专利名称：胸腺素α1制备用于治疗恶性黑色素瘤第Ⅳ期的药物中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及胸腺素a 1与达卡巴嗪及任选地与干扰素ot的组合制 备治疗第IV期恶性黑色素瘤的药物中的用途。
先前技术
黑色素瘤是一种黑色素细胞的恶性肺瘤，该黑色素细胞是从神经 脊衍生的细胞。
黑色素瘤主要出现在皮肤的正常部位，但也可能发生于其它黏膜 表面。
若皮肤痣呈现较暗或具有可变的退色、或发痒、尺寸增加、或随
体(satellites)的发展时，可怀疑出现恶性变化。
黑色素瘤的不寻常处在于其较其它类型的癌症更为可能转移且可
能蔓延至局部或远程淋巴结，或至身体的任何重要器官系统。 除了皮肤外最常见的转移部位为肺，肝，脑及淋巴结。 第IV期恶性黑色素瘤("高风险黑色素瘤"或"H-RM")的临床
表征是依其分期和所牵涉的器官部位而变化。
黑色素瘤较常发生于男性且出现在所有年龄层的成人中。 美国癌症会(American Cancer Society, "ACS")估计2005年
的所有皮肤黑色素瘤新病例的数目为59, 580且死亡数为7, 770。
HR-M占所有皮肤恶性黑色素瘤病例的约22%且伴随着高死亡率。 已针对黑色素瘤鉴定出数项风险因素。长久以来相信爆晒于阳光 (亦即，紫外辐射)是黑色素瘤形成中的主要病原学因素，此与在生
活于较接近赤道具有较少光防护性黑色素的族群中有较高发病率的事
实一致。黑色素瘤的其它已知风险因素包括遗传，其中5-10%的黑色
素瘤患者具有家族病史；发育异常/非典型的痣；肤色(浅肤色个体， 红发个体或白皙皮肤个体，及具有高雀斑倾向的个体对于发展出黑色 素瘤有高风险)；和严重的极度晒伤经历。
被诊断有H-RM的患者比有最小厚度/侵入性且限于局部的肿瘤
的患者具有显著较差的预后。
有许多关键临床因素已经鉴定出为针对黑色素瘤的预后指标，包
括年龄；性别；原发性肿瘤的特性(如解剖部位、尺寸、克氏层级 (Clark， s level) 、 Breslow， s thickness、组织病理学类型、溃
疡、发炎反应)；及淋巴结的牵连。
H-RM通常会因为没有适当的治疗选择而为致命疾病。
H-RM的特征为其为会转移到几乎任何器官的皮肤肿瘤。H-RM的临
床表征会根据其分期和系统性所涉及部位而变异。
早期没有转移的恶性黑色素瘤是经由广域外科切除予以治疗且具
有高治愈率。同时除了广域外科切除主要肿瘤之外，局部淋巴结移除
可能成功对付第in期恶性黑色素瘤。
在具有远程不可切除型转移之特征的第IV期恶性黑色素瘤中，目 前尚未有可用的治疗。 一旦转移程序开始之后，肿瘤就会逐增地抵抗 目前的治疗方法。
胸腺素ccl是医学领域中熟知的化合物。
对事先以人类非小型细胞肺癌("NSCLC，，)细胞接种的棵鼠皮下 给药胸腺素al每日1或10毫克可明显地减少肿瘤体积。
在具有曱基胆蒽诱发的纤维肉瘤之小鼠的肺转移也藉由胸腺素a 1予以减少，且局部肉瘤成长和淋巴肉瘤细胞的肝及肺转移也在以胸 腺素al治疗的BALB/c小鼠中明显地减少。
在Int. J. Imm翻pha醒col. 2000; 22:1067-76中报告了两项 实验
1)使用达卡巴嗪(DTIC) ( 850毫克/平方米静脉内(i.v.)于 第一天)+胸腺素"1 (2毫克皮下(s.c.)于第4-7天)与白介素-2(18 MU/平方米静脉内于第8- 12天)组合。每一周期持续n天。
2 )使用DTIC ( 200毫克/平方米静脉内于第1 - 4天)+胸腺素oc 1(1毫克皮下于第8-ll天和第15-18天)与干扰素a (3MIU/平方米肌肉内(i. m.)于第11天和第18天)组合。每一周期持续28天。
此实验显示这种处理加强具有H-RM的患者的宿主免疫反应并延长他们的存活率。
