专利名称：用于治疗疼痛的氨基膦衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及氨基膦化合物、其制备方法及其在治疗疼痛如神经性疼痛、神经炎症 性疼痛、术后痛或由于过度伤害感受引起的锐痛中的用途。
背景技术：
疼痛流(nociceptive influxes)的感觉、传递和调节依赖于大量神经递质，特 别是脑啡肽。脑啡肽(Met-脑啡肽和Leu-脑啡肽)是最初在哺乳动物脑中发现的五肽 (Hugues Nature 1975，258，577)。脑啡肽主要结合两个受体类型，μ和δ受体(Lord等 人，Nature 1977，267，495)，所述受体具有不同的功能和位点(Waksman等人，Proc. Natl. Acad. Sci. 1986，83，152)。已经证实了在脑室内给药外源性脑啡肽之后脑啡肽的抗伤害性性质(Belluzi Nature 1976，260，625)。然而，由于酶活性对这些肽的非常快速地代谢，该反应非常短暂。 修饰以使其对酶降解具有耐受性的合成脑啡肽类似物显示出等同于吗啡的抗伤害性性质， 但是也显示出与吗啡相同的不良副作用。而且，已知脑啡肽(Tyr-Gly-Gly-Phe-Met和 Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu)是通 过两种锌金属肽酶生理学灭活的，这两种锌金属肽酶是切断Gly3-Phe4键的脑啡肽酶 (neprilysin) (EP 3. 4. 24. 11, NEP) (Malfroy et al. Nature 1978，276，523)和切断这些肽 的 Tyr1-Gly2 键的氨肽酶 N (EC 3. 4. 11. 2，APN) (Waksman 等人，Eur. J. Pharmacol. 1985，117， 233 ;Roques 等人，Pharmacological Reviews 1993,45,87-146)。这两种酶活性的抑制完全保护内源性脑啡肽免于酶降解(Bourgoin等人， J. Pharm. Exp. Ther. 1986，238，360)，其显示出这些神经肽的药理活性，特别是镇痛和抗抑 郁活性(Roques Trends Pharmacol. Sci. 2000,21,475 ；Jutkiewicz CNS Drugs Reviews 2007，13，192-206)。最新研究证实由脑啡肽、NEP和APN失活酶及阿片受体组成的脑啡肽能系统存 在于伤害感受器上，即感觉神经传递疼痛流的非常细小的末梢上(M.J. Millan Prog, in Neurobiology, 57，1999，1-164)。如此i)前脑啡肽原基因在脊神经的背腺中表达，并被转运到伤害感受器上的末梢区域 (Antunes-Bras J 等人，Neuroscience 2001，103，1073-1083)，ii)脑啡肽在吸引到受损组织的免疫细胞中大量表达(Przewlocki R等人， Neuroscience 1992,48 (2)，491-500)，并从这些细胞释放到损伤部位(Rittner HL等人， FASEB J. 2006，20，2627-2629)，iii)阿片受体存在于外周末梢(Hassan AHS 等人，Neuroscience 1993,55, 185-195)，iv)最后，NEP和APN两种肽酶的活性在由于炎症募集的白细胞中增加(Salzet M 等人，Trends in Neuroscience 2000，23，550—555)。现有技术中描述的两种酶活性的复合抑制剂是能够分为两个主要家族的前药。
第一家族由经由双硫桥结合的氨基酸衍生物、强有效的NEP抑制剂和强有效的 APN抑制剂组成(FR 2 651 229，J. Med. Chem. 1992,35,2473) 这些分子显示优良的静脉内 (iv)抗伤害性活性。新一代更易溶性分子使获得具有令人满意的口服活性的化合物成为可 能(FR 2 892 413、FR 2 892 414 和 FR 08/53092)。第二家族包含共同抑制APN和NEP的化合物。它们为氧肟酸盐官能化合物(FR 2 518 088 和 FR 2 605 004)或氨基膦化合物(FR 2 755 1；35 和 FR 2 777 780)。在脑室内给药之后，在这些文献中描述的氧肟酸盐化合物显示出优良的体外和体 内活性。