取代的羧酸化合物的制备及应用的制作方法

专利名称：：取代的羧酸化合物的制备及应用的制作方法相关申请本申请要求于2006年5月26日提交的美国临时专利申请第60/809,107号和于2006年8月30日提交的美国临时专利申请第60/841,367号的利益。发明领域本发明涉及环氧合酶(COX)的调节剂及其药物学可接受的盐和前药、其化学合成，并且描述了这种化合物用于治疗和/或控制非特异性疼痛、紧张型疼痛、头痛、偏头痛、下背痛(lowerbackpain)、坐骨神经痛、牙痛、肌肉痛、与急性软组织损伤相关的疼痛、滑囊炎、腱炎、腰痛、关节周围炎、网球肘(tenniselbow)、扭伤(sprain)、过劳(strain)、与运动损伤相关的肌肉问题、与意外相关的肌肉问题、经痛(periodpain)、原发性经痛、急性咽喉痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、癌症、需要止痛反应的任何病症、需要抗炎反应的任何病症、需要退热反应的任何病症、由环氧合酶介导的任何状态、囊性纤维化、痴呆、阿尔茨海默病和/或β-淀粉状蛋白水平介导的症状的严重度和持续时间的医疗用途。
背景技术：
：布洛芬是环氧合酶-1(COX-1)和环氧合酶-2(COX-2)的抑制剂，且从1968年以来一直在市售并从1984年以来一直作为非处方药物市售。布洛芬是非甾体抗炎药物家族(NSAID)的成员，所述家族包括但不限于非诺洛芬、氟比洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、洛索洛芬、萘普生、舒洛芬、扎托洛芬、氟诺洛芬(flunaxoprofen)、吡洛芬和卡洛芬。推测COX-2的抑制作用抑制前列腺素合成。萘普生(Aleve，)还阻断产生前列腺素的酶，并且它是非甾体抗炎药物家族(NSAID)的成员。布洛芬萘普生非诺洛芬氟比洛芬吲哚洛芬酮洛芬洛索洛芬舒洛芬扎托洛芬氟诺洛芬吡洛芬卡洛芬布洛芬、萘普生及其上面所引用的相关类似物通过氧化降解反应在体内转化成若干代谢物。这可溯及代谢相关的现象。例如，这类药物如布洛芬通过多态表达的细胞色素P450同工酶(包括CYP2C8和2C9m)而代谢。因此，它们在多重用药(polypharmacy)中的应用必然是复杂的，并且被证明具有不良事件的可能性。CYP参与通常与这类药物同时开处方的很多药物的代谢，增加了响应多重用药的患者间差异性。与非同位素富集的化合物的清除途径比较，氘化经由非多态表达的或更少地多态表达的清除路径例如母体羧酸的葡萄糖醛酸化，将大大缩小患者间差异性，并且允许清除得以进一步进行。因此，存在对环氧合酶调节剂的需求。
发明内容本文描述了氘化的COX-1和/或COX-2抑制剂。在一个实施方案中，氘富集(enrichment)在抑制剂上的特定位置发生。在一个实施方案中，氘富集不少于约1％。在进一步的实施方案中，氘富集不少于约10％。在进一步的实施方案中，氘富集不少于约20％。在进一步的实施方案中，氘富集不少于约50％。在进一步的实施方案中，氘富集不少于约70％。在进一步的实施方案中，氘富集不少于约80％。在进一步的实施方案中，氘富集不少于约90％。在进一步的实施方案中，氘富集不少于约95％。在一个实施方案中，该氘化抑制剂具有比对应的氕化(protiated)抑制剂更慢的代谢速率。本文进一步描述了布洛芬、非诺洛芬、氟比洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、洛索洛芬、萘普生、舒洛芬、扎托洛芬、氟诺洛芬、吡洛芬和卡洛芬的氘化类似物，对于前述化合物中的每一种，所述氘化类似物包括其单一对映异构体、(+)-对映异构体和(-)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(-)-对映异构体和约10重量％或更少的(+)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(+)-对映异构体和约10重量％或更少的(-)-对映异构体的混合物、个体非对映异构体、或非对映异构体的混合物；或其药物学可接受的盐、溶剂化物或前药。在一个实施方案中，氘富集在该化合物上的特定位置发生。在一个实施方案中，氘富集不少于约1％。在进一步的实施方案中，氘富集不少于约10％。在进一步的实施方案中，氘富集不少于约20％。在进一步的实施方案中，氘富集不少于约50％。在进一步的实施方案中，氘富集不少于约70％。在进一步的实施方案中，氘富集不少于约80％。在进一步的实施方案中，氘富集不少于约90％。在进一步的实施方案中，氘富集不少于约95％。在一个实施方案中，氘化化合物具有比对应的氕化化合物更慢的代谢速率。本文提供选自以下组中的化合物，或其单一对映异构体、(+)-对映异构体和(-)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(-)-对映异构体和约10重量％或更少的(+)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(+)-对映异构体和约10重量％或更少的(-)-对映异构体的混合物、个体非对映异构体、或非对映异构体的混合物；或其药物学可接受的盐、溶剂化物或前药在一个实施方案中，氘富集不少于约1％。在进一步的实施方案中，氘富集不少于约10％。在进一步的实施方案中，氘富集不少于约20％。在进一步的实施方案中，氘富集不少于约50％。在进一步的实施方案中，氘富集不少于约70％。在进一步的实施方案中，氘富集不少于约80％。在进一步的实施方案中，氘富集不少于约90％。在进一步的实施方案中，氘富集不少于约95％。在一个实施方案中，氘化化合物具有比对应的氕化化合物更慢的代谢速率。本文还提供包含与一种或多种药物学可接受的赋形剂或载体组合的本文所述的化合物的药物组合物，所述化合物包括其单一对映异构体、(+)-对映异构体和(-)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(-)-对映异构体和约10重量％或更少的(+)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(+)-对映异构体和约10重量％或更少的(-)-对映异构体的混合物、个体非对映异构体、或非对映异构体的混合物；或其药物学可接受的盐、溶剂化物或前药。还提供了诱导、调节和/或调整环氧合酶的方法，所述方法包括对对象施用治疗有效量的本文所述的化合物，所述化合物包括其单一对映异构体、(+)-对映异构体和(-)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(-)-对映异构体和约10重量％或更少的(+)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(+)-对映异构体和约10重量％或更少的(-)-对映异构体的混合物、个体非对映异构体、或非对映异构体的混合物；或其药物学可接受的盐、溶剂化物或前药。另外还提供了治疗、预防或改善疾病或状态的一种或多种症状的方法，所述疾病或状态选自以下组中非特异性疼痛、紧张型疼痛、头痛、偏头痛、下背痛、坐骨神经痛、牙痛、肌肉痛、与急性软组织损伤相关的疼痛、滑囊炎、腱炎、腰痛、关节周围炎、网球肘、扭伤、过劳、与运动损伤相关的肌肉问题、与意外相关的肌肉问题、经痛、原发性经痛、急性咽喉痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、癌症、需要止痛反应的任何病症、需要抗炎反应的任何病症、需要退热反应的任何病症、由环氧合酶介导的任何状态、囊性纤维化、痴呆、阿尔茨海默病，所述方法包括对对象施用治疗有效量的本文所述的化合物，所述化合物包括其单一对映异构体、(+)-对映异构体和(-)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(-)-对映异构体和约10重量％或更少的(+)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(+)-对映异构体和约10重量％或更少的(-)-对映异构体的混合物、个体非对映异构体、或非对映异构体的混合物；或其药物学可接受的盐、溶剂化物或前药。本文还提供治疗、预防或改善由β-淀粉状蛋白水平介导的疾病或状态的一种或多种症状的方法，所述方法包括对对象施用治疗有效量的本文所述的化合物，所述化合物包括其单一对映异构体、(+)-对映异构体和(-)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(-)-对映异构体和约10重量％或更少的(+)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(+)-对映异构体和约10重量％或更少的(-)-对映异构体的混合物、个体非对映异构体、或非对映异构体的混合物；或其药物学可接受的盐、溶剂化物或前药。本文还提供含有本文所述的化合物的制品及药盒(kit)。仅作为例子，药盒和制品可包括容器(例如瓶)和所需量的本文所述的化合物(或化合物的药物组合物)。这种药盒或制品可进一步包括使用本文所述的化合物(或化合物的药物组合物)的说明书。所述说明书可附着在容器上，或可包含在容纳所述容器的包装(如盒或塑料袋或箔袋)内。在另一个方面中是本文所述的化合物在制造用于治疗动物疾病或状态的药物中的用途，其中环氧合酶促进所述疾病或状态的病理学和/或症状学。在进一步的或替代的实施方案中，所述疾病或状态是非特异性疼痛、紧张型疼痛、头痛、偏头痛、下背痛、坐骨神经痛、牙痛、肌肉痛、与急性软组织损伤相关的疼痛、滑囊炎、腱炎、腰痛、关节周围炎、网球肘、扭伤、过劳、与运动损伤相关的肌肉问题、与意外相关的肌肉问题、经痛、原发性经痛、急性咽喉痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、癌症、需要止痛反应的任何病症、需要抗炎反应的任何病症、需要退热反应的任何病症、由环氧合酶介导的任何状态、囊性纤维化、痴呆、阿尔茨海默病，并且可用作麻醉剂、止痛剂、迷幻剂(entheogen)、治疗性全身僵硬症(therapeuticcataleptic)和神经保护剂。在另一个方面中是用于制备作为环氧合酶抑制剂的本文所述的化合物或其他药物学可接受的衍生物如前药衍生物、或其个体异构体、和其异构体或对映异构体的混合物的方法。通过引用并入本说明书中提及的所有出版物和专利申请通过引用并入本文，达到如同每一个独立的出版物或专利申请明确且独立地通过引用并入的程度。具体实施例方式为了能容易地理解在此所述的本发明，下面定义许多术语。本文所用的单数形式“一(a)”、“一(an)”和“所述(the)”可以是指复数项目，除非另有明确说明。一般来说，本文所使用的命名法和本文所述的有机化学、药物化学和药理学的实验室操作是本领域众所周知的且通常使用的。除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语通常具有如本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。当对本文术语有多个定义时，则以本部分的定义为准，除非另有说明。术语“对象”是指动物，包括但不限于灵长类(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠或小鼠。例如，就哺乳动物对象如人对象而言，术语“对象”和“患者”在本文可交换使用。术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”表示包括减轻或消除病症、疾病或状态；一种或多种与所述病症、疾病或状态相关的症状；或减轻或消除病症、疾病或状态本身的原因。术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”是指延缓或阻碍病症、疾病或状态的发生；和/或其伴随的症状，放置对象患病或减少对象获得病症、疾病或状态的危险的方法。术语“治疗有效量”是指当化合物施用时足以预防待治疗的病症、疾病或状态的一种或多种症状的发生或在某种程度上减轻所述症状的量。术语“治疗有效量”也指足以诱导研究员、兽医、医生或临床医师所寻求的细胞、组织、系统、动物或人的生物学或医学反应的化合物的量。术语“药物学可接受的载体”、“药物学可接受的赋形剂”、“生理学上可接受的载体”、或“生理学上可接受的赋形剂”是指药物学可接受的材料、组合物或运载体(vehicle)，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。每种组分必须是“药物学可接受的”，其含义是与药物制剂的其他成分是相容的。它还必须适用于与人和动物的组织或器官接触，而没有过度的毒性、刺激、过敏反应、免疫原性或其他问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。参见，RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy，第21版；LippincottWilliams&WilkinsPhiladelphia，PA，2005；HandbookofPharmaceuticalExcipients，第5版；Rowe等编，ThePharmaceuticalPressandtheAmericanPharmaceuticalAssociation2005；和HandbookofPharmaceuticalAdditives，第3版；Ash和Ash编，GowerPublishingCompany2007；PharmaceuticalPreformulationandFormulation，Gibson编，CRCPressLLCBocaRaton，FL，2004)。术语“药物组合物”是指本文所公开的化合物与其他化学组分如稀释剂或载体的混合物。药物组合物促进化合物施用至生物体。本领域存在施用化合物的多种技术，包括但不限于口服、注射、气雾剂、胃肠外和局部施用。药物组合物还可通过使化合物与无机或有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸反应而获得。术语“载体”定义促进化合物进入细胞或组织的化学化合物。例如，二甲基亚砜(DMSO)是常用的载体，因为它促进很多有机化合物被摄入生物体的细胞或组织。术语“氘富集”是指氘在分子中指定的位置取代氢的结合百分比。例如，在指定的位置约1％的氘富集是指指定样品的约1％分子在特定位置包含氘。因为天然存在的氘分布约为0.0156％，所以在使用非富集原材料合成的化合物的任何位置的氘富集约为0.0156％。氘富集可使用本领域普通技术人员已知的常规分析方法来确定，包括质谱法和核磁共振光谱法。术语“同位素富集”是指元素不常见的同位素在分子中指定的位置取代元素更常见的同位素的结合百分比。术语“非同位素富集的”是指各种同位素的百分比与天然存在的百分比基本上相同的分子。术语“基本上纯的”和“基本上同质的”表示足够同质以使通过本领域普通技术人员使用的标准分析方法测定时不含易检测的杂质，所述分析方法包括但不限于薄层色谱法(TLC)、凝胶电泳法、高效液相色谱法(HPLC)、核磁共振(NMR)和质谱法(MS)；或足够纯以致进一步的纯化不会可检测地改变所述物质的物理和化学性质或生物和药理学性质如酶活性和生物活性。在某些实施方案中，“基本上纯的”或“基本上同质的”是指分子的集合(collection)，其中在通过标准分析方法测定时分子的至少约50％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或至少约99.5％为单一化合物，包括其外消旋混合物或单一立体异构体。术语“约(about)”或“大约(approximately)”表示如本领域普通技术人员所确定的具体值的可接受误差，这部分取决于怎样测量或确定所述值。在某些实施方案中，“约”可意味着具有1个或更多个标准偏差。术语“活性成分”和“活性物质”是指对对象单独或与一种或多种药物学可接受的赋形剂组合施用以便治疗、预防或改善病症或疾病的一种或多种症状的化合物。术语“药物”、“治疗剂”和“化学治疗剂”是指对对象施用以便治疗、预防或改善病症或疾病的一种或多种症状的化合物或其药物组合物。术语“释放控制赋形剂”是指主功能是相对于常规即时释放剂型而言调整活性物质从剂型中释放的持续时间或位置的赋形剂。术语“非释放控制赋形剂”是指主功能不包括相对于常规即时释放剂型而言调整活性物质从剂型中释放的持续时间或位置的赋形剂。术语“保护基”或“可除去保护基”是指当与官能度(functionality)如羟基或羧基的氧原子或氨基的氮原子结合时阻止反应在此官能团上发生并且可通过常规的化学步骤或酶步骤来除去以恢复所述官能团的基团(Greene和Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第3版，JohnWiley&Sons，NewYork，NY，1999)。术语“卤素”、“卤化物”(halide)或“卤代”包括氟、氯、溴和碘。术语“离去基团”(LG)是指在被亲核体取代后其阴离子或中性形式是稳定的并且本身对于本领域普通技术人员显而易见的任何原子(或原子团)。“离去基团”的定义包括但不限于水、甲醇、乙醇、氯化物(chloride)、溴化物(bromide)、碘化物(iodide)、烷基磺酸盐(例如甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐等)、芳基磺酸盐(例如苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等)、全卤烷基磺酸盐(例如三氟甲烷磺酸盐、三氯甲烷磺酸盐等)、烷基羧酸盐(例如乙酸盐等)、全卤烷基羧酸盐(例如三氟乙酸盐、三氯乙酸盐等)、芳基羧酸盐(例如苯甲酸盐等)。术语“烷基”和“取代的烷基”可互换，并且包括具有特定数目的碳原子的取代的、任选取代的和未取代的C1-C10直链饱和脂肪族烃基，取代的、任选取代的和未取代的C2-C10直链不饱和脂肪族烃基，取代的、任选取代的和未取代的C2-C10支链饱和脂肪族烃基，取代的和未取代的C2-C10支链不饱和脂肪族烃基，取代的、任选取代的和未取代的C3-C8环状饱和脂肪族烃基，取代的、任选取代的和未取代的C5-C8环状不饱和脂肪族烃基。例如，“烷基”的定义将包括但不限于甲基(Me)、三氘甲基(-CD3)、乙基(Et)、丙基(Pr)、丁基(Bu)、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、异丙基(i-Pr)、异丁基(i-Bu)、叔丁基(t-Bu)、仲丁基(s-Bu)、异戊基、新戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、甲基环丙基、乙基环己烯基、丁烯基环戊基、金刚烷基、降冰片基(norbornyl)等。烷基取代基独立选自氢、氘、卤素、-OH、-SH、-NH2、-CN、-NO2、＝O、＝CH2、三卤甲基、氨基甲酰基、芳基C0-10烷基、杂芳基C0-10烷基、C1-10烷氧基、芳基C0-10烷氧基、C1-10烷硫基、芳基C0-10烷硫基、C1-10烷氨基、芳基C0-10烷氨基、N-芳基-N-C0-10烷氨基、C1-10烷羰基、芳基C0-10烷羰基、C1-10烷羧基、芳基C0-10烷羧基、C1-10烷羰基氨基、芳基C0-10烷羰基氨基、四氢呋喃基、吗啉基、哌嗪基、羟基吡喃酮基(hydroxypyronyl)、-C0-10烷基COOR30和-C0-10烷基CONR31R32，其中R30、R31和R32独立选自由氢、氘、烷基、芳基组成的组或者R32和R33与它们所连接的氮连在一起形成饱和环状或不饱和环状系统，该系统包含3至8个碳原子和至少一个如上定义的取代基。术语“芳基”表示在任何能形成稳定的共价键的环位置共价连接的未取代的、单环、或多取代的单环、多环、二芳基芳族基团，某些优选的连接点对本领域技术人员很显然(例如3-苯基、4-萘基等)。