口腔崩解片及其制备方法

专利名称：口腔崩解片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种口腔崩解片及其制备方法,该片剂中分散存在有 a化度为30% 60%的经加工的淀粉类、并且含有药物和糖类。
背景技术：
近年来，人们研制了老年人、儿童能够无水服用的各种口腔崩 解片。但是，对于任何口腔崩解片而言，为了防止在包括包装工序在 内的生产过程中、运输过程中以及其后的医疗现场处理过程中，由于 外力的作用而易于破碎，需要其具有充分的抗破碎强度(即，片剂的 硬度)。但是，口腔内的崩解速度与片剂的强度通常不能兼而有之， 所以必须使两者保持适当的平衡。
例如，Cardinal health公司生产的"Zydis (注册商标)"已经商 品化，但是由于该制剂是采用冷冻干燥法制造的，所以，就必须使用 冷冻干燥机等特殊的制造设备。而且，由于该制剂的片剂强度小，所 以难以从PTP (Press Through Package ，泡罩包装)的泡罩中挤出， 并且不易取出，所以不能满足老年人使用的需要。
此外，目前还有很多不采用冷冻干燥法而是采用压片法来制备 口腔崩解片的报道。例如，专利文献1中记载了这样的生产方法采 用水等将药物与赋形剂、粘合剂等形成的混合物混合成一体，形成湿 润粉体，再将该湿润粉体压缩、干燥而制成口腔崩解片。专利文献2 中记载了将含有药物、糖类以及使该糖类达到湿润程度的水分的混合 物在低压力下打片，干燥后制成口腔崩解片的生产方法。但是，由于 上述这些方法均为湿式压片法，都需要解决原料粘冲的问题，因此， 需要使用特殊的打片机等，这些方法都不是普通的方法。
另外，还有人报道了以崩解剂为主的口腔崩解片。例如，专利 文献3中记载了使用特别微细化的低取代度羟丙基纤维素(L-HPC)的方法，该方法也不是普通的方法。
作为通常的固体制剂的赋形剂，广泛使用淀粉。例如，专利文 献4中记载了片剂的制造方法，其特征在于，含有淀粉、水溶性赋形 剂以及药效成分，其中，淀粉和水溶性赋形剂的合计量占制剂总量的
50%以上，淀粉的加入量占淀粉和水溶性赋形剂合计量的5% 50%。 但是，用这种方法制造的片剂的片剂强度实际上只有约3 5 kg。专 利文献5中记载了一种含有甘露醇、崩解剂、纤维素类、润滑剂以及 淀粉类和乳糖中的至少一种的口腔崩解片的制造方法。该口腔崩解片 是以甘露醇为基料、实质上含有交联聚维酮、交联羧甲基纤维素等超 级崩解剂的口腔崩解片，其片剂硬度仅为约40 50 N。专利文献6 公开了一种由压縮成型物形成的口腔崩解片剂，该压縮成型物通过这 样的方法制得将用作片剂的赋形成分的糖或者糖醇，采用不溶于水 但具有亲水性的造粒成分淀粉、含有淀粉的谷粉、无水硅酸微粒、羟 丙基淀粉和交联聚维酮进行造粒，再将该造粒物压縮成型。但是，实 际上，这种口腔崩解片的片剂强度也仅有约2 4kg。因此，采用上
述方法制作的片剂的硬度不足，在加工方面仍有改善的余地。
专利文献7公开了关于部分分解处理淀粉颗粒的方法，其具有 将淀粉进行酶分解处理后而得到的粘合剂、崩解剂和润滑剂的功能。 但是，这种方法必须使用特殊的酶分解的方法，所以也不是普通的方 法。此外，专利文献8公开了这样的方法制备含有药物以及10 90重量％的淀粉的固体医药制剂(主要是颗粒剂)，然后再通过微 波加热处理等的处理以进行a化，从而提高颗粒的强度。但是，上述 这些文献中并没有关于口腔崩解片的制备的任何记载，而且制备固体 制剂后所进行的处理方法是复杂的和不现实的。
到现在为止，虽然己知有各种类型的口腔崩解片，但是，至今 还并不知道不需使用特殊的赋形剂和制造设备等、只利用简便的制备 方法所得到的成形性和崩解性充分优异的口腔崩解片。
另外，表示片剂强度的单位为N(牛顿)，其换算关系为9.807 N=l kp=lkg。
专利文献1:日本特开平6-218028号公报(对应专利EP590963)专利文献2 专利文献3 专利文献4
专利文献5 专利文献6 专利文献7 专利文献8
日本特开平5-271054号公报(对应专利EP553777) 日本特开2000-281564号公报 国际公开第00/47233号小册子 日本特开2000-273039号公报 日本特开2004-315483号公报 日本特开2004-137230号公报 日本特开2006-1924号公报

发明内容
本发明要解决的问题
本发明的目的在于(l)提供一种不使用特殊的赋形剂和设备等、 在口腔中具有快速崩解性、溶解性、并具有适度的硬度的口腔崩解片； 以及，(2)提供一种利用通常的制备工艺的、工业化生产性优异的 制备上述口腔崩解片的方法。 '
