专利名称：阿利吉仑和氢氯噻嗪的盖仑制剂的制作方法
阿利吉仑和氢氯瘗溱的盖仑制剂
本发明涉及固体口服剂型，该固体口服剂型包含在适合载体介质中的
口服活性肾素抑制剂(阿利吉仑)或其可药用盐以及氢氯噻噪(HCTZ)作为 活性成分。特别的是，本发明提供了盖仑制剂，该盖仑制剂包含半-富马酸 盐阿利吉仑与氢氯瘗嗓(HCTZ)组合。本发明还涉及制备它们的方法以及作 为药物的用途。
以下术语"阿利吉仑"中，如果没有特别定义，可以理解为游离碱和 其盐，特别是其可药用盐，最优选的是其半-富马酸盐。
由肾释放的肾素裂解循环中的血管紧张素原以形成十Abk管紧张素I。 其依次在肺、肾和其它器官中^皮血管紧张素转化酶裂解以形成八肽血管紧 张素II。该八肽通过动脉血管收缩直接地升高血压并且通过肾上腺释放钠 离子潴留激素醛固酮间接地升高血压，伴随细胞外液体体积的增加。肾素 的酶活性抑制剂引起血管紧张素I形成减少。从而产生更少量的血管紧张 素II。该活性肽激素浓度的降低直接引起例如肾素抑制剂的抗高血压作用。 因此，肾素抑制剂或其盐可以例如用作抗高血压药或用于治疗充血性心力 衰竭。
已知肾素抑制剂，阿利吉仑，特别是其半-富马酸盐在治疗降低血压中 不论年龄、性别或人种都是有效的并且耐受性也很好。游离碱形式的阿利 吉仑由下式表示
并且在化学上定义为2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二曱基-3-氧代 丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)
5苯基]-辛酰胺。如上所述，最优选的是其半-富马酸盐，其在EP 678503 A 中作为实施例83特别地^^开。
氢氯噻溱是已知的利尿药并且与阿利吉仑的组合例如在WO 02/40007 中描述。
此类作为片剂或胶嚢剂口服施用的药剂比非肠道施用(例如静脉内注 射或肌内注射)具有某些优势。需要用疼痛的可注射制剂治疗的疾病被认为 比可以用口服剂型治疗的那些病症更加严重。但是，口服制剂的主要优势 是具有自我施用的适合性，然而，非肠道制剂在大多数情况下必须由内科 医师或医学相关人员来施用。
但是，阿利吉仑难以配制并且其难以以可靠并且有效的方法制成片剂 形式的口服制剂。在包含阿利吉仑或其可药用盐的盖仑制剂中，通常需要 ^f艮多量的药物(DS)，其具有难以制成片剂的特性。
例如，阿利吉仑具有针状晶体性质，其对药物的堆积性质(例如流动性 和堆积密度)具有负面影响。药物的压制行为较差，这导致弱的颗粒间结合 并且在压力下发生多晶变化。阿利吉仑具有很强的弹性组分，这也导致颗 粒间结合的减弱。高剂量(每片至多300或600mg游离^^吏得必需高的药 物载量以获得适合的片剂大小。
药物质量非常不同，其受到片剂的加工性，例如粒度分布、堆积密度、 流动性、润湿行为、表面积和粘附趋势的影响。另外，阿利吉仑具有很高 的吸湿性。在接触水并且除去水之后，药物多晶变成无定形态，其与结晶 状态相比显示出差的稳定性。这些障碍的组合使得标准片剂制备方法非常 困难。阿利吉仑的固体口服剂型在W0 2005/089729中描述。
当阿利吉仑与其它治疗剂(特别是HCYZ)组合应用时，以可靠并且有 效的方法制备片剂形式的口服制剂遇到的这些困难被认为是可能的。直接 的压制对于常规制备阿利吉仑不是可行的选择，因为例如高吸湿性、针状 颗粒结构、差的流动性导致加工性问题和剂量均匀度问题。滚压方法导致 药物高总体积的降低。但是，由于药物低的压制性，在滚压过程中的药物 预压制使得在没有大量赋形剂下进一步压制成具有足够硬度和抵抗脆碎度 的片剂非常困难。阿利吉仑在压力下(例如压制)易于由多晶型物变成更高的无定形态。滚压导致玻璃状物质具有差的压制性以及不适宜的释放特性。
因此，WO 97/49394中公开的开发例如包含HCTZ和缬沙坦的制剂的方法 (涉及压制方法)在本情况中不适用。
另外，当应用包含阿利吉仑和HCTZ的制剂时，这两种治疗剂的溶出 速率必须控制在可接受的范围内，并且这些溶出速率必须与足够的石更度和 脆碎度特性相平衡。
发现几种方法不适于解决本发明制备要求的制剂的目的。除了上述的 压制方法的不适合之外，发现药物阿利吉仑和HCTZ的湿法制粒也不适合， 这是由于在储存后太慢的药物释放特性。制备包含内相中的阿利吉仑和外 相中的HCTZ的制剂的多种方法也没有成功，并且导致差的流动特性或是 低的溶出速率。
因此，需要发展适合并且有效的盖仑制剂，其克服了关于阿利吉仑性 质、特别是当与HCTZ—起配制时的上述问题。
本发明已经解决上述问题，产生了避免所有上述缺点的有效制剂和适 于大,制备固体口服剂型的方法。
本发明涉及固体口服剂型，该固体口服剂型包含
(a) 治疗有效量的阿利吉仑或其可药用盐，
(b) 治疗有效量的氢氯噻"秦(HCTZ)，以及
(c) 亲水填充剂，所述的亲水填充剂选自碳7K化合物或其组合。 令人惊奇地发现亲水填充剂对崩解时间以及治疗剂的溶出速率具有正
