专利名称：用于治疗认知性、神经变性或神经元性疾病或病症的苯基-异戊二烯基-醚衍生物的制作方法
专利说明用于治疗认知性、神经变性或神经元性疾病或病症的苯基-异戊二烯基-醚衍生物 发明领域 本发明涉及通式(I)的苯基-异戊二烯基-醚衍生物家族，并涉及其在治疗诸如阿尔茨海默病或帕金森病等认知性、神经变性或神经元性疾病或病症中的用途。本发明还涉及包含苯基-异戊二烯基-醚衍生物的药物组合物。此外，本发明涉及所述化合物在制备用于治疗和/或预防认知性、神经变性或神经元性疾病或病症的药物中的用途。
背景技术：
糖原合成酶激酶3(GSK-3)是由α和β亚型构成的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，其使诸如酶或转录因子等不同靶蛋白磷酸化。在细胞进程的多种信号传导途径中，如蛋白合成的启动、细胞增殖、细胞凋亡或胚胎发育，GSK-3β起重要的调控作用(Discovery and development of GSK3inhibitors for the treatment of type 2 diabetes(GSK3抑制剂在治疗2型糖尿病中的发现和进展)，Wagman et al.，Curr.Pharm.Des.2004；10(10)1105-37)。这些调控途径中，多数调控途径的紊乱涉及人类疾病，例如帕金森病(GSK-3beta inhibition/beta-catenin stabilization in ventralmidbrain precursors increases differentiation into dopamine neurons(在中脑腹侧前体中GSK-3β抑制/β-连锁蛋白(β-catenin)的稳定增加了分化为多巴胺能神经元)，Castelo-Branco et al.，J Cell Sci.2004Nov 15；117(Pt 24)5731-7)，阿尔茨海默病，II型糖尿病，双相性精神障碍，由表达GSK3同源物的单细胞寄生虫引发的疾病(Pharmacologicalinhibitors of glycogen synthase kinases 3(糖原合成酶激酶3的药理学抑制剂)，Maijer L et al.，Trends Pharmacol.Sci.2004；25(9)471-80)或朊病毒诱导的神经变性(Prion peptide induces neuronal cell death through apathway involving glycogen synthase kinases 3(朊病毒肽通过涉及糖原合成酶激酶3的途径引发神经元细胞死亡)，Perez M.et al.，Biochem.J.2003；372(Pt 1)129-36)。
其中GSK-3参与的重要调控过程是Wnt途径。Wnt是富含半胱氨酸的家族并且其是在诸如细胞生长分化、迁移和命运等不同过程中用作活化剂的糖基化蛋白(The Wnts，Miller JR，Genome Biol.2002；3(1)REVIEWS3001)。该途径的关键蛋白是β-连锁蛋白，当Wnt与其受体结合时，该β-连锁蛋白转移至核并活化不同基因。包含APC(结肠腺瘤性息肉病蛋白)和axin等蛋白的多蛋白配合物有助于促进GSK-3在β-连锁蛋白的N端区的多个位点使β-连锁蛋白磷酸化。该事件引发泛素结合至磷酸化的β-连锁蛋白以及随后其在蛋白酶体中的降解。
阿尔茨海默病(AD)是神经变性病症，其由AD患者脑内存在神经炎性斑的核中β-淀粉样蛋白沉积和异常神经原纤维缠结来表征。淀粉样β-蛋白(Aβ)是通过淀粉样β-蛋白前体(AβPP)，一种大的I型跨膜蛋白，的两次内切蛋白酶切割形成的。被称为β-分泌酶的蛋白酶在Aβ结构域的N端切割AβPP以产生可溶性AβPP和膜锚定的C端片段(CTFs)。然后，被称为γ-分泌酶的第二分泌酶在跨膜区切割CTFs以形成Aβ，其从细胞中分泌出来。鉴定能够防止或减少该事件的化合物已经成为研究治疗AD的重要目标。
其它疾病也与脑内的β淀粉样沉积的存在有关。一些实例是MCI(轻度认知损伤)；唐氏综合征；荷兰型遗传性淀粉样变脑出血；脑淀粉样血管病；其它退行性痴呆，包括混合血管和退行性起源的痴呆、帕金森病相关的痴呆、进行性核上麻痹相关的痴呆、皮质基底核变性相关的痴呆；以及弥漫性路易体型阿尔茨海默病(参见公开US20040132782)。