这特别地在下述出版物中得到证实(Eur. J. Pharmacol. 1984，102，525-528 ；Eur. J. Pharmacol. 1989，165，199-207 ；Eur. J. Pharmacol. 1991，192，253-262)。在关节炎大鼠模 型中，在iv给药之后，也观察到显著的活性(Brain Research 1989，497，94-101)。在申请FR 2 755 135和FR 2 777 780中描述的氨基膦化合物在端基氮原子上具 有游离胺官能团或亚胺官能团。然而，本发明人观察到，在生理条件下，具有这样的亚胺官 能团的化合物不会抑制两种肽酶NEP和APN的活性。本发明人发现，为了确保活性，重要的 是所述前药再生游离胺官能团，这在生理条件下，在亚胺的存在下是不可能的。在申请FR 2 755 135中描述的化合物中，膦酸官能团保持游离，或者被烷基或苄 基保护基保护。然而，其描述了当没有保护膦酸官能团时，活性降低(Hecker S. J.和Erion M. D. J. Med. Chem. 2008，51，2328-2345)。在申请FR 2 777 780中描述的化合物中，膦酸官能团受到保护基保护，所述保护 基为-CH(X)-O-C(O)-Y基团，其中X，Y =烷基或苯基；-或具有式-CH2-CH2-S-CO-W的S-酰基硫代乙基(SATE)酯基，其中W=烷基或苯基。然而，由于硫酯在人体中水解产生环状产物(乙烯硫化物)的毒性，SATE基团不 能用于人类治疗(Hecker S. J.和 Erion M. D. J. Med. Chem. 2008, 51, 2328-2345) 而且，本发明人首次观察到保护膦酸官能团的-CH(X)-O-C(O)-Y基团和游离胺官 能团的共同存在引起无活性传递产物的形成(不适于水解的酰胺-N-C(O)-Y的形成；参见 实施例13)。然而，在申请FR 2 777 780中描述的氨基膦衍生物的情况下，当将所研究的分子 溶于油、乙醇和水的混合物中时，在iv或ip (腹膜内)给药之后，在动物伤害感受模型中证 实了具有长期作用的令人满意的抗伤害性活性(J. Med. Chem. 2000，43，1398-1408 J. Med. Chem. 2001，44，3523-3530 ；Pain 2003，104，139-148)。然而，这些分子中没有一种充分地溶 于适于给药人类的溶质中，并且在口服给药之后，没有发现显著的抗伤害性活性。
发明内容
因此，本发明的一个目的是提供稳定的新型氨基膦化合物，在口服给药之后，或置 于与向人类给药相容的溶质的溶液中之后，其能够长期作用(即至少2小时)共同抑制负 责脑啡肽降解的两种酶活性(脑啡肽酶和氨肽酶N)，因而增强了所述肽的药理学性质。在这个目的中，氨基膦抑制剂的伯胺官能团被生理学可接受的临时保护基团取 代，羧酸官能团任选地被酯化，且膦酸官能团保持游离或者被生理学可接受的临时保护基团取代。这些保护产生了具有非常令人满意的生物利用度的非常稳定的分子。本发明的另一个目的是提供具有吗啡物质性质，特别地对于各种类型的疼痛(急 性、炎症性、神经性等)具有强镇痛作用、对于行为(疼痛情绪组分的降低)和外周作用(止 泻、镇咳等)具有有益作用，而没有其主要缺点(耐受性、身体依赖和心理依赖、呼吸抑制、 便秘、恶心、呕吐、镇静作用等)的新型化合物。本发明的另一个目的是提供本发明的化合物和已知其抗伤害性性质但在高剂量 下具有有害副作用的化合物的组合。这些组合更特别地涉及吗啡和其衍生物、THC(四氢大 麻酚)和其衍生物及加巴衍生物比如加巴喷丁或普瑞巴林。实际上，观察到通过混合亚活 性剂量的本申请中要求的化合物之一和上述提及的镇痛药之一(吗啡、THC、加巴喷丁)获 得的抗伤害性反应的高增强作用。类似地，在治疗神经性疼痛的范围内，本发明的化合物可 以与肉毒杆菌毒素之一有利地组合，局部注射(Ranoux D.等人，2008，Anal. Neurol.，64， 274-283)。本发明的化合物也可以与嘌呤能受体拮抗剂特别是P2X3受体组合，所述P2X3受 体中的一种选择性拮抗剂是化合物A-317491 (Wu等人，2004，Eur. J. Pharm.，504，45-53)。