面影响。这是完全意外的，因为典型地填充剂的目的是对物质产生良好的 流动和压制特性。由于这些作用，崩解剂的量可以降低。尽管为了确保高 的溶出速率需要相对高量的崩解剂，但是当后来将含水包衣应用到片芯时 其具有某些缺点。因此，如果由于亲水填充剂的应用可以避免如此相对高 量的崩解剂，那么产生的口服剂型也比以前的更有效。
在本发明的优选实施方案中，组分(a)以基于口服剂型总重量的25至 47%重量的量范围存在。
在本发明的另一个优选实施方案中，组分(a)以基于口服剂型总重量的 26至46、优选28至44%重量的量存在。优选组分(a)以每单位剂型约75 mg至约600 mg的游离碱的量范围存在。
在本发明的优选实施方案中，组分(a)以每单位剂型约75 mg至约300 mg的游离碱的量范围、特别是75、 150或300mg存在。
在本发明的进一步优选实施方案中，阿利吉仑的剂量是其半-富马酸盐 形式并且以每单位剂型约83、约166、约332或约663mg的量存在。
在本发明的一个优选实施方案中，组分(b)以基于口服剂型总重量的 0.5至10%、例如l至6%重量的量范围存在。
在本发明的另 一个优选实施方案中，组分(b)以基于口服剂型总重量的 1.4至5.5、优选1.5至1.8、 2.7至3.1或4.6至5.00/0重量的量存在。
优选的是，组分(b)以每单位剂型约6 mg至约30 mg的量范围存在。
在本发明的优选实施方案中，组分(b)以每单位剂型约12.5至约25 mg 的量范围、特别是12.5或25mg存在。
在本发明的优选实施方案中，组分(c)以基于口服剂型总重量的3至 30%重量的量范围存在。
在本发明的另一个优选实施方案中，组分(c)以基于口服剂型总重量的 大于5至25、优选5,5至7、 10至13或18至21%重量的量存在。
优选的是，组分(c)以每单位剂型约30 mg至约150 mg的量范围存在。
在本发明的优选实施方案中，组分(c)以每单位剂型约50至约100 mg 的量范围、特别是50或100mg存在。
作为亲水填充剂的碳水化合物的优选实例包括糖、糖醇和淀粉或这些 的组合，特别是confectioner的糖、可压糖、葡萄糖结合剂、糊精、右旋 糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、淀粉例如玉米淀粉、马铃薯淀粉或小 麦淀粉。
最优选的是乳糖和淀粉，例如小麦淀粉，其可以单独存在或作为其混 合物存在。优选的是混合物，例如2:1、 1:2或1:1混合物、最优选1:1混 合物。
组分(a)与组分(b)的重量比的优选范围为约4:l至约30:l、更优选约6:l 至约24:1。最优选的重量比为约6:1、 12:1或24:1(基于游离酸)。当应用盐、例如半富马酸盐时，比例将相应地改变。对于以下比例，数值指的是组分
(a)，因此指的是游离酸或盐，特别是半富马酸盐。
组分(a)与组分(c)的重量比的优选范围为约1:1至约10:1、更优选约 1.2:1至约8:1。最优选的重量比为约1.5-7:1、例如1.5-1.7:1、 6.0-6.8:1或 3.0至3.4:1。
组分(b)与组分(c)的重量比的优选范围为约0.1:1至约0.6:1、更优选约 0.2:1至约0.3:1。最优选的重量比为约0.25:1。
本发明的固体口服剂型显示出预期的药物释放(DR)性质。优选的是， 45分钟后，对于组分(a)DR为至少75%、更优选至少80%。优选的是， 60分钟后，对于组分(b)DR为至少75%、更优选至少80%。 DR通过本领 域4支术人员已知的标准方法测量，参见美国药典<711>和欧洲药典2.9.3以 及日本药典中列出的一致方法。
本发明的固体口服剂型还具有低的脆碎度。优选的脆碎度不高于 0.8%、更优选不高于0.4%。脆碎度通过本领域技术人员已知的标准方法 测量，参见美国药典<1216>和欧洲药典2.9.7以及日本药典中列出的一致 方法。
本发明的固体口服剂型还具有预期的崩解性质。优选的崩解时间不大 于40分钟、更优选不大于30分钟，例如低于27分钟。崩解时间通过本领 域才支术人员已知的标准方法测量，参见美国药典<701>和欧洲药典2.9.1以 及日本药典中列出的一致方法。
本发明的固体口服剂型还具有足够的硬度。优选的硬度进行安排以确 保4氐的脆碎度、良好的包衣性、预期的快速崩解时间以及因此的高的溶出 速率时间。硬度的实际值取决于口服剂型的大小。对于含75mg阿利吉仑 (基于游离酸)的口服剂型，优选范围在65至140N、更优选70至130N、 例如73至125 N之间。对于含150 mg阿利吉仑(基于游离酸)的口服剂型， 优选范围在150至240N、更优选155至225N、例如160至N之间。 对于含300 mg阿利吉仑(基于游离酸)的口服剂型，优选范围在160至270 N、更优选175至260N、例如180至250N之间。所引用的^1指的是固 体口服剂型的片芯的硬度。石M通过本领域技术人员已知的标准方法测量，
9应用例如Erweka和Pharmatest的设备。