目前己知的口腔崩解片虽然具有优异的口腔崩解性，但是被指 出在使用方面不具备足够的硬度。本发明人认为其原因在于，赋形剂 本身不兼备优异的崩解性和优异的成形性。因此，通过深入研究，发. 现通常来说，崩解性优异而成形性较差的淀粉通过加工处理或者在 呈现出oc化度时，其成形性和崩解性两方面都具有优异的性质。基于 以上发现，经进一步反复研究，发现(1)将具有某种特定a化度的 经加工的淀粉混合并制成片剂时，以及(2)将具有某种特定cx化度 的经加工的淀粉作为通常的赋形剂混合并造粒时，在这两者中的任何 一种情况下，都可以得到作为口腔崩解片的物理强度高、而且服用后 口腔崩解性优异的口腔崩解片，从而完成本发明。虽然目前已知采用 淀粉类制备的口腔崩解片，但是，目前人们还不知道的是加工后形 成特定a化度的技术、以及具有特定a化度的淀粉类可以用作具有优 异的成形性和崩解性的口腔崩解片的赋形剂。 解决问题的方法
艮卩，本发明涉及以下内容 一种口腔崩解片，其中在该片剂中分散存在有a化度为30% 60%的经加工的淀粉类，并且其含有药物和糖类。根据[l]所述的口腔崩解片，其中，经加工的淀粉类是选自 玉米淀粉、小麦淀粉、土豆淀粉、大米淀粉和木薯淀粉中的一种或两 种以上。根据[l]所述的口腔崩解片，其中，经加工的淀粉类是玉米 淀粉。 一种口腔崩解片的制备方法，其特征在于，将药物、oc化度 为30% 60%的经加工的淀粉类以及糖类混合，打片。根据[5]所述的用途，其中，经加工的淀粉类是选自玉米淀 粉、小麦淀粉、土豆淀粉、大米淀粉和木薯淀粉中的一种或两种以上。根据[5]所述的用途，其中经加工的淀粉类是玉米淀粉。. —种口腔崩解片，其含有经加工的玉米淀粉、药物、乳糖和 /或D-甘露醇。根据[8]所述的口腔崩解片，还含有淀粉糊。根据[9]所述的口腔崩解片，其中将经加工的玉米淀粉、药 物、乳糖和/或D-甘露醇用所述淀粉糊造粒。根据[8]至[10]所述的口腔崩解片，还含有结晶纤维素。 —种口腔崩解片，其含有经加工的玉米淀粉、药物、成型 性低的糖、以及成型性高的糖。 —种口腔崩解片的制备方法，其中，将经加工的玉米淀粉、 药物和糖类用淀粉糊造粒，再将该造粒物与赋形剂混合，并打片。根据[13]所述的口腔崩解片的制备方法，其中所述糖类是 乳糖和/或D-甘露醇。根据[13]所述的口腔崩解片的制备方法，其中所述赋形剂 包括结晶纤维素。
在本说明书中，术语"口腔崩解片"是指无需为了服用片剂而摄 取水，在口腔内基本上仅依靠唾液在1分钟内、优选在40秒内、更 优选在30秒内崩解的片剂。上述口腔内的崩解时间，是指将片剂含在口腔内时，在舌头等的活动处于自然状态下的值。例如，在健康成 年男子的口腔内，口中不含水、只含试验用片剂，通过测定仅依靠唾 液使所述片剂完全崩解并溶解时所需的时间，由此来确定口腔内崩解 的时间。其间，不必限制舌头的自然活动等。
在本发明中，如果口腔内的崩解时间在40秒内，则认为其具有 良好的口腔崩解性。
在本说明书中，术语"a化"是指通过对淀粉施加物理处理，使水 进入其分子间，从而膨润化(糊化)。a化度增加的话，则表明进行 了a化。在本说明书中，作为oc化度的测定方法，采用常用的糖化酶 法(二国二郎编，《淀粉科学手册》，朝仓书店，1977年，第242 页)，按照以下的方法测定。
将lg糖化酶溶解在100mL水中，将其上清液作为酶液。向100 mg (换算为无水状态)样品中加入8mL水，制成悬浊液。向两只试 管中分别注入2 mL该悬浊液，作为被检测液和完全a化检测液。在 被检测液中加入2 mol/L的醋酸缓冲液(pH4.8) 1.6 mL、 7_K 0.4 mL、 酶液1 mL。在完全a化检测液中加入ION的氢氧化钠0.2 mL、 2mo1/ L的醋酸1.6 mL、水0.2 mL、酶液1 mL。将两种检测液在37 。C下反 应60分钟。在0.5 mL各反应液中加入25 mmol/L的HC1 10 mL使反 应结束。取上清液0.5 mL，加入水0.5 mL、 Somogyi试齐U 1.0 mL。 将上述液体在沸水中加热10分钟，然后冷却。再加入Nelson试剂l mL， 3分钟后，加精制水至总量10 mL，测定其在660nm波长下的 吸光度，按下式求得a化度
a化度呵(Aa-Ao)/(Ab-Ao)]x 100
式中Aa为被检测液的吸光度，Ab为完全a化检测液的吸光度， Ao为空白溶液的吸光度。
此外，所谓"在片剂中分散存在有"，是指在片剂的整个体系中 都存在a化度为30% 60%的经加工的淀粉类。即，在制备片剂之前 将具有该a化度的经加工的淀粉类与其他的赋形剂等充分混合，其不 包括仅由a化度不在30% 60%的范围内的经加工的淀粉类构成片剂 的实施方式。例如，在将a化度低于30。/。的经加工的淀粉类与a化度高于60%的经加工的淀粉类混合并制备片剂时，在片剂中不存在OC化