BACE(β位AβPP切割酶)是具有β-分泌酶活性的天冬氨酸蛋白酶。BACE是在其腔内域具有典型的天冬氨酸蛋白酶基序的I型膜内在蛋白。在最适宜的酸性pH下，BACE特定地在Met-Asp位水解AβPP。BACE在脑内高度表达并且与CTFs的细胞内位点和Aβ产物共定位。BACE已成为开发治疗阿尔茨海默病的化合物的重要靶标。
存在若干种增强BACE的表达和活性的因素。据显示，氧化剂和氧化产物提高了神经元细胞和非神经元细胞中的细胞内的Aβ水平和分泌的Aβ水平，所述氧化剂和氧化产物如H2O2或HNE(4-羟基壬烯醛)，其是多不饱和脂肪酸的醛端产物(Paola et al.2000；Misonou et al.2001；Frederikse et al.1996)。已进行多项研究来确定解释Aβ生产过剩的细胞机制。在2002，Tamagno et al.(Oxidative Stress IncreasesExpression and Activity of BACE in NT2 Neurons(氧化应激增强BACE在NT2神经元中的表达和活性)，2002，Neurobiol.Dis.，10，279-288)中证实，氧化应激诱发BACE蛋白水平和活性，并且该事件是由氧化产物HNE介导。根据该研究，NT2细胞在氧化剂中的暴露不影响AβPP表达。这些试剂对Aβ的作用涉及经BACE1基因的转录上调而增加BACE1表达(Oxidative Stress potentiates BACE1 gene expression and Aβgeneration(氧化应激增强BACE1基因表达和Aβ产生)，Tong et al.，2004，J.Neural.Transm.，112(3)455-69)。
鉴定能够阻止氧化剂的作用的化合物已经成为对阿尔茨海默病的当前研究的重要目标。在这些化合物中，Tamagno等人已对脱氢表雄酮(DHEA)及其在CNS中的作用进行了研究(Dehydroepiandrosteronereduces expression and activity of BACE in NT2 neurons exposed toOxidative Stress(脱氢表雄酮减少BACE在暴露于氧化应激的NT2神经元中的表达和活性)，Tamagno et al.，2003，Neurobiol.Dis.，14，291-301)。DHEA是用作雄激素和雌激素的前体的肾上腺类固醇，并且其在神经系统中由甾醇前体合成(Balieu 1981)。已知DHEA改善CNS中的多种功能活性，包括在不同动物模型中增强记忆力和学习(Vallée et al.2001)并且DHEA充分发挥保护作用避免受兴奋性氨基酸和Aβ神经毒性的影响。在该研究中，已证实使用DHEA的预治疗能够减少NT2神经元中被氧化剂诱导的BACE的表达、蛋白水平和活性，所述氧化剂如Asc/Fe和H2O2/Fe。该保护似乎由于类固醇的抗氧化特性而能够阻止产生脂质氧化的最终产物，例如HNE。氧化应激产物诱导BACE蛋白水平和活性的增加且该诱导归因于基因过量表达，正如定量PCR分析所证实的那样。DHEA浓度随年龄的下降导致以下启示其可能涉及寿命以及其渐进性的下降能够与包括AD在内的一些年龄相关的退行性病症相关。结果，DHEA能够通过负调节BACE的表达和活性来阻止AβPP的氧化应激依赖性促淀粉样变加工。
US 6001880公开了用作自由基清除剂的吡唑啉衍生物。公开了3，4-二香叶基氧基苯甲酸和3，4-二香叶基氧基苯甲酸乙酯作为所述吡唑啉衍生物的合成中间体。未提及其用于治疗认知性、神经变性或神经元性疾病或病症。
在化学文摘(登录号2001184028)中公开了4-羟基-3-异戊二烯基氧基苯甲酸乙酯用于3D-HPLC分析。未提及其用于治疗认知性、神经变性或神经元性疾病或病症。
Baek，S.H.，et al，J.of Nat.Prod.，1998，1143-1145公开了具有细胞毒活性的化合物。作为合成所述合物3，4-二香叶基氧基苯甲酸甲酯的中间体，提及了4-羟基-3-香叶基炔基氧基苯甲酸甲酯和4-甲氧基-3-氧基苯甲酸甲酯作为合成中间体。未提及所述合成中间体的任何治疗活性。