因此，本发明更特别地涉及符合下述通式(I)的化合物或其药学可接受的盐R「NH-CH (R2) -P ( = 0) (OR3) -CH2-C (R4) (R5) -CONH-CH (R6) -COOR7(I)其中-R1 表示基团 _C( = 0)-O-C(Rs) (R9)-0C( = 0)-R1(l，其中-R8和R9彼此独立地表示氢原子或烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环杂烷基、杂烷 基、杂芳基或杂芳烷基基团；或- (R8和R9)与其载有的碳一起形成具有5或6个键的饱和烃环；一和Rltl表示烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环杂烷基、杂烷基、杂芳基或杂芳烷基基 团；-R2 表示一具有1至6个碳原子的直链或支链的饱和的或不饱和的烃链，且任选地被以下 基团取代—基团OR11JR11或S0R11，其中R11表示氢原子、苄基或具有1至4个碳原子的直 链或支链的饱和的或不饱和的烃链；-—氨基；或—苯基，任选地被一个或多个如氟的卤素原子取代；一芳基或杂芳基基团，优选地为苯基，任选地被一个或多个如氟地卤素原子取 代；-被具有5或6个键的饱和的或芳族杂环取代的亚甲基基团，所述杂环包含一个 或多个选自硫和氮的杂原子，该杂原子任选地被氧化成N-氧化物或S-氧化物形式；-R3表示氢原子或具有式_C(R12) (R13)-0C( = 0)-R14的基团，其中-R12和R13彼此独立地表示氢原子或烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环杂烷基、杂烷 基、杂芳基或杂芳烷基基团；或--(R12和R13)与其载有的碳一起形成具有5或6个键的饱和烃环；一和Rw表示烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环杂烷基、杂烷基、杂芳基或杂芳烷基基团；-R5表示氢原子，并且R4表示-苯基或苄基，任选地在苯核上被以下基团取代—1至5个卤素原子，如氟或溴；—基团R15或SR15，其中R15表示氢原子、苄基或具有1至4个碳原子的直链或支 链的饱和的或不饱和的烃链；-—氨基；—CF3 基团；-—苯基；或具有5或6个键的杂芳基环；一具有5或6个键的杂芳基环，其具有1或2个选自氧、氮和硫的杂原子，氮原子 任选地被氧化成N-氧化物形式；或-被具有5或6个键的饱和的或芳族杂环取代的亚甲基基团，所述杂环包含一个 或多个选自硫和氮的杂原子，该杂原子任选地被氧化成N-氧化物或S-氧化物形式；或R4和&与其载有的碳一起形成-具有5或6个键的饱和烃环，或-哌啶环，氮位于4位，且任选地被以下基团取代-SO2-Ph 基团；-CF3 基团；-C1 至 C4 烷基；-C1至C4酰基基团；-苯基或苄基，任选地被一个或多个卤素原子、C1至C4烷基或C1至C4烷氧基取 代；或-芳族杂环，如吡啶或嘧啶，任选地被C1至C4烷基或C1至C4烷氧基取代；-R6 表示一具有1至6个碳原子的直链或支链的饱和的或不饱和的烃链，且任选地被以下 基团取代基团0R16、SR16、S0R16，其中R"5表示氢原子、苄基或具有1至4个碳原子的直链 或支链的饱和的或不饱和的烃链；—COO-Bn 或 COOH 基团；-—SO3H 基团；或-—氨基；-苯基，任选地被一个或多个如氟或溴的卤素原子或以下基团取代-—CF3 ；—0R17，其中R17表示氢原子、苄基或具有1至4个碳原子的直链或支链的饱和的 或不饱和的烃链；或-—苄基，或-任选地在苯核上被以下基团取代的苄基
——个或多个卤素原子，如氟或溴；-—CF3 基团；-—基团0R17，其中R17表示氢原子、苄基或具有1至4个碳原子的直链或支链的饱 和的或不饱和的烃链；或-—苯基；和-R7表示选自以下的基团氢原子、苄基、(2至(；烷基、-CHR18-C00R19、-CHR18-0C( = 0)R19和-CHR18-OC( = 0)0R19，其中R18和R19彼此独立地表示烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环 杂烷基、杂烷基、杂芳基或杂芳烷基基团。在本发明中，术语“药学可接受的”指在制备药物组合物中可以使用的，其通常是 安全的、无毒的，既不是生物学所需的也不是其它方式所需的，并且其对于兽药应用以及人 类药物应用是可接受的那些。在本发明中，术语化合物的“药学可接受的盐”指如上定义的药学可接受的，并且 具有所需的母体化合物的药理学活性的盐。在本发明的范围之内，其由用无机碱或有机碱 得到的盐组成。