本发明的固体口服剂型提供了施用具有足够石t变和短的崩解时间的相 对小口服形式的活性成分。另外，获得的口服剂型对于制备过程和储存期 间(在例如常规包装、例如密封的铝泡眼包装中储存约2年)都是稳定的。
术语"有效量，，或"治疗有效量，，指的;U亭止或减轻所治疗病症的进 程或其完全或部分治愈或緩解病症的活性成分或药物的量。
阿利吉仑或其可药用盐可以例如以本身已知的方法、特别是EP 678503 A例如实施例83中描述的方法制备。
氢氯瘗溱是用于治疗高血压的已知的治疗剂。 固体口服剂型包括胶嚢剂或更优选片剂或薄膜包衣片。 本发明的口服剂型包含适于制备本发明的固体口服剂型的添加剂或赋 形剂。可以应用通常用于片剂制剂的压片助剂并且参考关于本主题的广泛 文献，特别参见Fiedler's "Lexicon der Hilfstoffe，，，第4版，ECV Aulendorf 1996，将其并入本文作为参考。这些包括但不限于填充剂、粘合剂、崩解 剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂或稀释剂、表面活性剂、成膜材料、 软化剂、色素等。
在优选的实施方案中，本发明的固体口服剂型包含除了组分(c)之外作 为添加剂的另外的填充剂。
在优选的实施方案中，本发明的固体口服剂型包含除了另外的填充剂 之外作为添加剂的例如崩解剂。
在优选的实施方案中，本发明的固体口服剂型包含除了另外的填充剂 和崩解剂之外作为添加剂的例如润滑剂。
在优选的实施方案中，本发明的固体口服剂型包含除了另外的填充剂、 崩解剂和润滑剂之外作为添加剂的例如助流剂。
在优选的实施方案中，本发明的固体口服剂型包含除了另外的填充剂、 崩解剂、润滑剂和助流剂之外作为添加剂的例如粘合剂。
作为填充剂，可以特别提及的是纤维素，例如羟丙基纤维素、羟乙基 纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)，并且优选微晶纤维素，例如注册商 标为AVICEL、 FILTRAK、 HEWETEN或PHARMACEL的可获得的产印o
作为用于湿法制粒的粘合剂，可以特别提及的是聚乙烯吡咯烷酮
(PVP)(例如PVP K 30)、 HPMC(例如粘度等级3或6 cps)以及聚乙二醇 (PEG)(例如PEG 4000)。最优选的粘合剂是PVP K 30。
作为崩解剂，可以特别提及的是羧甲基纤维素钙(CMC-Ca)、羧曱基 纤维素钠(CMC-Na)、 交联PVP(例如 CROSPOVIDONE 、 POLYPLASDONE或KOLLIDONXL)、海藻酸、海藻酸钠和瓜尔胶，最 优选交联PVP(CROSPOVIDONE)、交联CMC(Ac-Di-Sol)、羧曱基淀粉钠 (P1RIMOJEL和EXPLOTAB)。最优选的崩解剂是CROSPOVIDONE。
作为助流剂，可以特别提及的A^体二氧化硅(例如胶体二氧化硅，例 如AEROSIL)、三硅酸镁(Mg)、粉末纤维素、淀粉、滑石粉和三代磷酸钓 或这些物质与填充剂或粘合剂的组合，例如硅化的微晶纤维素 (PROSOLV)。最优选的助流剂A^体二氧化硅(例如AEROSIL 200)以及 滑石粉。
作为润滑剂，可以特别提及的是硬脂酸镁、硬脂酸铝(A1)或硬脂酸钩、 PEG 4000至8000和滑石粉、氯化蓖麻油、硬脂酸及其盐、甘油酯、硬月旨 富马酸钠、氩化棉籽油以及其它。最优选的润滑剂是硬脂酸镁。
用作薄膜包衣材料的添加剂包括聚合物，例如HPMC、 PEG、 PVP、 聚乙烯吡咯酮-乙烯乙酸酯共聚物(PVP-VA)、聚乙烯醇(PVA)以及作为成膜 材料的糖。最优选的包衣材料是HPMC，特别是HPMC 3 cps(优选量为5-6 mg/cm2)，以及其与另外的添加剂的混合物，例如注册商标为OPADRY的 可获得的那些。进一步的添加剂包括色素、染料、色淀(最优选Ti02和氧 化铁)、抗粘着剂(例如滑石粉)和软化剂(例如PEG 3350、 4000、 6000、 8000 或其它)。最优选的添加剂是滑石粉和PEG 4000。
本发明还涉及固体口服剂型，该固体口服剂型包含作为活性剂的治疗 有效量的阿利吉仑或其可药用盐、治疗有效量的HCTZ以及亲水填充剂， 所述的亲水填充剂选自碳水化合物或其组合。另外的添加剂包括但不限于 另外的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、稀释剂、表 面活性剂、成膜材料、色素、软化剂和抗粘着剂等。活性成分和另外的添加剂的量优选上文或下文定义的那些。
本发明还涉及固体口服剂型，该固体口服剂型包含治疗有效量的阿利
吉仑或其可药用盐、治疗有效量的HCTZ以及亲水填充剂和作为添加剂的 崩解剂，所述的亲水填充剂选自碳7K化合物或其组合。另外的添加剂包括 但不限于另外的填充剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、稀释剂、表 面活性剂、成膜材料、色素、软化剂和抗粘着剂等。活性成分和另外的添 加剂的量优选上文或下文定义的那些。
