专利名称：用于治疗肥胖、糖尿病和与受损的葡萄糖耐受性有关的疾病的药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药领域并且可用于有效治疗和预防肥胖、糖尿病和与受损 的葡萄糖耐受性有关的其他疾病。
背景技术：
基于现有知识，用于治疗肥胖、糖尿病和与受损的葡萄糖耐受性有关的
其他疾病的药用药物(药剂)是已知的(例如，参见Register of Medicinal Drugs of Russia "Encyclopedia of the Drugs", 14th edition, Moscow, Register of Medicinal Drugs (RMD)， 2006， pp.223-226.pp.329-332， P.510, P.731)。
然而，使用这些药物不能提供稳定的作用，特别是由于对它们的耐受性； 此外，其可能伴随副作用。
获得药物固体口服形式的方法也是已知的，其包括将包含活性物质和药 学可接受的添加剂的干粉组分进行压制(RU 2203054 C2， A61K9/20， 2003)。
然而，这类方法并不适于制造包含抗体的药用药物，因为其以用于注射 的液体剂型制备并且为了提供生物利用度而经肠胃外给药。
发明内容
本发明涉及用于开发有效的基于抗体的药物，该药物用于口服治疗肥 胖、糖尿病和与受损的葡萄糖耐受性有关的其他疾病而无副作用，以及以 固体剂型生产所述药物的方法。
该任务的解决由以下事实所确保，即本发明用于治疗糖尿病和与受损的 葡萄糖耐受性有关的其他疾病治疗的口服药物包含通过多重连续稀释和根 据顺势疗法技术的外部作用而获得的活化型的胰岛素受体P-亚基的抗体。
该药用药物(药剂)包含活化型的胰岛素受体p-亚基的单克隆抗体、 多克隆抗体、重组抗体、免疫抗体或天然抗体。
此外，该药用药物包含活化型的胰岛素受体P-亚基抗体不同顺势疗法稀释的混合物。
该任务的解决还由以下事实所确保，即本发明用于治疗糖尿病和与受损 的葡萄糖耐受性有关的其他疾病的固体口服形式的生产方法，包括将有效 量的载体与药学可接受的添加剂混合并且将该混合物通过直接干压而随后 制粒，其中所述载体通过组合活化型胰岛素(3-亚基抗体的醇水稀释液混合 而灌注在流化床中，其中所述活化型胰岛素P-亚基抗体是通过将多重连续 稀释降低抗体浓度和根据顺势疗法技术的外部作用而获得的，并且在不超
过35'C的温度干燥。
具有150-250岸粒径的乳糖被用作获得所述固体药用形式的该方法的 载体。
实验证实口服给药和通过多重连续稀释和主要根据顺势疗法技术的外 部作用制备的胰岛素受体卩亚基抗体的药用药物，提供了对胰岛素受体卩-亚基介导的生理学过程尤其对肥胖、糖尿病等等特定的受损葡萄糖代谢的 调节作用，这确保本专利申请药用药物的治疗效力。
根据本发明制备的药用药物为新型的基于抗体的药物，其特征在于特异 性的药理学活性、高效力；无副作用、生态纯度和低成本。
具体实施例方式
以下列方法制备该药用药物。
不少于3个氨基酸残基的人胰岛素受体P-亚基(蛋白质序列Swissprot 数据库中No.P06213，
http: 〃www.ncbi.hlm.nih.gov/entrez/viewer.fcgi db=protein&val =33112647 ) 的片段，尤其是C-末端片段氨基酸1366-1382 (GGKKNGRILTLPRSNPS) 用作实验动物免疫的免疫原以产生多克隆免疫抗体或用于杂交瘤技术中以 生产重组单克隆和多克隆抗体。通过亲和层析纯化获得的抗体。可将不同 片段的混合物用作免疫原。
免疫和单克隆抗体的方法例如在由G.Frimd编辑的书Immunological methods, Moscow, Medicina， 1987， pp.9画33中描述。
天然抗体产生的方法被描述在书"Natural antibodies to low-molecular
4compounds"中，M.A.Myagkova, Moscow，MGUL, 2001 (ISBN 5-8135-0058-8)， pp.70-114。
重组抗体产生的方法被描述在Laffly E.， Sodoyer R.的论文中， Hum.Antibodies.Monoclonal and recombinant antibodies 30 years after. 2005-14巻.1画2期.pp.33-55。