EP 0869118公开了吡咯烷衍生物的抗菌活性。公开了3，4-香叶基氧基苯甲酸和4-甲氧基-3-香叶基氧基苯甲酸作为合成所述吡咯烷衍生物3，4-异戊二烯基氧基苯甲酸的中间体。未提及其用于治疗认知性、神经变性或神经元性疾病或病症。
WO 94/02465A公开了用于抑制肿瘤坏死因子的化合物。公开了4-甲氧基-3-异戊二烯基氧基苯甲酸作为活性化合物的合成中间体。未提及所述合成中间体的任何治疗活性。
BACE的表达已被定位于脑内，特别定位于神经元中，这表明在脑内神经元是β-淀粉样肽的主要来源。另一方面，已知星形胶质细胞对于β-淀粉样蛋白清除和降解、向神经元提供营养支持以及在β淀粉样蛋白沉积物和神经元之间形成保护屏障是重要的。然而，根据Rossneret al.(Alzheimer′s disease β-secretase BACE1 is not a neuron specificenzyme(阿尔茨海默病β-分泌酶BACE1不是神经元特异性酶)，Rossneret al.，J Neurobiochem.2005，92，226-234)，星形胶质细胞还可以表示β-淀粉样肽的另一可选细胞源。星形胶质细胞在AD的发病机理中的作用仍未确定且由于取决于神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞中的广泛的相互作用，星形胶质细胞的作用可具体问题具体分析。
发明概述 本发明涉及通式(I)的苯基-异戊二烯基-醚衍生物的新家族。在体外分析中，它们已显示出对酶靶标GSK-3的抑制作用，并且它们中的大部分也对BACE显示出抑制作用。如以上详述，已知GSK-3在不同种类的众多疾病和疾病状态中起重要作用，特别是认知性、神经变性或神经元性疾病，因此该酶的抑制被认为是治疗所述疾病和疾病状态的良好的治疗方法。此外，如以上详述，BACE酶的抑制也是治疗多种疾病和疾病状态的良好的治疗靶标。因此，考虑到已知这些酶涉及多种认知性、神经变性或神经元性疾病或病症，以及已知对它们的抑制有助于预防和治疗这些疾病，通式(I)化合物可用于预防和/或治疗认知性、神经变性或神经元性疾病或病症。
因此，一方面，本发明涉及新颖的通式(I)化合物(也被称为本发明化合物)，及其盐、优选任何药物可接受的盐、溶剂合物和前药
其中 m是选自0、1、2、3、4、5和6的整数； R1选自氢、-C(＝O)OCH2OCH3、-(CH2)rC(＝O)OR5和-(CH2)rC(＝O)NHR7，其中 r是选自0、1、2、3和4的整数；以及 R5选自氢、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基和
其中n是选自0、1、2、3、4、5和6的整数； R7选自氢和
其中n是选自0、1、2、3、4、5和6的整数； R2选自氢、-NH2、-NHC(＝O)R6和-OR6， R6选自氢、C1-C6烷基和
其中p是选自0、1、2、3、4、5和6的整数； R3选自氢和
其中q是选自0、1、2、3、4、5和6的整数； 以及R4选自-CH3、-CH2-CH3、-CH2-OH和-CH2-CH2-OH； 前提是R1和R2中至少一个不为氢，以及限制性条件为 当m为0、R2和R3为氢以及R4为-CH3时，R1不能是-CH2-C(＝O)O-CH2-CH3； 当m为0、R1和R3为氢以及R4为-CH3时，R2不能是-OH和-OCH3； 当m为1、R1和R3为氢以及R4为-CH3时，R2不能是-OH和-OCH3； 当m为2、R1和R3为氢以及R4为-CH3时，R2不能是-OH； 当m为0、R1和R3为氢、R4为-CH3时，R2不能是-O-CH2-CH＝C(CH3)2； 当m为0、R1和R3为氢、R4为-CH3时，R2不能是-NH2； 当m为1、R3为氢、R1为-CO(＝OH)、R4为-CH3时，R2不能是
当m为1、R3为氢、R1为-CO(＝OEt)、R4为-CH3时，R2不能是
当m为1、R3为氢、R1为-CO(＝OMe)、R4为-CH3时，R2不能是