本发明还涉及固体口服剂型，该固体口服剂型包含治疗有效量的阿利 吉仑或其可药用盐、治疗有效量的HCTZ以及亲水填充剂、作为添加剂的 崩解剂和另外的填充剂，所述的亲水填充剂选自碳7K化合物或其组合。另 外的添加剂包括但不限于粘合剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、稀释剂、表 面活性剂、成膜材料、色素、软化剂和抗粘着剂等。活性成分和另外的添 加剂的量优选上文或下文定义的那些。
本发明还涉及固体口服剂型，该固体口服剂型包含治疗有效量的阿利 吉仑或其可药用盐、治疗有效量的HCTZ以及亲水填充剂、作为添加剂的 崩解剂、另外的填充剂和润滑剂，所述的亲水填充剂选自碳水化合物或其 組合。另外的添加剂包括但不限于粘合剂、助流剂、稳定剂、稀释剂、表 面活性剂、成膜材料、色素、软化剂和抗粘着剂等。活性成分和另外的添 加剂的量优选上文或下文定义的那些。
本发明还涉及固体口服剂型，该固体口服剂型包含治疗有效量的阿利 吉仑或其可药用盐、治疗有效量的HCTZ以及亲水填充剂、作为添加剂的 崩解剂、另外的填充剂、润滑剂和助流剂，所述的亲水填充剂选自碳水化 合物或其组合。另外的添加剂包括但不限于粘合剂、稳定剂、稀释剂、表 面活性剂、成膜材料、色素、软化剂和抗粘着剂等。活性成分和另外的添 加剂的量优选上文或下文定义的那些。
本发明还涉及固体口服剂型，该固体口服剂型包含治疗有效量的阿利 吉仑或其可药用盐、治疗有效量的HCTZ以及亲水填充剂、作为添加剂的 崩解剂、另外的填充剂、润滑剂、助流剂和粘合剂，所述的亲水填充剂选 自碳水化合物或其组合。另外的添加剂包括但不限于稳定剂、稀释剂、表
12面活性剂、成膜材料、色素、软化剂和抗粘着剂等。活性成分和另外的添 加剂的量优选上文或下文定义的那些。
一种或多种的这些添加剂可以由本领域技术人员考虑固体口服剂型的 特别的预期性质，通过常规试验而没有任何不适当的负担来选择并且应用。
所用的每种类型的添加剂(例如助流剂、粘合剂、崩解剂、填充剂或稀 释剂和润滑剂或薄膜包衣)的量可以在本领域常规范围内变化。因此，例如
润滑剂的量可以在0.2至5%重量、特别是对于石更脂酸镁在0.5至2.0%重 量、例如在0.8%至1.5%重量范围内变化；粘合剂的量可以在0至约20。/。 重量、例如在2至4%重量范围内变化；崩解剂的量可以在0至约20%重 量、例如在8至13%重量范围内变化；添加的填充剂或稀释剂的量可以在 0至约80%重量、例如在20至35%重量范围内变化；而助流剂的量可以 在0至约5。/。重量、例如在0.4至2。/。重量范围内变化；并且薄膜包衣的量 可以在0至20 mg/cm2、例如在4至7 mg/cm2范围内变化。
本固体口服剂型的特征在于它们仅包含相对少量的添加剂，从而得到 高含量的活性剂。这确保物理上小单元剂型的制备。在给出的未包衣的剂 型中的添加剂的总量可以是基于固体口服剂型总重量的约70%或更低重 量、更特别是约65%或更低。优选的添加剂含量的范围为约50至64%重 量、更特别的添加剂含量的范围为约55至约63%重量。
另外的填充剂(特别是微晶纤维素)的优选量的范围为每单位剂型约20 至35、更优选22至33%重量。填充剂的该量可以促成口服剂型预期的硬 度。
粘合剂(特别是PVP K 30)的优选量的范围为每单位剂型约2至4、更 优选2.1至3.2%重量。
崩解剂(特别是CROSPOVIDONE)的优选量的范围为每单位剂型约0 至20、更优选8至14、最优选9至13%重量。由于应用组分(c)，崩解剂 的量可以方l更地控制以避免希望的崩解性质，特别是避免太大量的崩解剂， 其对随后的含水包衣产生负面影响。
助流剂(特别AM体二氧化硅)的优选量的范围为每单位剂型约0至5、 更优选0.4至2.0、最优选0.6至1.8%重量。另外，另外的助流剂(例如滑石粉)可以优选以每单位剂型约0至5、更优选0.3至2.0、最优选0.4至1.8%
重量的量存在。
润滑剂(特别是硬脂酸镁)的优选量的范围为每单位剂型约0.8至1.8、 更优选1.0至1.5%重量。
对于添加剂，本文提供的量相同地应用于未包衣的单位剂型以及最终 包衣的单位剂型。
薄膜包衣(特别是HPMC 3 cps)的优选量的范围为每单位剂型约4至7 mg/cm20
组分(a)和添加剂的优选量在说明性实施例中进一步显示。 每种添加剂的绝对量和相对于其它添加剂的量类似地取决于固体口服
进行选择。例如，可以选择固体口服剂型以表现出加速和/或延迟释放活性 剂并且包括或未包括定量控制活性剂的释放。
因此，当预期加速釋r;故时，崩解剂，例如交联PVP，例如注册商标为 POLYPLASDONE XL或KOLLIDON CL的那些可获得的产品，特别是 分子量超过l，OOO，OOO、更特别是粒度分布小于400微米或优选小于74微 米，或包含活性添加剂(泡腾混合物)，其在水的存在下引起片剂快速崩解， 例如所谓的泡腾片剂，其包含固体形式的酸，典型的是柠檬酸，其在水中 作用于包含化学组合的二氧化碳的碱，例如碳酸氢钠或碳酸钠，并且释放 二氧化碳。