分离的抗体经过连续和多重稀释-降低其浓度并且将其进行外部的通常 为例如根据顺势疗法的强化技术的机械处理(参见Homeopathic medicinal drugs.Guidelines on description and manufacturing.V.Shvabe ， Moscow ， 1967， pp. 12-38; or G.Keller， Homeopathy, Moscow, Medicina， 2000， partl， pp.37-40)。通过l份体积的起始物质(抗体)连续稀释于9份体积 (用于十倍的D稀释)或99份体积(用于百倍的C稀释)或999份体积(用 于千倍的稀释)的中性溶剂-蒸馏水和/或70 %乙醇中，且对所获得的每份 稀释液进行多次垂直振荡以及对每份随后的稀释液利用大体上分开的容器 直至实现所要求的稀释，而进行稳定的浓度降低。
超声、电磁或其他的物理效应可用于在浓度降低过程中的外部处理。 为了提高药物的治疗作用可以利用不同顺势疗法稀释液的混合物。 获得的水相或乙醇溶液形式的稀释液可用作口服给药进入体内(以滴剂 形式)的液体剂型或用于随后的固体口服形式的制备。
在例如Huttlin GmbH制造的Huttlin Pilotlab型流化床中生产用于口服治 疗的固体剂型的阶段，在流化床中进行灌注根据前述技术所制备的具有 150-250pM粒径的中性物质颗粒-乳糖(乳糖(milk sugar))，其使用活化 型的胰岛素受体(3-亚基抗体的醇水稀释液(优选百倍稀释)并同时在不超 过35T:的温度下进行干燥。
将计算量的制备的"饱和"乳糖装载到混合器重并且与以总装载重量的 10.0-15.0质量％给予的微晶纤维素混合。随后"非饱和的"乳糖以总装载重 量的30-80质量％添加至混合物中(以降低价格并且如果需要通过降低片剂 中药学物质的浓度但不降低治疗效力而稍微便于和加快工艺流程抗体活 化型的醇水稀释)并且硬脂酸镁为总装载重量的0.8-1.2质量％，并将它们 均匀搅拌。获得的干燥均匀混合物被提供到制粒机器，例如片剂-压制Korsch-XL 400，以利用直接干压法形成约150-500 mg的片剂。 实施例1.
患者K， 62岁，三级肥胖(体重指数36)，长期患有胰岛素-非依赖性 糖尿病。他摄取降糖药物(上个月以10mg/天的剂量摄取格列本脲)。在格 列本脲摄入的背景下，低血糖周期性发生，患者抱怨头痛、眩晕等。格列 本脲与胰岛素受体P-亚基的多克隆兔抗体(顺势疗法稀释液C12+C30+C200 的混合物)联合以每天两次口服每次5滴的剂量给药。4-周治疗期间没有登 记低血糖的病例，葡萄糖耐受性正常化。l个半月的治疗后患者停止摄取格 列本脲，葡萄糖水平在正常范围之内。体重指数降低至33。推荐继续基于 抗体的药物疗法。
实施例2.
患者M， 46岁，抱怨很容易疲劳。检査显示其为二级肥胖。推荐用 加强的抗体-胰岛素受体(3-亚基单克隆抗体的顺势疗法稀释液C30"饱和 的"l片-每天三次。6-周药物给药导致体重减轻7%以及自然耐受性的改善。
实施例3.
患者K， 36岁，抱怨失眠、食物摄入加大、呼吸困难。检査显示三级 肥胖，体重指数41kg/m2。摄入包含胰岛素受体(3-亚基抗体(顺势疗法稀 释液C12+C30+C200的混合物)的片剂形式的药物-每天两次每次2片-使 得在4周内食欲正常化并且降低BMI至36kg/m2。
实施例4.
患者D， 43岁，经受一系列肥胖治疗。抱怨无效的饮食治疗。5-周以 每天4次每次1片的剂量给药包含顺势疗法稀释液C200的胰岛素受体(3-亚基抗体的药物，使得降低患者体重10%。
实施例5.
在患有链脲菌素-诱导的糖尿病远系杂交雄性大鼠模型中研究包含活化 型胰岛素受体卩-亚基兔多克隆抗体(顺势疗法稀释液C12+C30+C200的混 合物)的药物水溶液的抗糖尿病药活性。以每只大鼠2.5mL/kg的剂量胃内 给药药物50天。胰岛素(经皮下Actrapid HM， 12单位/kd/天)和格列本脲(MP Biomedical,以口服8mg/kg/天的剂量)用作对照药物。结果显示该 药物超过一种对照药物的显著活性。在治疗的第7天，血液和尿葡萄糖水 平显著降低，葡萄糖耐受性正常化。在第14天这些参数几乎达到正常值。 药效持续治疗的整个50天。胰岛素和格列本脲给药提供对上述参数不同程 度的抗糖尿病药作用；然而，作用强度比接受胰岛素受体(3-亚基抗体活化 型的动物组明显低。 实施例6.
患者M， 15岁，诊断为I型糖尿病，疾病持续时间-7年。由于胰岛素 疗法效力的降低(长期胰岛素药物)，进行以下推荐活化型人胰岛素受体 (3-亚基单克隆鼠抗体(顺势疗法稀释液C12+C30+C200的混合物)-口腔溶 解1片2次/天。2-周治疗后，胰岛素疗法效力显著提高；因为胰岛素剂量 从0.5单位/kg/天减少至0.3单位/kg/天。进一步(3个月中)胰岛素剂量最 高降低达到O.l单位/kg/天。
实施例7.