当m为0、R3为氢、R1为-CO(＝OH)、R4为-CH3时，R2不能是-OH； 当m为1、R3为氢、R1为-CO(＝OH)、R4为-CH3时，R2不能是氢； 当m为1、R3为氢、R1为-CO(＝OMe)、R4为-CH3时，R2不能是氢； 当m为0、R3为氢、R1为-CO(＝O异戊二烯基)、R4为-CH3时，R2不能是氢； 当m为1、R3为氢、R1为-CO(＝OMe)、R4为-CH3时，R2不能是-OH； 当m为1、R3为氢、R1为-CO(＝OMe)、R4为-CH3时，R2不能是-OMe； 当m为0、R3为氢、R1为-CO(＝OH)、R4为-CH3时，R2不能是
当m为1、R3为氢、R1为-CO(＝OH)、R4为-CH3时，R2不能是-OMe； 当m为1、R3为氢、R1为-CO(＝OEt)、R4为-CH3时，R2不能是氢； 当m为0、R3为氢、R1为-CO(＝OH)、R4为-CH3时，R2不能是-OMe。
通式I化合物可包含不对称取代基，即在R1、R2、R3和/或R4中的不对称取代基，其可得到不同的立体异构体(对映异构体、立体异构体等)。本发明包含全部这样的立体异构体。
本发明的另一方面是用作药物的如上文所定义的新颖的通式(I)化合物。
本发明还涉及药物组合物，其包含至少一种如上文所定义的通式(I)化合物，或其盐、溶剂合物或前药，以及至少一种药物可接受的载体、佐剂和/或介质。
本发明的另一方面是制备如上文所定义的通式(I)化合物的方法，其包括在碱存在下使相应的通式(A)苯酚
其中R1、R2和R3如上文所定义； 与合适的通式(B)所示的不饱和烃基溴反应
其中m如上文所定义。
本发明的另一方面是通式(I)化合物及其盐、优选任何药物可接受的盐，溶剂合物和前药在制备用于治疗和/或预防认知性、神经变性或神经元性疾病或病症的药物中的用途
其中 m是选自0、1、2、3、4、5和6的整数； R1选自氢、-C(＝O)OCH2OCH3、-(CH2)rC(＝O)OR5和-(CH2)rC(＝O)NHR7，其中 r是选自0、1、2、3和4的整数；以及 R5选自氢、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基和
其中n是选自0、1、2、3、4、5和6的整数； R7选自氢和
其中n是选自0、1、2、3、4、5和6的整数； R2选自氢、-NH2、-NHC(＝O)R6和-OR6， R6选自氢、C1-C6烷基和
其中p是选自0、1、2、3、4、5和6的整数； R3选自氢和
其中q是选自0、1、2、3、4、5和6的整数； 以及R4选自-CH3、-CH2-CH3、-CH2-OH和-CH2-CH2-OH。
另一方面，本发明涉及治疗和/或预防认知性、神经变性或神经元性疾病或病症的方法，该方法包括给予需要该治疗的患者治疗有效量的至少一种如上文所定义的通式(I)化合物或其药物组合物。
发明详述 在通式(I)化合物的上述定义中，以下术语具有如下所示的含义 术语“C1-C12烷基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的烃链基团，不含有不饱和，具有1至12个碳原子，并且其通过单键与分子的其余部分连接。烷基基团的实例包括但不限于诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、2-甲基-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、以及己基、庚基和辛基等的烷基基团。烷基基团能够是未取代的或被一个至两个如下文所述的合适的取代基所取代。
术语“C2-C12烯基”意指其中含有一个或多个碳碳双键的直链或支链的烃链基团，其具有2至12个碳原子并且其通过单键与分子的其余部分连接。烯基基团的双键能够是非共轭的或与另一不饱和基团共轭。合适的烯基基团包括但不限于诸如乙烯基，烯丙基，丁烯基(如1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基)，戊烯基(如1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基)，己烯基(如1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基)，丁二烯基，戊二烯基(如1，3-戊二烯基、2，4-戊二烯基)，己二烯基(如1，3-己二烯基、1，4-己二烯基、1，5-己二烯基、2，4-己二烯基、2，5-己二烯基)，2-乙基己烯基(如2-乙基己-1-烯基、2-乙基己-2-烯基、2-乙基己-3-烯基、2-乙基己-4-烯基、2-乙基己-5-烯基)，2-丙基-2-丁烯基，4，6-二甲基-辛-6-烯基等的烯基基团。烯基基团能够是未取代的或被一个至两个如下文所述的合适的取代基所取代。