但是，如果需要緩释时，可以应用包衣技术(对于多颗粒剂(例如微型 药片、小片))、蜡基质体系、聚合物骨架片或聚合物包衣或本领域其它常 规技术。
定量控制活性剂的释放可以通过本领域已知的常规技术实现。此类剂 型是已知的口服渗透系统(例如OROS)、包衣片、骨架片、压制包衣片、 多层片等。
在固体口服剂型中，优选的添加剂是微晶纤维素、羟丙基纤维素、交 联PVP、 PVP、 PEG、 CMC-Na或CMC誦Ca、石更月旨酸镁、硬脂酸钩或多更脂 酸铝、无7JC胶体二氧化硅、滑石粉、二氧化钛和氧化铁色素。所用的添加剂的量将取决于所用的活性剂的多少。硬脂酸盐(例如硬脂酸镁)优选应用
的量为0.8至1.8%重量。而二氧化珪优选应用的量为0.4至2.0%重量。
在未包衣单位剂型的总重量中，半-富马酸盐形式的阿利吉仑的量的范 围优选为每单位剂型约83至约663 mg、最优选阿利吉仑半-富马酸盐的量 为约83、约166或约332mg。
组分(a)与粘合剂的重量比的范围优选为约8:1至约25:1，更优选约 11:1至约15:1。最优选的重量比为约13.5-14:1。
组分(a)与崩解剂的重量比的范围优选为约2:1至约4:1、更优选约2.5:1 至约3.7:1。最优选的重量比为约3.2-3.4:1。
组分(a)与助流剂的重量比的范围优选为约5:1至约80:1、更优选约6:1 至约40:1。最优选的重量比为约9-32:1。
组分(a)与润滑剂的重量比的范围优选为约20:1至约50:1、更优选约 22:1至约38:1。最优选的重量比为约24-36:1。
组分(b)与粘合剂的重量比的范围优选为约0.2:1至约5:1、更优选约 0.3:1至约3:1。最优选的重量比为约0.5-2:1。
组分(b)与崩解剂的重量比的范围优选为约0.1:1至约1:1、更优选约 0.1:1至约0.7:1。最优选的重量比为约0.2-0.6:1。
组分(b)与助流剂的重量比的范围优选为约0.8:1至约3:1、更优选约 1:1至约2:1。最优选的重量比为约1.1-1.5:1。
组分(b)与润滑剂的重量比的范围优选为约1:1至约6:1、更优选约1.1:1
至约4:1。最优选的重量比为约1.2-3.8:1。
本发明的固体口服剂型还可以是薄膜包衣片或锭剂形式，在该情况下 固体口服剂型是用包衣(典型的是聚合物，例如HPMC、 PVP等)、糖、虫
胶或本领域完全常规的其它薄膜包衣来提供。需要注意的是本领域中所用
的多种已知的包衣方法例如在流化床中例如应用从Aeromatic、 Glatt、
Wurster或Htittlin可获得的装置通过已知方法，在多孔盘包衣机中例如应
用从Accela Cota、 Glatt、 Driam或其它可获得的装置通过已知的方法或
本领域中其它的常规方法进行喷雾包衣。在成型中通常所用的添加剂可以
应用于这些方法中。本发明的进一步的实施方案是制备本发明的固体口服剂型的方法。
因此，本发明提供了制备本发明的固体口服剂型的方法，该方法包括
i) 制粒
a) 治疗有效量的阿利吉仑或其可药用盐，
b) 治疗有效量的氢氯瘙,(HCTZ)，和
c) 亲水填充剂，该亲水填充剂选自碳水化合物或其组合； 以及带有制粒液体的添加剂；
ii) 将产生的颗粒干燥；
iii) 将干燥的颗粒与外相赋形剂混合；
iv) 将产生的混合物压制以形成固体口服剂型，作为片芯片剂；并且
v) 任选将产生的片芯片剂包衣以得到薄膜包衣片。 发现该方法与以前描述的其它方法相比是制备适合的阿利吉仑
+HCTZ固体口服剂型(特别是片剂)的最好方法。产生的制剂显示如下优 势
.易于获得相对高的药物栽量；
.具有足够硬度、抵抗脆碎度、崩解时间、溶出速率等的片剂制剂是 可能的；
.药物的粘附趋势和差的流动降至最小； .获得DP有效的制备方法；
.获得产生可重现的DP表现的放大的制剂和方法；以及
获得足够的稳定性以获得合理的贮存期限。
赋形剂可以部分分布在内(颗粒)相中并且部分分布在外相中，其是本 发明描述的情况。微晶纤维素(填充剂)和CROSPOVIDONE(崩解剂)优选 部分在内相中并且部分在外相中，优选仅部分在内相中的PVP K 30(粘合 剂)在制粒过程中是粘合剂。胶体二氧化硅(助流剂)和硬脂酸镁(润滑剂)优 选部分在内相中并且部分在外相中。滑石粉(助流剂)优选仅在内相中。
将内相赋形剂(例如填充剂、粘合剂和崩解剂)、亲水填充剂和药物混 合并且制粒以形成颗粒相或内相。优选的是，两个颗粒相是分别获得的， 一个包含组分(a)，另一个包含组分(b)。组分(c)优选存在于包含组分(b)的颗氺立相。
每个相的制粒优选通过含水或有机湿法制粒进行。优选的是包含组分