度为30% 60%的经加工的淀粉类，所以不能实现本发明的效果。另 夕卜，在制备三层片等多层片或有核片等时，所谓"在片剂中分散存在 有"，则是指在想要具有口腔崩解性的部分中分散有具有本发明的cc 化度的经加工的淀粉，而不一定在多层片的各层中、或者在有核片的 核芯部分和外层部分这两者中都分散有经加工的淀粉。
在本说明书中，术语"(片剂的)硬度"是指通过打片等形成的 片剂的硬度。例如，片剂的硬度用使该片剂破碎所需要的力(单位
N)来表示，该数值越大片剂越硬。在本发明中，在对口腔崩解片进
行评价时，由于具有优异的制造性以及在流通过程中具有优异的保存 稳定性，所以(例如)在进行片剂硬度测定时，使用通常使用的
Schleuniger片剂硬度计(Schleuniger公司制造)进行测定，并以50N 作为测定基准。 ' 发明效果 '
由于本发明的口腔崩解片在口腔内具有优异的崩解性、溶解性， 所以容易服用，而且因为本发明的口腔崩解片具备适度的硬度，所以 在制造过程和流通过程中还具有优异的保存稳定性。因此，适合用来 治疗和预防需要根据所含的有效成分而适当使用的患者、特别是老年 人和儿童的疾病。另外，本发明使用价格低廉的原料.，而且能够通过 通常的制备方法来制备，所以生产性优异，可以为患者提供价格便宜 的药物。
本发明的最佳实施方式
以下对本发明的口腔崩解片及其制备方法进行详细说明。 对于能够用于本发明的药物没有特别的限制，只要其是治疗学 上有效的活性成分、或者预防学上有效的活性成分即可。这样的药物 可以列举例如，硝酸异山梨酯、硝苯地平、盐酸巴尼地平、盐酸尼 卡地平、盐酸茚诺洛尔、呋塞米、螺内酯、硝酸胍乙啶、利血平、盐 酸氨磺洛尔、赖诺普利、美托洛尔、毛果芸香碱等循环系统用药，盐
酸坦索罗辛等BPH (Benign Prostatic Hyperplasia,良性前列腺增生症)治疗药、茶碱等抗哮喘药、贝前列素钠等前列腺素I衍生物的末 梢循环改善药、抗血栓药、降压药、心力衰竭治疗药、糖尿病的各种 并发症的治疗药、消化道溃疡治疗药、皮肤溃疡治疗药、高血脂症治 疗药等。作为药物，可以使用游离体或者可药用的盐中的任意一者。 作为药物，还可以组合使用一种或者两种以上。对于所述药物的加入 量没有特别的限制，只要是通常治疗上有效的剂量即可，但相对于片 剂的重量，通常在80重量％以下，优选在50重量％以下，更优选在 20重量％以下。对于药物加入量(下限)没有特别限制，-只要是治 疗上或者预防上有效的剂量以上即可，通常为0.001重量％以上。
本发明中所使用的经加工的淀粉是指将a化度调节为30% 60%范围内的淀粉，对于其制备方法没有特别的限制，只要可以制得 具有规定的oc化度的经加工的淀粉即可。例如，可以在淀粉中加入水 和/或施加能量而制成经加工的淀粉。这里，能量是指热能、剪切能 等，对所述能量也没有特别的限制，只要能够达到本发明规定的a化 度即可。例如，可以在淀粉中加入水和/或施加热量来制成经加工的 淀粉。作为进行a化时的方法，例如可以列举使用行星球磨机、振 动球磨机、机械融合(mechanofiision)等进行机械化学处理，或者 使用烤箱、微波等进行热处理从而进行制备的方法。例如，在使用球 磨机时，通过以100 300 rpm的转速处理1 36小时，或者，在使 用机械融合时，通过以4000 6000转/分钟的转速处理5 60分钟， 可以制得经加工的淀粉。此外，在使用烤箱时，通过将保持有适当水 分的淀粉在50 100 'C下放置1 12小时；或者，在使用恒温恒湿机 时，通过直接将淀粉在10 100 r下、在50% 90%RH的加湿条件 下，放置1 12小时，可以制得经加工的淀粉。进一步，在淀粉中加 入适量的水，加热后而制得淀粉糊，将该淀粉糊与利用其他方法制得 的淀粉进行适当混合，从而进行制备。另外，如比较例1中记载的那 样，通常的玉米淀粉的a化度在18%左右。
对本发明中所使用的淀粉的来源没有特别的限制。作为淀粉的 例子，可以列举玉米淀粉、小麦淀粉、土豆淀粉、大米淀粉和木薯淀 粉等淀粉。就实用方面考虑，尤其优选在日本、美国和欧洲广泛使用玉米淀粉。这些淀粉的OC化度经适当的调节后，即可用于本发明。这 些经加工的淀粉可单独使用一种，也可以两种以上任意组合使用。
本发明中使用的经加工的淀粉的a化度为30 60%，优选为30 50%，更优选为40 50%。此外，本发明的口腔崩解片中，相对于该 制剂的总重量，所含的经加工的淀粉的比率为5 90重量％，优选为 10 90重量％，更优选为10 50重量％，进一步优选为10 40重量 %，特别优选为20 40重量％。
通过以下记载的实施例，本发明中使用的经加工的淀粉的使用 形式已经得以明确，但是只要不损害本发明的效果，可以使用各种方 法。例如，在调制为本发明的a化度后，可以如同通常的赋形剂那样， 进行混合，并在混合后造粒。另外，也可以将具有本发明的a化度的 经加工的淀粉的一部分作为粘合剂用于造粒，或者将其全部作为粘合 剂使用。即，能够用于本发明的经加工的淀粉可以用作口腔崩解片的 赋形剂和/或粘合剂。此外，在本发明中，将a化度为30% 60%的经 加工的淀粉类用作赋形剂和/或粘合剂时，如上所述，也可以直接使 用a化度为30% 60%的经加工的淀粉类。