Annals of Oncology. 1994; 5: 741-46是关于达卡巴溱(850毫克/平方米静脉内于第1天)与胸腺素ocl (2毫克皮下于第4-7天)和IL-2 ( 18 MIU/平方米静脉内于第8 - 12天)的组合对于具有H-RM的患者的使用。每一周期持续21天。
Favalli (1993; Combination Therapy in Maiignant Melanoma-Third International Symposium on Combination Therapies,Houston, TX: Institute for Advance Studies in Immunology &Aging)教导关于胸腺素al( 1毫克皮下于第8-11天和第15-18天)与达卡巴嗪(200毫克/平方米静脉内于第1 - 4天)和IFN-oc ( 3MIU/平方米肌肉内于第11和18天)组合对于具有恶性黑色素瘤的患者的使用。每一周期持续28天。
对于H-RM的替代疗法的目前发展是朝向免疫疗法。经设计用来加
强免疫反应的辅佐免疫治疗药剂正在发展中且包括黑色素瘤疫苗，干扰素类(IFNs)，白介素-2 (IL-2)，和肿瘤-浸润性淋巴细胞类，以及以质体为基础的DNA疫苗类。
经在具有H-RM的患者中进行以评定替代性免疫治疗药剂的实验通常没有产生出具激励性的结果(Cancer Inves. 23: 323-37; 2005 )。一般而言，大型随机化实验尚未提供具有明显临床效益的任何证据，尽管初始时呈现有希望的结果。
虽然恶性黑色素瘤的年度发病率正上升中，对于具有远程不可切除性转移特征的第IV期恶性黑色素瘤，长期的研究显示目前的医疗选择仅产生有限的结果，对于患者的总体存活率影响很小。
以干扰素和白介素与达卡巴嗪组合所进行的实验对于晚期黑色素瘤并未展示出超过达卡巴。秦单一疗法的临床优势。免疫治疗剂与淋巴
产生作用。
DTIC是目前唯一认可的用于转移型黑色素瘤的化学治疗剂。达卡
巴嗪在转移型黑色素瘤的治疗中的效力非常取决于发病部位且，根据最近的文章和摘要(Journal of Clinical Oncology and ASCO annualmeeting proceedings, 2004 ),对于DTIC的实际总体响应为5.5-6.8°/。，且响应是短暂者(即，三到六个月)。没有证据显示这种响应对于患者的总体存活率具有任何的影响。
经研究单独使用或与达卡巴嗪组合使用的其它药物包括烷基化剂和硝基脲类；长春花生物碱；铂化合物；激素剂；和植物衍生剂(紫杉酚(泰素))，香豆素)。这些药物没有一个，单独地或与达卡巴。秦及/或干扰素oc组合显示出比达卡巴嚷单独者更有效用(CancerMedicine, Ed. 5 2000; pp. 1849-69 )且,皮i人为仅可用于症状的舒緩。
在医学领域中，有对于发展出用于具有远程不可切除型转移的第IV期恶性黑色素瘤的新疗法的迫切需要。
如前所述，迄今为止，DTIC是目前唯一认可用于转移型黑色素瘤中的化学治疗剂。对DTIC的实际总体响应率为5.5-6.8%;且没有这种响应在患者的总体存活率上具有任何影响的证据。
迄今为止，本领域中尚不知道使用胸腺素ccl (a)以高于1毫克/皮下与达卡巴溱及/或干扰素oc组合用于制备治疗具有远程不可切除型转移特征的第IV期恶性黑色素瘤用的药剂。
发明内容
已发现相当高剂量的胸腺素ot 1与达卡巴溱及任选地干扰素a的组合可用于治疗具有远程不可切除型转移特征的第IV期恶性黑色素瘤，特别是用于具有正常血清LDH (乳酸脱氢酶)含量的患者。
为了本发明的目的，术语"相当高剂量"关于胸腺素al时，是意指每次胃肠外例如，皮下给药超过约1毫克的剂量。
为了本发明的目的，术语"低血清LDH (乳酸脱氢酶)含量"应理解为意指低于约460 U/L (正常含量是从96至460 U/L )的含量。