所述芳基取代基独立选自以下组中氢、氘、卤素、-OH、-SH、-CN、-NO2、三卤甲基、羟基吡喃酮基、C1-10烷基、芳基C0-10烷基、C0-10烷氧基C0-10烷基、芳基C0-10烷氧基C0-10烷基、C0-10烷硫基C0-10烷基、芳基C0-10烷硫基C0-10烷基、C0-10烷氨基C0-10烷基、芳基C0-10烷氨基C0-10烷基、N-芳基-N-C0-10烷氨基C0-10烷基、C1-10烷羰基C0-10烷基、芳基C0-10烷羰基C0-10烷基、C1-10烷羧基C0-10烷基、芳基C0-10烷羧基C0-10烷基、C1-10烷羰基氨基C0-10烷基、芳基C0-10烷羰基氨基C0-10烷基、-C0-10烷基COOR30和-C0-10烷基CONR31R32，其中R30、R31和R32独立选自由氢、氘、烷基、芳基组成的组或者R31和R32与它们所连接的氮连在一起形成饱和环状或不饱和环状系统，该系统包含3至8个碳原子和至少一个如上定义的取代基。术语“烷氧基羰基”(例如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基)表示含有经由羰桥连接的指定数目的碳原子的如上所定义的取代或未取代的烷氧基。术语“烷基羰基”(例如环辛基羰基、戊基羰基、3-己烯基羰基等)表示经由羰基连接的含有指定数目的碳原子的如上所定义的取代或未取代的烷基。术语“烷基羰基烷基”表示含有指定数目的碳原子的经由如上所定义的取代或未取代的烷基连接的烷基羰基。术语“烷基羧基”(例如庚基羧基、环丙基羧基、3-戊烯基羧基等)表示其中羰基又经由氧连接的如上所定义的烷基羰基。术语“烷基羧基烷基”表示含有指定数目的碳原子的经由如上所定义的烷基连接的烷基羧基。术语“烷氧基”(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、烯丙氧基、环己氧基)表示经由氧桥连接的含有指定数目的碳原子的如上所定义的取代或未取代的烷基。术语“烷氧基烷基”表示含有指定数目的碳原子的经由如上所定义的烷基或取代的烷基连接的烷氧基。“芳基”的定义包括但不限于苯基、五氘苯基、联苯基、萘基、二氢萘基、四氢萘基、茚基、茚满基、薁基、蒽基、菲基、芴基、芘基等。除非另有说明，当认为取代基是“任选取代”时，则表示该取代基是可被单独和独立选自由以下所组成的组的一个或多个基团所取代的基团氢、氘、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰胺基、N-磺酰胺基、C-羧基、O-羧基、异氰酸根合(isocyanato)、硫氰酸根合、异硫氰酸根合、硝基、甲硅烷基、三卤甲磺酰基和氨基(包括单-和二-取代氨基)以及它们受保护的衍生物。可形成上述取代基的保护性衍生物的保护基是本领域技术人员已知的，所述保护基实例可参见参考文献如Greene和Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第3版，JohnWiley&Sons，NewYork，NY，1999，所述参考文献全部内容通过引用并入本文。“C-羧基”基团是指-C(＝O)OR基团，其中R如本文所定义。“羧基保护基”的定义包括但不限于2-N-(吗啉代)乙基、胆碱、甲基、甲氧基乙基、9-芴基甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲硅基)乙氧基甲基、苄氧基甲基、特戊酰氧基甲基、苯基乙酰氧基甲基、三异丙基甲硅烷基甲基、氰基甲基、丙酮醇、对溴代苯甲酰甲基、α-甲基苯甲酰甲基、对甲氧基苯甲酰甲基、二苯乙酮基(desyl)、甲酰胺甲基、对偶氮苯甲酰胺甲基、N-邻苯二甲酰亚氨基甲基、(甲氧基乙氧基)乙基、2，2，2-三氯乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、4-氯丁基、5-氯戊基、2-(三甲硅基)乙基、2-甲基硫代乙基、1，3-二噻烷基-2-甲基、2-(对硝基苯亚磺酰基)乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-(2’-吡啶基)乙基、2-(对甲氧基苯基)乙基、2-(二苯基膦基)乙基、1-甲基-1-苯基乙基、2-(4-乙酰基-2-硝基苯基)乙基、2-氰基乙基、庚基、叔丁基、3-甲基-3-苯基、二环丙基甲基、2，4-二甲基-3-戊基、环戊基、环己基、烯丙基、甲代烯丙基、2-甲基丁-3-烯-2-基、3-甲基丁-2-(异戊二烯基)、3-丁烯-1-基、4-(三甲硅基)-2-丁烯-1-基、肉桂酰基、α-甲基肉桂酰基、炔丙基、苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二异丙基苯基、2，6-二叔丁基-4-甲基苯基、2，6-二叔丁基-4-甲氧基苯基、对(甲硫基)苯基、五氟苯基、苄基、三苯甲基、二苯甲基、二(邻硝基苯基)甲基、9-蒽基甲基、2-(9，10-二氧代)蒽基甲基、5-二苯并环庚基、1-芘基甲基、2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基、2，4，6-三甲基苄基、对溴苯甲基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、2，6-二甲氧基苄基、4-(甲亚磺酰基)苄基、4-磺基苄基、4-叠氮基甲氧基苄基、4-{a/-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己基)-3-甲基丁基]氨基}苄基、胡椒基、4-甲基吡啶、三甲硅基、三乙硅基、叔丁基二甲硅基、异丙基二甲硅基、苯基二甲硅基、二叔丁基甲硅基、三异丙基硅基等。羧基保护基的其他实例在上述的Greene和Wutts中记载。术语“前药”是指在体内转化成母体药物的物质。前药通常是有用的，因为在某些情况下，它们可能比母体药物更容易施用。根据本发明所述的目的，当提及“烷基”和“芳基”或通常包含C-H键的任何基团时可包括实现本文所述的改善所需的部分或全部氘化的形式。氘动力学同位素效应在试图从其循环系统清除外源性物质如治疗剂时，动物机体表达各种酶如细胞色素P450酶或CYP、酯酶、蛋白酶、还原酶、脱氢酶和单胺氧化酶，以与这些外源性物质反应并将这些外源性物质转化成极性更大的中间体或代谢物，用于肾脏排泄。药物化合物的一些最常用的代谢反应涉及将碳-氢(C-H)键氧化成碳-氧(C-O)键或碳-碳(C-C)π键。所生成的代谢物在生理条件下可以是稳定或不稳定的，并且可具有较母体化合物实质上不同的药物动力学和药效学以及急毒性和长期毒性特征。对于大多数药物，这种氧化作用通常快速，且最终引起多次或高日剂量的施用。活化能与反应速率之间的关系可由Arrhenius方程k＝Ae-E活化/RT来定量，其中E活化是活化能，T是温度，R是摩尔气体常数，k是反应速率常数且A(频率因子)是对每种反应特定的常数，取决于分子以正确方向碰撞的可能性。Arrhenius方程表示具有足以克服能障的能量的分子即具有与活化能至少相等的能量的分子的分数指数取决于活化能与热能(RT)(在一定温度下分子具有的热能的平均量)的比率。反应的过渡态是沿反应途径的短命态(shortlivedstate)(约为10-14秒)，在此期间原始键将拉伸至它们的极限。根据定义，反应的活化能E活化是达到所述反应的过渡态所需的能量。包括多个步骤的反应必然具有多个过渡态，且在这些情况下，反应活化能等于反应物与最不稳定过渡态之间的能量差。一旦达到过渡态，则分子可复原(revert)因而重新形成原反应物，或新键形成而生成产物。该二分法(dichotomy)是可能的，因为向前和向后这两条途径都导致能量的释放。催化剂通过降低形成过渡态的活化能而促进反应过程。酶是生物催化剂的实例，它减少实现具体过渡态所需的能量。碳-氢键本质上是共价化学键。当负电性相似的两个原子共用它们的若干个价电子因而产生使原子结合在一起的力时这种键形成。这种力或键强度可定量，且以能量的单位表示，因此各种原子之间的共价键可根据为了使所述键断裂或将两个原子分离必须用到键上的能量的多少来分类。键强度直接与键的基态振动能的绝对值成比例。这种振动能也称为零点振动能，取决于形成键的原子的质量。零点振动能的绝对值随生成键的一个或两个原子的质量增加而增加。由于氘(D)是氢(H)质量的两倍，因而断定C-D键的强度比相应的C-H键大。具有C-D键的化合物在H2O中经常无限(indefinitely)稳定，且广泛用于同位素研究。如果C-H键在化学反应的限速步骤(即具有最高过渡态能量的步骤)时断裂，那么氘取代氢则引起反应速率的下降，且该过程将减速。这种现象称为氘动力学同位素效应(DKIE)，且其范围可约为1(无同位素效应)至非常大的数字，如50或更多，这意味着当氘取代氢时反应可慢50倍或更多倍。高DKIE值可部分归因于称为隧道(tunneling)的现象，这是测不准原理的结果。隧道归因于氢原子的小尺寸，并且隧道发生是因为涉及质子的过渡态有时可在缺少所需活化能时形成。氘更大，并在统计学上经历这种现象的概率低得多。氚取代氢则形成强度比氘更大的键，且产生数字上更大的同位素效应。氘(D)由Urey在1932年发现，它是稳定的非放射性氢同位素。这是从其元素中以纯态分离的第一个同位素，它质量是氢的两倍，且在地球上组成氢总质量(这种用法表示所有氢同位素)的约0.02％。当两个氘原子与一个氧原子结合时，则形成氧化氘(D2O或“重水”)。D2O外表和味道都像H2O，但具有不同的物理性质。它在101.41℃沸腾，且在3.79℃冷冻。它的热容量、熔解热、蒸发热和熵都高于H2O。它更粘稠，且具有与H2O不同的增溶特性。当将纯D2O给予啮齿类动物时，它容易吸收且达到通常为被动物消耗的浓度的约80％的平衡浓度。诱导毒性所需的氘的量极其高。当0％至多达15％的机体水分被D2O代替时，动物是健康的但是不能像对照(未治疗)组一样尽快增加体重。当约15％至约20％的机体水分被D2O代替时，动物变得容易兴奋。当约20％至约25％的机体水分被D2O代替时，动物如此容易兴奋以使它们受激时进入频繁的惊厥(convulsion)。出现皮肤损害、爪和鼻口(muzzle)的溃疡以及尾巴的坏死。动物也变得非常有攻击性；雄性变得几乎难以控制。当约30％的机体水分被D2O代替时，动物不再进食且昏迷。它们的体重急剧下降，并且它们的代谢速率降至远远低于正常，而当约30％至约35％的机体水分被D2O代替时出现死亡。这种作用是可逆转的，除非超过30％的原先体重由于D2O而丧失。研究还显示使用D2O可延缓癌症细胞的生长且增强某些抗肿瘤剂的细胞毒性。氚(T)是氢的放射性同位素，用于研究、聚变反应堆、中子发生器和放射性药物。将氚与磷混合提供连续的光源，这种技术常用于手表、指南针、步枪瞄准器(riflesight)和出口标记。氚是由Rutherford、Oliphant和Harteck于1934年发现的，当宇宙射线与H2分子反应时它在高层大气中自然产生。氚是在原子核中具有2个中子的氢原子，且其原子量接近于3。它在环境中以极低的浓度天然存在，以T2O存在最为常见，其为无色和无味的液体。氘衰变缓慢(半衰期＝12.3年)，且发射不能穿透人皮肤外层的低能量β粒子。体内照射(Internalexposure)是与这种同位素相关的主要危险，然而它必须大量摄入才形成重大的健康危险。之前已用若干类药物证明了药物的氘化作用可改善药动学(PK)、药效学(PD)和毒性特征。例如，DKIE通过推测限制活性物质如三氟乙酰氯的产生而用于减少氟烷的肝毒性。但是，这种方法不适用于所有药物种类。例如，氘结合可导致代谢转换，这甚至可以以更快的解离速率(off-rate)从活化I相酶(例如细胞色素P4503A4)产生氧化中间体。代谢转换的概念认为当被I相酶隔离时异源物可在化学反应(例如氧化)前短暂结合，且以多种构象重新结合。这种假设得到很多I相酶中的相对巨大尺寸的结合袋(bindingpocket)和很多代谢反应的混乱本性的支持。代谢转换可能形成已知代谢物和全部新代谢物的不同比例。这种新的代谢特性可产生或多或少的毒性。迄今为止，这缺点对于任何药物种类还未能进行充分地通过先验推理预测。氘化羧酸衍生物布洛芬是环氧合酶-1和环氧合酶2抑制剂。布洛芬的碳-氢键包含天然存在分布的氢同位素，即1H或氕(约99.9844％)、2H或氘(约0.0156％)和3H或氚(在约0.5至67氚原子每1018氕原子之间的范围内)。与具有天然存在水平的氘的化合物比较，氘结合水平的增加可产生可检测的动力学同位素效应(KIE)，这种效应能影响这种环氧合酶抑制剂的药代动力学、药理学和/或毒理学特性。布洛芬可在芳基部分上的异丁基处代谢。还可存在包括在芳族环的C-H键氧化的其他代谢物。萘普生是NSAID的2-芳基丙酸(洛芬)家族的成员。与布洛芬类似的是，萘普生包含天然存在分布的氢同位素。萘普生可在芳基部分上的芳族环和甲氧基周围处的C-H键氧化而代谢。这些转化经过进一步转化可产生可能活性的代谢物。所产生的前述代谢物的毒性和药理学未明确已知，但是C-H的氧化可引起可能具有毒性的活性代谢物的生成。限制这种代谢物的生成有可能减少施用这类药物的危险，并甚至可允许增加的剂量并伴随增加的功效。各种氘化模式可用于a)减少或清除不想要的代谢物、b)增加母体药物的半衰期、c)减少实现预期效应所需的服药次数、d)减少实现预期效应所需的剂量的量、e)增加活性代谢物的形成(如果有任何代谢物形成的话)和/或f)减少有害代谢物在特定组织中的生成，和/或产生对于多重用药更有效的药物和/或更安全的药物，不论多重用药是否有意的。氘化方法具有通过各种氧化机制减缓代谢的很强潜力。在一个方面中是选自以下组中的化合物，或其单一对映异构体、(+)-对映异构体和(-)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(-)-对映异构体和约10重量％或更少的(+)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(+)-对映异构体和约10重量％或更少的(-)-对映异构体的混合物、个体非对映异构体、或非对映异构体的混合物；或其药物学可接受的盐、溶剂化物或前药。在一个实施方案中，该化合物包含约90重量％或更多的所述化合物的(-)-对映异构体和约10重量％或更少的所述化合物的(+)-对映异构体。在另一个实施方案中，该化合物包含约90重量％或更多的所述化合物的(+)-对映异构体和约10重量％或更少的所述化合物的(-)-对映异构体。在进一步的实施方案中，该化合物选自以下组中，或其药物学可接受的盐、溶剂化物或前药。在一个方面中，本文提供式1化合物，或其单一对映异构体、(+)-对映异构体和(-)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(-)-对映异构体和约10重量％或更少的(+)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(+)-对映异构体和约10重量％或更少的(-)-对映异构体的混合物、个体非对映异构体、或非对映异构体的混合物；或其药物学可接受的盐、溶剂化物或前药，式1其中R1选自由氢、氘和葡糖苷酸组成的组；R2选自由-CH3、-CH2D、-CHD2和-CD3组成的组；R3、R4、R7和R8独立选自由氢和氘组成的组；R5选自由氢、氘、卤素、任选氘化的芳氧基和任选氘化的芳基酰基组成的组；R6选自由氢、氘、任选氘化的甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、C5-C6烷基；C1-C6烷基、任选氘化的C1-C6支链烷基、任选氘化的C1-C6取代的烷基、任选取代的芳基、任选氘化的任选氘化的任选氘化的和任选氘化的任选氘化的任选氘化的和任选氘化的组成的组；条件是所述式1化合物包含至少一个氘原子，且条件是式1化合物中的氘富集为至少约1％；附带条件是所述式1化合物不选自以下组中同位素纯度98超量原子％2H3，同位素纯度98超量原子％2H3，同位素纯度98超量原子％2H3，2超量原子％2H32超量原子％2H32超量原子％2H3同位素纯度99超量原子％2H4同位素纯度96.5超量原子％2H4同位素纯度96.5超量原子％2H4，，同位素纯度99超量原子％2H7同位素纯度88.8超量原子％2H7，10.7超量原子％2H6，0.5超量原子％2H5外消旋外消旋外消旋同位素纯度99超量原子％2H4同位素纯度98.4超量原子％2H4在某些实施方案中，R1是氢。在其他的实施方案中，R3是氢。在一些实施方案中，R4是氢。在另外其他的实施方案中，R7是氢。在还有其他的实施方案中，R8是氢。在某些实施方案中，R1是氘。在其他的实施方案中，R3是氘。在一些实施方案中，R4是氘。在另外其他的实施方案中，R7是氘。在还有其他的实施方案中，R8是氘。在某些实施方案中，R1不是氢。在其他的实施方案中，R3不是氢。在一些实施方案中，R4不是氢。在另外其他的实施方案中，R7不是氢。在还有其他的实施方案中，R8不是氢。在某些实施方案中，R1不是氘。在其他的实施方案中，R3不是氘。在一些实施方案中，R4不是氘。在另外其他的实施方案中，R7不是氘。在还有其他的实施方案中，R8不是氘。在进一步的实施方案中，R2是-CH3。在进一步的实施方案中，R2是-CDH2。在其他的实施方案中，R2是-CD2H。在另外其他的实施方案中，R2是-CD3。在进一步的实施方案中，R2不是-CH3。在进一步的实施方案中，R2不是-CDH2。在其他的实施方案中，R2不是-CD2H。在另外其他的实施方案中，R2不是-CD3。在某些实施方案中，R6是异丁基。在某些实施方案中，R6是d1-异丁基。在其他的实施方案中，R6是d2-异丁基。在其他的实施方案中，R6是d3-异丁基。在另外其他的实施方案中，R6是d4-异丁基。在进一步的实施方案中，R6是d5-异丁基。在还有其他的实施方案中，R6是d6-异丁基。在某些实施方案中，R6是d7-异丁基。在其他的实施方案中，R6是d8-异丁基。在另外更多的实施方案中，R6是d9-异丁基。在某些实施方案中，R6不是异丁基。在某些实施方案中，R6不是d1-异丁基。在其他的实施方案中，R6不是d2-异丁基。在更多的实施方案中，R6不是d3-异丁基。在另外其他的实施方案中，R6不是d4-异丁基。在进一步的实施方案中，R6不是d5-异丁基。在还有其他的实施方案中，R6不是d6-异丁基。在某些实施方案中，R6不是d7-异丁基。在其他的实施方案中，R6不是d8-异丁基。在另外更多的实施方案中，R6不是d9-异丁基。在一些实施方案中是包含与一种或多种药物学可接受的赋形剂或载体组合的式1化合物的药物组合物，所述式1化合物包括其单一对映异构体、(+)-对映异构体和(-)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(-)-对映异构体和约10重量％或更少的(+)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(+)-对映异构体和约10重量％或更少的(-)-对映异构体的混合物、个体非对映异构体、或非对映异构体的混合物；或其药物学可接受的盐、溶剂化物或前药。在另一个实施方案中是诱导、调节和/或调整环氧合酶的方法，所述方法包括对对象施用治疗有效量的式1化合物，所述式1化合物包括其单一对映异构体、(+)-对映异构体和(-)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(-)-对映异构体和约10重量％或更少的(+)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(+)-对映异构体和约10重量％或更少的(-)-对映异构体的混合物、个体非对映异构体、或非对映异构体的混合物；或其药物学可接受的盐、溶剂化物或前药。在另一个实施方案中是治疗、预防或改善疾病或状态的一种或多种症状的方法，所述疾病或状态选自以下组中非特异性疼痛、紧张型疼痛、头痛、偏头痛、下背痛、坐骨神经痛、牙痛、肌肉痛、与急性软组织损伤相关的疼痛、滑囊炎、腱炎、腰痛、关节周围炎、网球肘、扭伤、过劳、与运动损伤相关的肌肉问题、与意外相关的肌肉问题、经痛、原发性经痛、急性咽喉痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、癌症、需要止痛反应的任何病症、需要抗炎反应的任何病症、需要退热反应的任何病症、由环氧合酶介导的任何状态、囊性纤维化、痴呆、阿尔茨海默病，所述方法包括对对象施用治疗有效量的式1化合物，所述式1化合物包括其单一对映异构体、(+)-对映异构体和(-)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(-)-对映异构体和约10重量％或更少的(+)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(+)-对映异构体和约10重量％或更少的(-)-对映异构体的混合物、个体非对映异构体、或非对映异构体的混合物；或其药物学可接受的盐、溶剂化物或前药。