(a)的颗粒相进行有机湿法制粒和/或包含组分(b)的颗粒相进行含水湿法制 粒。含水湿法制粒指的是制粒液体是水或包含水，其中优选的是制粒在淀 粉胶(作为制粒液体)的存在下进行。用于有机湿法制粒的制粒液体可以是 乙醇，乙醇和水的混合物，乙醇、水和异丙醇的混合物或PVP在上述混合 物中的溶液。乙醇和水的混合物优选的范围为约50/50至约99/l(%w/w)、 最优选为约94/6(%w/w)。乙醇、水和异丙醇的混合物优选的范围为约 45/45/5 至约 98/l/l(%w/w/w)、 最优选为约 88.5/5.5/6.0 至约 91.5/4.5/4.0(%w/w/w)。在优选的实施方案中，制粒是通过粘合剂的乙醇溶 液和另外的乙醇来作用的。
将颗粒干燥并且优选筛分。如果颗粒相是以两个不同的颗粒相提供的，
优选将这两相在加入外相赋形剂之前混合在 一起。
将包含例如崩解剂、填充剂、助流剂和润滑剂的外相筛分为干燥的颗 粒并且混合。将混合物压制为片剂(片芯)。将片芯任选用薄膜包衣进行包 衣。
将颗粒相定义为内相，将加入至颗粒中的赋形剂定义为压片混合物的 外相。
本发明还涉及制备上文所述的固体口服剂型的方法。这类固体口服剂 型可以通过处理适当量的上文定义的组分以形成单位剂型来制备。
优选的是，步骤(i)中的添加剂选自填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂 和粘合剂；并且步骤(ii)中的外相赋形剂选自填充剂、崩解剂、润滑剂和助 流剂。
需要注意的是本领域中所用的多种已知的制粒、干燥和混合方法，例 如流化床中的喷雾制粒、高剪切力混合器中的湿法制粒、熔化制粒、流化 床干燥器中的干燥、自由降落或翻滚混合器中的混合，在单沖或旋转压片 机上压制成片剂。
颗粒的制备可以在适于含水或有机制粒方法的标准装置上进行。最终 混合物的制备和片剂的压制也可以在标准装置上进行。例如，步骤(i)可以通过高剪切力制粒机(例如ColletteGral)进行；步骤 (i)可以在流化床千燥器中进行；步骤(iii)可以通过自由降落混合器(例如容 器混合器、翻滚混合器)进行；并且步骤(iv)可以应用干燥压制方法(例如旋 转压片机)进行。
如上所述，然后可以将片芯片剂任选进行薄膜包衣。
关于多晶变化是由于阿利吉仑的高吸湿性和7K敏感性，优选避免应用 水以防止药物由于上述原因发生多晶变化(无定形态、差的化学稳定性)。 具有所述问题的溶液将应用有机薄膜包衣方法。
薄膜包衣优选包括作为聚合物的HPMC、氧化铁色素、作为着色剂的 二氧化钛、作为软化剂的PEG和作为抗粘着剂的滑石粉。着色剂或染料的 应用可以有助于增强外观以及辨别组合物。其它适合应用的染料典型地包 括类胡萝卜素、叶绿素和色淀。
薄膜包衣条件必须确保片剂片芯不吸收大量的水分并且片剂中的药物 没有紧密接触水滴。通过方法参数设定来实现减少进入片剂片芯的湿气的
本发明的固体口服剂型用于降低收缩期或舒张期或两者的血压。本发
明适于的病症包括但不限于高血压(不论是恶性、原发性、肾血管性、糖尿 病性、单纯收缩期或其它继发型)、充血性心力衰竭、心绞痛(稳定的或不 稳定的)、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病肾病、糖尿病心肌病、肾功能 不全、外周血管疾病、左心室肥大、认知功能障碍(例如阿尔茨海默病)和 中风、头痛和慢性心力衰竭。
本发明还涉及治疗高血压(不论是恶性、原发性、肾血管性、糖尿病性、 单纯收缩期或其它继发型)、充血性心力衰竭、心绞痛(稳定的或不稳定的)、 心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病肾病、糖尿病心肌病、肾功能不全、外 周血管疾病、左心室肥大、认知功能障碍例如阿尔茨海默病、中风、头痛 和慢性心力衰竭的方法，该方法包括给需要该治疗的动物、包括人类患者 施用治疗有效量的本发明的固体口服剂型。
本发明还涉及本发明的固体口服剂型在制备用于治疗高血压(不论是 恶性、原发性、肾血管性、糖尿病性、单纯收缩期或其它继发型)、充血性心力衰竭、心绞痛(稳定的或不稳定的)、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿 病肾病、糖尿病心肌病、肾功能不全、外周血管疾病、左心室肥大、认知 功能障碍例如阿尔茨海默病、中风、头痛和慢性心力衰竭的药物中的用途。 本发明还涉及用于治疗高血压(不论是恶性、原发性、肾血管性、糖尿 病性、单纯收缩期或其它继发型)、充血性心力衰竭、心绞痛(稳定的或不 稳定的)、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病肾病、糖尿病心肌病、肾功能 不全、外周血管疾病、左心室肥大、认知功能障碍例如阿尔茨海默病、中 风、头痛和慢性心力衰竭的药物组合物，该药物组合物包括本发明的固体 口服剂型。
最后，所施用的活性剂和特别制剂的准确剂量取决于多种因素，例如 所治疗的病症、治疗预期的持续时间和活性剂的释放速率。例如，所需的 活性剂的量和其释放速率可以基于已知的体外或体内技术确定，确定血浆 中特别活性剂浓度能够以疗效的可接受水平保持多长时间。
