专利名称：抗癌药物及将其用于治疗转移性恶性黑色素瘤及其他癌症的制作方法
技术领域：
本发明公开了用于治疗转移性恶性黑色素瘤和非限制性地包括淋巴瘤，肉瘤，癌， 神经胶质瘤等其它癌症且通式(I)和通式(II)所示的三氮烯类似物及其异构体，立体异构 体，多晶体，水合物，溶剂化物和药物可接受形式盐。本发明还公开了一种制备上述通式(I)和通式(II)所示的三氮烯类似物及其药 物可接受形式混合物的方法。
背景技术：
黑色素瘤，一种恶性瘤，来自细胞并可形成黑色素，最常出现在身体任何部分的皮 肤上和眼睛里，或者少数出现在生殖器，肛门，口腔，或其他位置上。大多发生在成年人中并 可能是开始于或来自于色素痣或恶性雀斑。在早期阶段，皮肤具有在可很快侵入邻近组织 的真表皮交汇处的细胞增殖的特征。细胞呈现不同的数量和在细胞质中沉积色素；细胞核 相对变大及其形状频繁怪异，并且细胞核明显呈嗜酸性；有丝分裂的数量往往很多。黑色素 瘤广泛频繁的转移；区域淋巴结，皮肤，肝脏，肺和大脑都有可能被感染。1985年1月，环境保护署(EPA)预测，地球臭氧层即来自太空防紫外线(UV)辐射 警卫的枯竭，将在全球范围内导致皮肤癌病例数量的增加，包括黑色素瘤。环保署估计，到 2050年，由于人类活动——主要是长寿命的氯氟烃排放在大气层中(现在大多数发达国家 禁用)使臭氧层预计将减少10%，到时每年将增加两百万病例。公共卫生工作的重点是鼓 励人们使用防晒霜，在曝晒高峰的时间内避免户外活动，进行频繁的自我皮肤检查，并当出 现不正常现象时去看皮肤科医师。暴露在更高水平的紫外线辐射下还可以促进白内障和免 疫系统功能障碍。紫外线辐射对皮肤癌是一个明确的危险因素，尤其暴露可以使某些隐性遗传特性 的密码子发生，如红头发，皮肤白皙(1)。皮肤色素沉积是色素生成细胞即黑色素细胞合成 黑色素，黑色粒料通过分配和转移到相邻的角化细胞中的结果。人们普遍认为，黑色素在用 来吸收因紫外线在细胞质中生成的自由基和作为直接屏蔽紫外线和可见光辐射具有至关 重要的作用0，3)。紫外线引起的色素沉积(太阳晒黑)需要角化细胞分泌α-黑素刺激激素 (α -MSH)来诱导。α-MSH和其它生物活性肽是阿黑皮素原(POMC)的裂解产物0)。ρ53 肿瘤抑制基因是在癌症遗传改变中最常见的目标之一。Ρ53是一个POMC基因的转录调控 因子，其翻译的蛋白质导致黑色素细胞产生黑色素，可防止因紫外线辐射的皮肤癌。观察到 有接近一半的人类肿瘤直接是Ρ53的突变失活(5)。恶性黑色素瘤是一种皮肤癌，尤其是 到今天为止，它是最难治疗的癌症之一。达卡巴嗪(DTIC)是唯一用于治疗转移性恶性黑色 素瘤的单剂。然而，达卡巴嗪在临床上的完全响应(CR)率低于10%，因此它不能满足医疗 需求从而需要一个更好的药剂。此外，与其他淋巴瘤的有效药物联合使用时，达卡巴嗪也可 作为辅助剂用于霍奇金淋巴瘤的治疗。化学药品DTIC是5-(3，3- 二甲基-1-三氮)_咪 唑-4-羧酰胺，其结构式如下
权利要求
1.通式(I)所示的一种化合物
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于其特定地包括 3_[(二甲氨基)二氮烯基]噻吩-2-甲酰胺3_[(二甲氨基)二氮烯基]-4-溴噻吩-2-甲酰胺3_[(二甲氨基)二氮烯基]-5-硝基噻吩-2-甲酰胺4_[(二甲氨基)二氮烯基]-3-甲氧基噻吩_2，5-二甲酰胺3_[(二甲氨基)二氮烯基]-5-苯基噻吩-2-甲酰胺3_[(二甲氨基)二氮烯基]噻吩-2-羧酸3_[(二甲氨基)二氮烯基]-5-硝基噻吩-2-羧酸3_[(二甲氨基)二氮烯基]-5-苯基噻吩-2-羧酸{3- [(二甲氨基)二氮烯基](2-噻吩基)} -N- (2-羟乙基)-甲酰胺{3- [(二甲氨基)二氮烯基](2-噻吩基)} -N-甲酰胺N- (2-氨乙基){3- [(二甲氨基)二氮烯基](2-噻吩基)}-甲酰胺4_[(二甲氨基)二氮烯基]噻吩-2-甲酰胺4_[(二甲氨基)二氮烯基]噻吩-3-甲酰胺3_[(二甲氨基)二氮烯基]噻吩-2-羧酸的钾盐
3.通式(II)所示的一种化合物