在更进一步的实施方案中是治疗、预防或改善由β-淀粉状蛋白水平介导的疾病或状态的一种或多种症状的方法，所述方法包括对对象施用治疗有效量的式1化合物，所述式1化合物包括其单一对映异构体、(+)-对映异构体和(-)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(-)-对映异构体和约10重量％或更少的(+)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(+)-对映异构体和约10重量％或更少的(-)-对映异构体的混合物、个体非对映异构体、或非对映异构体的混合物；或其药物学可接受的盐、溶剂化物或前药。在另一个实施方案中是选自以下组中的式1化合物，或其单一对映异构体、(+)-对映异构体和(-)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(-)-对映异构体和约10重量％或更少的(+)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(+)-对映异构体和约10重量％或更少的(-)-对映异构体的混合物、个体非对映异构体、或非对映异构体的混合物；或其药物学可接受的盐、溶剂化物或前药。在另一个实施方案中是选自以下组中的式1化合物，或其单一对映异构体、(+)-对映异构体和(-)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(-)-对映异构体和约10重量％或更少的(+)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(+)-对映异构体和约10重量％或更少的(-)-对映异构体的混合物、个体非对映异构体、或非对映异构体的混合物；或其药物学可接受的盐、溶剂化物或前药。在另一个实施方案中是选自以下组中的式1化合物，或其药物学可接受的盐、溶剂化物或前药。在某些实施方案中，式1化合物包含约60重量％或更多的化合物的(-)-对映异构体和约40重量％或更少的化合物的(+)-对映异构体。在其他的实施方案中，式1化合物包含约70重量％或更多的化合物的(-)-对映异构体和约30重量％或更少的化合物的(+)-对映异构体。在某些实施方案中，式1化合物包含约80重量％或更多的化合物的(-)-对映异构体和约20重量％或更少的化合物的(+)-对映异构体。在一些实施方案中，式1化合物包含约90重量％或更多的化合物的(-)-对映异构体和约10重量％或更少的化合物的(+)-对映异构体。在其他的实施方案中，式1化合物包含约95重量％或更多的化合物的(-)-对映异构体和约5重量％或更少的化合物的(+)-对映异构体。在某些实施方案中，式1化合物包含约99重量％或更多的化合物的(-)-对映异构体和约1重量％或更少的化合物的(+)-对映异构体。在某些实施方案中，式1化合物包含约60重量％或更多的化合物的(+)-对映异构体和约40重量％或更少的化合物的(-)-对映异构体。在其他的实施方案中，式1化合物包含约70重量％或更多的化合物的(+)-对映异构体和约30重量％或更少的化合物的(-)-对映异构体。在某些实施方案中，式1化合物包含约80重量％或更多的化合物的(+)-对映异构体和约20重量％或更少的化合物的(-)-对映异构体。在一些实施方案中，式1化合物包含约90重量％或更多的化合物的(+)-对映异构体和约10重量％或更少的化合物的(-)-对映异构体。在其他的实施方案中，式1化合物包含约95重量％或更多的化合物的(+)-对映异构体和约5重量％或更少的化合物的(-)-对映异构体。在某些实施方案中，式1化合物包含约99重量％或更多的化合物的(+)-对映异构体和约1重量％或更少的化合物的(-)-对映异构体。式1的氘化化合物还可包含其他元素的不常见的同位素，包括但不限于碳的13C或14C，硫的33S、34S或36S，氮的15N和氧的17O或18O。在某些实施方案中，不受任何理论限制，本文所提供的化合物可将患者暴露(expose)至约0.000005％D2O或约0.00001％DHO的最大值，假设式1的化合物的所有C-D键以D2O或DHO被代谢并释放。这种量是循环中D2O或DHO的天然存在的基底水平(backgroundlevel)的小部分。在某些实施方案中，显示引起动物中的毒性的D2O水平甚至远远大于由于氘富集的式1的化合物引起的暴露的最大限值。因此，在某些实施方案中，本文所提供的氘富集的化合物应不会引起任何由于使用氘而附加的毒性。在一个实施方案中，本文所提供的氘化的化合物保持对应的非同位素富集的分子的有益方面，同时显著增加最大耐受剂量、减少毒性、增加半衰期(T1/2)、降低最小有效剂量(MED)的最大血浆浓度(Cmax)、降低有效剂量，因而减少非机制相关的毒性、和/或降低药物-药物相互作用的可能性。通过其中结合速率经预先设定的使用氘化试剂的合成技术；和/或通过其中结合速率由平衡条件确定并且可随反应条件而大幅变化的交换技术，可将同位素氢结合至本文所提供的式1化合物。氚或氘通过已知同位素含量的氚化或氘化试剂直接且明确地插入的合成技术可获得高氚或氘丰度(abundance)，但是可受所需的化学限制。此外，标记的分子可随所用的合成反应的严重性而变化。在另一方面，交换技术可获得较低的氚或氘结合，且同位素经常分布在分子上的很多部位，但是其具有优势它们不需要单独的合成步骤且不太可能破坏所标记的分子的结构。本文所提供的式1化合物可通过本领域技术人员已知的方法或与本文实施例部分中所述的方法类似的下列方法及其常规变更来制备。例如，式1化合物可如方案1中所示来制备。方案1化合物2通常在含过渡金属的催化剂和添加剂存在下与氧化氘接触，有或没有另一种溶剂。仅作为例子，含过渡金属的催化剂包括载于氧化铝上的钯(palladium-on-alumina)、载于碳上的钯、载于碳上的铂、PtO2、载于碳上的铑等。仅作为例子，溶剂包括氧化氘(D2O)、苯、d6-苯、乙醇、CH3OD、CH3CH2OD、i-PrOD、辛烷、庚烷、己烷、戊烷等或其任何适当的混合物。预期使用的有机添加剂通常是环己烯、环己二烯、甲酸、肼、异丙醇、d-柠檬烯、1-甲基-4-叔丁基环己烯(t-butylcyclohene)、1-甲基环己烯、1-甲基-4-异丙基环己烯、α-水芹烯、甲酸钠等或其任何适当的混合物。该方法通常在范围为约0℃至约500℃的温度、范围为约1至约14的pH、范围为约1mBar至约350Bar的压力下进行约0.01至约240小时。例如，该反应可在范围为约1Bar至约25Bar的压力、范围约1W每升溶剂至约900W每升溶剂的功率设置、范围为约0℃至约500℃的温度、范围为约1至约14的pH下使用石英反应器在聚焦微波辐射的存在下进行约0.01至约5小时。根据如方案1中所示的合成方法，通过使用适当的氘化中间体，氘可合成结合至不同位置。例如，为在各种取代的位置引入氘，可使用含有对应的氘取代的化合物2。这些氘化中间体或市售可得，或可通过本领域技术人员已知的方法或与本文实施例部分中所述的那些方法类似的下列方法及其常规变更来制备。氘还可经由质子-氘平衡交换结合至含有可交换质子的各种位置，例如羧基。为在R1位置引入氘，这些质子可选择性或非选择性地通过本领域已知的质子-氘交换方法用氘取代。用于生成和去除适合的氮保护基的示例性条件可在Greene和Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第3版，JohnWiley&Sons，NewYork，NY，1999中发现。适合的氮保护基包括但不限于选自甲氧基甲基(MOM)、苄氧基甲基(BOM)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)、甲氧基乙氧基甲基(MEM)或叔丁基的那些氮保护基。此外，用于生成和去除适合的羧酸保护基的示例性条件可在Greene和Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第3版，JohnWiley&Sons，NewYork，NY，1999中发现。应理解，本文所提供的化合物可包含一个或多个手性中心、手性轴和/或手性平面，如在“StereochemistryofCarbonCompounds”Eliel和Wilen，JohnWiley&Sons，NewYork，1994，pp.1119-1190中所述。这些手性中心、手性轴和手性平面可属于(R)或(S)构型，或可以是其混合物。另一个用于表征含有具有至少一个手性中心的化合物的组合物的方法是通过该组合物对偏振光束的影响。当平面偏振光束穿过手性化合物的溶液时，形成的光的偏振平面相对于原平面旋转。这种现象已知为旋光性，且使偏振光的平面旋转的化合物被称为是旋光性的。化合物的一个对映异构体使偏振光束朝一个方向旋转，且另一个对映异构体使偏振光束朝相反的方向旋转。使偏振光朝顺时针方向旋转的对映异构体是(+)-对映异构体，而使偏振光朝逆时针方向旋转的对映异构体是(-)-对映异构体。含有0至100％的式1化合物的(+)-对映异构体和/或(-)-对映异构体的组合物包含在本文所述的组合物的范围内。当式1化合物包含烯基或亚烯基时，该化合物可以以几何顺式/反式(或Z/E)异构体的一个或混合物存在。当结构异构体经由低能障可互变时，该式1化合物可以以单一互变异构体(tautomer)或互变异构体的混合物存在。这可在例如含有亚胺基、酮基或肟基的式1化合物中采用质子互变异构的形式；或在含有芳族部分的化合物中采用所谓的价键互变异构。因此断定，单一化合物可显示超过一种类型的异构现象。本文所提供的化合物可以是对映异构体纯的，例如单一对映异构体或单一非对映异构体；或立体异构的混合物，例如对映异构体的混合物、外消旋混合物或非对映异构体混合物。像这样，本领域技术人员应认识到，对于在体内经受差向异构化的化合物来说，化合物以(R)形式的施用与该化合物以(S)形式的施用是等同的。用于制备/分离个体对映异构体的常规技术包括从适合的光学纯前体手性合成，或者使用例如手性色谱法、重结晶法、拆分法、非对映异构体盐形成或衍生成非对映异构体加合物随后分离来拆分外消旋化合物。当式1化合物包含酸性或碱性部分时，它还可以以药物学可接受的盐提供(参见Berge等，J.Pharm.Sci.1977，66，1-19；和“HandbookofPharmaceuticalSalts，Properties，andUse”Stah和Wermuth编；Wiley-VCHandVHCA，Zurich，2002)。用于制备药物学可接受的盐的适合酸包括但不限于乙酸、2，2-二氯乙酸、酰化氨基酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、硼酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸(cyclamicacid)、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙烷磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代-戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、高氯酸、磷酸、L-焦谷氨酸、葡萄糖二酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、十一碳烯酸和戊酸。用于制备药物学可接受的盐的适合碱包括但不限于无机碱，例如氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钾、氢氧化锌或氢氧化钠；和有机碱，例如伯、仲、叔和季脂肪族胺和芳族胺，包括L-精氨酸、苯乙苄胺(benethamine)、苄星、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙胺、二异丙胺、2-(二乙氨基)-乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、异丙胺、N-甲基-葡糖胺、哈胺、1H-咪唑、L-赖氨酸、吗啉、4-(2-羟乙基)-吗啉、甲胺、哌啶、哌嗪、丙胺、吡咯烷、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、吡啶、奎宁环、喹啉、异喹啉、仲胺、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羟甲基)-1，3-丙二醇和氨基丁三醇。式1化合物还可以以前药提供，所述前药是式1化合物的官能衍生物，并且在体内易于转化成母体化合物。前药经常是有用的，因为在某些情况下，它们比母体化合物更易于施用。例如，它们经由口服施用可能是生物可利用的，而母体化合物是生物不可利用的。前药比起母体药物还可增加在药物组合物中的溶解度。前药可通过各种机理(包括酶法和代谢水解)转化成母体药物。参见Harper，ProgressinDrugResearch1962，4，221-294；Morozowich等人，“DesignofBiopharmaceuticalPropertiesthroughProdrugsandAnalogs，”Roche编，APHAAcad.Pharm.Sci.1977；“BioreversibleCarriersinDruginDrugDesign，TheoryandApplication，”Roche编，APHAAcad.Pharm.Sci.1987；“DesignofProdrugs，”Bundgaard，Elsevier，1985；Wang等人，Curr.Pharm.Design1999，5，265-287；Pauletti等，Adv.Drug.DeliveryRev.1997，27，235-256；Mizen等人，Pharm.Biotech.1998，11，345-365；Gaignault等人，Pract.Med.Chem.1996，671-696；Asgharnejad，“TransportProcessesinPharmaceuticalSystems，”Amidon等人编，MarcellDekker，185-218，2000；Balant等人，Eur.J.DrugMetab.Pharmacokinet.1990，15，143-53；Balimane和Sinko，Adv.DrugDeliveryRev.1999，39，183-209；Browne，Clin.Neuropharmacol.1997，20，1-12；Bundgaard，Arch.Pharm.Chem.1979，86，1-39；Bundgaard，ControlledDrugDelivery1987，17，179-96；Bundgaard，Adv.DrugDeliveryRev.1992，8，1-38；Fleisher等人，Adv.DrugDeliveryRev.1996，19，115-130；Fleisher等人，MethodsEnzymol.1985，112，360-381；Farquhar等，J.Pharm.Sci.1983，72，324-325；Freeman等人，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1991，875-877；Friis和Bundgaard，Eur.J.Pharm.Sci.1996，4，49-59；Gangwar等人，Des.Biopharm.Prop.ProdrugsAnalogs，1977，409-421；Nathwani和Wood，Drugs1993，45，866-94；Sinhababu和Thakker，Adv.DrugDeliveryRev.1996，19，241-273；Stella等人，Drugs1985，29，455-73；Tan等人，Adv.DrugDeliveryRev.1999，39，117-151；Taylor，Adv.DrugDeliveryRev.1996，19，131-148；Valentino和Borchardt，DrugDiscoveryToday1997，2，148-155；Wiebe和Knaus，Adv.DrugDeliveryRev.1999，39，63-80；Waller等人，Br.J.Clin.Pharmac.1989，28，497-507。药物组合物本文提供药物组合物，其包含在药物学可接受的运载体、载体、稀释剂或赋形剂或其混合物中的作为活性成分的式1化合物和一种或多种药物学可接受的赋形剂或载体，所述式1化合物包括其单一对映异构体、(+)-对映异构体和(-)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(-)-对映异构体和约10重量％或更少的(+)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(+)-对映异构体和约10重量％或更少的(-)-对映异构体的混合物、个体非对映异构体、或非对映异构体的混合物；或其药物学可接受的盐、溶剂化物或前药。本文还提供调释(modifiedrelease)剂型的药物组合物，其包含式1化合物和一种或多种本文所述的释放控制赋形剂，所述式1化合物包括其单一对映异构体、(+)-对映异构体和(-)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(-)-对映异构体和约10重量％或更少的(+)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(+)-对映异构体和约10重量％或更少的(-)-对映异构体的混合物、个体非对映异构体、或非对映异构体的混合物；或其药物学可接受的盐、溶剂化物或前药。适合的调释剂量运载体包括但不限于亲水或疏水基质装置(device)、水溶性分离层包衣、肠溶包衣、渗透装置、多微粒装置及其组合。该药物组合物还可包含非释放控制赋形剂。本文进一步提供肠溶包衣剂型的药物组合物，其包含式1化合物和用于肠溶包衣剂型的一种或多种释放控制赋形剂，所述式1化合物包括其单一对映异构体、(+)-对映异构体和(-)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(-)-对映异构体和约10重量％或更少的(+)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(+)-对映异构体和约10重量％或更少的(-)-对映异构体的混合物、个体非对映异构体、或非对映异构体的混合物；或其药物学可接受的盐、溶剂化物或前药。该药物组合物还可包含非释放控制赋形剂。本文进一步提供泡腾剂型的药物组合物，其包含式1化合物和用于肠溶包衣剂型的一种或多种释放控制赋形剂，所述式1化合物包括其单一对映异构体、(+)-对映异构体和(-)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(-)-对映异构体和约10重量％或更少的(+)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(+)-对映异构体和约10重量％或更少的(-)-对映异构体的混合物、个体非对映异构体、或非对映异构体的混合物；或其药物学可接受的盐、溶剂化物或前药。该药物组合物还可包含非释放控制赋形剂。此外，提供在含有即时释放组分和至少一种延缓释放组分且能以至少时间相隔为0.1小时至24小时的两个连续脉冲的形式间断释放该化合物的剂型中的药物组合物。该药物组合物包含式1化合物和一种或多种释放控制和非释放控制的赋形剂如适用于可破裂的半透膜和作为可膨胀物质的那些赋形剂，所述式1化合物包括其单一对映异构体、(+)-对映异构体和(-)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(-)-对映异构体和约10重量％或更少的(+)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(+)-对映异构体和约10重量％或更少的(-)-对映异构体的混合物、个体非对映异构体、或非对映异构体的混合物；或其药物学可接受的盐、溶剂化物或前药。