本发明中使用的糖类通常作为赋形剂使用，并且对其没有特别 的限制，只要为可药用的糖或者糖醇即可。所述糖类为通常在口腔中 溶解的那些糖类。作为所述糖类，优选为在国际公开小册子 WO95/20380中公开的成形性低的糖类，例如，可以列举木糖醇、赤 藓醇、葡萄糖、甘露醇、白糖或者乳糖。所述糖类可以单独使用一种 或者两种以上组合使用。本说明书中，"成形性低的(糖类)"是指(例 如)用直径为8mm的捣杵，在10 50kg/ci^的打片压力下将150 mg 的糖类打片时，硬度显示为0 2kg的糖。
除上述糖类以外，根据需要还可以加入其他赋形剂。作为本发 明中使用的其他赋形剂，可以加入可药用的各种添加剂。作为所述添 加剂，可以列举例如，稀释剂(填充剂)、崩解剂、酸味剂、发泡 剂、人工甜味剂、香料、润滑剂、着色剂、稳定剂等。所述添加剂可 以单独使用一种，也可组合两种以上使用。此外，对于其加入量没有 特别限制，只要在本领域的技术人员在制药中通常使用的量的范围内即可。
本发明中所使用的糖类的加入量，可以根据药物的用量和/或片 剂的大小进行适当调整。对于所述的加入量，当药物用量小时，本发 明中所使用的赋形剂的加入量就大一些；反之，当药物用量大时，本 发明中所使用的赋形剂的加入量就小一些，进行适当地调整以得到所 需大小的片剂。通常情况下，每片片剂的重量为20 1000 mg，优选 为50 500 mg，更优选为100 400 mg。此外，相对于片剂的重量， 所述的加入量优选为30 99.5重量％，更优选为50 95重量％。
本发明中，除将经加工的淀粉用作粘合剂之外，还可根据需要 使用其他的各种粘合剂。作为根据需要而使用的粘合剂，优选淀粉糊、 水溶性高分子、或者WO95/20380中公开的成型性高的糖类。所谓"成 形性高的(糖类)"是指(例如)用直径为8mm的捣杵，在10 50 kg/cn^的打片压力下将150mg的糖类打片时，硬度显示为2kg以上 的糖。作为所述的水溶性高分子，可以列举例如，羟丙基纤维素、 羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯垸酮、聚乙烯醇等。作为所述的成型 性高的糖类，可以列举麦芽糖、海藻糖、山梨糖醇、或麦芽糖醇等。 如上所述，经加工的淀粉可以单独使用，也可以在经加工的淀粉中组 合使用一种或两种以上的淀粉糊、水溶性高分子、成型性高的糖类。
除了本发明中所使用的经加工的淀粉以外的其它粘合剂的加入
量，相对于经加工的淀粉和糖类的总重量(如果还含有其他赋形剂时， 也包括其他赋形剂在内的总重量)，为0.5 25重量％，优选为0.5 20重量％，更优选为0.5 10重量％;或者占制剂总重量的0.5 20 重量％，优选为2 20重量％。
作为本发明中使用的稀释剂，可以列举例如，微晶纤维素、甘 露醇、乳糖等糖类。作为崩解剂，可以列举例如，羧甲基纤维素钙、 交联羧甲基纤维素纳、低取代度的羟丙基纤维素、交联聚维酮等。作 为酸味剂，可以列举例如，柠檬酸、酒石酸、苹果酸等。作为发泡剂， 可以列举如碳酸氢钠等。作为人工甜味剂，可以列举例如，糖精钠、 甘草酸二钾、阿斯巴甜、斯特维亚菊、奇异果甜蛋白等。作为香料， 可以列举例如，柠檬、柠檬酸橙、橙、薄荷醇等。作为润滑剂，可以列举例如，硬脂酸镁、硬脂酸钙、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇、滑石、 硬脂酸等。作为着色剂，可以列举例如，食用黄5号、食用红2号、 食用青色2号等食用色素，食用胭脂红色素、铁丹等。作为稳定剂， 可以根据各药物具体情况分析使用。这些添加剂可以单独一种、或组 合两种以上适当地适量添加使用。
以下对本发明的口腔崩解片的制备方法中的工序、特别是制造 条件等进行详细说明。
工序(a) 制备经加工的淀粉的工序
在本发明中，作为a化时的方法，可以列举例如，利用行星式 球磨机、振动球磨机、机械融合等的机械化学处理、以及利用烤箱、 微波等热处理方法进行制备。还可以在淀粉中添加适量的水，通过加 热而得到淀粉糊，将该淀粉糊与利用其他方法制得的淀粉适当地进行 混合，从而进行制备。
工序(bV :造粒工序
在本发明中，对于造粒方法没有特别的限制，只要能够将药物
和赋形剂形成造粒的形态即可。所述的造粒方法可以列举例如，利
用喷雾干燥法、流化层造粒法、搅拌造粒法、转动造粒法等各种造粒 方法进行制备。例如，利用流化层造粒法时，使药物、赋形剂和经加