术语“C1-C12烷氧基”是指式-ORa的基团，其中Ra是如上文所定义的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等。
术语“烃氧基甲基醚”是指式-CH2-O-R’的基团，其中R’是本文所定义的烷基、烯基、芳基、芳烷基或三烷基甲硅烷基，例如甲氧基甲基醚、2-甲氧基乙氧基甲基醚、苄氧基甲基醚、对甲氧基苄氧基甲基醚、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基醚。
术语“C2-C12炔基”意指其中含有一个或多个碳碳三键的直链或支链的烃被基团，其具有2至12个碳原子并且其通过单键与分子的其余部分连接。炔基基团的三键能够是非共轭的或与另一不饱和基团共轭。合适的炔基基团包括但不限于诸如乙炔基，丙炔基(如1-丙炔基、2-丙炔基)，丁炔基(如1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基)，戊炔基(如1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基)，己炔基(如1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基)，甲基丙炔基，3-甲基-1-丁炔基，4-甲基-2-庚炔基和4-乙基-2-辛炔基等的炔基基团。炔基基团能够是未取代的或被一个至两个如下文所述的合适的取代基所取代。
术语“C1-C12烷基氨基”意指“C1-C12单烷基氨基”，并且是指通过单键与分子的其它部分连接并被上述定义的单个烷基链所取代的氨基基团。
术语“C1-C12二烷基氨基”是指通过单键与分子的其它部分连接，并被上述定义的两个相同或不同的烷基链所取代的氨基基团。
在本发明化合物中，本文中所涉及的被取代的基团是指可以在一个或多个可利用的位置被一个或多个合适的基团所取代的特定部分，所述合适的基团例如诸如氟、氯、溴和碘的卤素；氰基；羟基；硝基；叠氮基；烷酰基，例如C1-6烷酰基基团，如酰基等；酰胺基；包括那些具有1至约12个碳原子或1至约6个碳原子以及更优选1至3个碳原子的烷基基团在内的烷基基团；包括那些具有一个或多个不饱和键和2至约12个碳或2至约6个碳原子的基团在内的烯基基团和炔基基团；具有一个或多个氧键和1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的烷氧基基团；芳氧基，例如苯氧基；包括那些具有一个或多个硫醚键和1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的部分在内的烷基硫基基团；包括那些具有一个或多个亚磺酰基键和1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的部分在内的烷基亚磺酰基基团；包括那些具有一个或多个磺酰基键和1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的部分在内的烷基磺酰基基团；氨基烷基基团，例如具有一个或多个N原子和1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的基团；具有6个或更多碳的碳环芳基，尤其是苯基或萘基；以及芳烷基，例如苄基。除非另外说明，任选取代的基团可以在该基团的每一可取代的位置具有取代基，并且每一取代都独立于其它取代。
根据第一方面，本发明涉及新颖的通式(I)化合物，及其盐、优选药物可接受的盐、溶剂合物和前药