因此本发明目的之一为提供胸腺素ocl以高于1毫克/天/皮下的剂量与达卡巴溱及任选地干扰素ot的组合在制备治疗具有远程不可切除型转移特征的第IV期恶性黑色素瘤的药物中的用途；
其中
胸腺素otl以1.1至7毫克/天/皮下的剂量给药；优选剂量是从1. 6至6.4毫克/天/皮下；最优选剂量是1.6; 3.2;和6.4毫克/天/
皮下；
达卡巴溱以500至1100毫克/平方米/天/静脉内的剂量给药；优选剂量是800毫克/平方米/天/静脉内；且
干扰素ct以2至4MIU/天/皮下的剂量给药；优选的剂量是3MIU/天/皮下。
于本发明另 一方面中，提供治疗需要治疗的患者的恶性黑色素瘤的方法。于一具体实施方案中，该方法包括将胸腺素al和达卡巴嗪及任选的干扰素的组合给药有此需要的患者。根据本发明给药后，以本文所述的量的胸腺素oc 1和达卡巴噪的组合提供的治疗效益超过给药任一药剂单独或现有技术中诸成份的组合在黑色素瘤，包括恶性黑色素瘤的治疗中的益处。本领域技术人员都可理解，虽然本文所述方法提及两种主要治疗药剂的组合，不过也计划每一治疗药剂可以并且优选地分开给药于患者而不是作为单一药学剂型的部分或甚至同时给药有此需要的患者。
也要了解，本发明使用和治疗的方法计划协同性组合物的给药作为治疗方案的一部分，这种方案是本领域技术人员熟知的。不希望受具体细节限制，这种治疗方案可能需要根据可重复的进度表按需进行该组合物的给药。参考，例如，下面实施例1中所述的28天周期。其它的周期和方案都是本领域技术人员根据本文提供的说明和临床实验，而不需过度的实验，即可理解的。其它用于治疗患者的恶性黑色
9素瘤的方案，包括给药胸腺素OCl和达卡巴嗪的协同组合物给有此需要的患者，其中该组合物是根据一方案给药，在该方案中达卡巴嗪是在第1天给药而胸腺素ocl是在其后介于约一周和约二周之间给药。一种用于治疗患者的恶性黑色素瘤的替代方案包括将胸腺素a 1，达卡巴嗪和干扰素a的协同组合物对有此需要的患者给药，其中该组合物是根据一方案给药，在该方案中达卡巴嗪是于其第1天给药，胸腺素al是在其后介于约一周和约二周之间给药且千扰素oc是在给药达卡巴噪后约10-12天且任选地约18天给药。
本发明另 一方面包括一种用于治疗黑色素瘤例如恶性黑色素瘤的药盒。该药盒包括有效量的胸腺素cxl，达卡巴溱，和任选地干扰素oc。
由于本发明是关于使用活性成份组合物的某些具体实施方案，其中这些活性成份可分开地给药，因此本发明也涉及将分开的药物组合物以药盒形式组合。亦即，本发明涵盖一种药盒，其中含有两种主要药剂，即，胸腺素otl和达卡巴漆，如前所述。该药盒优选地包括给药该分开成份的说明书。当分开的成份可用不同剂型(例如，口服或胃肠外)给药或以不同的服药间隔给药，如在本发明中最常用的将各成份以不同天给药的情况下，该药盒形式是特别有利的。
为了本发明目的，"有效量"要理解为意指达到期望的临床结果，即，减少，减緩，舒緩，等，或逆转患者，即，哺乳动物或人类的恶性黑色素瘤的状态所用的量。
具体实施方式
实施例
下面的实施例进 一 步阐明本发明但无意于任何方式限制本发明的有效范围。
实施例1
第II阶段临床试验使用达卡巴溱(DTIC)加胸腺素al (Tocl)有或无干扰素ct (IFNoc )相对于DTIC加IFNot于具有远程不可切除型转移特征的第IV期黑色素瘤
试验设计第二阶段、随机化、分层、开放式研究，测试不同剂量的Tocl与DTIC和IFNot的组合，作为具有远程不可切除型转移特征而不具有脑转移的第IV期黑色素瘤患者的第一线治疗(AJCC;Journal of Clinical Oncology 2001， 19: 3635-3645 )。主要研究终点是肿瘤响应，且使用下列联合组合物
- DTIC ( 800毫克/平方米)+ INFot ( 3 MIU) + Tocl ( 1. 6毫克)(97名患者)；