如此形成的盐由以下组成-用金属离子，例如碱金属离子(如Na+、K+或Li+)、碱土金属(如Ca2+或Mg2+)或 铝离子代替酸质子，-或用有机碱或无机碱配位所述酸质子。可接受的有机碱包括胺，如氨、二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡萄糖胺、三乙醇胺、三 乙胺、氨基丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化锂、氢氧化钾(钾 碱)、碳酸钠和氢氧化钠(苏打)。有利地，本发明的化合物的药学可接受的盐是由药学可接受的无机碱或有机碱得 到的盐，所述无机碱或有机碱如氢氧化锂、苏打、钾碱、氨水、具有式NRaRbR。的叔胺，其中Ra、 Rb和I 。彼此独立地表示如下定义的烷基，如三乙胺，或碱性氨基酸如赖氨酸或精氨酸及其 衍生物。根据本发明，术语“不饱和的”指包含一个或多个不饱和键的烃链。根据本发明， 术语“不饱和键”指双键或三键。根据本发明，术语“卤素原子”指氟、氯、溴或碘原子。有利地，其是氟、溴或氯原子。 更有利地，其是氟或溴原子，优选氟。根据本发明，术语“氨基”基团指具有式-NR' R"的基团，其中R'和R"彼此独 立地表示氢原子或具有1至6个、优选1至4碳个原子的饱和的或不饱和的直链、支链或环 烃基团，R'和R"不能同时表示氢原子，其中R'和R"与其载有的氮原子一起形成具有5 或6个键的任选饱和的杂环，且除了 R'和R"所载有的两个氮基团之外，不包含任何其它 杂原子。特别地，氨基可以是-NHMe、-NHEt、-NHPr、-NHiPr, -NHBu, -NHiBu, -NHtBu、哌啶基 或吡咯烷基基团。根据本发明，术语“芳基”基团指芳香化合物，除非另有说明，优选地包含5至10个 碳原子，并且包含一个或多个连接环，如苯基或萘基基团。有利地。其是苯基。根据本发明，术语“杂芳基”基团指如上定义的任何芳基基团，其中一个或多个碳 原子被一个或多个杂原子，有利地为1至4个杂原子，更有利地为1至2个杂原子，如例如 硫、氮或氧原子取代，氮原子任选地被氧化成N-氧化物形式。杂芳基基团的实例为呋喃基、
10噻吩基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、四唑基或吲哚基基团。根据本发明，术语“具有5或6个键的杂芳基环”指只包含具有5或6个键的单环 的如上定义的杂芳基基团。其特别地包括噻吩基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基 或四唑基基团。根据本发明，术语“杂环”指有利地具有5或6个键的烃环，其中一个或多个碳原 子被一个或多个杂原子，有利地为1至4个杂原子，更有利地为1至2个杂原子，如例如硫、 氮或氧原子取代，所述硫和氮原子任选地被氧化成N-氧化物和S-氧化物形式。除非另有 说明，该环可以是饱和的或芳族的。如果杂原子选自氮和硫，则杂环可以是以下基团之一，哌啶基、吡咯烷基、批 咯基、噻吩基、吡唑基(pyrrazolyl)、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、哌嗪基、二唑基 (thiadiozolyl)、四氢噻吩基或噻唑基。根据本发明，术语“烷基”指具有1至6个碳原子的直链或支链的饱和烃链，除非 另有说明。其特别地包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊
基、正己基基团。根据本发明，术语“杂烷基”指具有1至5个碳原子或1或2个杂原子的直链或支 链的饱和烃链，所述杂原子如硫、氮或氧原子。根据本发明，术语"C1至C4酰基”指具有1至4个碳原子、经由CO基团结合至分子 的如上定义的烷基。其可以特别地是乙酰基、甲酰基或丙酰基。根据本发明，术语“环烷基”指具有3至7个、有利地5至7个碳原子的饱和烃环， 特别是环己基、环戊基或环庚基基团。根据本发明，术语“环杂烷基”指如上定义的的环烷基基团，其中一个或多个碳原 子被一个或多个杂原子，有利地为1至4个杂原子，更有利地为1至2个杂原子，如例如硫、 氮或氧原子取代，所述硫和氮原子任选地被氧化成N-氧化物和S-氧化物形式。其可以特 别地是哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩甲基、吗啉基或哌嗪基基团。根据本发明，术语“烷氧基”指经由氧原子结合至分子的如上定义的烷基。