其中 m是选自0、1、2、3、4、5和6的整数； R1选自氢、-C(＝O)OCH2OCH3、-(CH2)rC(＝O)OR5和-(CH2)rC(＝O)NHR7，其中 r是选自0、1、2、3和4的整数；以及 R5选自氢、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基和
其中n是选自0、1、2、3、4、5和6的整数； R7选自氢和
其中n是选自0、1、2、3、4、5和6的整数； R2选自氢、-NH2、-NHC(＝O)R6和-OR6， R6选自氢、C1-C6烷基和
其中p是选自0、1、2、3、4、5和6的整数； R3选自氢和
其中q是选自0、1、2、3、4、5和6的整数； 以及R4选自-CH3、-CH2-CH3、-CH2-OH和-CH2-CH2-OH； 前提是R1和R2中至少一个不为氢，以及限制性条件为 当m为0、R2和R3为氢以及R4为-CH3时，R1不能是-CH2-C(＝O)O-CH2-CH3； 当m为0、R1和R3为氢以及R4为-CH3时，R2不能是-OH和-OCH3； 当m为1、R1和R3为氢以及R4为-CH3时，R2不能是-OH和-OCH3； 当m为2、R1和R3为氢以及R4为-CH3时，R2不能是-OH； 当m为0、R1和R3为氢、R4为-CH3时，R2不能是-O-CH2-CH＝C(CH3)2； 当m为0、R1和R3为氢、R4为-CH3时，R2不能是-NH2； 当m为1、R3为氢、R1为-CO(＝OH)、R4为-CH3时，R2不能是
当m为1、R3为氢、R1为-CO(＝OEt)、R4为-CH3时，R2不能是
当m为1、R3为氢、R1为-CO(＝OMe)、R4为-CH3时，R2不能是
当m为0、R3为氢、R1为-CO(＝OH)、R4为-CH3时，R2不能是-OH； 当m为1、R3为氢、R1为-CO(＝OH)、R4为-CH3时，R2不能是氢； 当m为1、R3为氢、R1为-CO(＝OMe)、R4为-CH3时，R2不能是氢； 当m为0、R3为氢、R1为-CO(＝O异戊二烯基)、R4为-CH3时，R2不能是氢； 当m为1、R3为氢、R1为-CO(＝OMe)、R4为-CH3时，R2不能是-OH； 当m为1、R3为氢、R1为-CO(＝OMe)、R4为-CH3时，R2不能是-OMe； 当m为0、R3为氢、R1为-CO(＝OH)、R4为-CH3时，R2不能是
当m为1、R3为氢、R1为-CO(＝OH)、R4为-CH3时，R2不能是-OMe； 当m为1、R3为氢、R1为-CO(＝OEt)、R4为-CH3时，R2不能是氢； 当m为0、R3为氢、R1为-CO(＝OH)、R4为-CH3时，R2不能是-OMe。
根据一实施方案，R1选自-C(＝O)OCH2OCH3、-(CH2)rC(＝O)OR5和-(CH2)rC(＝O)NHR7，其中R5和R7如权利要求1中所定义。
通式(I)化合物的优选基团是这样的，其中R1是C(＝O)OR5，其中R5是氢或
其中n是选自0、1、2和3的整数。
根据另一优选实施方案，R1选自-C(＝O)OCH2OCH3和C(＝O)OR5，其中R5是C1-C6烷基。
根据另一优选实施方案，R2选自-NH2、-NHC(＝O)R6和-OR6，其中R6如权利要求1中所定义。
优选的化合物也可以是这样的，其中R2是-OR6，其中R6是
其中p是选自0、1、2和3的整数。
根据另一实施方案，R2选自-OH或-OR6，其中R6是C1-C6烷基。
根据另一实施方案，R2选自NH2、-NHC(＝O)R6，其中R6是C1-C6烷基。
优选化合物的另一基团是这样的，其中R3是氢。
优选化合物的另一基团是这样的，其中R4是-CH3。
优选地，m是选自0、1、2和3的整数。
优选的通式(I)化合物及其盐、优选药物可接受的盐、溶剂合物和前药如下 化合物1
化合物2
化合物3
化合物4
化合物5
化合物6
化合物7
化合物8
化合物9
化合物10
化合物11
化合物12
化合物13
化合物14
化合物15
化合物16
化合物17
化合物18
化合物19
化合物20
化合物21
化合物22
化合物23
化合物24
化合物26
化合物27
化合物28
除非另外声明，本发明化合物还意指包括那些仅在存在一个或多个同位素富集的原子方面有区别的化合物。例如，除了氢被氘或氚代替或碳被13C-或14C-富集的碳或15N-富集的氮代替外，具有当前结构的化合物在本发明的范围内。