本文还提供用于对对象口服施用的剂型的药物组合物，其包含式1化合物和一种或多种药物学可接受的赋形剂或载体，所述式1化合物包括其单一对映异构体、(+)-对映异构体和(-)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(-)-对映异构体和约10重量％或更少的(+)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(+)-对映异构体和约10重量％或更少的(-)-对映异构体的混合物、个体非对映异构体、或非对映异构体的混合物；或其药物学可接受的盐、溶剂化物或前药，其包封于含有用碱部分中和的耐胃液聚合物层状材料且具有阳离子交换能力的中间活性层和耐胃液外层内。本文提供作为口服施用的延迟释放胶囊的包含约0.1至约1000mg、约1至约500mg、约2至约100mg、约1mg、约2mg、约3mg、约5mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约100mg、约500mg以肠溶包衣颗粒形式的一种或多种式I化合物的药物组合物。该药物组合物进一步包含纤维素、磷酸氢二钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、甘露醇和十二烷基硫酸钠。本文提供作为口服施用的延迟释放胶囊的包含约0.1至约1000mg、约1至约500mg、约2至约100mg、约1mg、约2mg、约3mg、约5mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约100mg、约500mg以肠溶包衣小丸(pellet)形式的一种或多种式I化合物的药物组合物。该药物组合物进一步包含单硬脂酸40-50甘油酯、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁、甲基丙烯酸共聚物C型、聚山梨醇酯80、糖球、滑石和柠檬酸三乙酯。本文提供作为口服施用的肠溶包衣延迟释放片剂的包含约0.1至约1000mg、约1至约500mg、约2至约100mg、约1mg、约2mg、约3mg、约5mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约100mg、约500mg的一种或多种式1化合物的药物组合物。该药物组合物进一步包含巴西棕榈蜡、交联聚维酮、二乙酰单酸甘油酯、乙基纤维素、羟丙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、氢氧化钠、硬脂酰富马酸钠、滑石、二氧化钛和黄氧化铁。本文提供作为口服施用的肠溶包衣延迟释放片剂的包含约0.1至约1000mg、约1至约500mg、约2至约100mg、约1mg、约2mg、约3mg、约5mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约100mg、约500mg的一种或多种式1化合物的药物组合物。该药物组合物进一步包含硬脂酸钙、交联聚维酮、羟丙基甲基纤维素、氧化铁、甘露醇、甲基丙烯酸共聚物、聚山梨醇酯80、聚维酮、丙二醇、碳酸钠、十二烷基硫酸钠、二氧化钛和柠檬酸三乙酯。本文所提供的药物组合物可以以单位剂量形式和多剂量形式(multiple-dosageform)提供。本文所用的单位剂量形式是指如本领域已知的适于对人和动物对象施用且单独包装的物理上分离的单位。每个单位剂量都包含与所需药物载体或赋形剂组合的足以产生所需治疗效果的预定量的活性成分。单位剂量形式的实例包括安瓿、注射器和单独包装的片剂和胶囊。单位剂量形式可以以其部分或多个施用。多剂量形式是包装在单一容器中以隔离的单位剂量形式施用的多个相同的单位剂量形式。多剂量形式的实例包括小瓶、片剂或胶囊的瓶、或者若干品脱或加仑的瓶。本文所提供的式1化合物可单独或与一种或多种本文所提供的其他化合物、一种或多种其他活性成分组合施用。包含本文所提供的化合物的药物组合物可以以用于口服、胃肠外和局部施用的各种剂型配制。该药物组合物还可配制成调释剂型，包括延迟释放、缓释、长效释放(prolonged-release)、持续释放(sustained-release)、脉冲释放(pulsatile-release)、控制释放、加速释放(accelerated-release)和快速释放(fast-release)、靶向释放(targeted-release)、程序释放(programmed-release)和胃滞留的剂型。这些剂型可根据本领域技术人员已知的常规方法和技术来制备(参见RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy(雷明登药学的科学和实践)，见上；Modified-ReleaseDrugDeliverTechnology(调释药物递送技术)，Rathbone等人编，DrugsandthePharmaceuticalScience(药物和药学)，MarcelDekker，Inc.NewYork，NY，2002；Vol.126).本文所提供的药物组合物可单次或在时间间隔内多次施用。应理解，精确的剂量和治疗的持续时间可以随着待治疗的患者的年龄、重量和状态而变化，且可根据经验使用已知的测试方法或者通过体内或体外试验或诊断数据的外推法来确定。进一步应理解，至于任何具体个体，根据个体需要以及管理或监督制剂施用的人的职业判断，随时间调整特定的给药方案。在患者的状态没有改善的情况下，根据医生的判断，化合物的施用可以是长期的，即在持续延长的时段，包括贯穿患者寿命的持续时间以便减轻、或者控制或限制所述患者的疾病或状态的症状。在患者的状态确实得到改善的情况下，根据医生的判断，化合物的施用可以是连续的或暂时停止一段时间(即“休药期”)。一旦患者的状态有所改善，则如需要，施用维持剂量。随后，施用剂量或施用频率或两者可随症状的变化而减少至维持改善的疾病、病症或状态的水平。但是，患者任何症状的复发均需要长期的间歇治疗。A.口服施用本文所提供的药物组合物可以以口服施用的固体、半固体或液体剂型提供。本文所用的口服施用也包括口腔、舌和舌下施用。适合的口服剂型包括但不限于片剂、胶囊、丸剂、锭剂(troch)、糖锭(lozenge)、软锭剂(pastille)、扁囊剂、小丸剂(pellet)、药用口香糖、颗粒剂、整装散剂(bulkpowder)、泡腾剂或非泡腾粉剂或颗粒剂、溶液剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、干胶片(wafer)、喷洒剂(sprinkle)、酏剂和糖浆剂。除活性成分之外，药物组合物可包含一种或多种药物学可接受的载体或赋形剂，包括但不限于粘合剂、填充剂、稀释剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂、助流剂、着色剂、染料迁移抑制剂(dye-migrationinhibitor)、增甜剂和芳香剂。粘合剂或成粒剂(granulator)使片剂具有粘结性以确保片剂压缩后保持完整。适合的粘合剂或成粒剂包括但不限于淀粉，如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预糊化淀粉(例如STARCH1500)；明胶；糖，如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜和乳糖；天然和合成胶，如阿拉伯胶、海藻酸、海藻酸盐、角叉菜提取物、Panwar胶、达瓦树胶、依莎贝果(isabgol)壳的胶浆(mucilage)、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、Veegum(硅酸镁铝)、落叶松阿拉伯半乳聚糖(larcharabogalactan)、西黄蓍胶粉和瓜尔胶；纤维素，如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)；微晶纤维素，如AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICELRC-581、AVICEL-PH-105(FMCCorp.，MarcusHook，PA)；及其混合物。适合的填充剂包括但不限于滑石、碳酸钙、微晶纤维素、粉状纤维素、葡萄糖结合剂、高岭土(kaolin)、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预糊化淀粉及其混合物。粘合剂或填充剂可以以本文所提供的药物组合物的约50至约99重量％存在。适合的稀释剂包括但不限于磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、山梨醇、蔗糖、肌醇、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉和糖粉。当以足够量存在时，某些稀释剂如甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖和肌醇可赋予某些压缩片允许通过咀嚼在口中崩解的性质。这种压缩片可用作咀嚼片。适合的崩解剂包括但不限于琼脂；膨润土；纤维素，如甲基纤维素和羧甲基纤维素；木制品；天然海绵；阳离子交换树脂；海藻酸；胶，如瓜尔胶和VeegumHV；柑橘渣(citruspulp)；交联纤维素，如交联羧甲基纤维素；交联聚合物，如交联聚维酮；交联淀粉；碳酸钙；微晶纤维素，如羟基乙酸淀粉钠；波拉克林钾(polacrilinpotassium)；淀粉，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉和预糊化淀粉；粘土；藻胶(aligns)；及其混合物。在本文所提供的药物组合物中崩解剂的量随制剂的类型而变化，且对本领域普通技术人员是容易辨别的。本文所提供的药物组合物可包含约0.5至约15重量％或约1至约5重量％的崩解剂。适合的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙；硬脂酸镁；矿物油；轻矿物油；甘油；山梨醇；甘露醇；二醇类，如山嵛酸甘油酯和聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；月桂基硫酸钠；滑石；氢化植物油，包括花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；硬脂酸锌；油酸乙酯；月桂酸乙酯；琼脂；淀粉；石松子(lycopodium)；硅石(silica)或硅胶，如200(W.R.GraceCo.，Baltimore，MD)和(Boston的CabotCo.，MA)；及其混合物。本文所提供的药物组合物可包含约0.1至约5％重量的润滑剂。适合的助流剂包括胶体二氧化硅、(Boston的CabotCo.，MA)和不含石棉的滑石。着色剂包括任何经批准的、经检验的、水溶性FD&C染料和悬浮在水化氧化铝上的水不溶性FD&C染料、和色淀及其混合物。色淀是通过将水溶性染料吸附至重金属的水化氧化物从而形成染料的不溶形式的组合。芳香剂包括从植物如水果中提取的天然香料、和产生愉快的味觉的化合物如薄荷和水杨酸甲酯的合成掺合物(blend)。增甜剂包括蔗糖、乳糖、甘露醇、糖浆剂、甘油和人造增甜剂，如糖精和阿斯巴甜。适合的乳化剂包括明胶、阿拉伯胶、西黄蓍胶、膨润土和表面活性剂，如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯(20)、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯80(80)和三乙醇胺油酸酯。悬浮和分散剂包括羧甲基纤维素钠、果胶(pectin)、西黄蓍胶、Veegum、阿拉伯胶、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。防腐剂包括甘油、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和醇。润湿剂包括丙二醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、二乙二醇单月桂酸酯和聚氧乙烯十二烷基醚。溶剂包括甘油、山梨醇、乙醇和糖浆。用于乳剂的非水液体的实例包括矿物油和棉籽油。有机酸包括柠檬酸和酒石酸。二氧化碳源包括碳酸氢钠和碳酸钠。应理解，很多载体和赋形剂可具有几种功能，甚至在同一种制剂中。本文所提供的药物组合物可以以压缩片、模印片(tablettriturate)、咀嚼锭剂、快速溶解片、多重压缩片或肠溶包衣片、糖衣或薄膜衣片提供。肠溶包片是用耐胃酸作用但在肠内溶解或崩解因而保护活性成分免遭胃的酸性环境破坏的物质包衣的压缩片。肠溶包衣包括但不限于脂肪酸、脂肪、水杨酸苯酯、蜡、虫胶、氨化虫胶和醋酸邻苯二甲酸纤维素。糖衣片是被糖衣包围的压缩片，所述糖衣对包裹令人不愉快的味道或气味以及保护片剂以免氧化是有益的。薄膜衣片是用水溶性材料的薄层或薄膜覆盖的压缩片。薄膜衣包括但不限于羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和醋酸邻苯二甲酸纤维素。薄膜衣产生像糖衣一样的一般特性。多重压缩片是通过超过一次压缩循环而制备的压缩片，包括多层片和压制包衣片或干包衣片(dry-coatedtablet)。片剂可由以粉状、结晶状或颗粒状形式的活性成分单独或与一种或多种本文所提供的载体或赋形剂(包括粘合剂、崩解剂、控制释放聚合物、润滑剂、稀释剂和/或着色剂)组合制备。芳香剂和增甜剂特别用于咀嚼片和锭剂的形成。本文所提供的药物组合物可以以软胶囊或硬胶囊提供，所述软胶囊和硬胶囊可由明胶、甲基纤维素、淀粉或海藻酸钙制备。硬明胶胶囊也称为干填充胶囊(DFC)，由两个部分(section)组成，其中一个部分在另一个上滑行，因而完全封装活性成分。软弹性胶囊(SEC)是软的球状壳如明胶壳，所述壳通过添加甘油、山梨醇或类似多元醇而增塑。这种软明胶壳可包含防止微生物生长的防腐剂。适合的防腐剂是如本文所述的那些，包括对羟基苯甲酸甲酯与对羟基苯甲酸丙酯、和山梨酸。本文所提供的液体、半固体和固体剂型可包封在胶囊中。适合的液体和半固体剂型包括在碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液和悬浮液。包含这种溶液的胶囊可如在美国专利号4,328,245；4,409,239；和4,410,545中所述而制备。如本领域技术人员已知，还可对胶囊进行包衣以便调整或维持活性成分的溶出度。本文所提供的药物组合物可以以液体和半固体剂型提供，所述剂型包括乳剂、溶液剂、悬浮剂、酏剂和糖浆剂。乳剂是两相系统，其中一种液体以小液滴(globule)的形式分散在整个另一种液体中，它可以是水包油型或油包水型。乳剂可包括药物学可接受的非水液体或溶剂、乳化剂和防腐剂。悬浮剂可包括药物学可接受的悬浮剂和防腐剂。含水醇溶液可包括药物学可接受的缩醛(acetal)，如低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛(术语“低级”表示含有1至6个碳原子的烷基)，例如乙醛二乙缩醛；和含有一种或多种羟基的水混溶性溶剂，如丙二醇和乙醇。酏剂是澄清的增甜的水醇溶液。糖浆剂是糖如蔗糖的浓缩含水溶液，并且还可包含防腐剂。对于液体剂型，例如聚乙二醇中的溶液可用足够量的药物学可接受的液态载体如水稀释以方便测量用于施用。其他有用的液体和半固体剂型包括但不限于包含如下成分的那些本文所提供的活性成分，和二烷基化单-或聚-亚烷基二醇，包括1，2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚，其中350、550和750是指聚乙二醇的近似平均分子量。这些制剂可进一步包含一种或多种抗氧化剂，如丁羟甲苯(BHT)、丁羟茴醚(BHA)、没食子酸丙酯、维生素E、氢醌、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨醇、磷酸、重亚硫酸盐、焦亚硫酸钠、硫代二丙酸及其酯、和二硫代氨基甲酸盐。用于口服施用的本文所提供的药物组合物还可以以脂质体、胶束、微球或纳米系统的形式提供。胶束剂型如在美国专利号6,350,458中所述而制备。本文所提供的药物组合物可以以非泡腾或泡腾的颗粒和粉剂提供，它们可重建成液体剂型。用于非泡腾颗粒或粉剂的药物学可接受的载体和赋形剂可包括稀释剂、增甜剂和润湿剂。用于泡腾颗粒或粉剂的药物学可接受的载体和赋形剂可包含有机酸和二氧化碳源。着色剂和芳香剂可用于所有的上述剂型。本文所提供的药物组合物可配制成即时释放或调释剂型，包括延缓释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放形式。本文所提供的药物组合物可与其他不会削弱期望治疗作用的活性成分或与补充期望作用的物质如其他环氧合酶调节剂共配制。B.胃肠外施用本文所提供的药物组合物可经由注射、输注或植入进行胃肠外施用，可用于局部或全身施用。本文所用的胃肠外施用包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、滑膜内和皮下施用。本文所提供的药物组合物可配制成任何适于胃肠外施用的剂型，包括溶液剂、悬浮剂、乳剂、胶束、脂质体、微球、纳米系统；和注射之前适用于液体的溶液或悬浮液的固体形式。这种剂型可根据药学领域技术人员已知的常规方法来制备(参见RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy，见上)。用于胃肠外施用的药物组合物可包括一种或多种药物学可接受的载体和赋形剂，包括但不限于水性运载体、水混溶性运载体、非水性运载体、抑制微生物生长的抗微生物剂或防腐剂、稳定剂、增溶剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮和分散剂、润湿或乳化剂、络合剂、掩蔽或螯合剂、冷冻保护剂、冻干保护剂、增稠剂、pH调节剂和惰性气体。适合的水性运载体包括但不限于水、盐水、生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)、氯化钠注射液、林格注射液、等渗葡萄糖注射液、无菌水注射液、葡萄糖和乳酸盐林格注射液。非水性运载体包括但不限于植物来源的非挥发油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、薄荷、红花油、芝麻油、大豆油、氢化植物油、氢化大豆油、和椰子油的中链甘油三酯、和棕榈种子油。水混溶性运载体包括但不限于乙醇、1，3-丁二醇、液态聚乙二醇(例如聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和二甲基亚砜。适合的抗微生物剂或防腐剂包括但不限于苯酚、甲酚、汞制剂、苯甲醇、三氯叔丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵、苄索氯铵、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯、和山梨酸。适合的等渗剂包括但不限于氯化钠、甘油和葡萄糖。适合的缓冲剂包括但不限于磷酸盐和柠檬酸盐。适合的抗氧化剂是如本文所述的那些，包括重亚硫酸盐和焦亚硫酸钠。适合的局部麻醉剂包括但不限于盐酸普鲁卡因。适合的悬浮和分散剂是如本文所述的那些，包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。适合的乳化剂包括如本文所述的那些，包括聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯80和三乙醇胺油酸酯。适合的掩蔽或螯合剂包括但不限于EDTA。适合的pH调节剂包括但不限于氢氧化钠、盐酸、柠檬酸和乳酸。适合的络合剂包括但不限于环糊精，包括α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精和磺丁基醚-7-β-环糊精(CyDex、Lenexa、KS)。本文所提供的药物组合物可配制用于单剂量或多剂量施用。单剂量制剂在安瓿、小瓶或注射器中包装。多剂量胃肠外制剂必须包含以抑菌或抑真菌浓度的抗微生物剂。如本领域已知并付之实施，所有胃肠外制剂必须是无菌的。在一个实施方案中，药物组合物以即用型(ready-to-use)无菌溶液提供。在另一个实施方案中，药物组合物以使用之前用运载体重建的无菌干可溶性产品提供，所述产品包括冻干粉剂和皮下注射片(hypodermictablet)。在又一个实施方案中，药物组合物以即用型无菌悬浮液提供。在又一个实施方案中，药物组合物以使用之前用运载体重建的无菌干不可溶性产品提供。