其特别 地是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基基团。 根据本发明，术语“芳烷基”指经由如上定义的烷基结合至分子的如上定义的芳基基团。其 特别地是苄基(Bn)基团。根据本发明，术语“杂芳烷基”指经由如上定义的烷基结合至分子的如上定义的杂 芳基基团。其特别地是噻吩甲基甲基(thenylmethyl)或呋喃甲基基团。有利地，基团R1 表示-C( = 0)-O-C(Rs) (R9)-0C( = 0)-R10 基团，其中-R8和R9彼此独立地表示氢原子或烷基；和-Riq表示烷基。特别地，基团Ii1 表示基团-(C = 0) O-CHMe-OC ( = 0) Cffife2。还有利地，基团&表示-芳基基团，任选地被一个或多个卤素原子取代；或-具有1至6个碳原子的直链或支链的饱和的或不饱和的、优选饱和的烃链，且任 选地被基团OR1^SR11或SOR11 (R11为如上定义的)或苯基取代，所述苯基任选地被一个或多 个如氟原子的卤素原子取代。
优选地，基团&表示烷基、芳基或芳烷基或杂芳烷基基团，特别是甲基、苯基 或-Ol2CH2Wi 基团。根据第一个具体实施方案，也是优选的具体实施方案，基团R3表示氢原子。实际上，本发明人令人惊奇地观察到与现有技术的教导指出的当没有保护膦官能 团时活性下降(Hecker S. J.和 Erion M. D. J. Med. Chem. 2008, 51, 2328-2345)相反，即使当 膦官能团保持游离时，根据本发明的化合物具有令人满意的活性。根据第二个具体实施方案，基团R3表示具有式-C (R12) (R13) -OC ( = 0) -R14的基团， 其中R12、R13和R14如上定义。特别地，基团R12和R13彼此独立地表示氢原子或烷基，R14表 示烷基。有利地是R12 = R8、R13 = R9和R14 = R10。因此，基团R3有利地表示氢原子或-CHMe-OC ( = 0) Cffife2基团，优选地表示氢原 子。根据本发明的一个有利的可选具有实施方案，R5表示氢原子，且R4表示任选地被 1至5个卤素原子如氟或溴取代的苄基、苯基或具有5或6个键的杂芳基环。特别地, 表 示氢原子且R4表示在对位被如溴原子的卤素原子或苯基取代的苄基。根据本发明的一个有利的可选具体实施方案，R4和&与其载有的碳一起形成环 己烷或哌啶环，氮位于4位，且任选地被对于这些基团如上定义地取代(特别地，取代基可 以-SO2-Ph基团，C1至C4酰基基团、苯基)。优选地，基团&表示具有1至6个碳原子的直链或支链的饱和的或不饱和的、优 选饱和的烃链，任选地被SO3H或COOR16基团取代。有利地，其是烷基，如甲基。还有利地，基团R7表示氢原子或烷基如乙基、或苄基或-CH (CH3)-O-C ( = 0)-O-Et 基团。优选地，其是氢原子或苄基。根据本发明的一个有利的可选具体实施方案，所述基团具有以下含义-R1 表示基团-C( = 0)-O-C(Rs) (R9)-0C( = 0)-R10，其中 R8 表示氢原子，R9 和 R10 表不烧基；-R2表示烷基、苯基或-CH2CH2Wi基团；-R3表示氢原子；-R5表示氢原子且R4表示在对位被卤素原子(溴)或苯基取代的苄基；或R4和& 与其载有的碳一起形成环己烷或哌啶环，氮位于4位，任选地被-SO2-Ph基团、C1至C4酰基 基团或苯基取代；- 表示烷基；-R7表示氢原子或烷基(如乙基)或苄基或-CH(CH3) -O-C ( = 0) -O-Et基团。根据一个特别的具体实施方案，根据具体实施方案的化合物选自以下化合物2-(2-联苯基-4-基甲基_3-{羟基_[1_(1_异丁酰氧基_乙氧基羰基氨基)_乙 基]-膦酰基}-丙酰氨基)-丙酸苄酯2-(2-联苯基-4-基甲基_3-{羟基-[1_(1_异丁酰氧基-乙氧基羰基氨基)_乙 基]-膦酰基}_丙酰氨基)_丙酸2-(2-联苯基-4-基甲基_3-{羟基-[1_(1_异丁酰氧基-乙氧基羰基氨基)_乙 基]-膦酰基}_丙酰氨基)_丙酸乙酯2-(2-联苯基-4-基甲基_3-{羟基-[1-(1-异丁酰氧基-乙氧基羰基氨基)_乙基]-膦酰基}-丙酰氨基)-丙酸乙氧基羰氧基酯2-(2-联苯基-4-基甲基-3-{ (1-异丁酰氧基-乙氧基-[1_(1_异丁酰氧基_乙 氧基羰基氨基)-乙基]-膦酰基}-丙酰氨基)-丙酸2- (2- (4-溴-苄基)-3- {羟基-[1_ (1_异丁酰氧基_乙氧基羰基氨基)_乙基]-膦 