工的淀粉在流化床造粒机中流动；通过对将淀粉悬浮在水中而形成的 液体进行加热处理，调制成浓度为1 10%左右的淀粉糊、或者浓度 为2% 20%左右的麦芽糖水溶液或水溶性高分子水溶液等粘合剂溶 液，将该粘合剂溶液喷雾，进行造粒。其间，(例如)为了将物料温 度保持在25 4(TC，调节风量、粘合剂的液体量、喷雾空气压力等， 可以根据各药物的情况选择合适的条件。
此外，(例如)利用搅拌造粒法、转动造粒法时，将药物、a化 度为30% 60%的经加工的淀粉、其他必要的赋形剂混合，另外将糊 化淀粉、麦芽糖水溶液或水溶性高分子水溶液作为粘合剂，也可以进 行造粒。
此外，通过上述造粒方法，将药物和赋形剂(含有或不含有经 加工的淀粉)用粘合剂(不含有经加工的淀粉)进行造粒时，也可以在该造粒物中添加预先制备的经加工的淀粉。
以上是造粒方法的示例，只要能够调制a化度，可以选择各种造 粒方法。
工序(C):成型工序
在本发明中，"成型"可以采用原有公知的方法来进行，对其没 有特别的限制，只要是在维持片剂形状所需的最小限度压力以上的条 件下能够形成片剂形状的方法即可。所述"成型"，例如可以使用单冲 打片机、或旋转打片机等常用的打片机来进行。此时的打片压力通常
为3 20kN/冲，优选为5 12kN/冲。 实施例
以下通过实施例对本发明进行具体说明，但本发明的范围并不 局限于这些实施例。另外，在本发明的以下实施例中，对片剂的硬度、 口腔崩解试验等进行评价，但是这些评价项目受是否添加药物的影响 小，因此也包括未添加药物的实施例，在该实施例中可以假设药物的 添加量为0.001重量％。
《评价方法》
以下的各实施例中，利用以下的各试验方法对口腔崩解片进行 各种评价。
(1) 硬度试验
使用Schleuniger片剂硬度计(Schleuniger公司制)进行测定。 片剂的硬度用使片剂破碎时所需的力(单位N)来表示，该数值越 大则片剂越硬。
(2) 口腔崩解试验 健康成年男子在口腔中不含水的条件下，含服试验片剂，测定
片剂仅依靠唾液而完全崩解、溶解时所需要的时间。
(3) a化度试验 采用常用的糖化酶法作为a化度的测定方法。 《实施例1》
将玉米淀粉(corn starch,日本食品化工株式会社制)200 g用行星球磨机(ITOH株式会社制)粉碎12小时，得到a化度为43.7。/。 的经加工的玉米淀粉。将该经加工的玉米淀粉1 g、造粒乳糖(商品 名Flowlac100， Meggle公司制)8.95 g、硬脂酸镁(默克公司制) 0.05 g混和。利用打片机(岛津株式会社制)，使用直径8.0 mm、 曲率9.6R的冲头，在打片压力为12kN的条件下，将该混合物成型 为重量为200 mg的片剂。所得到的片剂的硬度为55N，在口腔中的 崩解时间为15秒。 《实施例2》
将实施例1中制备的经加工的玉米淀粉2g、造粒乳糖(商品名
FlowlaclOO， Meggle公司制)7.95 g、硬脂酸镁(默克公司制)0.05 g 混和。利用打片机(岛津株式会社制)，使用直径8.0mm、曲率9.6 R的冲头，在打片压力为10kN的条件下，将该混合物成型为重量为 200 mg的片剂。所得到的片剂的硬度为55N，在口腔中的崩解时间 为16秒。
《实施例3》
将实施例1中制备的经加工的玉米淀粉3g、造粒乳糖(商品名
FlowlaclOO, Meggle公司制)6.95 g、硬脂酸镁(默克公司制)0.05 g 混和。利用打片机(岛津株式会社制)，使用直径8.0mm、曲率9.6 R的冲头，在打片压力为10kN的条件下，将该混合物成型为重量为 200 mg的片剂。所得到的片剂的硬度为63N，在口腔中的崩解时间 为21秒。
《实施例4》
将玉米淀粉(corn starch,日本食品化工株式会社制)200 g用 行星球磨机(ITOH株式会社制)粉碎36小时，得到a化度为58.1。/。 的经加工的玉米淀粉。将该经加工的玉米淀粉2g、造粒乳糖(商品 名FlowlaclOO, Meggle公司制)7.95 g、硬脂酸镁(默克公司制) 0.05 g混和。利用打片机(岛津株式会社制)，使用直径8.0 mm、 曲率9.6R的冲头，在打片压力为10kN的条件下，将该混合物成型 为重量为200 mg的片剂。所得到的片剂的硬度为57N，在口腔中的 崩解时间为35秒。《实施例5》
将玉米淀粉(corn starch,日本食品化工株式会社制)200 g用 行星球磨机(ITOH株式会社制)粉碎24小时，得到a化度为50.50/。 的经加工的玉米淀粉。将该经加工的玉米淀粉2 g、乳糖(DMV公 司制)7.95 g、硬脂酸镁(默克公司制)0.05g混禾P。利用打片机(岛 津株式会社制)，使用直径8.0mm、曲率9.6R的冲头，在打片压力 为10kN的条件下，将该混合物成型为重量为200 mg的片剂。所得 到的片剂的硬度为72 N，在口腔中的崩解时间为26秒。 《实施例6》