在还有另一个实施方案中，药物组合物以即用型无菌乳剂提供。本文所提供的药物组合物可配制成即时释放或调释剂型，包括延缓释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放形式。药物组合物可配制成以植入式贮库(implanteddepot)施用的悬浮液、固体、半固体或触变性液体。在一个实施方案中，本文所提供的药物组合物在固体内部基质(innermatrix)中分散，所述基质被在体液中不溶但允许药物组合物中的活性成分扩散通过的外层高分子膜所包围。适合的内部基质包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑或非增塑聚氯乙烯、增塑尼龙、增塑聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、硅氧橡胶、聚二甲基硅氧烷、碳酸聚硅氧烷酯共聚物(siliconecarbonatecopolymer)、亲水性聚合物如丙烯酸和甲基丙烯酸酯类的水凝胶、胶原、交联聚乙烯醇和交联部分水解的聚醋酸乙烯酯。适合的外部高分子膜包括聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/醋酸乙烯酯共聚物、硅氧橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、与醋酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯的氯乙烯共聚物、离聚物聚对苯二甲酸乙二醇酯、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/醋酸乙烯酯/乙烯醇三聚物、和乙烯/乙烯氧乙醇共聚物。C.局部施用本文所提供的药物组合物可局部施用至皮肤、孔(orifice)或粘膜。本文所用的局部施用包括皮肤(内)、结膜(conjuctival)、角膜内、眼内、眼、耳、透皮、鼻、阴道、尿道、呼吸和直肠施用。本文所提供的药物组合物可配制成适用于引起局部或全身效应的局部施用的任何剂型，包括乳剂、溶液剂、悬浮剂、乳膏剂、凝胶剂、水凝胶剂、软膏剂、扑粉(dustingpowder)、敷料、酏剂、洗剂、悬浮剂、酊剂、糊剂、泡沫剂(foam)、膜剂(film)、气雾剂、灌洗剂、喷雾剂、栓剂、绷带、皮肤贴片。本文所提供的药物组合物的局部制剂还可包含脂质体、胶束、微球、纳米系统及其混合物。适于在本文所提供的局部制剂中使用的药物学可接受的载体和赋形剂包括但不限于水性运载体、水混溶性运载体、非水性运载体、抑制微生物生长的抗微生物剂或防腐剂、稳定剂、增溶剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮和分散剂、润湿或乳化剂、络合剂、掩蔽或螯合剂、渗透促进剂、冷冻保护剂、冻干保护剂、增稠剂和惰性气体。药物组合物还可通过电穿孔术、离子电渗疗法、超声透入疗法(phonophoresis)、超声促渗(sonophoresis)和显微针注射或无针注射而局部施用，如POWDERJECTTM(ChironCorp.，Emeryville，CA)和BIOJECTTM(BiojectMedicalTechnologiesInc.，Tualatin，OR)。本文所提供的药物组合物可以以软膏剂、乳膏和凝胶的形式提供。适合的软膏运载体包括油质或烃运载体，包括如猪油、安息香化猪油、橄榄油、棉籽油和其他油，白凡士林(whitepetrolatum)；可乳化或吸收运载体，如亲水矿脂(hydrophilicpetrolatum)、硫酸羟基甘油三硬脂酸酯(hydroxystearinsulfate)和无水羊毛脂；除水运载体，如亲水性软膏；水溶性软膏运载体，包括不同分子量的聚乙二醇；乳剂运载体，油包水(W/O)型乳剂或水包油(O/W)型乳剂，包括十六醇、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂和硬脂酸(参见RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy，见上)。这些运载体具有软化作用，但通常需要加入抗氧化剂和防腐剂。适合的乳膏基质可以是水包油型或油包水型。乳膏运载体可以是可水洗的，并且包含油相、乳化剂和水相。油相也称为“内”相，其通常由凡士林和脂肪醇如十六醇或硬脂醇组成。水相的体积通常、尽管不是必然地超过油相，并且通常包含湿润剂。乳膏制剂中的乳化剂可以是非离子型、阴离子型、阳离子型或两性表面活性剂。凝胶剂是半固体、悬浮液型系统。单相凝胶包含基本上均匀分布在整个液态载体中的有机大分子。适合的胶凝剂包括交联丙烯酸聚合物如卡波姆、羧基聚烯烃、；亲水性聚合物，如聚氧化乙烯、聚氧乙烯-聚氧丙稀共聚物和聚乙烯醇；纤维素聚合物，如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和甲基纤维素；树胶，如西黄蓍胶和黄原胶；海藻酸钠；和明胶。为了制备均匀凝胶，可加入分散剂如醇或甘油，或者胶凝剂可通过研磨法、机械混合和/或搅拌来分散。本文所提供的药物组合物可以以栓剂、阴道栓剂、栓剂(bougie)、糊药(poultice)或泥敷剂(cataplasm)、糊剂、粉剂、敷料、乳膏剂、硬膏剂、避孕药、软膏剂、溶液剂、乳剂、悬浮剂、止血塞(tampon)、凝胶剂、泡沫剂、喷雾剂或灌肠剂(enema)的形式直肠、尿道、阴道或阴道周围施用。这些剂型可使用如在上述RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy中所述的常规方法来制造。直肠、尿道和阴道栓剂是用于插入机体孔的固体，它们在室温下为固态，在体温下熔化或软化以使活性成分在孔内释放。用于直肠和阴道栓剂的药物学可接受的载体包括基质或运载体如硬化剂，它当与本文所提供的药物组合物配制时产生接近体温的熔点；和本文所述的抗氧化剂，包括重亚硫酸盐和焦亚硫酸钠。适合的运载体包括但不限于可可脂(可可豆油)、甘油-明胶、碳蜡(聚氧乙烯二醇)、鲸蜡、石蜡、白蜡和黄蜡、和适当的脂肪酸甘油单酯、二酯和三酯的混合物、水凝胶如聚乙烯醇、羟乙基甲基丙烯酸、聚丙烯酸；甘油化明胶。可使用各种运载体的组合。直肠和阴道栓剂可通过压缩法或膜压法(molding)来制备。直肠和阴道栓剂的典型重量为约2至约3g。本文所提供的药物组合物可以以溶液剂、悬浮剂、软膏剂、乳剂、胶凝溶液、用于溶液的粉剂、凝胶剂、眼用嵌入剂和埋植剂的形式经眼施用。本文所提供的药物组合物可经鼻内或通过吸入至呼吸道来施用。药物组合物可以以气雾剂或溶液的形式提供，所述形式通过单独或与适合的推进剂如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷组合使用增压容器、泵、喷雾器(spray)、雾化器(atomizer)如使用电流体动力学产生细雾的雾化器、或喷洒器(nebulizer)来递送。药物组合物还可以以干粉和滴鼻剂提供，所述干粉可单独或与惰性载体如乳糖或磷脂类组合用于吹入。对于鼻内使用，所述粉剂可包含生物粘附剂，包括壳聚糖或环糊精。在增压容器、泵、喷雾器、雾化器或喷洒器中使用的溶液或悬浮液可配制成包含乙醇、含水乙醇或适合的用于本文所提供的活性成分的分散、增溶或延迟释放的替代剂、推进剂作为溶剂；和/或表面活性剂如脱水山梨糖醇三油酸酯、油酸或低聚乳酸。本文所提供的药物组合物可微粒化成适于经吸入递送的大小，如约50微米或更小，或约10微米或更小。这种大小的微粒可使用本领域技术人员已知的粉碎方法来制备，如螺旋喷射研磨、流化床喷射研磨、形成纳米微粒的超临界流体技术、高压匀质法或喷雾干燥。用于吸入器或吹入器的囊、气泡(blister)和筒(cartridge)可配制成包含本文所提供的药物组合物的粉末混合物；适合的粉剂基质，如乳糖或淀粉；和性能调节剂(performancemodifier)如l-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁。乳糖可以是无水的或以单水合物的形式。其他适合的赋形剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。用于吸入/鼻内施用的本文所提供的药物组合物可进一步包含适合的香料如薄荷醇和左薄荷脑，或增甜剂如糖精或糖精钠。用于局部施用的本文所提供的药物组合物可配制成即时释放或调释，包括延缓释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放。D.调释本文所提供的药物组合物可配制成调释剂型。本文所用的术语“调释”是指当经相同途径施用时活性成分释放的速率或位置不同于即时剂型的释放速率或位置的剂型。调释剂型包括延缓释放、延迟释放、延长释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、加速释放和快速释放、靶向释放、程序释放和胃滞留剂型。调释剂型的药物组合物可使用各种本领域技术人员已知的调释装置和方法来制备，包括但不限于基质控制释放装置、渗透控制释放装置、多颗粒控制释放装置、离子交换树脂、肠溶包衣、多层包衣、微球、脂质体及其组合。活性成分的释放速率还可通过改变活性成分的颗粒大小和多晶现象来调节。调释的实例包括但不限于在下列美国专利号中所描述的那些3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；5,639,480；5,733,566；5,739,108；5,891,474；5,922,356；5,972,891；5,980,945；5,993,855；6,045,830；6,087,324；6,113,943；6,197,350；6,248,363；6,264,970；6,267,981；6,376,461；6,419,961；6,589,548；6,613,358；和6,699,500。1.基质控制释放装置调释剂型的本文所提供的药物组合物可使用本领域技术人员已知的基质控制释放装置来制备(参见Takada等“EncyclopediaofControlledDrugDelivery(控制药物递送的百科全书)，”第2卷，Mathiowitzed.，Wiley，1999)。在一个实施方案中，调释剂型的本文所提供的药物组合物使用溶蚀性基质装置来配制，所述溶蚀性基质装置是可水膨胀的、可溶蚀或可溶的聚合物，包括合成聚合物、天然存在的聚合物和衍生物如多糖和蛋白质。用于形成溶蚀性基质的材料包括但不限于甲壳质(chitin)、壳聚糖、葡聚糖和普鲁兰多糖(pullulan)；胶状琼脂、阿拉伯胶、刺梧桐胶、槐树豆胶、西黄蓍胶、卡拉胶、印度胶、瓜尔胶、黄原胶和硬葡聚糖；淀粉，如糊精和麦芽糊精；亲水胶体，如果胶；磷脂，如卵磷脂；海藻酸盐；海藻酸丙二醇酯；明胶；胶原；和纤维素，如乙基纤维素(EC)、甲基乙基纤维素(MEC)、羧甲基纤维素(CMC)、CMEC、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、醋酸纤维素(CA)、丙酸纤维素(CP)、丁酸纤维素(CB)、醋酸丁酸纤维素(CAB)、CAP、CAT、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、醋酸偏苯三酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAT)和乙基羟乙基纤维素(EHEC)；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；聚醋酸乙烯酯；脂肪酸甘油酯；聚丙烯酰胺；聚丙烯酸；乙基丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物RohmAmerica，Inc.，Piscataway，NJ)；聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)；聚乳酸；L-谷氨酸和L-谷氨酸乙酯的共聚物；可降解的乳酸-羟基乙酸共聚物；聚-D-(-)-3-羟丁酸；和其他丙烯酸衍生物，如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、乙基丙烯酸酯、甲基丙烯酸(2-二甲基氨基乙基)酯和甲基丙烯酸(三甲基氨基乙基)酯氯化物的均聚物和共聚物。在进一步的实施方案中，药物组合物用非溶蚀性基质装置配制。活性成分在惰性基质中溶解或分散，并且一旦施用，则它主要经由扩散通过惰性基质而释放。适于用作非溶蚀性基质装置的材料包括但不限于不溶性塑料，如聚乙烯、聚丙烯、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、与醋酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯的氯乙烯共聚物、离聚物聚对苯二甲酸乙二醇酯、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/醋酸乙烯酯/乙烯醇三聚物、和乙烯/乙烯氧乙醇共聚物、聚氯乙烯、增塑尼龙、增塑聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、硅氧橡胶、聚二甲基硅氧烷、碳酸聚硅氧烷酯共聚物；和亲水性聚合物，如乙基纤维素、醋酸纤维素、交联聚维酮和交联部分水解的聚醋酸乙烯酯；和脂肪化合物，如巴西棕榈蜡、微晶蜡和甘油三酯。在基质控制释放系统中，例如可通过所用的聚合物类型、聚合物粘度、聚合物和/或活性成分的颗粒大小、活性成分与聚合物的比例以及组合物中的其他赋形剂来控制想要的释放动力学。调释剂型的本文所提供的药物组合物可通过本领域技术人员已知的方法来制备，所述方法包括直接压片法、干法造粒或湿法造粒后压片法、熔体造粒(melt-granulation)后压片法。2.渗透控制释放装置调释剂型的本文所提供的药物组合物可使用渗透控制释放装置来制备，所述渗透控制释放装置包括单室系统、两室系统、非对称膜技术(AMT)和挤压芯系统(extrudingcoresystem)(ECS)。通常而言，这种装置含有两个组件(a)包含活性成分的芯；和(b)包封芯的具有至少一个递送口(deliveryport)的半渗透膜。所述半渗透膜控制水从使用的含水环境中流入芯以便通过挤压穿过递送口引起药物释放。除活性成分之外，渗透装置的芯任选包括渗透剂，其产生将水从使用环境中输送至该装置的芯的推动力。一类渗透剂吸水膨胀亲水性聚合物，它也称为“渗透聚合物(osmopolymer)”和“水凝胶”，包括但不限于亲水性乙烯和丙烯聚合物、多糖如海藻酸钙、聚氧化乙烯(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)、聚(丙烯)酸、聚(甲基丙烯)酸、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物、与疏水性单体如甲基丙烯酸甲酯和醋酸乙烯酯的PVA/PVP共聚物、含有大PEO嵌段的亲水性聚氨酯、交联羧甲基纤维素钠、角叉胶、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)和羧乙基纤维素(CEC)、海藻酸钠、聚卡波菲、明胶、黄原胶和羟基乙酸淀粉钠。另一类渗透剂是酶原(osmogen)，它能吸取水以实现跨过周围包衣的屏障的渗透压梯度。适合的酶原包括但不限于无机盐，如硫酸镁、氯化镁、氯化钙、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、磷酸钾、碳酸钠、硫酸钠、硫酸锂、氯化钾和硫酸钠；糖，如右旋糖、果糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、麦芽糖、甘露醇、棉子糖、山梨醇、蔗糖、海藻糖和木糖醇；有机酸，如抗坏血酸、苯甲酸、富马酸、柠檬酸、马来酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、依地酸、谷氨酸、对甲苯磺酸、琥珀酸和酒石酸；脲；及其混合物。可使用不同溶出度的渗透剂以影响活性成分开始从剂型递送的速度。例如，无定形糖如MannogemeEZ(SPIPharma，Lewes，DE)可用于在刚开始几个小时内提供更快速的递送以迅速产生所需治疗效果，并且逐渐和持续地释放剩余的量以便在延长的时段内维持治疗或预防效果的所需水平。在这种情况下，活性成分以这种速率释放以替代所代谢和排泄的活性成分的量。芯还可包括多种其他本文所述的赋形剂和载体，以增强剂型的性能或促进稳定性或加工。用于形成半透膜的材料包括各种等级的丙烯酸树脂、乙烯树脂、醚、聚酰胺、聚酯和纤维素衍生物，它们在生理上相关的pH时是水可渗透的和水不可溶的，或者通过化学变更(如交联作用)易于变成水不可溶的。用于形成包衣的适合聚合物的实例包括增塑、未增塑和强化的(CA)、双醋酸纤维素、三醋酸纤维素、丙酸CA、硝酸纤维素、醋酸丁酸纤维素(CAB)、乙基氨基甲酸CA(CAethylcarbamate)、CAP、甲基氨基甲酸CA、琥珀酸CA、醋酸偏苯三酸纤维素(CAT)、二甲氨基乙酸CA、乙基碳酸CA、氯乙酸CA、乙基草酸CA、甲基磺酸CA、丁基磺酸CA、对甲苯磺酸CA、醋酸琼脂、三醋酸直链淀粉、醋酸葡聚糖、三醋酸葡聚糖、二甲基醋酸乙醛酯(acetaldehydedimethylacetate)、槐树豆胶三醋酸酯、羟基化乙烯-醋酸乙烯酯、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共聚物、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚(丙烯)酸和酯和聚-(甲基丙烯)酸和酯及其共聚物、淀粉、葡聚糖、糊精、壳聚糖、胶原、明胶、聚链烯烃、聚醚类、聚砜类、聚醚砜类、聚苯乙烯、聚卤代乙烯、聚乙烯酯和醚、天然蜡和合成蜡。半透膜还可以是疏水性微孔膜，其中所述孔基本上用气体填充并且不被水性介质所润湿，但是对水蒸气是可渗透的，这些如在美国专利号5,798,119中所公开。这种具有疏水性但水蒸气可渗透的膜通常由疏水聚合物组成，所述疏水聚合物如聚链烯烃、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚类、聚砜类、聚醚砜类、聚苯乙烯、聚卤代乙烯、聚偏氟乙烯、聚乙烯酯和醚、天然蜡和合成蜡。半透膜上的递送口可通过机械或激光钻孔在包衣后形成。递送口还可通过水溶性材料塞(plug)的溶蚀或者通过在芯中的压痕(indentation)上的膜最薄部分的破裂而原位形成。此外，递送口可在包衣过程中形成，如美国专利号5,612,059和5,698,220中所公开的非对称膜包衣类型的情况。所释放的活性成分的总量及释放速率可基本上经由半透膜的厚度和孔隙率、芯的组成以及递送口的数目、大小和位置来调节。渗透控制释放剂型的药物组合物可进一步包含如本文所述的附加的常规赋形剂，以促进制剂的性能或加工。渗透控制释放剂型可根据本领域技术人员已知的常规方法和技术来制备(参见，RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy，见上；Santus和Baker，J.ControlledRelease1995，35，1-21；Verma等，DrugDevelopmentandIndustrialPharmacy2000，26，695-708；Verma等，J.ControlledRelease2002，79，7-27)。在某些实施方案中，本文所提供的药物组合物配制成AMT控制释放剂型，所述控制释放剂型包含涂布含有活性成分和其他药物学可接受的赋形剂的芯的非对称渗透膜。参见，美国专利号5,612,059和WO2002/17918。AMT控制释放剂型可根据本领域技术人员已知的常规方法和技术来制备，所述方法和技术包括直接压片法、干法造粒法、湿法造粒法和浸渍涂布法(dip-coating)。在某些实施方案中，本文所提供的药物组合物配制成ESC控制释放剂型，所述控制释放剂型包含涂布含有活性成分、羟乙基纤维素和其他药物学可接受的赋形剂的芯的渗透膜。3.多颗粒控制释放装置调释剂型的本文所提供的药物组合物可制备成多颗粒控制释放装置，所述控制释放装置包含直径范围为约10μm至约3mm、约50μm至约2.5mm、或约100μm至约1mm的大量颗粒、细粒或小丸。这种多颗粒可通过本领域技术人员已知的方法来制备，所述方法包括湿法造粒和干法造粒法、挤压/滚圆法、碾压法(roller-compaction)、熔化-冷凝法(melt-congealing)和通过喷雾涂布种子芯(spray-coatingseedcore)。