酰基}_丙酰氨基)_丙酸苄酯2- (2- (4-溴-苄基)-3- {羟基-[1_ (1_异丁酰氧基_乙氧基羰基氨基)_乙基]-膦 酰基}_丙酰氨基)_丙酸2-[2_羟基-[(1-异丁酰氧基-乙氧基羰基氨基)_苯基-甲基]-膦酰基甲 基} -3- (4-噻吩-3-基-苯基)-丙酰氨基]-丙酸2-[2_羟基-[(1-异丁酰氧基-乙氧基羰基氨基)_苯基-甲基]-膦酰基甲 基} -3- (4-噻吩-3-基-苯基)-丙酰氨基]-3-羟基丙酸2-(3-联苯基-4-基_2-{羟基-[(1-异丁酰氧基-乙氧基羰基氨基)_噻 吩-3-基-甲基]-膦酰基甲基}_丙酰氨基)_丙酸2-{3-联苯基-4-基_2-[羟基-[(1_异丁酰氧基_甲氧基羰基氨基-乙基)_膦 酰基甲基]-丙酰氨基}_丙酸2- 二甲基-丙酸的1- (1- {[3-联苯基-4-基_2_ (1_羧基-乙基氨基甲酰基)-丙 基]-羟基-膦酰基}-乙基氨基甲酰氧基)-乙酸2- [ (1- {羟基-[ι- (1-异丁酰氧基-乙氧基羰基氨基)-乙基]-膦酰基甲基}-环 戊烷羰基)_氨基]-丙酸2-[(1-乙酰基_4-{羟基-[1-(1-异丁酰氧基-乙氧基羰基氨基)_乙基]-膦酰 基甲基}-哌啶-4-羰酰基)_氨基]-丙酸2-K4-{羟基-[1-(1-异丁酰氧基-乙氧基羰基氨基)_乙基]-膦酰基甲 基}-1-苯基-哌啶-4-羰基)-氨基]-丙酸2-[(1-苯磺酰基_4-{羟基-[1-(1-异丁酰氧基-乙氧基羰基氨基)_乙基]-膦 酰基甲基}_哌啶-4-羰基)_氨基]-丙酸。根据本发明的具有式(I)的化合物可能具有3个不对称中心，即相应基团和 &载有的碳与两种酶的活性位点相互作用。有利地，这三个不对称中心是可拆分的，并且具 有使根据本发明的化合物的性质最佳的相应的绝对构型，即-基团&载有的碳原子具有R构型(对映体过量大于90%)；-如果合适，基团&载有的碳原子具有S构型(ee>90%)；-基团&载有的碳原子具有S构型(ee>90%)；如果合适，膦酸构型保持游离(有可能具有一个对映异构体、另一个对映异构体 或外消旋混合物)。在下文中，我们描述本发明的化合物的合成，其中3个不对称的碳原子的构型是 可拆分的，并且具有使所述分子的性质最佳的相应的绝对构型(ee > 90% )。如需要，本领 域技术人员懂得如何调整描述的方法，以获得任何需要的构型。其中& = H、R3 = H和R7#H的具有式(Ia)的化合物是根据下述方案，通过缩合化 合物VI与α -氨基酯VII获得的
权利要求
1.具有下述通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐 R1-NH-CH(R2) -P( = 0) (OR3)-CH2-C(R4) (R5) -CONH-CH(R6) -COOR7(I)其中，-R1 表示基团-C( = 0)-O-C(Rs) (R9)-0C( = 0)-R10，其中-R8和R9彼此独立地表示氢原子或烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环杂烷基、杂烷基、杂 芳基或杂芳烷基；或-(R8和R9)与其所载有的碳一起形成具有5或6个键的饱和烃环； -和Rki表示烷基、芳基，芳烷基、环烷基、环杂烷基、杂烷基、杂芳基或杂芳烷基； -R2表不--具有1至6个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和的烃链，且任选地被以下基团取代—基团OR11，SR11或S0R11，其中R11表示氢原子、苄基、或具有1至4个碳原子的直链 或支链的饱和或不饱和的烃链； ——氨基；或—苯基，任选地被一个或多个如氟的卤素原子取代； -芳基或杂芳基，优选地，苯基，任选地被如一个或多个如氟的卤素原子取代； -被具有5或6个键的饱和或芳香杂环取代的亚甲基基团，该杂环具有一个或多个选 自硫和氮的杂原子且该杂原子任选地被氧化成N-氧化物或S-氧化物形式； -R3表示氢原子或具有通式_C(R12) (R13)-0C( = 0)-R14的基团，其中 -R12和R13彼此独立地表示氢原子或烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环杂烷基、杂烷基、杂 芳基或杂芳烷基；或--(R12和R13)与其所载有的碳一起形成具有5或6个键的饱和烃环； -且R14表示烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环杂烷基、杂烷基、杂芳基或杂芳烷基； -R5表示氢原子，且R4表示 -苯基或苄基、任选地，其苯核上被以下基团取代 —1至5个卤素原子，如氟或溴；—基团OR15或SR15，其中R15表示氢原子、苄基或具有1至4个碳原子的直链或支链的 饱和或不饱和的烃链； -—氨基； —CF3基团； ---苯基；或—具有5或6个键的杂芳香环；一具有5或6个键的杂芳香环，其具有1或2个选自氧、硫和氮的杂原子，氮原子任选 地被氧化成N-氧化物形式；或-被具有5或6个键的饱和或芳香杂环取代的亚甲基基团，该杂环具有一个或多个选 自硫和氮的杂原子且该杂原子任选地被氧化成N-氧化物或S-氧化物形式； 或-R4和&与他们所载有的碳一起形成-具有5或6个键的饱和烃环，或-哌啶环，氮位于4位，并任选地被以下基团取代——SO2-Ph基团-CF3基团；-C1至C4烷基；-C1至C4酰基；-苯基或苄基，任选地被一个或多个卤素原子、C1至C4烷基或C1至C4烷氧基取代；或 -芳香杂环，如哌啶或嘧啶，任选地被C1至C4烷基或C1至C4烷氧基取代； -R6表不--具有1至6个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和的烃链，且任选地被以下基团取代—基团OR16，SR16, S0R161，其中R16表示氢原子、苄基或具有1至4个碳原子的直链或 支链的饱和或不饱和的烃链； -—COO-Bn 或 COOH 基团； —SO3H基团；或 -—氨基；-苯基，任选地被一个或多个如氟或溴的卤素原子或以下基团取代 -CF3 ；—0R17，其中R17表示氢原子、苄基或具有1至4个碳原子的直链或支链的饱和或不饱 和的烃链；或 —苄基；或-任选地苯核上被以下基团取代的苄基 —一个或多个卤素原子，如氟或溴； —CF3基团；—基团0R17，其中R17表示氢原子、苄基或具有1至4个碳原子的直链或支链的饱和或 不饱和的烃链； —苯基；和-R7 表示选自氢原子、苄基、C2 至 C4 烷基、-CHR18-COOR19，-CHR18-OC ( = 0)R19 或-CHR18-0C( = 0)0R19的基团，其中R18和R19彼此独立地表示烷基、芳基、芳烷基、环烷基、 环杂烷基、杂烷基、杂芳基或杂芳烷基基团。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于R1表示基团-(C= 0) O-CHMe-OC ( = 0) CHMe20
3.根据权利要求1和2任意项所述的化合物，其特征在于&表示烷基、芳基或芳烷基 或杂芳烷基。
4.根据权利要求1至3任意项所述的化合物，其特征在于R3表示氢原子或基 团-CHMe-OC ( = 0) CHMe2,且优选表示氢原子。
5.根据权利要求1至4任意项所述的化合物，其特征在于&表示烷基，如甲基。
6.根据权利要求1至5任意项所述的化合物，其特征在于R7表示氢原子或烷基，如乙 基，或苄基或-CH (CH3) -O-C ( = 0) -O-Et 基团。
7.根据权利要求1至6任意项所述的化合物，其特征在于该化合物选自如下化合物 2- (2-联苯基-4-基甲基-3- {羟基-[1- (1-异丁酰氧基-乙氧基羰基氨基)-乙基]-膦 酰基}-丙酰基氨基)-丙酸苄酯2- (2-联苯基-4-基甲基-3- {羟基-[1- (1-异丁酰氧基-乙氧基羰基氨基)-乙基]-膦 酰基}_丙酰基氨基)_丙酸2- (2-联苯基-4-基甲基-3- {羟基-[1- (1-异丁酰氧基-乙氧基羰基氨基)-乙基]-膦 酰基}-丙酰基氨基)-丙酸乙酯2- (2-联苯基-4-基甲基-3- {羟基-[1- (1-异丁酰氧基-乙氧基羰基氨基)-乙基]-膦 酰基}-丙酰基氨基)-丙酸乙氧基羰基氧基酯2- (2-联苯基-4-基甲基-3- {(1-异丁酰氧基-乙氧基-[1- (1-异丁酰氧基-乙氧基 羰基氨基)-乙基]-膦酰基}-丙酰基氨基)-丙酸2- (2- (4-溴-苄基)-3- {羟基-[1- (1-异丁酰氧基-乙氧基羰基氨基)-乙基]-膦酰 基}_丙酰基氨基)_丙酸苄酯2- (2- (4-溴-苄基)-3- {羟基-[1- (1-异丁酰氧基-乙氧基羰基氨基)-乙基]-膦酰 基}_丙酰基氨基)_丙酸2-.[2-羟基-[(ι-异丁酰氧基-乙氧基羰基氨基)-苯基-甲基]_膦酰基甲基}-3--(4--噻吩-3-基-苯基)-丙酰基氨基]-丙酸2-.