专利名称：作为雄激素受体调节剂的新的咪唑烷化合物的制作方法
作为雄激素受体调节剂的新的咪唑烷化合物
背景技术：
本发明涉及能影响雄激素受体(AR)活性的咪唑烷化合物。一方面，本发明化 合物是拮抗剂或部分拮抗剂，用于预防和/或治疗雄激素依赖的肿瘤和/或所有AR刺 激可能是有害的病症如痤疮、脱发和/或多毛症；或者在另一方面，本发明化合物是选择 性雄激素受体调节剂(激动剂或混合的激动剂/拮抗剂)，其可用于治疗恶病质和肌萎 缩病症(包括但不限于癌症诱导的恶病质，HIV-诱导的、糖皮质激素-诱导的、缺乏活动 (immobilization)-诱导的、节食-诱导的肌肉损失，热烧伤，慢性肾衰竭，充血性心力衰 竭，慢性阻塞性肺病)、年龄相关的功能减退(包括但不限于少肌症)和/或男性或女性骨 质疏松。本发明还提供用于制备本发明化合物的方法、含有本发明化合物的药物组合物和 本发明化合物在预防或治疗本文公开的病症中的用途。在男性中，雄激素与男性第一性征(附睾、输精管、前列腺、外生殖器)和男性第二 性征(毛发的发育、喉部肌肉系统、脂肪组织的分布、行为和性欲)的发育和保持相关，雄激 素中的睾酮及其代谢产物5 α -DHT是主要的内源性代表物。此外，雄激素有助于肌肉和骨 骼发育，并且还对血细胞生成、中枢神经系统和性功能有作用。在女性中，雄激素尤其参与骨骼组织和性欲的发育和保持。在老年人中，循环性雄激素水平的逐渐降低(PADAM-部分雄激素在老年男性中降 低)引起一些特定的临床表现，包括骨质疏松症、肌肉质量和力量减退、性欲和性功能的降 低、贫血和认知能力改变、情绪波动、抑郁(参见综述Kaufman JM和VermeulenA.，2005， 老年男性中雄激素水平下降及其临床应用和治疗价值。Endocr Rev.沈833-76)。然而， 用于心血管和前列腺疾病的雄激素疗法的临床安全性尚不明确。因此，不推荐将雄激素补 充疗法用于健康老年男性(Liu PY等人，2004，Clinical review，171 老年男性中雄激素 疗法的原理、疗效和安全性预期研究和当前临床指南。J. Clin. Endocrinol. Metab. 89 4789-96)。与循环性雄激素水平减低相关的综合征(ADIF-女性中的雄激素降低)还已见于 女性中。所述综合征具有多种病因，包括衰老、化疗和AIDS病毒感染。相关的症状包括骨 质疏松/骨量减少，少肌症和肌无力，性欲降低，性功能障碍，认知能力改变，情绪波动和抑 郁。还已报道了子宫内膜异位及乳腺癌、子宫癌和卵巢癌的风险升高(Davison SL和Davis SR 2003 女性体中的雄激素。J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 85 :363-366)。施用大剂量雄 激素至女性能引起男性化体征、情绪波动和痤疮体征的出现。当施用雄激素至女性时，必须 考虑所述风险。留体的雄激素受体激动剂或拮抗剂应用的局限性日益清晰，由于代谢成其它的性 激素和留体化合物，这些性激素和留体化合物继而引起不期望的作用，使所述激动剂或拮 抗剂产生不良作用。因此，正在研究非留体替代物，且所述非留体替代物是特别期望的，这是由于其保 证睾酮对特定器官(骨骼和肌肉组织)和性欲的有益作用得以维持，并且更少可能在特定 组织如男性的前列腺和女性的子宫引起继发效应，因为所述非留体替代物不会干扰激素系统。在任何与雄激素缺乏相关的病状包括骨质疏松或少肌症和与PADAM和ADIF型综合征 相关的性欲降低中，非留体替代物代表了比常规疗法更安全的替代疗法。还可将非留体替 代物用于由特定疾病如癌症或AIDS引起的恶病质或者用于治疗长期用糖皮质激素治疗引 起的肌肉损耗。并且，可将非留体替代物用于治疗雄激素依赖的肿瘤如前列腺癌或增生，经 常可以通过施用留体的抗雄激素类来调控所述疾病在早期阶段的生长。非留体结构的选择性雄激素受体调节剂(SARM-选择性雄激素受体调节剂)是具 有一定的组织特异性的充当雄激素受体(AR)的配体的分子。在药物发现和治疗的许多领域，作为靶标的AR是很重要的。本文中公开的本发明 化合物表明具有两种主要作用模式·作为拮抗剂(完全的或部分的)，可将AR抑制剂用于肿瘤学，并特别将AR 抑制剂用于治疗雄激素依赖的前列腺癌。所述拮抗剂还可用于男性避孕和良性前列 腺增生、卵巢和乳腺癌(对于比较性综述来讲，参见Mohler等人，Expert Opin. Ther. Patents(2005)15(11)，1565-1585)。·作为激动剂(完全的或部分的，包括混合的激动剂/拮抗剂)，可将其特别用于 代谢或内分泌疾病病症，尤其是年龄-相关的疾病和恶病质。此外，由于在骨细胞中存在， 可将SARM有利地用于骨骼的发育和维护。遗憾的是，由于低的组织选择性，目前可用的雄激素仍然具有副作用(例如男子 乳腺发育或乳腺触痛)，非常需要具有较少副作用的有效SARM。EP-A-0966447公开了一些用于治疗炎症和免疫细胞介导的病症的咪唑烷化合物， 且所述化合物通过抑制细胞黏附分子的相互作用来起效。尽管该文中公开的化合物与本发 明的化合物在某些方面类似，但是其未公开任何本发明范围内的化合物。EP-A-0572191公开了一些用作抗菌剂的碘代炔丙基取代的咪唑烷类。WO 2007/137874公开了类似于本发明化合物的咪唑烷化合物，但是其中，在式 (I)中，至少沪或Ra中的一个是OH、SH或其衍生物。所述化合物需要OH或SH基团存在 于活性化合物中以便能结合雄激素受体的His-874。所述化合物在体外显示高活性，但令人 失望地在体内显示低活性，以至于不认为所述化合物在商业上是能成功的。令人惊奇地，现在已发现可通过除去R3位置的弱酸性酚OH或SH基团或者能产生 所述OH或SH的衍生物来显著提高体内活性。发明简述本发明化合物可显示良好的吸收、良好的半衰期、良好的溶解性、良好的生物利用 度和良好的代谢稳定性。在特定方面，本发明化合物在药理学性能方面显示出乎意料的显 著改进，特别是改进的生物利用度。因此，本发明提供咪唑烷衍生物，以及用于鉴定和设计本发明化合物的方法，所述 化合物影响雄激素受体的活性。具体地讲，本发明提供根据下式Ia的本发明化合物