参见，例如MultiparticulateOralDrugDelivery；MarcelDekker1994；和PharmaceuticalPelletizationTechnology；MarcelDekker1989。本文所述的其他赋形剂可与药物组合物混合以有助于加工和形成多颗粒。所得的颗粒本身可构成多颗粒装置或者可通过各种成膜材料如肠溶聚合物、水膨胀性和水溶性聚合物来涂布。这种多颗粒可进一步加工成胶囊或片。4.靶向递送本文所提供的药物组合物还可配置为靶向待治疗的对象机体的特定组织、受体或其他区域，包括基于脂质体、重新包封红细胞和抗体的递送系统。实例包括但不限于美国专利号6,316,652；6,274,552；6,271,359；6,253,872；6,139,865；6,131,570；6,120,751；6,071,495；6,060,082；6,048,736；6,039,975；6,004,534；5,985,307；5,972,366；5,900,252；5,840,674；5,759,542；和5,709,874。使用方法提供用于治疗、预防或改善COX介导的疾病的一种或多种症状的方法，所述方法包括对患有或疑似患有这种疾病的对象施用治疗有效量的式1化合物，所述式1化合物包括其单一对映异构体、(+)-对映异构体和(-)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(-)-对映异构体和约10重量％或更少的(+)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(+)-对映异构体和约10重量％或更少的(-)-对映异构体的混合物、个体非对映异构体、或非对映异构体的混合物；或其药物学可接受的盐、溶剂化物或前药。COX介导的疾病包括但不限于，非特异性疼痛、紧张型疼痛、头痛、偏头痛、下背痛、坐骨神经痛、牙痛、肌肉痛、与急性软组织损伤相关的疼痛、滑囊炎、腱炎、腰痛、关节周围炎、网球肘、扭伤、过劳、与运动损伤相关的肌肉问题、与意外相关的肌肉问题、经痛、原发性经痛、急性咽喉痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、癌症、需要止痛反应的任何病症、需要抗炎反应的任何病症、需要退热反应的任何病症、由环氧合酶介导的任何状态、囊性纤维化、痴呆和阿尔茨海默病。进一步提供治疗、预防或改善对COX酶的调节响应的疾病的一种或多种症状的方法，所述方法包括对患有或疑似患有这种疾病的对象施用治疗有效量的式1化合物，所述式1化合物包括其单一对映异构体、(+)-对映异构体和(-)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(-)-对映异构体和约10重量％或更少的(+)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(+)-对映异构体和约10重量％或更少的(-)-对映异构体的混合物、个体非对映异构体、或非对映异构体的混合物；或其药物学可接受的盐、溶剂化物或前药。此外，本文提供调节COX酶活性的方法，所述方法包括使所述酶与至少一种式1化合物相接触，所述式1化合物包括其单一对映异构体、(+)-对映异构体和(-)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(-)-对映异构体和约10重量％或更少的(+)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(+)-对映异构体和约10重量％或更少的(-)-对映异构体的混合物、个体非对映异构体、或非对映异构体的混合物；或其药物学可接受的盐、溶剂化物或前药。在一个实施方案中，所述COX酶通过细胞来表达。在一个方面中是治疗患有涉及环氧合酶的疾病或状态的哺乳动物的方法，所述方法包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的选自以下组中的化合物，或其单一对映异构体、(+)-对映异构体和(-)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(-)-对映异构体和约10重量％或更少的(+)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(+)-对映异构体和约10重量％或更少的(-)-对映异构体的混合物、个体非对映异构体、或非对映异构体的混合物；或其药物学可接受的盐、溶剂化物或前药。在一个实施方案中是治疗患有涉及环氧合酶的疾病或状态的哺乳动物的方法，其中所述化合物包含约90重量％或更多的所述化合物的(-)-对映异构体和约10重量％或更少的所述化合物的(+)-对映异构体。在另一个实施方案中是治疗患有涉及环氧合酶的疾病或状态的哺乳动物的方法，其中所述化合物包含约90重量％或更多的所述化合物的(+)-对映异构体和约10重量％或更少的所述化合物的(-)-对映异构体。在一个方面中是治疗患有涉及环氧合酶的疾病或状态的哺乳动物的方法，所述方法包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的式1化合物，或其单一对映异构体、(+)-对映异构体和(-)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(-)-对映异构体和约10重量％或更少的(+)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(+)-对映异构体和约10重量％或更少的(-)-对映异构体的混合物、个体非对映异构体、或非对映异构体的混合物；或其药物学可接受的盐、溶剂化物或前药，其中所述式1化合物具有以下结构式1其中R1选自由氢、氘和葡糖苷酸组成的组；R2选自由-CH3、-CH2D、-CHD2和-CD3组成的组；R3、R4、R7和R8独立选自由氢和氘组成的组；R5选自由氢、氘、卤素、任选氘化的芳氧基和任选氘化的芳基酰基组成的组；R6选自由氢、氘、任选氘化的C1-C6烷基、任选氘化的甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、C5-C6支链烷基、任选氘化的C1-C6取代的烷基、任选取代的芳基、任选氘化的任选氘化的任选氘化的和任选氘化的组成的组，或R5和R6可连在一起形成任选氘化的任选氘化的和任选氘化的条件是所述式1化合物包含至少一个氘原子；且条件是所述式1化合物中的氘富集为至少约1％；且附带条件是所述式1化合物不选自以下组中同位素纯度98超量原子％2H3，同位素纯度98超量原子％2H3，同位素纯度98超量原子％2H3，2超量原子％2H32超量原子％2H32超量原子％2H3同位素纯度99超量原子％2H4同位素纯度96.5超量原子％2H4同位素纯度96.5超量原子％2H4，，同位素纯度99超量原子％2H7同位素纯度88.8超量原子％2H7，10.7超量原子％2H6，0.5超量原子％2H5外消旋外消旋外消旋外消旋同位素纯度99超量原子％2H4同位素纯度98.4超量原子％2H4本文提供用于治疗患有或疑似患有疾病的对象(包括人)或用于在易患此疾病的患者中预防这种疾病的方法，所述疾病包括非特异性疼痛、紧张型疼痛、头痛、偏头痛、下背痛、坐骨神经痛、牙痛、肌肉痛、与急性软组织损伤相关的疼痛、滑囊炎、腱炎、腰痛、关节周围炎、网球肘、扭伤、过劳、与运动损伤相关的肌肉问题、与意外相关的肌肉问题、经痛、原发性经痛、急性咽喉痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、癌症、需要止痛反应的任何病症、需要抗炎反应的任何病症、需要退热反应的任何病症、由环氧合酶介导的任何状态、囊性纤维化、痴呆和阿尔茨海默病；所述方法包括对所述对象施用治疗有效量的式1化合物，以使相比于对应的非同位素富集的化合物，实现在所述疾病的治疗期间该化合物或其代谢物的血浆水平的个体间差异的减少，所述式1化合物包括其单一对映异构体、(+)-对映异构体和(-)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(-)-对映异构体和约10重量％或更少的(+)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(+)-对映异构体和约10重量％或更少的(-)-对映异构体的混合物、个体非对映异构体、或非对映异构体的混合物；或其药物学可接受的盐、溶剂化物或前药。在某些实施方案中，与对应的非同位素富集的化合物比较，式1化合物或其代谢物的血浆水平的个体间差异减少超过约5％、超过约10％、超过约20％、超过约30％、超过约40％或超过约50％。本文提供用于治疗患有或疑似患有疾病的对象(包括人)或用于在易患此疾病的患者中预防这种疾病的方法，所述疾病包括非特异性疼痛、紧张型疼痛、头痛、偏头痛、下背痛、坐骨神经痛、牙痛、肌肉痛、与急性软组织损伤相关的疼痛、滑囊炎、腱炎、腰痛、关节周围炎、网球肘、扭伤、过劳、与运动损伤相关的肌肉问题、与意外相关的肌肉问题、经痛、原发性经痛、急性咽喉痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、癌症、需要止痛反应的任何病症、需要抗炎反应的任何病症、需要退热反应的任何病症、由环氧合酶介导的任何状态、囊性纤维化、痴呆和阿尔茨海默病，并且可用作麻醉剂、止痛剂、迷幻剂、治疗性全身僵硬症和神经保护剂；所述方法包括对所述对象施用治疗有效量的式1化合物，以使相比于对应的非同位素富集的化合物，实现每剂量单位的所述化合物的平均血浆水平的升高或所述化合物的至少一种代谢物的平均血浆水平的降低，所述式1化合物包括其单一对映异构体、(+)-对映异构体和(-)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(-)-对映异构体和约10重量％或更少的(+)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(+)-对映异构体和约10重量％或更少的(-)-对映异构体的混合物、个体非对映异构体、或非对映异构体的混合物；或其药物学可接受的盐、溶剂化物或前药。在某些实施方案中，与对应的非同位素富集的化合物比较，式1化合物的平均血浆水平的升高超过约5％、超过约10％、超过约20％、超过约30％、超过约40％或超过约50％。在某些实施方案中，与对应的非同位素富集的化合物比较，式1化合物的代谢物的平均血浆水平的降低超过约5％、超过约10％、超过约20％、超过约30％、超过约40％或超过约50％。式1化合物或其代谢物的血浆水平使用由Li等人所述的方法来测量(RapidCommunicationsinMassSpectrometry2005，19，1943-1950)。本文提供用于治疗患有或疑似患有疾病的对象(包括人)或用于在易患此疾病的患者中预防这种疾病的方法，所述疾病包括非特异性疼痛、紧张型疼痛、头痛、偏头痛、下背痛、坐骨神经痛、牙痛、肌肉痛、与急性软组织损伤相关的疼痛、滑囊炎、腱炎、腰痛、关节周围炎、网球肘、扭伤、过劳、与运动损伤相关的肌肉问题、与意外相关的肌肉问题、经痛、原发性经痛、急性咽喉痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、癌症、需要止痛反应的任何病症、需要抗炎反应的任何病症、需要退热反应的任何病症、由环氧合酶介导的任何状态、囊性纤维化、痴呆和阿尔茨海默病，并且可用作麻醉剂、止痛剂、迷幻剂、治疗性全身僵硬症和神经保护剂；所述方法包括对所述对象施用治疗有效量的式1化合物，以使相比于对应的非同位素富集的化合物，实现在所述疾病的治疗期间由所述对象中的至少一种细胞色素P450同种型的抑制的减少和/或由所述对象中的至少一种细胞色素P450同种型代谢的减少，所述式1化合物包括其单一对映异构体、(+)-对映异构体和(-)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(-)-对映异构体和约10重量％或更少的(+)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(+)-对映异构体和约10重量％或更少的(-)-对映异构体的混合物、个体非对映异构体、或非对映异构体的混合物；或其药物学可接受的盐、溶剂化物或前药。哺乳动物对象中的细胞色素P450同种型的实例包括但不限于CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A5P1、CYP3A5P2、CYP3A7、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、CYP4Z1、CYP5A1、CYP7A1、CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYP11A1、CYP11B1、CYP11B2、CYP17、CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46和CYP51。在某些实施方案中，与对应的非同位素富集的化合物比较，通过式1化合物，所述细胞色素P450同种型的抑制的减少超过约5％、超过约10％、超过约20％、超过约30％、超过约40％或超过约50％。细胞色素P450同种型的抑制通过Ko等人的方法来测量(BritishJournalofClinicalPharmacology，2000，49，343-351)。本文提供用于治疗患有或疑似患有疾病的对象(包括人)或用于在易患此疾病的患者中预防这种疾病的方法，所述疾病包括非特异性疼痛、紧张型疼痛、头痛、偏头痛、下背痛、坐骨神经痛、牙痛、肌肉痛、与急性软组织损伤相关的疼痛、滑囊炎、腱炎、腰痛、关节周围炎、网球肘、扭伤、过劳、与运动损伤相关的肌肉问题、与意外相关的肌肉问题、经痛、原发性经痛、急性咽喉痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、癌症、需要止痛反应的任何病症、需要抗炎反应的任何病症、需要退热反应的任何病症、由环氧合酶介导的任何状态、囊性纤维化、痴呆和阿尔茨海默病，并且可用作麻醉剂、止痛剂、迷幻剂、治疗性全身僵硬症和神经保护剂；所述方法包括对所述对象施用治疗有效量的式1化合物，以使相比于对应的非同位素富集的化合物，实现在所述疾病的治疗期间经由所述对象中的至少一种多态表达的细胞色素P450同种型代谢的减少，所述式1化合物包括其单一对映异构体、(+)-对映异构体和(-)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(-)-对映异构体和约10重量％或更少的(+)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(+)-对映异构体和约10重量％或更少的(-)-对映异构体的混合物、个体非对映异构体、或非对映异构体的混合物；或其药物学可接受的盐、溶剂化物或前药。哺乳动物对象中的多态表达的细胞色素P450同种型的实例包括但不限于，CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6。在某些实施方案中，与对应的非同位素富集的化合物比较，式1化合物经由至少一种多态表达的细胞色素P450同种型代谢的减少超过约5％、超过约10％、超过约20％、超过约30％、超过约40％或超过约50％。细胞色素P450同种型的代谢活性通过实施例13中所述的方法来测量。本文提供用于治疗患有或疑似患有疾病的对象(包括人)或用于在易患此疾病的患者中预防这种疾病的方法，所述疾病包括非特异性疼痛、紧张型疼痛、头痛、偏头痛、下背痛、坐骨神经痛、牙痛、肌肉痛、与急性软组织损伤相关的疼痛、滑囊炎、腱炎、腰痛、关节周围炎、网球肘、扭伤、过劳、与运动损伤相关的肌肉问题、与意外相关的肌肉问题、经痛、原发性经痛、急性咽喉痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、癌症、需要止痛反应的任何病症、需要抗炎反应的任何病症、需要退热反应的任何病症、由环氧合酶介导的任何状态、囊性纤维化、痴呆和阿尔茨海默病，并且可用作麻醉剂、止痛剂、迷幻剂、治疗性全身僵硬症和神经保护剂；所述方法包括对所述对象施用治疗有效量的式1化合物，以使相比于对应的非同位素富集的化合物，实现至少一个统计学上显著改善的疾病控制和/或疾病根除终点，所述式1化合物包括其单一对映异构体、(+)-对映异构体和(-)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(-)-对映异构体和约10重量％或更少的(+)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(+)-对映异构体和约10重量％或更少的(-)-对映异构体的混合物、个体非对映异构体、或非对映异构体的混合物；或其药物学可接受的盐、溶剂化物或前药。改善的疾病控制和/或疾病根除终点的实例包括但不限于相比于对应的非同位素富集的化合物，疼痛指数(indice)的统计学上显著的改善。本文提供用于治疗患有或疑似患有疾病的对象(包括人)或用于在易患此疾病的患者中预防这种疾病的方法，所述疾病包括非特异性疼痛、紧张型疼痛、头痛、偏头痛、下背痛、坐骨神经痛、牙痛、肌肉痛、与急性软组织损伤相关的疼痛、滑囊炎、腱炎、腰痛、关节周围炎、网球肘、扭伤、过劳、与运动损伤相关的肌肉问题、与意外相关的肌肉问题、经痛、原发性经痛、急性咽喉痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、癌症、需要止痛反应的任何病症、需要抗炎反应的任何病症、需要退热反应的任何病症、由环氧合酶介导的任何状态、囊性纤维化、痴呆和阿尔茨海默病，并且可用作麻醉剂、止痛剂、迷幻剂、治疗性全身僵硬症和神经保护剂；所述方法包括对所述对象施用治疗有效量的式1化合物，以使相比于对应的非同位素富集的化合物，实现改善的临床效果，所述式1化合物包括其单一对映异构体、(+)-对映异构体和(-)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(-)-对映异构体和约10重量％或更少的(+)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(+)-对映异构体和约10重量％或更少的(-)-对映异构体的混合物、个体非对映异构体、或非对映异构体的混合物；或其药物学可接受的盐、溶剂化物或前药。改善的临床效果的实例包括但不限于与对应的非同位素富集的化合物比较，治疗期间加速愈合、症状的加速缓解和改善的患者顺应性。本文提供用于治疗患有或疑似患有疾病的对象(包括人)或用于在易患此疾病的患者中预防这种疾病的方法，所述疾病包括非特异性疼痛、紧张型疼痛、头痛、偏头痛、下背痛、坐骨神经痛、牙痛、肌肉痛、与急性软组织损伤相关的疼痛、滑囊炎、腱炎、腰痛、关节周围炎、网球肘、扭伤、过劳、与运动损伤相关的肌肉问题、与意外相关的肌肉问题、经痛、原发性经痛、急性咽喉痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、癌症、需要止痛反应的任何病症、需要抗炎反应的任何病症、需要退热反应的任何病症、由环氧合酶介导的任何状态、囊性纤维化、痴呆和阿尔茨海默病，并且可用作麻醉剂、止痛剂、迷幻剂、治疗性全身僵硬症和神经保护剂；所述方法包括对所述对象施用治疗有效量的式1化合物，以使相比于对应的非同位素富集的化合物，作为主要临床益处，实现预防不正常饮食(abnormalalimentary)的复发或延迟不正常饮食的恶化(decline)或出现，所述式1化合物包括其单一对映异构体、(+)-对映异构体和(-)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(-)-对映异构体和约10重量％或更少的(+)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(+)-对映异构体和约10重量％或更少的(-)-对映异构体的混合物、个体非对映异构体、或非对映异构体的混合物；或其药物学可接受的盐、溶剂化物或前药。