患者S, 53岁，BMI30，已患有胰岛素-非依赖性糖尿病8年，呈现糖 尿病足综合症。右腿拇趾一年以前切除。患者抱怨切断脚趾区域右腿上溃 疡不痊愈(1.5个月)。患者被指定以每天1片的剂量(该片剂必须溶于口 腔中)使用人胰岛素受体P-亚基的兔多克隆抗体(顺势疗法稀释液 D6+C30+C50的混合物)。三周以后登记溃疡痊愈的过程，胰岛素耐受性降 低。患者摄取药物3个月，其导致糖血症的稳定。注意到患者显著的体重 降低(IMT降低至28)。
患者Z， 72岁，抱怨亚代偿性的胰岛素-非依赖性糖尿病。推荐以口服 1片，3次/天剂量的顺势疗法稀释液C30中人胰岛素受体P-亚基的重组人 抗体。7天后高血糖降低，两周以后葡萄糖水平正常化，身体耐受性改善。
实施例9.
患者D， 8岁，5岁起诊断为I型糖尿病。疾病进程快速发展。在允许 血糖20mmol/l的情况下，该患者接受30单位/天剂量的人重组胰岛素。推 荐2片2次/天(片剂必须溶于口腔)剂量的胰岛素受体(3-亚基C-末端片段多克隆兔抗体(顺势疗法稀释液C12+C30+C200的混合物)的摄入；以相 同的剂量持续给药胰岛素。3天治疗中血糖降低至15.5mmol/l; 2周治疗中 葡萄糖水平正常化并且保持稳定。所实现的改善使得在治疗起始后3月中 胰岛素剂量降低至10单位/天成为可能。推荐其继续治疗。 实施例10
患者A， 51岁。内分泌大夫观察到其长久以来为患有肾病、神经病、 皮肤损害和视网膜病迹象的失代偿性I型糖尿病。除胰岛素疗法之外，以l 片3次/天的剂量(片剂必须溶于口腔)为其给药极低剂量胰岛素受体|3-亚 基羊多克隆抗体(，势疗法稀释液C12+C30+C200的混合物)。两周以后皮 肤瘙痒和蛋白尿(从0.4g/L至0.1g/L)显著降低，腿上的皮肤溃疡几乎痊 愈。注意到该患者常规状态改善，呼吸困难降低，劳动能力提高。推荐延 长该治疗以降低胰岛素注射的剂量。
权利要求
1.用于口服治疗肥胖、糖尿病和与受损的葡萄糖耐受性有关的其他疾病的药物，其包含通过重复的连续稀释和根据顺势疗法技术的外部作用制备的活化型的胰岛素受体β-亚基抗体。
2. 根据权利要求1所述的药物，其包含活化型的胰岛素受体(3-亚基的单克隆抗体、多克隆抗体、重组抗体、免疫抗体和天然抗体。
3. 根据权利要求1所述的药物，其包含活化型的胰岛素受体P-亚基抗体不同顺势疗法稀释液的混合物。
4. 本发明用于治疗糖尿病和与受损的葡萄糖耐受性有关的其他疾病的固体口服形式的制备方法，该方法包括通过组合活化型胰岛素P-亚基抗体的醇水稀释液混合灌注在流化床中有效量的载体，以及通过直接干压法在不超过35。C温度干燥，其中所述活化型胰岛素(3-亚基抗体是通过多次连续稀释-降低抗体浓度和根据顺势疗法技术的外部作用结合而获得的。
5. 根据权利要求4所述的固体口服形式的制备方法，其中粒径150-250pm的乳糖被用作载体。
全文摘要
本发明的药物制剂包括活化型胰岛素受体β-亚基的抗体，该抗体是通过重复的系列稀释和根据顺势疗法技术进行的外部作用产生的。本发明用于制备口服治疗肥胖、糖尿病和与受损的葡萄糖耐受性有关的其他疾病的固体药物制剂的方法包括将有效量的载体与药学可接受的添加剂混合，并在等于或小于35℃的温度下干燥，随后将通过直接干压缩所获得的混合物进行制粒，其中所述载体在流化层中被喷淋活化型胰岛素受体β-亚基的抗体的醇水稀释液，所述活化型胰岛素受体β-亚基的抗体是通过组合重复系列稀释这样降低了抗体浓度以及根据顺势疗法技术的外部作用所产生的。
文档编号A61K39/395GK101495143SQ200780028298
公开日2009年7月29日 申请日期2007年5月31日 优先权日2006年6月6日
发明者奥列格·伊利奇·爱泼斯坦, 斯伟特兰娜·亚历山德罗芙娜·谢尔盖耶维 申请人:奥列格·伊利奇·爱泼斯坦