权利要求
1.式Ib的化合物或其药学上可接受的盐，以及该化合物的溶剂合物和其药学上可接 受的盐的溶剂合物
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是0。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2b是H。
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2b是Me或Et。
5.根据权利要求1-4中的任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2e是H 或C1-C6烷基。
6.根据权利要求5的所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2e是H、Me或Et。
7.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2b和R2c;连结在一 起形成环丙基或环丁基环。
8.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2b和R2e各自是H。
9.根据权利要求1-8中的任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2a是 H、P (O) (OH)2 或 C1-C6 酰基。
10.根据权利要求1-8中的任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2a是 C3-C6链烯基。
11.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2a是CH2-CH= CH2。
12.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2a是H。
13.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2a是P(O)(OH)20
14.根据权利要求1-8中的任何一项所述的药学上可接受的盐，其中1^是？(0)(OH)2 且所述盐是其单盐或双盐。
15.根据权利要求14所述的药学上可接受的盐，其中R2a是P(O)(ONa) 2。
16.根据权利要求1-8中的任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2a是 C(O) (CH2)nlC(O)OH;且 nl 是 0、1、2 或 3。
17.根据权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2a是 C(O) -CH2CH2-C (0) OH。
18.根据权利要求17所述的药学上可接受的盐，其中R2a是C(O)-CH2CH2-C(O)OH的药 学上可接受的盐。
19.根据权利要求18所述的药学上可接受的盐，其中R2a是C(O)-CH2CH2-C (0)0Na。
20.根据权利要求1-8中的任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2a是 C(O) -CH(iPr)NH2。
21.根据权利要求20所述的药学上可接受的盐，其中R2a是C(0) -CH(iPr) NH2的药学上 可接受的盐。
22.根据权利要求21所述的药学上可接受的盐，其中R2a是C(O)-CH(iPr)NH3CL
23.根据权利要求1-22中的任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是H。
24.根据权利要求1-22中的任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是 任选被卤素、氰基或羟基取代的C1-C6烷基。
25.根据权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是任选被氰基取代 的C1-C6焼基。
26.根据权利要求1-22中的任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是C3-C6块基。
27.根据权利要求26所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是-CH2-C=CH。
28.根据权利要求24或25所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是Me、Et、 i-Pr 或 n-Pr。
29.根据权利要求24或25所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是Me。
30.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中化合物是根据式II的 化合物
31.根据权利要求1-30中的任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中1^是氰基、卤素或硝基。
32.根据权利要求31所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4e是氰基。
33.根据权利要求1-32中的任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中1^是 H、卤素、氰基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