以上描述完全公开了包括其优选实施方案的本发明。本文特别公开的 实施方案的修饰和改进在以下权利要求的范围内。无需进一步详细说明， 相信本领域技术人员应用先前的描述可以最大程度地应用本发明。因此， 本文的实施例仅作为说明性解释并且不以任何方式限制本发明的范围。
实施例1:制剂
75或150 mg阿利吉仑(游离4^)和12.5或25 mg HCTZ的组合物片剂
(mg/单位)_
阿利吉仑阿利吉仑阿利吉仑 剂量强度[mgl /HCTZ /HCTZ /HCTZ
75/12.5150/25 150/12.5
阿利吉仑颗粒
阿利吉仑半富马酸盐182.875165.75165.75
AVICEL PH10245.12590.2590.25
PVP K30 PH3.006.006.00
PVP-XL7.1014.2014.20
制粒液体中的PVP K30 PH3.006.006.00用5%异丙醇变性的乙醇2—--
总的阿利吉仑颗粒141.10282.20282.20
HCTZ颗粒
氢氯漆溱12.5025.012.50
乳糖一水合物25.0050.025.00
小麦淀粉24.5049.024.50
滑石粉4.158.34.15
无7jC胶体二氧化硅3.507.03.50
硬脂酸镁0.350.70.35
纯水2——-
总的HCTZ颗津立70.00140.0070.00
外相
PVPXL18.0036.0035.50
AVICEL PH10222.0044.0030.50
无水股体二氧化硅0.901.801.80
硬脂酸镁3.006.005.00
总的片芯255.00510.00425.00
包衣
碱性预混合黑0細0細0細
碱性预混合红0細0.0270細
碱性预混合白13.00017.39716.000
碱性预混合黄0.0000.5760細
总的包衣13.0018.0016.00
总的FCT268.00528.00441.00
i盐因子1.1.05 2在加工过程中除去
300 mg阿利吉仑(游离碱)和12.5或25 mg HCTZ的组合物片剂(mg/阿利吉仑 阿利吉仑
剂量强度[mg
/HCTZ /HCTZ
300/25 300/12.5
阿利吉仑颗粒
阿利吉仑半富马酸盐1331.50331.50
AVICEL PH102180.50180.50
PVP K30 PH12.0012.00
PVP-XL28.4028.40
制粒液体中的PVP K30 PH12.0012.00
用5%异丙醇变性的乙醇2-—
总的阿利吉仑颗粒564.40564.40
HCTZ颗粒
氢氯瘗溱25.012.50
乳糖一水合物50.025.00
小麦淀粉49.024.50
滑石粉8.34.15
无水胶体二氧化硅7.03.50
硬脂酸镁0.70.35
纯水2--
总的HCTZ颗粒140.0070.00
外相
PVP XL71.0072.00
AVICEL PH10261.0061.00
无水胶体二氧化硅3.603.60
硬脂酸镁10.009.00
总的片芯850.00780.00
包衣
碱性预混合黑0扁0.078
碱性预混合红0.0520.062碱性预混合白 碱性预混合黄 总的包衣
总的FCT
23.868 2.080 26.00 876.00
25.860
26.00 806.00
i盐因子1.1.05
2在加工过程中除去
实施例2: 150/25 mg制剂的评价
参数
150/25 mg
硬度[N
厚度平均值[mm
脆碎度[%1
崩解时间[min]
216(202-226) 5.8 0.4 19-21
实施例3: 75/12.5 mg制剂的评价
75/12.5 mg
硬度[N]
厚度平均值[mm
脆碎度[%
崩解时间[min
105(102-108) 3.4 0.6 13-14
实施例4: 300/25 mg制剂的评价
300/25 mg
狄[N]
厚度平均值mml
脆碎度[%
崩解时间[min
213(198-230) 7.4 0.2 20-21
实施例5: 150/12.5 ms:制剂的评价
150/12.5 mg
収[N]
厚度平均值[mml
198(184-214) 5.7脆碎度[%]
崩解时间[min]
0.2 18-20
实施例6: 300/12.5 mg制剂的评价
300/12.5 mg
狄[N]
厚度平均值[mm
脆碎度[%
崩解时间[min
215(196-231) 6.9 0.2 19-20
实施例7: 300/25 mg制剂的评价
批:
批:
厚度平均值[mm]
脆碎度[%1
崩解时间[min
193(174-215) 7.2 0.2 18-20
权利要求
1. 固体口服剂型，该固体口服剂型包含a)治疗有效量的阿利吉仑或其可药用盐，b)治疗有效量的氢氯噻嗪(HCTZ)，以及c)亲水填充剂，该亲水填充剂选自碳水化合物或其组合。
2. 权利要求1的固体口服剂型，其中组分(a)以基于口服剂型总重量的 25至47%重量的量范围存在。
3. 权利要求1或2的固体口服剂型，其中组分(a)以基于口服剂型总重 量的28至44%重量的量范围存在。