在玉米淀粉(cornstarch,日本食品化工株式会社制)4.0 g中加 入精制水36.0 g，通过加热处理，调制成淀粉糊。将乳糖(DMV公 司制)198.8 g、实施例'l中制得的经加工的经加工的玉米淀粉46.0 g、 以及所调制的淀粉糊'40.0g，投入到立式搅拌器(品川工业所制造) 中进行造粒，用20目的筛子过筛，并在4(TC下干燥一夜。将该造粒 物9.95g、硬脂酸镁(默克公司制)0.05 g混和。利用打片机(岛津 株式会社制)，使用直径8.0mm、曲率9.6R的冲头，在打片压力为 10 kN的条件下，将该混合物成型为重量为200 mg的片剂。所得到 的片剂的硬度为79 N，在口腔中的崩解时间为32秒。 《实施例7》
将D-甘露醇(罗盖特公司制)198.8 g、实施例1中制得的经加工 的玉米淀粉46.0 g及实施例6中制得的淀粉糊40.0 g，投入到立式搅 拌器(品川工业所制造)中进行造粒，用20目的筛子过筛，并在40°C 下干燥一夜。将该造粒物9.95g、硬脂酸镁(默克公司制)0.05 g混 和。利用打片机(岛津株式会社制)，使用直径8.0mm、曲率9.6R 的冲头，在打片压力为10 kN的条件下，将该混合物成型为重量为 200 mg的片剂。所得到的片剂的硬度为66N，在口腔中的崩解时间 为29秒。
《实施例8》
将乳糖(DMV公司制)447 g以及实施例1中制得的经加工的 玉米淀粉120.0 g投入到流化层造粒机(Glatt公司制)中，用将麦芽糖(林原商事株式会社制)30 g溶解在精制水170 g中而得到的麦芽糖 水溶液进行造粒，然后干燥，并用20目的筛子过筛。将该造粒物398 g、硬脂酸镁(默克公司制)2g混禾卩。利用旋转打片机(X20，畑铁 工所制造)，使用直径8.0mm、曲率9.6R的冲头，在打片压力为8 kN的条件下，将该混合物成型为重量为200 mg的片剂。所得到的片 剂的硬度为95N，在口腔中的崩解时间为25秒。 《实施例9》
将D-甘露醇(罗盖特公司制)447 g以及实施例1中制得的经加工 的玉米淀粉120.0 g投入到流化层造粒机(Glatt公司制)中；用将麦 芽糖(林原商事株式会社制)30 g溶解在精制水170 g中而得到的麦芽 糖水溶液进行造粒，然后干燥，再用20目的筛子过筛。将该造粒物 398 g、硬脂酸镁(默克公司制)2g混和。利用旋转打片机(X20; 畑铁工所制造)，使用直径8.0mm、曲率9.6R的冲头，在打片压力 为8kN的条件下，将该混合物成型为重量为200 mg的片剂。所得到 的片剂的硬度为88 N，在口腔中的崩解时间为30秒。 《实施例10》
将D-甘露醇(罗盖特公司制)397.5 g、实施例1中制得的经加工 的玉米淀粉92.5 g以及实施例6中制得的淀粉糊75.0 g,投入到搅拌 造粒机(Powrex公司制)中进行造粒，用流化层造粒机(Glatt公司制) 干燥后，用20目的筛子过筛。将该造粒物398 g、硬脂酸镁(默克公 司制)2 g混和。利用旋转打片机(X20,畑铁工所制造)，使用直 径8.0mm、曲率9.6R的冲头，在打片压力为10 kN的条件下，将该 混合物成型为重量为200 mg的片剂。所得到的片剂的硬度为59N， 在口腔中的崩解时间为35秒。 《实施例11》
将乳糖(DMV公司制)397.5 g、实施例1中制得的经加工的玉 米淀粉92.5 g及实施例6中制得的淀粉糊75.0 g，投入到搅拌造粒机 (Powrex公司制)中进行造粒，用流化层造粒机(Glatt公司制)干燥 后，用20目的筛子过筛。将该造粒物398 g、硬脂酸镁(默克公司制) 2g混和。利用旋转打片机(X20，畑铁工所制造)，使用直径8.0mm、曲率9.6R的冲头，在打片压力为10kN的条件下，将该混合物成型 为重量为200 mg的片剂。所得到的片剂的硬度为56N，在口腔中的 崩解时间为35秒。 《实施例12》
将玉米淀粉(cornstarch,日本食品化工株式会社制)1200 g用 Meteorainbow型表面改质机(日本二-一7千7夕工业株式会社制) 在300'C下进行热处理，得到a化度为56.2%的经加工的玉米淀粉。 将该经加工的玉米淀粉2g、 D-甘露醇(罗盖特公司制)7.95 g、硬脂酸 镁(默克公司制)0.05 g混合。利用打片机(岛津株式会社制)，使 用直径8.0mm、曲率9.6R的冲头，在打片压力为12 kN的条件下， 将该混合物成型为重量为200 mg的片剂。所得到的片剂的硬度为52 N，在口腔中的崩解时伺为20秒。 《实施例13》