-DTIC ( 800毫克/平方米)+ INFcc (3MIU) +Tocl ( 3. 2毫克)(97名患者)；
- DTIC ( 800毫克/平方米)+ Tocl (3.2毫克)(98名患者)；
- DTIC ( 800毫克/平方米)+ IFNoc (3 MIU) ( 94名患者)；在对142名患者的初步分析中惊人且意外地发现在较高Tot 1剂量
时观察到清楚的剂量响应效应。
随即修正该方案且加入下列新的97名患者组，他们以较高的Tec1剂量治疗
-DTIC ( 800毫克/平方米)+ IFNoc (3 MIU) + Tctl 6.4毫克(97名患者)。
五个治疗组经在所谓"挑选赢家(pick the winner)"的策略中彼此独立地接受分析。
方法每周期28天，患者于第1天经静脉内给药DTIC ( 800毫克/平方米)，于第8-11天和第15-18天皮下给药Tocl (1. 6, 3.2或6. 4毫克)，且于第11和18天皮下给药IFNoc ( 3MIU)。临床响应是才艮才居RECIST准贝'J (New Guidelines to Evaluate the Responseto Treatment in Solid Tumors; Journal of the National CancerInstitute, 2000. 92: 205-216 )利用中央读取仪每两个周期进行评定。
随机分配的患者是根据发病部位分成不同层级Mla， Mlb或Mlc层级。1) 具有皮肤，皮下及/或淋巴结转移而具有正常血清LDH值(从96至460 U/L)的患者分类为Mla。
2) 具有肺转移及正常血清LDH值的患者分类为Mlb。
3) 具有其它内脏转移及/或具有在正常范围外的血清LDH值的患者分类为Mlc。
Mlb患者恶名昭彰地较Mla患者有较差的预后而Mlc患者具有最差的预后。
必须要强调的是，在初步分析时，患者族群在层级之中的分布如下16% Mla， 25% Mlb， 59% Mlc。因此，这种族群非常相似于在最近发表的文献中所发现仅有5% DTIC效力的情况Journal ofClinical Oncology, 2004, 22:1118-1125; Journal of ClinicalOncology, 2004 ASC0 Annual Meeting Proceedings ( Post-MeetingEdition) ， 22， No 14S (July 15 Supplement) :7543 ) ; Journal ofClinical Oncology, 2004 ASCO Annual Meeting Proceedings(Post-Meeting Edition ) ， 22， No 14S ( July 15 Supplement) : 7505;Journal of Clinical Oncology, 2004 ASCO Annual MeetingProceedings ( Post-Meeting Edition) ， 22， No 14S (July 15Supplement) :7508 )。此分布于该招募结束时仍保持相同。
再者，根据RECIST准则(最广泛使用的准则，用来评定对实体肿瘤治疗的响应)，必须在至少4周后确定总体响应(OR):若未确定，患者是被认为处于稳定疾病(SD)状态。
患者经治疗最多6个周期，除非出现下列三种状况中之一种
1) 任何严重有害事件(SAE)的发生，会使参与实验变得不恰当的患者基本状况的未预期恶化；
2) 疾病进展；
3) 患者撤出参与实验的知情同意书；在所有这些情况下，患者都从研究撤出。
于6个周期结束时，处于SD，部分响应(PR)或完全响应(CR)的患者可根据医师的意见进一步接受治疗，直到最多24个周期为止。
12经报告于下面表1/A-5/A中的临床实验的结果是关于所治疗患者 而不考虑他们的LDH血清含量者。