4. 前述权利要求中任意一项的固体口服剂型，其中组分(a)以每单位剂 型约75至约600 mg游离碱的量范围存在。
5. 前述权利要求中任意一项的固体口服剂型，其中组分(a)以每单位剂 型约75至约300 mg游离碱的量范围存在。
6. 前述权利要求中任意一项的固体口服剂型，其中组分(a)以每单位剂 型约83、约166或约332 mg的量存在。
7. 权利要求1的固体口服剂型，其中组分(b)以基于口服剂型总重量的 0.5至10%重量的量范围存在。
8. 权利要求1或2的固体口服剂型，其中组分(b)以基于口服剂型总重 量的1.4至5.5%重量的量范围存在。
9. 前述权利要求中任意一项的固体口服剂型，其中组分(b)以每单位剂 型约12.5至约25 mg的量范围存在。
10. 权利要求1的固体口服剂型，其中组分(c)以基于口服剂型总重量 的3至30%重量的量范围存在。
11. 权利要求1或2的固体口服剂型，其中组分(c)以基于口服剂型总 重量的5至25%重量的量范围存在。
12. 前述权利要求中任意一项的固体口服剂型，其中组分(c)以每单位 剂型约30 mg至约150 mg的量范围存在。
13. 前述权利要求中任意一项的固体口服剂型，其中组分(c)以每单位剂型约50至约100 mg的量范围存在。
14. 前述权利要求中任意一项的固体口服剂型，其中组分(c)选自碳水 化合物和其组合，例如包括confectioner的糖、可压糖、葡萄糖结合剂、 糊精、右旋糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、淀粉例如玉米淀粉、马铃 薯淀粉或小麦淀粉。
15. 前述权利要求中任意一项的固体口服剂型，其中组分(c)作为小麦 淀粉和乳糖的混合物存在。
16. 前述权利要求中任意一项的固体口服剂型，其中剂型进一步包含 另外的填充剂。
17. 前述权利要求中任意一项的固体口服剂型，其中填充剂是微晶纤 维素。
18. 前述权利要求中任意一项的固体口服剂型，其中剂型进一步包含 崩解剂。
19. 前述权利要求中任意一项的固体口服剂型，其中崩解剂是交联的 PVP。
20. 前述权利要求中任意一项的固体口服剂型，其中崩解剂以每单位 剂型8至14、优选9至13%重量的量存在。
21. 前述权利要求中任意一项的固体口服剂型，其中剂型进一步包含 润滑剂。
22. 前iii又利要求中任意一项的固体口服剂型，其中剂型进一步包含 助流剂。
23. 前述权利要求中任意一项的固体口服剂型，其中剂型进一步包含 粘合剂。
24. 前述权利要求中任意一项的固体口服剂型，其用于治疗高血压、 充血性心力衰竭、心绞痛、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病肾病、糖尿 病心肌病、肾功能不全、外周血管疾病、左心室肥大、认知功能障碍、中 风、头痛和慢性心力衰竭。
25. 前述权利要求中任意一项的固体口服剂型，其用于治疗高血压。
26. 治疗高血压、充血性心力衰竭、心绞痛、心肌梗塞、动乐》粥样石更化、糖尿病肾病、糖尿病心肌病、肾功能不全、外周血管疾病、左心室肥 大、认知功能障碍、中风、头痛和慢性心力衰竭的方法，该方法包括给需要的患者施用治疗有效量的权利要求1至24的固体口服剂型。
27. 权利要求26的方法，其用于治疗高血压。
28. 权利要求1至24的固体口服剂型在制备用于治疗高血压、充血性 心力衰竭、心绞痛、心j3/l^使塞、动脉粥样硬化、糖尿病肾病、糖尿病心肌 病、肾功能不全、外周血管疾病、左心室肥大、i人知功能障碍、中风、头 痛和慢性心力衰竭的药物中的用途。
29. 权利要求28的用途，其用于治疗高血压。
30. 制备权利要求1至24中任意一项的固体口服剂型的方法，该方法 包括以下步骤i) 制粒a) 治疗有效量的阿利吉仑或其可药用盐，b) 治疗有效量的氢氯噻嗪(HCTZ)，和c) 亲水填充剂，该亲水填充剂选自碳水化合物或其组合 以及带有制粒液体的添加剂；ii) 将产生的颗粒干燥；iii) 将干燥的颗粒与外相赋形剂混合；iv) 将产生的混合物压制以形成固体口服剂型，作为片芯片剂；并且V)任选将产生的片芯片剂包衣以得到薄膜包衣片。
31. 权利要求30的方法，其中步骤(i)和(ii)中的颗粒相的制备是作为两 个分开的相进行的， 一个包含組分(a)，另一个包含组分(b),因此将两个颗 粒相在步骤(iii)之前组合。
32. 权利要求31的方法，其中组分(c)存在于包含组分(b)的颗粒相中。
全文摘要
本发明涉及固体口服剂型，该固体口服剂型包含治疗有效量的阿利吉仑或其可药用盐、治疗有效量的HCTZ和亲水填充剂，所述的亲水填充剂选自碳水化合物或其组合，例如糖、糖醇和淀粉或它们的组合。
文档编号A61K9/20GK101472566SQ200780022577
公开日2009年7月1日 申请日期2007年6月21日 优先权日2006年6月23日
发明者M·维尔曼 申请人:诺瓦提斯公司