4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于其特定地包括3-甲基噻吩[2，3-d] 1，2，3-三嗪-4-酮3-甲基-6-硝基噻吩[2，3-d] 1，2，3-三嗪-4-酮6_氨基-3-甲基噻吩[2，3-d] 1，2，3-三嗪-4-酮3-甲基-6-苯基噻吩[3，2-d]l，2，3-三嗪-4-酮。
5.一种药物混合物，其特征在于其含有权利要求1所述的通式(I)所示化合物或权利 要求3所述的通式所示化合物或这两者药物可接受形式盐中的至少一种，还含有一种药物 可接受形式稀释剂或载体。
6.一种药物混合物，其特征在于其含有权利要求1所述的通式(I)所示化合物或权利 要求3所述的通式所示化合物或这两者药物可接受形式盐中的至少一种，还含有至少一种 化疗剂和任意一种药物可接受形式稀释剂或载体。
7.如权利要求6所述的混合物，其特征在于所述的化疗剂是达卡巴嗪，替莫唑胺，甲氨 蝶呤，阿霉素，环磷酰胺，5-氟尿嘧啶，顺钼，卡钼，奥沙利钼，长春新碱，长春碱，依托泊苷， 伊立替康，托泊替康，紫杉醇，多西他奇，泰索帝，红杉醇，他莫西芬，吉非替尼，亚德里亚霉 素，吉西他滨，马法兰，链脲菌素，氟尿苷，6-巯基嘌呤，博莱霉素，道诺霉素，丝裂霉素-C， 安吖啶，丙卡巴胼，卡培他滨，阿瓦斯丁，赫赛汀，百克沙，万珂，泽娃灵，希罗达，爱必妥(西 妥昔单抗)，利妥昔单抗，坎帕斯等。
8.—种药物混合物，其特征在于其含有权利要求1所述的通式(I)所示化合物或权利 要求3所述的通式所示化合物或这两者药物可接受形式盐中的至少一种，还含有至少一种 化疗剂，至少一种生物响应改性剂和任意一种药物可接受形式稀释剂或载体。
9.如权利要求8所述的混合物，其特征在于所述的生物响应改性剂是单克隆抗体，干扰素(干扰素-Y)，白细胞介素(IL-I、IL-2、IL-9、IL-11、IL-12)，各种类型的集落刺激因 子(CSF，GM-CSF, G-CSF)或 TNF- α 受体阻滞剂类药物(TNF- α )。
10.一种抑制患者体内癌症细胞生长或杀死患者体内癌症细胞的方法，其特征在于所 述的方法包括使用权利要求1-9中任一一个所述化合物的一个有效治疗量来向所述的患者给药。
11.如权利要求10所述的一种治疗癌症患者的方法，其特征在于所述的是任意类型的 (固体，液体和淋巴起源)，非限制性地包括转移性恶性黑色素瘤，淋巴瘤(霍奇金，非霍奇 金)，肉瘤(尤因氏肉瘤)，癌，脑瘤，中枢神经系统(CNS)转移，脑胶质瘤，乳腺癌，前列腺 癌，肺癌(小细胞和非小细胞)，结肠癌，胰腺癌，头颈部癌或口咽部鳞状细胞癌。
12.如权利要求10所述的一种抑制患者体内癌症细胞生长或杀死患者体内癌症细胞 的方法，其特征在于一种癌症细胞是从身体任意部分起源的，不限于人体的任何组织，如 脑，肺，肾上腺，脑垂体，乳房，前列腺，胰腺，卵巢，胃肠道，肾脏，肝脏，脾脏，睾丸，子宫颈， 上、下或中间食道处起源的任意初级或次级肿瘤。
13.一种使用权利要求1-9中任一一个所述化合物以任意形式向一个患者给药的方 法，其特征在于所述的形式特定地包括腹腔内(ΙΡ)，静脉注射(IV)，口服(ΡΟ)，肌肉注射 (IM)，皮内(IC)，皮层内(ID)，宫内或直肠内。
14.一种使用权利要求1-9中任一一个所述化合物向患者给药的方法，其特征在于其 使用了含有不同大小纳米颗粒的乳胶向所需的患者给药。
全文摘要
本发明公开了用于治疗转移性恶性黑色素瘤和非限制性地包括淋巴瘤，肉瘤，癌，神经胶质瘤等其它癌症且通式(I)和通式(II)所示的三氮烯类似物及其异构体，立体异构体，多晶体，水合物，溶剂化物和药物可接受形式盐。本发明还公开了一种制备上述通式(I)和通式(II)所示的三氮烯类似物及其药物可接受形式混合物的方法。
文档编号A61P35/00GK102149703SQ200980135652
公开日2011年8月10日 申请日期2009年9月14日 优先权日2008年9月15日
发明者G·R·古卡拉吉, K·布湖帕瑟拉吉, R·R·古卡拉吉, S·卡斯娜, S·柯瑞莎鲁, T·吉拉考提, V·索门帕利 申请人:卡斯娜莱拉伊诺制药私人有限公司