[2-羟基-[(ι-异丁酰氧基-乙氧基羰基氨基)-苯基-甲基]_膦酰基甲基}-3--(4--噻吩-3-基-苯基)-丙酰基氨基]-3-羟基丙酸2- (3-联苯基-4-基-2- {羟基-[(1-异丁酰氧基-乙氧基羰基氨基)-噻吩-3-基-甲 基]-膦酰基甲基}_丙酰基氨基)_丙酸2-{3-联苯基-4-基-2-[羟基-[(1-异丁酰氧基-甲氧基羰基氨基-乙基)_膦酰基 甲基]-丙酰基氨基}_丙酸2-二甲基-丙酸的1-(1-{[3_联苯基-4-基-2-(1-羧基-乙基氨基甲酰基)-丙 基]-羟基-膦酰基}-乙基氨基甲酰基氧基)-乙酸2- [ (1- {羟基-[1- (1-异丁酰氧基-乙氧基羰基氨基)-乙基]-膦酰基甲基}-环戊烷 羰基)_氨基]-丙酸2- [ (1-乙酰基-4- {羟基-[1- (1-异丁酰氧基-乙氧基羰基氨基)-乙基]-膦酰基甲 基}-哌啶-4-羰基)_氨基]-丙酸。
8.根据权利要求1至7任意项所述的化合物，其用作特别地，用于治疗疼痛，例如锐痛 或神经性疼痛或神经炎性疼痛的药物产品。
9.药物组合物，其包含至少一种如根据权利要求1至7任意项所述的具有通式(I)的 化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于赋形剂适于口服给药。
11.根据权利要求9或10所述的药物组合物，其进一步包括至少一种其他活性物质，尤 其是选自吗啡或其衍生品、四氢大麻酚或其衍生品、加巴衍生物，如加巴喷丁或普瑞巴林、 P2X3嘌呤能受体拮抗剂或肉毒杆菌毒素，如A型肉毒毒素的镇痛药。
12.包含以下组分的药物组合物，其作为同时、单独或交错使用的组合产品(i)至少一种如根据权利要求1至7任意项所述的具有通式(I)的化合物，和(ii)至少一种其他活性物质，选自吗啡或其衍生品、四氢大麻酚或其衍生品、加巴衍生 物，如加巴喷丁或普瑞巴林、P2X3嘌呤能受体拮抗剂或肉毒杆菌毒素，如A型肉毒毒素的镇痛药。
13.根据权利要求9至12任意项所述的药物组合物，其用作用于治疗由下述引起的神 经性或炎症性疼痛的药用产品1型或II型糖尿病、病毒或逆转录病毒感染、癌症化疗、放 疗、包括截肢者幻觉和乳房切除术后遗症的外科手术操作、酒精中毒、面部神经痛、创伤如 臂丛神经综合症，神经根病变或神经根性痛，如坐骨神经痛，神经痛或胸廓出口综合症、纤 维肌痛、下肢不宁综合症，特别是由关节炎或者急性关节病所引起的炎性关节疼痛，特别是 由关节病引起的关节退化疼痛、或腰痛。
14.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于赋形剂适于通过舌下、肠胃外、皮 下、肺、鼻腔、肌肉、静脉内、鞘内、关节内或透皮途径使用。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其包括至少一种其他活性成分，特别是选自 吗啡或其衍生品、四氢大麻酚或其衍生品或其混合物的镇痛药。
16.根据权利要求14或15所述的药物组合物，其用作用于治疗锐痛的药物产品。
全文摘要
本发明涉及具有下述通式(I)R1-NH-CH(R2)-P(＝O)(OR3)-CH2-C(R4)(R5)-CONH-CH(R6)-COOR7(I)的化合物或其药学上可接受的盐，异构体和任何比例的异构体的混合物，特别是对映异构体的混合物，尤其是外消旋混合物，其中R1表示-C(＝O)-O-C(R8)(R9)-OC(＝O)-R10基团；R2表示任选取代的烃链、芳基或杂芳基基团或由杂环取代的亚甲基基团；R3表示氢原子或具有通式-C(R12)(R13)-OC(＝O)-R14的基团；R4和R5与他们所载有的碳一起形成饱和烃环或任选取代的哌啶环或R4表示氢原子和R5表示任选取代的苯基或苄基、杂芳香环或由杂环取代的亚甲基基团；R6表示任选取代的烃链或任选取代的苯基或苄基；和R7表示氢原子或苄基、烷基、杂芳基、杂芳烷基、-CHMe-COOR18，-CHR19-OC(＝O)R20和-CHR19-OC(＝O)OR20基团。本发明还涉及这些化合物作为，特别是用于治疗疼痛，更特别是神经性疼痛或神经炎性疼痛的药物产品的用途，还涉及其合成方法和包含其的组合物。
文档编号A61K31/352GK102149721SQ200980135592
公开日2011年8月10日 申请日期2009年7月22日 优先权日2008年7月23日
发明者B·罗克, H·波拉斯, M-C·富尼耶-扎武斯基 申请人:领先药物公司