34.根据权利要求33所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4b是Cl、F、CN或CF3。
35.根据权利要求34所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4b是CF3。
36.根据权利要求1-35中的任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中1^是 H、卤素、氰基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
37.根据权利要求36所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4a是Cl或F。
38.根据权利要求36所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4a是H。
39.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中化合物是根据式IIIa 或IIIb的化合物
40.根据权利要求39所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4b是H、卤素、氰基、 C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
41.根据权利要求40所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4b是Cl、F、CN或CF3。
42.根据权利要求41所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4b是CF3。
43.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中化合物是根据式IVa或 IVb的化合物
44.根据权利要求1-43中的任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中1^是 H、卤素、氰基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
45.根据权利要求44所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a是H、Me、Cl、F、CN 或 CF3。
46.根据权利要求1-45中的任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中ml是 1或2。
47.根据权利要求1-46中的任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中1 313是 卤素、氰基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
48.根据权利要求47所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3b是Me、Cl、F、CN或CF30
49.根据权利要求1-45中的任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中ml是O0
50.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中化合物是根据式Va、 Vb、Vc或Vd的化合物
51.根据权利要求50所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a是H、卤素或氰基； 并且R3e是H。
52.根据权利要求51所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中1^是!1丄仏(1或F； 并且R3e是H。
53.根据权利要求50所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a是H；R3c是H、卤 素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或氰基。
54.根据权利要求53所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a是H；并且R3e是 CN、Cl、F、Me 或 CF3。
55.根据权利要求50所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a和R3e是H。
56.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中化合物选自4- [2，5- 二氧代-4-(羟基甲基)-3-甲基-4-苯基咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈； 4-[2，5- 二氧代-4-(l-羟基丙基)-3_甲基-4-苯基咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈；4-[2，5- 二氧代-4- (1-羟基乙基)-3-甲基-4-苯基咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈；4- [2，5- 二氧代-4- (4-氟苯基)-4-(羟基甲基)-3-甲基咪唑烷基]_2_三氟甲基苄腈；4- [4- (4-氯苯基)-2，5- 