根据待治疗的疾病和对象的状态，本文所提供的式1化合物可经口、胃肠外(例如肌内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或输注、皮下注射或植入)、吸入、鼻、阴道、直肠、舌下或局部(例如透皮或局部)施用途径来施用，并且可单独或与适用于每种施用途径的药物学可接受的载体、佐剂和运载体共同配制成适合的剂量单位。所述剂量可以是以一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个亚剂量的形式，所述亚剂量以每天适当的间隔施用。所述剂量或亚剂量可以以每剂量单位包含约0.1至约1000毫克、约0.1至约500毫克、或约0.5至约100毫克活性成分的剂量单位的形式施用，并且如果患者的状态需要，作为替代所述剂量可以以连续输注施用。在某些实施方案中，适当的剂量水平为约0.01至约100mg每kg患者体重每天(mg/kg每天)、约0.01至约50mg/kg每天、约0.01至约25mg/kg每天、或约0.05至约10mg/kg每天，可以以单剂量或多剂量的形式施用。适合的剂量水平可以是约0.01至约100mg/kg每天、约0.05至约50mg/kg每天、或约0.1至约10mg/kg每天。在此范围内，所述剂量可以是约0.01至约0.1mg/kg每天、约0.1至约1.0mg/kg每天、约1.0至约10mg/kg每天、或约10至约50mg/kg每天。组合治疗本文所提供的化合物还可与在治疗、预防或改善本文所提供的化合物适用的疾病或状态的一种或多种症状中有用的其他活性剂组合或组合使用，所述疾病或状态包括非特异性疼痛、紧张型疼痛、头痛、偏头痛、下背痛、坐骨神经痛、牙痛、肌肉痛、与急性软组织损伤相关的疼痛、滑囊炎、腱炎、腰痛、关节周围炎、网球肘、扭伤、过劳、与运动损伤相关的肌肉问题、与意外相关的肌肉问题、经痛、原发性经痛、急性咽喉痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、癌症、需要止痛反应的任何病症、需要抗炎反应的任何病症、需要退热反应的任何病症、由环氧合酶介导的任何状态、囊性纤维化、痴呆和阿尔茨海默病，并且可用作麻醉剂、止痛剂、迷幻剂、治疗性全身僵硬症和神经保护剂。或者，仅作为例子，本文所述的化合物之一的疗效可通过施用佐剂(即所述佐剂本身仅具有极小的治疗效果，但当与另一种治疗剂组合时，对患者的总治疗效果得以增强)来增强。这类其他活性剂、佐剂或药物可经由一定途径和以其常用量同时或连续与式1化合物施用。当本文所提供的式1化合物与一种或多种其他药物同时使用时，则可以利用(但并不必需)包含除本文所提供的化合物之外这类其他药物的药物组合物。因此，本文所提供的药物组合物包括除本文所提供的化合物之外、还含有一种或多种其他活性成分或治疗剂的那些。在某些实施方案中，本文所提供的化合物可与本领域已知的环氧合酶的一种或多种调节剂组合，所述调节剂包括但不限于水杨酸盐、芳基烷酸类、洛芬类、灭酸类、吡唑烷衍生物、昔康类、COX-2选择性抑制剂、磺酰苯胺类(sulphonanilides)、利克飞龙(licofelone)和ω-3脂肪酸。在某些实施方案中，本文所提供的化合物可与本领域已知的一种或多种天然、半合成或全合成的阿片类物质(opioid)组合，所述阿片类物质包括但不限于吗啡、可待因、二甲基吗啡(thebain)、二乙酰吗啡、羟考酮、氢可酮、氢吗啡酮、羟吗啡酮、尼可吗啡、芬太尼、α-甲基芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼(remifentanyl)、卡吩坦尼(carfentanyl)、羟甲芬太尼、哌替啶、凯托米酮、丙氧芬、右丙氧芬、美沙酮、洛哌丁胺、喷他佐辛、丁丙诺啡、埃托啡、布托啡诺、纳布啡(nalbufine)、左啡诺、纳洛酮、纳曲酮和曲马多。在某些实施方案中，本文所提供的化合物可与本领域已知的一种或多种局部的和/或全身的麻醉剂和镇静剂组合，所述麻醉剂和镇静剂包括但不限于，异丙酚、普鲁卡因、利多卡因、丙胺卡因、布比卡因、左旋布比卡因、氧化亚氮、氟烷、恩氟烷、异氟烷、七氟烷、地氟烷、硫喷妥钠、美索比妥、依妥咪酯、地西泮、咪达唑仑、劳拉西泮、琥珀酰胆碱、维库溴铵、罗库溴铵、哌库溴铵、雷帕库溴铵、管箭毒碱和加拉明。本文所提供的化合物还可与其他类别的化合物组合施用，所述其他类别的化合物包括但不限于，内皮素转换酶(ECE)抑制剂，如磷酸阿米酮；凝血烷受体拮抗剂，如伊非曲班；钾通道开放剂；凝血酶抑制剂，如水蛭素；生长因子抑制剂，如PDGF活性调节剂；血小板活化因子(PAF)拮抗剂；抗血小板剂，如GPIIb/IIIa阻断剂(例如阿昔单抗(abdximab)、伊替巴肽和替罗非班)、P2Y(AC)拮抗剂(例如氯吡格雷、噻氯匹定和CS-747)和阿司匹林；抗凝血剂，如华法林；低分子量肝素，如依诺肝素；因子VIIa抑制剂和因子Xa抑制剂；肾素抑制剂；中性内肽酶(NEP)抑制剂；血管肽酶抑制剂(双重NEP-ACE抑制剂)，如奥马曲拉和吉米沙星(gemopatrilat)；HMGCoA还原酶抑制剂，如普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、NK-104(又称伊伐他汀、尼伐他汀或nisbastatin)和ZD-4522(又称罗苏伐他汀或atavastatin或visastatin)；角鲨烯合成酶抑制剂；贝特类(fibrate)；胆汁酸螯合剂，如消胆胺；烟酸；抗动脉粥样硬化剂，如ACAT抑制剂；MTP抑制剂；钙通道阻断剂，如苯磺酸氨氯地平；钾通道激活剂；α-肾上腺素能药物；β-肾上腺素能药物，卡维地洛和美托洛尔；抗心律失常药；利尿剂，如氯噻嗪(chlorothlazide)、双氢氯噻嗪、氟甲噻嗪、氢氟甲噻嗪、苄氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯噻嗪(trichioromethiazide)、泊利噻嗪、苯并噻嗪(benzothlazide)、依地尼酸、tricrynafen、氯噻酮、furosenilde、musolimine、布美他尼、氨苯喋啶、阿米洛利和螺内酯；血栓溶解剂，如组织型纤维酶原激活剂(tPA)、重组tPA、链激酶、尿激酶、尿激酶原和茴香酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物(APSAC)；抗糖尿病药，如双胍类(例如二甲双胍)、葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖)、胰岛素，氯茴苯酸类(例如瑞格列奈)，磺酰脲类(例如格列美脲、格列本脲和格列吡嗪)、噻唑烷酮类(例如曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮)和PPAR-γ激动剂；盐皮质激素受体拮抗剂，如螺内酯和依普利酮；生长激素促泌素；aP2抑制剂；磷酸二酯酶抑制剂，如PDEIII抑制剂(例如西洛他唑)和PDEV抑制剂(例如西地那非、他达那非、伐地那非)；蛋白酪氨酸激酶抑制剂；抗炎药；抗增殖剂，如氨甲喋呤、FK506(他克莫司、Prograf)、吗替麦考酚酸；化学治疗剂；免疫抑制剂；抗癌剂和细胞毒类药物(例如烷化剂，如氮芥，烷基磺酸酯类、亚硝脲类、氯丙啶和三氮烯类)；抗代谢剂，如叶酸拮抗剂、嘌呤类似物和吡啶类似物；抗生素，如蒽环类、博来霉素、丝裂霉素、更生霉素和普卡霉素；酶，如L-天冬酰胺酶；法呢基-蛋白转移酶抑制剂；激素类药物，如糖皮质激素(例如可的松)、雌激素/抗雌激素、雄激素/抗雄激素、孕酮和促黄体生成激素-释放激素拮抗剂，和醋酸奥曲肽；微管破坏剂，如海鞘素(ecteinascidins)；微管稳定剂，如紫杉醇、多西紫杉醇和埃博霉素A-F；植物源产物，如长春花生物碱、鬼臼乙叉苷和紫杉烷类；和拓扑异构酶抑制剂；异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂；和环孢菌素；类固醇，如泼尼松和地塞米松；细胞毒类药物，如硫唑嘌呤和环磷酰胺；TNF-α抑制剂，如替尼达普；抗TNF抗体或可溶性TNF受体，如依那西普、雷帕霉素和来氟米特；和环氧合酶-2(COX-2)选择性抑制剂，如塞来考昔和罗非考昔；和混杂活性剂，如羟脲、丙卡巴肼、米托坦、六甲蜜胺、金化合物、铂配位络合物，如顺铂、沙铂和卡铂。药盒/制品为了在本文所述的治疗应用中使用，本文也描述药盒和制品。这种药盒可包含载体、包装(package)或容器(container)，它们可被分隔以容纳一个或多个容器如小瓶、管等，每个所述容器包含一种用于本文所述方法的单独的成分。适合的容器包括例如瓶、小瓶、注射器和试管。该容器可由多种材料如玻璃或塑料形成。例如，该容器可包含任选在组合物中或与另一种本文所述的活性剂组合的一种或多种本文所述的化合物。该容器任选具有无菌入口(例如该容器可以是静脉内溶液袋或具有可被皮下注射针刺穿的塞的小瓶)。这种药盒任选包含化合物以及鉴定说明或标签或与其在本文所述的方法中的应用相关的说明书。药盒通常包含一个或多个附加的容器，每个含有一种或多种不同的材料(例如任选地为浓缩形式的试剂和/或装置)，所述材料根据商业和使用者立场是使用本文所述的化合物所需要的。这种材料的非限制性实例包括但不限于缓冲剂、稀释剂、过滤器、针、注射器；载体、包装、容器、列出内含物(content)和/或使用说明的小瓶和/或管标签以及含有使用说明的包装插页(packageinsert)。通常还包括一组说明书。标签可在该容器上或与容器结合。当形成该标签的字母、数字或其他字符附着、模压或蚀刻至容器本身上时，则标签可在容器上；当标签例如以包装说明书存在于也容纳该容器的贮器(receptacle)或载体中时，则标签可与容器结合。标签可用于指示适于特定治疗应用的内含物。该标签还可指示如在本文所述的方法中使用内含物的说明。例如，可以以在Physicians’DeskReference(PDR)中所示或以其他方式通过本领域普通技术人员所测定的量，使用这些其他治疗剂。实施例对于所有下列实施例，可利用本领域技术人员已知的标准制备和纯化方法。在方案1和方案2中所示例的合成方法旨在通过使用具体实施例来例证可适用的化学方法，而并不是表示本文要求保护的范围。方案1方案2实施例1d13-2-(4-异丁基-苯基)-丙酸(d13-布洛芬)将在厚壁压力管中的D2O(5mL)中的布洛芬(206mg，1.00mmol)混合物用10％Pd/C(20mg)处理，并用N2鼓泡除氧。加入甲酸钠(102mg，1.5当量)，然后将所述管戴上盖，且被防暴护罩(blastshield)围绕。将温度升至160℃，保持24小时。在冷却至环境温度后，将所述管开盖，然后反应混合物用乙醚稀释，并加入1NHCl(2当量)。分离有机层，无水MgSO4干燥，减压浓缩，得到白色固体(163mg)。对143mg上面产物重复该操作，得到白色固体(127mg，两步收率为66％)。1HNMR(300MHz，CDCl3，4-氯-1-甲氧基-2-硝基苯用作内标)7.12(d，2H)，7.23(d，2H)。实施例2d17-2-(4-异丁基-苯基)-丙酸(d17-布洛芬)根据Sajiki，2005制备。在5％Pt/C(底物的20wt％)的存在下，在氢压下于封闭管中将d13-布洛芬在D2O中加热至180℃。实施例32-(6-羟基萘-2-基)-丙酸将冰醋酸(10mL)中的萘普生(1.15g，5.00mmol)混合物用48％含水HBr(2.5mL)处理，并且加热至150℃，持续3小时。蒸馏出大部分溶剂和酸，并将混合物冷却至室温。所生成的固体用H2O(20mL)处理，搅拌30分钟，过滤，用H2O和己烷洗涤，并且减压干燥，得到灰白色固体(1.038g，4.80mmol，96％)。1HNMR(300MHz，丙酮-d6)1.63(d，3H)，3.62(s，3H)，3.90(q，2H)，7.18(m，2H)，7.41(m，1H)，7.67(m，1H)，7.78(m，2H)。实施例42-(6-羟基萘-2-基)-丙酸甲酯将CH3OH(3mL)中的2-(6-羟基萘-2-基)-丙酸(216.23mg，1.00mmol)混合物用两滴在CH3OH中的H2SO4溶液(储备溶液通过将两滴浓H2SO4加至3mLCH3OH而制备)处理。将该混合物加热回流4小时，冷却至环境温度，并倾入至预先装有饱和NaHCO3水溶液(10mL)、水(10mL)、乙醚(10mL)和乙酸乙酯(10mL)的分液漏斗中。分离有机层，用H2O(2×10mL)洗涤，并用无水MgSO4干燥。减压去除溶剂，获得褐色固体(162mg，0.704mmol，70％)。1HNMR(300MHz，丙酮-d6)1.62(d，3H)，3.62(s，3H)，3.91(q，2H)，7.17(m，2H)，7.38(m，1H)，7.64(m，1H)，7.78(m，2H)。实施例5d3-(6-甲氧基萘-2-基)-丙酸甲酯将2-(6-羟基萘-2-基)-丙酸甲酯(158mg，0.686mmol)、四氢呋喃(3.4mL)、三苯基膦(360mg，2当量)和CD3OD(42μL，1.5当量)的混合物冷却至0℃，并且用偶氮二羧酸二乙酯(144μL，2当量)逐滴处理。将该混合物升温至环境温度，搅拌16小时。将大部分溶剂蒸发，并将残渣溶于己烷乙酸乙酯(1:1)中，然后通过短硅胶垫。将溶剂去除，并通过硅胶色谱法、使用己烷:乙酸乙酯(19:1)来纯化粗残渣，得到白色固体(111mg，0.449mmol，65％)。在己烷:乙酸乙酯(4:1)中，硅胶TLC上的Rf为～0.5；1HNMR(300MHz，丙酮-d6)1.63(d，3H)，3.62(s，3H)，3.92(q，2H)，7.15(m，1H)，7.27(m，1H)，7.41(m，1H)，7.72(m，1H)，7.78(m，2H)。实施例6d3-(6-甲氧基萘-2-基)-丙酸(d3-萘普生)根据Gu，1986制备。将外消旋的d3-2-(6-甲氧基萘-2-基)-丙酸甲酯(100mg，0.405mmol)细粉、1μmol巯基乙醇和10mg聚乙烯醇加至1mL0.2M磷酸缓冲液(pH8.0)中的50mg粗柱状念珠菌(Candidacylindracea)脂酶中。在环境温度将所得到的悬浮液用磁力搅拌器轻轻地搅拌42小时。然后将反应混合物以1000g离心5分钟，并且将该沉淀用0.2M磷酸缓冲液(pH8.0)洗涤，并再离心收集不溶于水的d3-(-)-2-(6-甲氧基萘-2-基)-丙酸甲酯。合并上清夜和洗涤液，用3NHCl酸化至pH2.0，通过过滤收集沉淀。实施例7d7-(6-甲氧基萘-2-基)-丙酸(d7-萘普生)根据实施例1制备。实施例8d13-(6-甲氧基萘-2-基)-丙酸(d13-萘普生)根据Sajiki，2005制备。在5％Pt/C(底物的20wt％)的存在下，在氢压下于封闭管中将d7-萘普生在D2O中加热至180℃。实施例9d17-2-(4-异丙基-苯基)-丙酸(d17-布洛芬)将D2O(1.3mL，9.5mmol)中的30％NaOD溶液加至在装有螺旋帽的压力瓶中的D2O(39mL)中的布洛芬(1.96g，9.5mmol)搅拌悬浮液。将10％Pd/C(0.20g)和甲酸钠(0.34g，5.0mmol)加至所得的澄清溶液，并且混合物用N2气脱气。将该混合物密封，且在160℃加热20小时，然后在175℃再加热2小时。冷却至室温后，将反应混合物用2N盐酸水溶液酸化至pH＝3-4，用乙酸乙酯(50mL)稀释，并滤去催化剂。分离层，并且水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液干燥，真空浓缩，得到1.90g白色固体。将该固体在180℃重新置于交换条件(exchangecondition)下24小时然后在200℃下18小时。酸性制备(work-up)后所得的粗产物通过重结晶纯化，得到为白色固体的d17-布洛芬(1.50g)。在使用在实施例10中所述的条件将少量样品转化至羧酸对应的甲酯后，氘结合的百分比通过1H-NMR来确定。MS[M-H]m/z222。实施例10d17-2-(4-异丙基-苯基)-丙酸甲酯(d17-布洛芬甲酯)在0℃将三甲基甲硅烷基重氮甲烷(己烷中的2.0M，4.2mL，8.4mmol)溶液逐滴加至甲醇(5mL)中的d17-布洛芬(605mg，2.71mmol)溶液。反应被允许升温至环境温度，并且用乙酸(0.2mL)猝灭。在减压下去除溶剂，所得的残渣用二氯甲烷稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤。硫酸钠干燥有机层，并减压浓缩，得到为无色油的d17-布洛芬甲酯(640mg，99％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.85(s，0.13H)，1.45(s，0.06H)，1.79(s，0.03H)，2.41(s，0.02H)，3.66(s，3H)，3.67(s，0.02H)，7.10(m，0.28H)，7.22(m，0.59H)。MS[M+1]m/z238。实施例11d16-2-(4-异丙基-苯基)-丙酸(d16-布洛芬)在室温将1N氢氧化钠水溶液(4.5mL，4.50mmol)加至甲醇(5mL)中的d17-布洛芬甲酯(590mg，2.50mmol)搅拌溶液，且在环境温度将该混合物搅拌过夜。在减压下去除溶剂，并且将所得的残渣用水稀释，用2N盐酸酸化至pH＝3-4，并用二氯甲烷萃取。合并的有机层用水洗涤，硫酸钠干燥并浓缩，得到粗残渣，然后该残渣通过重结晶纯化，得到为白色固体的d16-布洛芬(350mg)。1H-NMR(CDCl3)δ0.85(s，0.13H)，1.47(d，0.06H)，1.79(s，0.02H)，2.42(s，0.03H)，3.70(s，1H)，7.10(m，0.30H)，7.22(m，0.64H)。MS[M-1]m/z221。实施例12体外肝微粒体稳定性测定以在2％NaHCO3中的具有NADPH生成系统的1mg/mL肝微粒体蛋白(2.2mMNADPH、25.6mM葡萄糖6-磷酸盐、6单位/mL葡萄糖6-磷酸盐脱氢酶和3.3mMMgCl2)，进行肝微粒体稳定性测定。将测试化合物制备成20％乙腈-水中的溶液，然后加至测定混合物(最终测定浓度5μg/mL)并且在37℃温育。在测定法中乙腈的最终浓度为<1％。在第0、15、30、45和60分钟取出等份试样(50μL)，并且用冰冷的乙腈(200μL)稀释以终止反应。以12000RPM离心样品10分钟使蛋白质沉淀。将上清夜转移至微量离心管，并且贮藏用于该测试化合物的降解半衰期的LC/MS/MS分析。因此已发现，在这种测定法中测试的根据本发明的式(1)化合物显示降解半衰期较非同位素富集的药物增加10％或更多。例如，d16-布洛芬和d17-布洛芬的降解半衰期较非同位素富集的布洛芬增加200-250％。实施例13使用人细胞色素P450酶的体外代谢使用杆状病毒表达系统(BDBiosciences)从对应的人cDNA表达细胞色素P450酶。在37℃将含有0.8毫克每毫升蛋白、1.3毫摩尔NADP+、3.3毫摩尔葡萄糖-6-磷酸、0.4U/mL葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、3.3毫摩尔氯化镁和0.2毫摩尔式1化合物、对应的非同位素富集的化合物或在100毫摩尔磷酸钾(pH7.4)中的标准品或对照的0.25毫升反应混合物温育20分钟。温育后，通过加入适当的溶剂(例如乙腈、20％三氯乙酸、94％乙腈/6％冰醋酸、70％高氯酸、94％乙腈/6％冰醋酸)终止反应，并离心(10,000g)3分钟。上清夜通过HPLC/MS/MS分析。药理学式1化合物或对应的非同位素富集的化合物或标准品或对照的药理学特性可按如下证明。在一些实施方案中，如上所述，本文所述的化合物表现出针对环氧合酶的Ki值少于约1微摩尔或少于约500纳摩尔。细胞培养根据Zingarelli，1997和Biava，2005进行。鼠单核细胞/巨噬细胞J774细胞系在补充有2mM谷氨酰胺、25mMHepes、青霉素(100u/mL)、链霉素(100μg/mL)、10％胎牛血清(FBS)和1.2％丙酮酸钠的Dulbecco改良的Eagle培养基(DMEM)中生长。将细胞放置在24孔培养板(以2.5×105细胞/mL的密度)中或在10cm直径培养皿(1×107细胞/10mL每皿)中，并且于37℃在5％CO2/95％O2中附着2小时。在即将试验之前，培养基被不含FBS的新鲜培养基代替以便避免干扰放射免疫测定法，并且如所述刺激细胞。实施例14环氧合酶-1(COX-1)活性根据Zingarelli，1997和Biava，2005进行。