将玉米淀粉(cornstarch,日本食品化工株式会社制)100 g用 恒温恒湿机(爱思佩克公司制)在7(TC、 80%RH的条件下进行热处 理，得到oc化度为38.8%的经加工的玉米淀粉。将该经加工的玉米淀 粉2 g、造粒乳糖(商品名Flowlac100， Meggle公司制)7.95 g、 硬脂酸镁(默克公司制)0.05 g混合。利用打片机(岛津株式会社制)， 使用直径8.0 mm、曲率9.6 R的冲头，在打片压力为10 kN的条件下， 将该混合物成型为重量为200 mg的片剂。所得到的片剂的硬度为51 N，在口腔中的崩解时间为15秒。 《实施例14》
将玉米淀粉(corn starch,日本食品化工株式会社制)70 g用 mechanofusion粉碎机('于、乂力《7 $夕a >株式会社制)在5500转/ 分钟的条件下粉碎30分钟，得到oc化度为34.8%的经加工的玉米淀粉。 将该经加工的玉米淀粉2g、 D-甘露醇(罗盖特公司制)7.95g、硬脂酸 镁(默克公司制)0.05 g混合。利用打片机(岛津株式会社制)，使 用直径8.0mm、曲率9.6R的冲头，在打片压力为10 kN的条件下， 将该混合物成型为重量为200 mg的片剂。所得到的片剂的硬度为58 N，在口腔中的崩解时间为15秒。《实施例15》
将法莫替丁 1 g、实施例1中制得的经加工的玉米淀粉2 g、 D-甘露醇(罗盖特公司制)6.95 g、硬脂酸镁(默克公司制)0.05 g混合。 利用打片机(岛津株式会社制)，使用直径8.0mm、曲率9.6R的冲 头，在打片压力为10 kN的条件下，将该混合物成型为重量为200 mg 的片剂。所得到的片剂的硬度为64N，在口腔中的崩解时间为25秒。 《实施例16》
将对乙酰氨基酚1 g、实施例-1中制得的经加工的玉米淀粉2g、 D-甘露醇(罗盖特公司制)6.95 g、硬脂酸镁(默克公司制)0.05 g混 合。利用打片机(岛津株式会社制)，使用直径8.0mm、曲率9.6R 的冲头，在打片压力为10 kN的条件下，将该混合物成型为重量为 200 mg的片剂。所得到的片剂的硬度为51 N，在口腔中的崩解时间 为20秒。
《实施例17》
将D-甘露醇(罗盖特公司制)185 g以及实施例14中制得的经加 工的玉米淀粉50g投入到流化层造粒机(Glatt公司制)中，用将玉米 淀粉(cornstarch,日本食品化工株式会社制)1.25g加入到精制水 123.75 g中并进行加热处理而制得的淀粉糊进行造粒，然后干燥，用 20目的筛子过筛。将该造粒物212.7 g、结晶纤维素(旭化成少$力 》文株式会社制，CeolusPH102) 11.3 g、硬脂酸镁(默克公司制) 1.13 g混和。利用旋转打片机(EXIO，畑铁工所制造)，使用直径 8.0 mm、曲率12R的冲头，在打片压力为8 kN的条件下，将该混合 物成型为重量为200 mg的片剂。所得到的片剂的硬度为52N，在口 腔中的崩解时间为15秒。 《实施例18》
将玉米淀粉(corn starch,日本食品化工株式会社制)70 g用 mechanofusion粉碎机('于、^力7 S夕a ^株式会社制)在5000转/ 分钟的条件下粉碎60分钟，得到a化度为37.2%的经加工的玉米淀粉。 将上述经加工的玉米淀粉60 g、法莫替丁30g、 D-甘露醇(罗盖特公 司制)192g投入到流化层造粒机(Glatt公司制)中，用将玉米淀粉(comstarch,日本食品化工株式会社制)1.5 g加入到精制水148.5 g中并 进行加热处理而制成的淀粉糊进行造粒，然后干燥，用20目的筛子 过筛。将该造粒物254.8 g、结晶纤维素(旭化成少$力^X株式会 社制，CeolusPH102) 13.5 g、硬脂酸镁(默克公司制)1.35 g混和。 利用旋转打片机(EXIO，畑铁工所制)，使用直径8.0mm、曲率12 R的冲头，在打片压力为6 kN的条件下，将该混合物成型为重量为 200 mg的片剂。所得到的片剂的硬度为53N,在口腔中的崩解时间 为20秒。可见，相对于制剂的总重量，经mechanofusion粉碎机加 工得到的玉米淀粉的混合量优选为10% 30%。 《实施例19》
将玉米淀粉(corn starch,日本食品化工株式会社制)70 g用 mechanofusion粉碎机(水V力7 S夕口 >株式会社制)在5000转/ 分钟的条件下粉碎15分钟，得到oc化度为42.0%的经加工的玉米淀粉。 将法莫替丁2g、该经加工的玉米淀粉0.4 g、 D-甘露醇(罗盖特公司 制)1.38 g、结晶纤维素(旭化成少$力》义'株式会社制，Ceolus PH102) 0.2g、硬脂酸镁(默克公司制)0.02g混禾口。利用打片机(岛 津株式会社制)，使用直径8.0mm、曲率9.6R的冲头，在打片压力 为8kN的条件下，将该混合物成型为重量为200 mg的片剂。所得到 的片剂的硬度为59 N，在口腔中的崩解时间为20秒。可见，经 mechanofusion粉碎机加工得到的玉米淀粉的a化度优选为35% 45%。
《比较例1》