术语“其药物可接受的盐、溶剂合物和前药”是指在向接受者给药时，能够(直接或间接)提供本文所述化合物的盐、溶剂合物或前药。然而，应当理解，非药物可接受的盐由于其可用于制备药物可接受的盐因而也落入本发明范围内。通过本领域的已知方法能够制备盐、前药和衍生物。优选地，“药物可接受的”是指生理学可耐受的并且当向人给药时，通常不会产生变态反应或类似的不良反应的分子个体和组合物，所述变态反应或不良反应例如胃部嘈杂、头晕等。优选地，本文所用的术语“药物可接受的”意味着由联邦政府或州政府的管理机构批准的或在美国药典或其它通常公认的药典中列出的用于动物的，更尤其用于人的。
例如，本文提供的化合物的药物可接受的盐是由含有碱性或酸性部分的母体化合物通过常规的化学方法合成的。通常，这样的盐是例如通过使游离的酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适合的碱或酸在水或有机溶剂或两者的混合物中反应来制备的。通常，优选非水性介质，如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。酸加成盐的实例包括无机酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐，以及有机酸加成盐，例如醋酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐。碱加成盐的实例包括无机盐，例如钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、镁盐、铝盐和锂盐，以及有机碱盐，例如乙二胺、乙醇胺、N，N-二烯基乙醇胺、三乙醇胺、葡糖胺和碱性氨基酸盐。
在此将本申请所用的术语“前药”定义为经历诸如另一化学基团的取代或加成的化学衍生来改变(为了药物用途)其任意物理化学性质，例如溶解性或生物利用度，的化合物。例如，在向患者给药后产生该活性化合物本身的活性化合物的酯和醚衍生物。本领域技术人员已知制备给定的活性化合物的前药的公知方法的实例并且其能够在例如Krogsgaard-Larsen et al.，Textbook of Drugdesign and Discovery(药物设计和发现手册)，Taylor & Francis(April 2002)中找到。本发明所述的术语“溶剂合物”应当被理解为具有通过非共价键与其连接的另一分子(很可能是极性溶剂)的任意形式的本发明化合物。溶剂合物的实例包括水合物和醇化物，例如甲醇化物。
特别有利的前药是当将这样的化合物向患者给药时增加本发明化合物的生物利用度(例如，通过使口服给药的化合物更易被吸收入血液中)的前药或相对于母体化合物，增强母体化合物向生物学隔室(例如，脑或淋巴系统)输送的前药。
能够通过本领域已知的方法制备盐、溶剂合物和前药。应当理解，非药物可接受的盐、溶剂合物或前药由于其可用于制备药物可接受的盐、溶剂合物或前药因而落入本发明的范围内。
本发明化合物可以是晶体形式的游离化合物或溶剂合物(例如水合物)并且旨在将这两种形式均落在本发明的范围内。溶剂化的方法通常是本领域内已知的。合适的溶剂合物是药物可接受的溶剂合物。在一具体的实施方案中，所述溶剂合物是水合物。
本发明所述通式(I)化合物或其盐或溶剂合物优选是药物可接受的形式或基本上纯的形式。药物可接受的形式意味着除了诸如稀释剂和载体的正常的药物添加剂以外还具有药物可接受的纯度水平等，并且不包括在正常剂量水平下被认为有毒的物质。药物的纯度水平优选50％以上，更优选70％以上，最优选90％以上。在优选的实施方案中，通式(I)化合物或其盐、溶剂合物或前药的纯度水平是95％以上。
上文描述的通式(I)所示的本发明化合物可以包括取决于手性中心存在的对映异构体或取决于多重键(如Z、E)存在的异构体。单独的异构体、对映异构体或非对映异构体及其混合物均落入本发明的范围内。
本发明的另一方面是用作药物的上文所定义的通式(I)化合物。
本发明进一步提供用于向患者给药的，包含至少一种本发明新颖的通式(I)化合物或其药物可接受的盐、溶剂合物或前药以及至少一种药物可接受的载体、佐剂和/或介质的药物组合物。