将细胞用参照标准品或测试化合物(0.01-10μM)预处理15分钟，并且在37℃用15μM花生四烯酸温育30分钟以便激活组成型COX。参照标准品或测试化合物的储备溶液在二甲基亚砜中制备，并且等量的二甲基亚砜包含在对照样品中。温育结束时收集上清夜，用于通过放射免疫测定法测量PGE2。实施例15环氧合酶-2(COX-2)活性根据Zingarelli，1997和Biava，2005进行。用大肠杆菌(E.coli)脂多糖(LPS，10μg/mL)刺激细胞24小时以在缺失或存在不同浓度的测试化合物下诱导COX-2。收集上清夜，用于通过放射免疫测定法测量PGE2。实施例16止痛测定根据Fukawa，1980使用4％氯化钠诱导的扭体(writhing)(腹缢)测定法，来确定止痛作用。实施例17抗炎测定根据Winter，1962，使用角叉菜聚糖诱导的大鼠爪水肿测定法(carrageenan-inducedratpawedemaassay)，来测量抗炎活性。实施例18人药代动力学研究选择一组4至10个年龄范围在21至50岁和体重在60至100公斤的健康成年男性志愿者来进行此项研究。在开始研究前15天，要求对象不接受任何药物(包括非处方制剂和街头药物)。在医疗机构停留期间和停留前3天不准喝酒。对象在他们进入当天的早上向医疗机构报告尿药筛选，并且在同一天晚间进入临床研究，持续36小时。在禁食阶段开始前他们将接受少量快餐，所述禁食阶段从药物施用前10小时持续至施用后4小时。每位对象将接受溶解于100ml水的300mgd13-布洛芬的单组合p.o.剂量。对象将接受12液量盎司去离子水和药物，所述去离子水用于辅助吞咽并且用于冲洗药物容器以确保总剂量的递送。通过个体外周静脉穿刺术将系列15毫升血液样品收集至无菌玻璃试管，使其凝结45分钟，并以2,800rpm离心15分钟。血液收集时间如下服用前(1.0小时)、5分钟、10分钟、20分钟、30分钟、45分钟、1.0小时、1.5小时、2.0小时、3.0小时、4.0小时、6.0小时、8.0小时、10.0小时、12.0小时、16.0小时和24.0小时。根据Shirley，1994，收获血清并冷冻直至分析。实施例19人代谢研究选择一组4至10个年龄范围在21至50岁和体重在60至100公斤的健康成年男性志愿者来进行此项研究。对象在这些研究前至少3天或研究期间均不接受药物，并且所有参与者在药物施用前24小时内将禁止喝酒。在每个研究日的8:00a.m.(整夜禁食后)，给予对象单次口服剂量d13-布洛芬(250ml水中的400mg)，之后继续再禁食2小时。通过下列步骤来制备给药溶液将散装d13-布洛芬溶解在小体积的NaOH水溶液(1.0M)中，用含有NaHCO3(2克每升)的自来水稀释这种溶液，最后用HCl调节pH至7.0(此操作应该不引起药物的外消旋化)。由各个体在给药前(给药前10.0小时)、0-1.0小时、1.0-2.0小时、2.0-4.0小时、4.0-8.0小时、8.0-12.0小时和12.0-24.0小时收集尿。在根据Shirley，1994分析前，样品于-20℃冰冻贮藏。权利要求1.一种化合物，或其单一对映异构体、(+)-对映异构体和(-)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(-)-对映异构体和约10重量％或更少的(+)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(+)-对映异构体和约10重量％或更少的(-)-对映异构体的混合物、个体非对映异构体、或非对映异构体的混合物；或药物学可接受的盐、溶剂化物或前药，所述化合物选自以下组中2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物包含约90重量％或更多的所述化合物的(-)-对映异构体和约10重量％或更少的所述化合物的(+)-对映异构体。3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物包含约90重量％或更多的所述化合物的(+)-对映异构体和约10重量％或更少的所述化合物的(-)-对映异构体。4.根据权利要求1所述的化合物，其中氘富集不少于约1％。5.根据权利要求4所述的化合物，其中所述氘富集不少于约10％。6.根据权利要求5所述的化合物，其中所述氘富集不少于约20％。7.根据权利要求6所述的化合物，其中所述氘富集不少于约50％。8.根据权利要求7所述的化合物，其中所述氘富集不少于约70％。9.根据权利要求8所述的化合物，其中所述氘富集不少于约80％。10.根据权利要求9所述的化合物，其中所述氘富集不少于约90％。11.根据权利要求10所述的化合物，其中所述氘富集不少于约95％。12.根据权利要求1所述的化合物，或其药物学可接受的盐、溶剂化物或前药，所述化合物选自以下组中13.根据权利要求1所述的化合物，或其药物学可接受的盐、溶剂化物或前药，所述化合物选自以下组中14.根据权利要求1所述的化合物，或其药物学可接受的盐、溶剂化物或前药，所述化合物选自以下组中15.一种治疗患有涉及环氧合酶的疾病或状态的哺乳动物的方法，所述方法包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的选自以下组中的化合物，或其单一对映异构体、(+)-对映异构体和(-)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(-)-对映异构体和约10重量％或更少的(+)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(+)-对映异构体和约10重量％或更少的(-)-对映异构体的混合物、个体非对映异构体、或非对映异构体的混合物；或药物学可接受的盐、溶剂化物或前药16.根据权利要求15所述的方法，其中所述疾病或状态选自以下组中非特异性疼痛、紧张型疼痛、头痛、偏头痛、下背痛、坐骨神经痛、牙痛、肌肉痛、与急性软组织损伤相关的疼痛、滑囊炎、腱炎、腰痛、关节周围炎、网球肘、扭伤、过劳、与运动损伤相关的肌肉问题、与意外相关的肌肉问题、经痛、原发性经痛、急性咽喉痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、癌症、需要止痛反应的任何病症、需要抗炎反应的任何病症、需要退热反应的任何病症、由环氧合酶介导的任何状态、囊性纤维化、痴呆、阿尔茨海默病和由β-淀粉状蛋白水平介导的状态。17.一种治疗患有涉及环氧合酶的疾病或状态的哺乳动物的方法，所述方法包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的选自以下组中的化合物，或其单一对映异构体、(+)-对映异构体和(-)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(-)-对映异构体和约10重量％或更少的(+)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(+)-对映异构体和约10重量％或更少的(-)-对映异构体的混合物、个体非对映异构体、或非对映异构体的混合物；或其药物学可接受的盐、溶剂化物或前药，以使与非同位素富集的化合物相比，实现其每剂量单位的所述化合物的平均血浆水平的升高18.根据权利要求17所述的方法，其中所述疾病或状态选自以下组中非特异性疼痛、紧张型疼痛、头痛、偏头痛、下背痛、坐骨神经痛、牙痛、肌肉痛、与急性软组织损伤相关的疼痛、滑囊炎、腱炎、腰痛、关节周围炎、网球肘、扭伤、过劳、与运动损伤相关的肌肉问题、与意外相关的肌肉问题、经痛、原发性经痛、急性咽喉痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、癌症、需要止痛反应的任何病症、需要抗炎反应的任何病症、需要退热反应的任何病症、由环氧合酶介导的任何状态、囊性纤维化、痴呆、阿尔茨海默病和由β-淀粉状蛋白水平介导的状态。19.一种治疗患有涉及环氧合酶的疾病或状态的哺乳动物的方法，所述方法包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的选自以下组中的化合物，或其单一对映异构体、(+)-对映异构体和(-)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(-)-对映异构体和约10重量％或更少的(+)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(+)-对映异构体和约10重量％或更少的(-)-对映异构体的混合物、个体非对映异构体、或非对映异构体的混合物；或其药物学可接受的盐、溶剂化物或前药，以使与非同位素富集的化合物相比，实现其每剂量单位的所述化合物的至少一种代谢物的平均血浆水平的降低20.根据权利要求19所述的方法，其中所述疾病或状态选自以下组中非特异性疼痛、紧张型疼痛、头痛、偏头痛、下背痛、坐骨神经痛、牙痛、肌肉痛、与急性软组织损伤相关的疼痛、滑囊炎、腱炎、腰痛、关节周围炎、网球肘、扭伤、过劳、与运动损伤相关的肌肉问题、与意外相关的肌肉问题、经痛、原发性经痛、急性咽喉痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、癌症、需要止痛反应的任何病症、需要抗炎反应的任何病症、需要退热反应的任何病症、由环氧合酶介导的任何状态、囊性纤维化、痴呆、阿尔茨海默病和由β-淀粉状蛋白水平介导的状态。21.一种治疗患有涉及环氧合酶的疾病或状态的哺乳动物的方法，所述方法包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的选自以下组中的化合物，或其单一对映异构体、(+)-对映异构体和(-)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(-)-对映异构体和约10重量％或更少的(+)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(+)-对映异构体和约10重量％或更少的(-)-对映异构体的混合物、个体非对映异构体、或非对映异构体的混合物；或其药物学可接受的盐、溶剂化物或前药，以使与非同位素富集的化合物相比，实现其每剂量单位经由哺乳动物对象中的至少一种多态表达的细胞色素P450同种型的代谢的减少22.根据权利要求21所述的方法，其中所述疾病或状态选自以下组中非特异性疼痛、紧张型疼痛、头痛、偏头痛、下背痛、坐骨神经痛、牙痛、肌肉痛、与急性软组织损伤相关的疼痛、滑囊炎、腱炎、腰痛、关节周围炎、网球肘、扭伤、过劳、与运动损伤相关的肌肉问题、与意外相关的肌肉问题、经痛、原发性经痛、急性咽喉痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、癌症、需要止痛反应的任何病症、需要抗炎反应的任何病症、需要退热反应的任何病症、由环氧合酶介导的任何状态、囊性纤维化、痴呆、阿尔茨海默病和由β-淀粉状蛋白水平介导的状态。23.根据权利要求21所述的方法，其中所述细胞色素P450同种型选自以下组中CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A5P1、CYP3A5P2、CYP3A7、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、CYP4Z1、CYP5A1、CYP7A1、CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYP11A1、CYP11B1、CYP11B2、CYP17、CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46和CYP51。24.根据权利要求23所述的方法，其中所述细胞色素P450同种型选自由CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6组成的组。25.一种治疗患有涉及环氧合酶的疾病或状态的哺乳动物的方法，所述方法包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的选自以下组中的化合物，或其单一对映异构体、(+)-对映异构体和(-)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(-)-对映异构体和约10重量％或更少的(+)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(+)-对映异构体和约10重量％或更少的(-)-对映异构体的混合物、个体非对映异构体、或非对映异构体的混合物；或其药物学可接受的盐、溶剂化物或前药，以使与非同位素富集的化合物相比，实现其每剂量单位在哺乳动物对象中的至少一种细胞色素P450同种型的抑制的减少26.根据权利要求25所述的方法，其中所述疾病或状态选自以下组中非特异性疼痛、紧张型疼痛、头痛、偏头痛、下背痛、坐骨神经痛、牙痛、肌肉痛、与急性软组织损伤相关的疼痛、滑囊炎、腱炎、腰痛、关节周围炎、网球肘、扭伤、过劳、与运动损伤相关的肌肉问题、与意外相关的肌肉问题、经痛、原发性经痛、急性咽喉痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、癌症、需要止痛反应的任何病症、需要抗炎反应的任何病症、需要退热反应的任何病症、由环氧合酶介导的任何状态、囊性纤维化、痴呆、阿尔茨海默病和由β-淀粉状蛋白水平介导的状态。27.根据权利要求25所述的方法，其中所述细胞色素P450同种型选自以下组中CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A5P1、CYP3A5P2、CYP3A7、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、CYP4Z1、CYP5A1、CYP7A1、CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYP11A1、CYP11B1、CYP11B2、CYP17、CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46和CYP51。28.根据权利要求27所述的方法，其中所述细胞色素P450同种型选自由CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6组成的组。29.一种治疗患有涉及环氧合酶的疾病或状态的哺乳动物的方法，所述方法包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的选自以下组中的化合物，或其单一对映异构体、(+)-对映异构体和(-)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(-)-对映异构体和约10重量％或更少的(+)-对映异构体的混合物、约90重量％或更多的(+)-对映异构体和约10重量％或更少的(-)-对映异构体的混合物、个体非对映异构体、或非对映异构体的混合物；或其药物学可接受的盐、溶剂化物或前药，以使与非同位素富集的化合物相比，其每剂量单位在治疗期间在所述哺乳动物中引发改善的临床效果30.根据权利要求29所述的方法，其中所述疾病或状态选自以下组中非特异性疼痛、紧张型疼痛、头痛、偏头痛、下背痛、坐骨神经痛、牙痛、肌肉痛、与急性软组织损伤相关的疼痛、滑囊炎、腱炎、腰痛、关节周围炎、网球肘、扭伤、过劳、与运动损伤相关的肌肉问题、与意外相关的肌肉问题、经痛、原发性经痛、急性咽喉痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、癌症、需要止痛反应的任何病症、需要抗炎反应的任何病症、需要退热反应的任何病症、由环氧合酶介导的任何状态、囊性纤维化、痴呆、阿尔茨海默病和由β-淀粉状蛋白水平介导的状态。31.根据权利要求29所述的方法，其中所述改善的临床效果包括选自由治疗期间加速愈合、症状的加速缓解和改善的患者顺应性组成的组的效果。32.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1所述的化合物、或权利要求1所述的化合物的(-)-对映异构体、或权利要求1所述的化合物的(+)-对映异构体、或其药物学可接受的盐、溶剂化物或前药、和药物学可接受的载体。33.根据权利要求32所述的药物组合物，其中所述组合物适于口服施用、胃肠外施用或静脉内输注施用。34.根据权利要求33所述的药物组合物，其中所述口服施用包括施用片剂或胶囊。35.根据权利要求34所述的药物组合物，其中权利要求1所述的化合物以每天约0.5毫克至约6,000毫克的总剂量施用。36.一种用于通过用氘原子来交换所述化合物的至少一个氢原子将化合物氘化的方法，其中所述氢原子与直接键合至任选取代的芳族环的烷基的碳原子键合，其中反应在含过渡金属的催化剂和添加剂存在下、于溶剂或溶剂混合物中、在范围为约0℃至约500℃的温度、范围为约1至约14的pH以及范围为约1mBar至约350Bar的压力下进行约0.01小时至约240小时，所述溶剂选自由氧化氘(D2O)、苯、d6-苯、乙醇、CH3OD、CH3CH2OD、i-PrOD、辛烷、庚烷、己烷和戊烷组成的组；所述含过渡金属的催化剂选自由载于氧化铝上的钯、载于碳上的钯、载于碳上的铂、PtO2和载于碳上的铑组成的组；且所述添加剂选自由环己烯、环己二烯、甲酸、肼、异丙醇、d-柠檬烯、1-甲基-4-叔丁基环己烯、1-甲基环己烯、1-甲基-4-异丙基环己烯、α-水芹烯和甲酸钠组成的组。37.根据权利要求36所述的方法，其中所述反应在范围为约1Bar至约25Bar的压力、范围约1W每升溶剂至约900W每升溶剂的功率设置、范围为约0℃至约500℃的温度、范围为约1至约14的pH下使用石英反应器在聚焦微波辐射存在下进行0.01小时至5小时。38.一种用于制备式3化合物的方法，所述方法包括将式2化合物与氧化氘在生成式3化合物的条件下接触，其中R1选自由氢、氘和葡糖苷酸组成的组；R2选自由-CH3、-CH2D、-CHD2和-CD3组成的组；R6选自由任选氘化的C1-C6烷基、任选氘化的甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、C5-C6支链烷基、任选氘化的C1-C6取代的烷基组成的组；其中反应在含过渡金属的催化剂和添加剂的存在下、于溶剂或溶剂的混合物中、在范围为约0℃至约500℃的温度、范围为约1至约14的pH、范围为约1mBar至约350Bar的压力下进行约0.01小时至约240小时，所述溶剂选自由氧化氘(D2O)、苯、d6-苯、乙醇、CH3OD、CH3CH2OD、i-PrOD、辛烷、庚烷、己烷和戊烷组成的组；所述含过渡金属的催化剂选自由载于氧化铝上的钯、载于碳上的钯、载于碳上的铂、PtO2和载于碳上的铑组成的组；且所述添加剂选自由环己烯、环己二烯、甲酸、肼、异丙醇、d-柠檬烯、1-甲基-4-叔丁基环己烯、1-甲基环己烯、1-甲基-4-异丙基环己烯、α-水芹烯和甲酸钠组成的组。39.根据权利要求38所述的方法，其中所述反应在范围为约1Bar至约25Bar的压力、范围约1W每升溶剂至约900W每升溶剂的功率设置、范围为约0℃至约500℃的温度、范围为约1至约14的pH下使用石英反应器在聚焦微波辐射存在下进行0.01小时至5小时。全文摘要本发明涉及环氧合酶(COX)的调节剂及其药物学可接受的盐和前药、其化学合成，并且描述了这种化合物用于治疗和/或控制非特异性疼痛、紧张型疼痛、头痛、偏头痛、下背痛、坐骨神经痛、牙痛、肌肉痛、与急性软组织损伤相关的疼痛、滑囊炎、腱炎、腰痛、关节周围炎、网球肘、扭伤、过劳、与运动损伤相关的肌肉问题、与意外相关的肌肉问题、经痛、原发性经痛、急性咽喉痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、癌症、需要止痛反应的任何病症、需要抗炎反应的任何病症、需要退热反应的任何病症、由环氧合酶介导的任何状态、囊性纤维化、痴呆、阿尔茨海默病和/或β-淀粉状蛋白水平介导的症状的严重度和持续时间的医疗用途。文档编号A61K9/20GK101511180SQ200780028105公开日2009年8月19日申请日期2007年5月22日优先权日2006年5月26日发明者T·G·甘特,S·萨沙,S·H·吴申请人:奥斯拜客斯制药有限公司