玉米淀粉(corn starch,日本食品化工株式会社制)的cx化度经 测定为18.0%。将该玉米淀粉2g、造粒乳糖(商品名FlowlaclOO， Meggle公司制)7.95 g、硬脂酸镁(默克公司制)0.05g混禾B。利用 打片机(岛津株式会社制)，使用直径8.0mm、曲率9.6R的冲头， 在打片压力为10kN的条件下，将该混合物成型为重量为200 mg的 片剂。所得到的片剂的硬度为20N，在口腔中的崩解时间为17秒。 可见，a化度低的话，不能得到充分的硬度。 《比较例2》将玉米淀粉(corn starch,日本食品化工株式会社制)200 g用 行星球磨机(ITOH株式会社制)粉碎48小时，得到a化度为63.8% 的经加工的玉米淀粉。将该经加工的玉米淀粉2 g、乳糖(DMV公 司制)7.95 g、硬脂酸镁(默克公司制)0.05g混禾B。利用打片机(岛 津株式会社制)，使用直径8.0mm、曲率9.6R的冲头，在打片压力 为10kN的条件下，将该混合物成型为重量为200 mg的片剂。所得 到的片剂的硬度为51N，在口腔中的崩解时间为46秒。可见，a化 度高的话，不能得到良好的口腔萠解性。 《比较例3》
PCS(旭化成少$力A 乂'株式会社制)的a化度经测定为75.9%。 将该PCS2g、造粒乳糖(商品名:FlowlaclOO， Meggle公司制)7.95 g、硬脂酸镁(默克公司制)0.05 g混和。利用打片机(岛津株式会' 社制)，使用直径8.0mm、曲率9.6R的冲头，在打片压力为10kN 的条件下，将该混合物成型为重量为200 mg的片剂。所得到的片剂 的硬度为19N，在口腔中的崩解时间为80秒。可见，a化度高的话， 不能得到良好的口腔崩解性。 《比较例4》
将比较例1中使用的玉米淀粉1 g、比较例3中使用的PCS 1 g、 造粒乳糖(商品名FlowlaclOO， Meggle公司制)7.95 g、硬脂酸镁 (默克公司制)0.05 g混和。利用打片机(岛津株式会社制)，使用 直径8.0mm、曲率9.6R的冲头，在打片压力为10kN的条件下，将 该混合物成型为重量为200 mg的片剂。所得到的片剂的硬度为30 N， 在口腔中的崩解时间为50秒。
工业实用性
本发明的口腔崩解片特别适合在治疗或预防老年人或儿童患者 的疾病的用途中使用。
以上按照特定的实施方案对本发明进行了说明，但本领域技术人 员公知的变形或改进也包含在本发明的范围之中。
权利要求
1.一种口腔崩解片，其中，在该片剂中分散存在有α化度为30％～60％的经加工的淀粉类，并且还含有药物和糖类。
2. 根据权利要求1所述的口腔崩解片，其中，所述经加工的淀 粉类是选自玉米淀粉、小麦淀粉、土豆淀粉、大米淀粉和木薯淀粉中 的一种或两种以上淀粉。
3. 根据权利要求1所述的口腔崩解片，其中，所述经加工的淀 粉类是玉米淀粉。
4. 一种口腔崩解片的制备方法，其特征在于，将药物、a化度 为30% 60%的经加工的淀粉类、以及糖类混合，并打片。
5. oc化度为30% 60%的经加工的淀粉类用作制备口腔崩解片 的赋形剂和/或粘合剂的用途。
6. 根据权利要求5所述的用途，其中，所述经加工的淀粉类是 选自玉米淀粉、小麦淀粉、土豆淀粉、大米淀粉和木薯淀粉中的一种 或两种以上淀粉。
7. 根据权利要求5所述的用途，其中，所述经加工的淀粉类是 玉米淀粉。
8. —种口腔崩解片，其含有经加工的玉米淀粉、药物、乳糖和/ 或D-甘露醇。
9. 根据权利要求8所述的口腔崩解片，还含有淀粉糊。
10. 根据权利要求9所述的口腔崩解片，其中，用所述淀粉糊将 所述的经加工的玉米淀粉、药物、乳糖和/或D-甘露醇造粒。
11. 根据权利要求8 10中任意一项所述的口腔崩解片，还含有 结晶纤维素。
12. —种口腔崩解片，其含有经加工的玉米淀粉、药物、成型性 低的糖、以及成型性高的糖。
13. —种口腔崩解片的制备方法，其中，用淀粉糊将经加工的玉 米淀粉、药物和糖类造粒，再将该造粒物与赋形剂混合，并打片。
14. 根据权利要求13所述的口腔崩解片的制备方法，其中，所 述糖类是乳糖和/或D-甘露醇。
15. 根据权利要求13所述的口腔崩解片的制备方法，其中，所 述赋形剂包括结晶纤维素。
全文摘要
本发明公开一种含有药物、α化度为30％～60％的经加工的淀粉类、以及糖类的口腔崩解片，以及将药物、α化度为30％～60％的经加工的淀粉类、以及糖类混合并打片，从而制备口腔崩解片的方法。上述口腔崩解片，无需使用特殊的赋形剂、设备等，在口腔中具有快速的崩解性、溶解性、并具有适度的硬度。
文档编号A61K47/38GK101516403SQ20078003436
公开日2009年8月26日 申请日期2007年9月13日 优先权日2006年9月14日
发明者中村聪一郎, 对马悠贵 申请人:安斯泰来制药株式会社