报告于下面表1/B-5/B中的所得结果是关于具有LDH血清含量介 于96至460 U/L之间的患者(此是在表1/A-5/A中所示接受治疗的患 者的亚群体)。
表1/A
达卡巴漆(800毫克/平方米)+
IFNoc干扰素cc (3 MIU)(对照组)
结果接受评定的患者数94
完全响应率0
部分响应率
完全响应率+部分响应率5 (5. 3%)
表1/B
达卡巴漆(800毫克/平方米)+
IFNcc干扰素ot (3 MIU)(对照组)
排除增高的LDH的结果
接受评定的患者数62
完全响应率0
部分响应率3
完全响应率+部分响应率3 (4. 8%)
表2/A_
达卡巴。秦(800毫克/平方米)+ IFNcc干扰素ot (3 MIU)+胸腺素cc 1 (1. 6毫克)
结果
接受评定的患者数 97 完全响应率 2 部分响应率 5
完全响应率+部分响应率 7 (7.2%)
表2/B_
达卡巴唤(800毫克/平方米)+ IFNa干扰素cc (3 MIU)+胸腺素a 1 (1. 6毫克)_ 排除增高的LDH的
#接受评定的患者数 完全响应率 部分响应率
完全响应率+部分响应率
表3/A
达卡巴漆(800毫克/平方米)+ IFNcc干扰素a (3 MIU)+胸腺素a 1 (3. 2毫克)
__ 结果
#接受评定的患者数 97 完全响应率 2 部分响应率 8
完全响应率+部分响应率 10 (10.3%)
表3/B _
达卡巴。秦(800毫克/平方米)+
_IFNa干扰素oc (3 MIU)+胸腺素ccl (3. 2毫克)_
排除增高的LDH的结果
#接受评定的患者数 58 完全响应率 2 部分响应率 6
完全响应率+部分响应率 8 (13.8%)
表4/A_______
达卡巴。秦(800毫克/平方米)+ IFNcc干扰素a (3 MlU)+胸腺素a1(6. 4毫克)
_结果
#接受评定的患者数 97 完全响应率 2 部分响应率 4 完全响应率+部分响应率 6(6.2%)
表4/B_
达卡巴"秦(800毫克/平方米)+
14
64 2
7 (10. 9%)IFNct干扰素cc (3MIU)+胸腺素cc1(6.4毫克)
排除增高的LDH的结果#接受评定的患者数62
完全响应率2
部分响应率4
完全响应率+部分响应率6 (9. 7%)
表5/A达卡巴嗪(800毫克/平方米)+胸腺素otl (3. 2毫克)结果#接受评定的患者数98
完全响应率2
部分响应率11
完全响应率+部分响应率13 (13. 3%)
表5/B
达卡巴嗪(800毫克/平方米)+胸腺素a1(3. 2毫克)排除增高的LDH的结果#接受评定的患者数59
完全响应率2
部分响应率9
完全响应率+部分响应率11 (18.6%)
于表1/A-5/A中报告的结果惊人地，且意外地，显示出根据本发 明的组合比IFNa与DITIC的组合于治疗上更有效。
事实上对照组显示5. 3%(表1/A)的响应而其它组显示从6. 2(表 4/A)至13. 3% (表5/A)的响应。
这种结果在没有增高的血清LDH基线含量的患者所组成的亚群体 中获得证实。事实上，对照组显示4. 8%的响应(表1/B)而其它组显 示从9.7% (表4/B)至18.6% (表5/B)的响应。
对于下迷病理学(a) DTIC是唯一经认可的化学治疗剂，(b) 对DTIC的实际总体响应是5. 5-6. 8%，及(c)没有迹象显示这种响 应对于患者的总体存活率具有任何影响；上面报告的结果业已显示一 种真正的出人意料的治疗效用。
15待给药的活性成份每日剂量是取决于主治医师的判断、患者体重、 年龄或一般状况。
胸腺素a 1，达卡巴嗪和干扰素ot皆为用于医学领域中的熟知活性 成份。
权利要求
1. 剂量高于1毫克/日/皮下的胸腺素α1与达卡巴嗪的组合制备治疗具有远程不可切除型转移特征的第IV期恶性黑色素瘤的药物中的用途。