二氧代-4-羟基甲基-3-甲基-咪唑烷-1-基)_2_三氟甲基苄腈；4- [2，5- 二氧代-4- (4-氟苯基)-4-羟基甲基-3- (2-丙炔基)咪唑烷-1-基]_2_三 氟甲基苄腈；4- [4- (3-氯苯基)-2，5- 二氧代-4-羟基甲基-3-甲基-咪唑烷-1-基)_2_三氟甲基苄腈；(S) -4- [2，5- 二氧代-4-(羟基甲基)-3-甲基-4-苯基咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈；(R) -4- [2，5- 二氧代-4-(羟基甲基)-3-甲基-4-苯基咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈；4- [2，5- 二氧代-3-乙基-4-(羟基甲基)-4-苯基咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈； 4- [4- (4-氰基苯基)-2，5- 二氧代-4-羟基甲基-3-甲基咪唑烷基)_2_三氟甲基苄腈4- [4- (3-氰基苯基)-2，5- 二氧代-4-羟基甲基-3-甲基咪唑烷基)_2_三氟甲基苄腈；4-[2，5- 二氧代-4-羟基甲基-3-甲基-4-(3-三氟甲基苯基)咪唑烷-1-基)-2-三 氟甲基苄腈；1-(3，4-二氯苯基)-4-羟基甲基-3-甲基-4-苯基咪唑烷-2，5-二酮；4-[2，5- 二氧代-4-(羟基甲基)-3- (1-甲基乙基)-4-苯基咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈；4- [3-氰基甲基_2，5- 二氧代-4-(羟基甲基)-4-苯基咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈；4- [2，5- 二氧代-4-(羟基甲基)-4-苯基-3- (1-丙炔基)咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈4-[2，5- 二氧代-4-羟基甲基-4-苯基咪唑烷-1-基]-2-三氟甲基苄腈；4-[2，5-二氧代-4-羟基甲基-3-甲基-4-(3-甲基苯基)咪唑烷基)_2_三氟甲基苄腈；4-[4- (2-氯苯基)-2，5- 二氧代-4-羟基甲基-3-甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲基苄腈；[1-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2，5- 二氧代-3-甲基-4-苯基咪唑烷-4-基]甲基磷酸二氢酯；(2S) -1- [1- (4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2，5- 二氧代-3-甲基-4-苯基咪唑烷-4-基] 甲氧基-3-甲基-1-氧代丁 -2-铵氯化物；4_ [1- (4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2，5- 二氧代-3-甲基-4-苯基咪唑烷-4-基]甲 氧基-4-氧代丁酸；(S) - (1- (4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-甲基-2，5- 二氧代-4-苯基咪唑烷-4-基)甲基磷酸二氢酯；(S)-4-((l-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3_甲基-2，5-二氧代-4-苯基咪唑 烷-4-基)甲氧基)-4-氧代丁酸；(S)-((S)-I-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3_甲基-2，5- 二氧代-4-苯基咪唑 烷-4-基)甲基-3-甲基丁酸酯-2-铵氯化物；4-[2，5-二氧代-4-羟基甲基-3-甲基-4-苯基咪唑烷-1-基]-2-甲氧基苄腈；和 (S)-1-(3,4- 二氯苯基)-4-羟基甲基-3-甲基-4-苯基咪唑烷-2，5- 二酮。
57.药物组合物，其包含药学上可接受的载体和药学上有效量的根据权利要求1-56中 的任何一项所述的化合物。
58.根据权利要求1-56中的任何一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其用于药物。
59.根据权利要求1-56中的任何一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其用于治疗 或预防以降低的雄激素受体活性为特征的病症。
60.根据权利要求1-56中的任何一项所述的激动剂或混合的激动剂/拮抗剂化合物或 药学上可接受的盐，其用于治疗或预防恶病质、骨质疏松、少肌症、性欲降低和/或性功能障碍。
61.根据权利要求1-56中的任何一项所述的拮抗剂或混合的激动剂/拮抗剂化合物或 药学上可接受的盐，其用于治疗或预防雄激素依赖的肿瘤，如前列腺癌或前列腺增生。
全文摘要
公开了具有下式所代表的新化合物其中X、R1、R2a、R2b、R2c、R3a、R3b、R4a、R4b、R4c和m1如文中所述。可将所述化合物制备为药物组合物，并可用于预防和治疗多种哺乳动物包括人中的病症，包括但不限于例如恶病质、骨质疏松、少肌症、性欲降低和/或性功能障碍。
文档编号A61P35/00GK102149687SQ200980135475
公开日2011年8月10日 申请日期2009年9月10日 优先权日2008年9月11日
发明者C·佩肖托, C·耶格施密特, F·S·纳莫, F·尼克, J-M·勒弗朗索瓦, N·特里巴鲁, P·T·B·P·维格林克, P·德普雷, R·布朗克 申请人:加拉帕戈斯股份有限公司