2. 根据权利要求l的用途，其中该药物进一步包含干扰素oc。
3. 根据权利要求1或2的用途，其中该胸腺素ocl以1. 1至7毫 克的剂量给药。
4. 根据权利要求1或2的用途，其中该胸腺素otl以1.6至6.4 毫克的剂量给药。
5. 根据权利要求1或2的用途，其中该胸腺素ocl以1.6毫克的 剂量给药。
6. 根据权利要求1或2的用途，其中该胸腺素otl以3.2毫克的 剂量给药。
7. 根据权利要求1或2的用途，其中该胸腺素cxl以6.4毫克的 剂量给药。
8. 根据权利要求1或2的用途，其中该达卡巴溱以500至1100毫 克/平方米/日/静脉内注射的剂量给药。
9. 根据权利要求1或2的用途，其中该达卡巴溱以800毫克/平方 米/日/静脉内注射的剂量给药。
10. 根据权利要求1或2的用途，其中该干扰素oc以2至4 MIU/ 日/皮下的剂量给药。
11. 根据权利要求1或2的用途，其中该干扰素a以3 MIU/日/皮 下的剂量给药。
12. 根据权利要求1或2的用途，其中将接受治疗的患者具有正常 的血清乳酸脱氢酶含量。
13. 治疗第IV期恶性黑色素瘤的方法，包括对有此需要的哺乳动 物给药有效量的胸腺素oc 1与有效量达卡巴溱和任选的有效量的干扰素 a的组合。
14. 根据权利要求13的方法，其中所述恶性黑色素瘤的特征在于具有远程不可切除型转移特征。
15. 根据权利要求14的方法，其中该胸腺素otl以高于1毫克/天/皮下的剂量给药。
16. 根据权利要求13的方法，其中该胸腺素ocl以1. 1至7毫克/曰/皮下的剂量给药。
17. 根据权利要求13的方法，其中该胸腺素ct 1以1. 6至6. 4毫克/日/皮下的剂量给药。
18. 根据权利要求13的方法，其中该胸腺素ocl以1.6毫克/日/皮下的剂量给药。
19. 根据权利要求13的方法，其中该胸腺素otl以3.2毫克/日/皮下的剂量给药。
20. 根据权利要求13的方法，其中该胸腺素otl以6.4毫克/日/皮下的剂量给药。
21. 根据权利要求13的方法，其中该达卡巴噪以500至1100毫克/平方米/日/静脉内注射的剂量给药。
22. 根据权利要求13的方法，其中该达卡巴嗪以800毫克/平方米/曰/静脉内注射的剂量给药。
23. 根据权利要求13的方法，其中该干扰素ct以2至4 MIU/日/皮下的剂量给药。
24. 根据权利要求13的方法，其中该干扰素a以3 MIU/日/皮下的剂量给药。
25. —种用于治疗患者中恶性黑色素瘤的方法，包括给与有此需要的患者胸腺素otl和达卡巴溱的协同组合物，其中所述组合根据以下方案给予达卡巴嗪是在其第l天给药而胸腺素ocl是在其后介于约一周和约二周之间给药。
26. —种用于治疗患者的恶性黑色素瘤的方法，包括将胸腺素al,达卡巴噪和干扰素oc的协同组合物对有此需要的患者给药，其中该组合物根据以下方案给药达卡巴溱是于其第1天给药，胸腺素ocl是在其后介于约一周和约二周之间给药且干扰素ot是在给药达卡巴嗪后约10-12天且任选地约18天给药。
27. 根据权利要求13-26任一项的方法，其中所述待治疗的患者具有正常的血清LDH水平。
28. —种用于治疗恶性黑色素瘤的药盒，其包括胸腺素otl、达卡巴溱及任选地干扰素ot，该胸腺素al的含量是足以递送高于1毫克/皮下的每日剂量，该达卡巴"秦的含量是足以递送至少500毫克/平方米/日/静脉内注射的每日剂量，且该干扰素a任选的含量是足以递送至少2MIU/日/皮下的每日剂量。
全文摘要
本文涉及胸腺素α与达卡巴嗪及任选地与干扰素α的组合制备治疗具有远程不可切除型转移特征的第IV期恶性黑色素瘤的药物中的用途。
文档编号A61K38/22GK101466395SQ200780022283
公开日2009年6月24日 申请日期2007年4月17日 优先权日2006年6月15日
发明者C·罗贝图, P·卡米纳蒂 申请人:希格马托制药工业公司