术语“载体、佐剂和/或介质”是指与活性成分一同给药的分子个体或物质。这样的药物载体、佐剂或介质能够是无菌液体，例如水和油，所述油包括石油、动物油、植物油或合成油，诸如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等；赋形剂；崩解剂(disgregants)；润湿剂或稀释剂。E.W.Martin的“Remington′s Pharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学)”中描述了合适的药物载体。
药物组合物的实例包括用于口服、局部或肠胃外给药的任何固体组合物(片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂等)或液体组合物(溶液剂、混悬剂或乳剂)。
在优选的实施方案中，药物组合物是口服形式。口服给药的合适的剂型可以是片剂或胶囊剂并且可含有本领域已知的常规赋形剂，例如粘合剂，如糖浆、阿拉伯树胶、明胶、山梨醇、黄芪胶或聚乙烯基吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁；崩解剂，例如淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、羟甲淀粉钠或微晶纤维素；或药物可接受的润湿剂，如硫酸十二烷基钠。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。采用大量的填充剂，重复的混合操作可用于将所述活性剂分布在整个组合物中。这些操作是本领域的常规操作。可以例如通过湿法制粒或干法制粒来制备片剂，并根据通常药物实践中公知的方法任选地对其进行包衣，尤其使用肠溶包衣。
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。能够使用适当的赋形剂，例如填充剂、缓冲剂或表面活性剂。
使用标准方法制备所提及的制剂，如在西班牙和美国药典以及类似的参考文献中描述或引用的方法。
本发明的通式(I)的新颖化合物或组合物的给药可以通过任意合适的方法，例如静脉输注、口服制剂以及腹膜内和静脉内给药。由于为了方便患者和许多待治疗疾病的慢性特点，优选口服给药。
本发明的新颖化合物和组合物可与其它药物一同使用以提供联合治疗。其它药物可以形成相同组合物的一部分，或以在相同时间或不同时间给药的独立的组合物提供。
另一方面是通式(I)化合物及其盐、优选任何药物可接受的盐、溶剂合物和前药在制备用于治疗和/或预防认知性、神经变性或神经元性疾病或病症的药物中的用途
其中 m是选自0、1、2、3、4、5和6的整数； R1选自氢、-C(＝O)OCH2OCH3、-(CH2)rC(＝O)OR5和-(CH2)rC(＝O)NHR7，其中 r是选自0、1、2、3和4的整数；以及 R5选自氢、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基和
其中n是选自0、1、2、3、4、5和6的整数； R7选自氢和
其中n是选自0、1、2、3、4、5和6的整数； R2选自氢、-NH2、-NHC(＝O)R6和-OR6， R6选自氢、C1-C6烷基和
其中p是选自0、1、2、3、4、5和6的整数； R3选自氢和
其中q是选自0、1、2、3、4、5和6的整数； 以及R4选自-CH3、-CH2-CH3、-CH2-OH和-CH2-CH2-OH。
本发明中的“认知性、神经变性或神经元性疾病或病症”是指选自但不限于以下的任何疾病、病症或疾病状态包括痴呆在内的慢性神经变性疾病状态，例如阿尔茨海默病、帕金森病、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎帕金森综合征、脑炎后帕金森综合征、拳击性脑炎、关岛型帕金森综合征-痴呆复合征、皮克病、皮质基底节变性、额颞痴呆症、亨廷顿病、AIDS相关的痴呆、肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化症，以及神经创伤性疾病，如急性卒中、癫痫，情绪障碍，如抑郁症、精神分裂症和双相性精神障碍，卒中后功能恢复的促进，脑出血，例如，由于孤立性脑淀粉样血管病的脑出血，轻度认知损伤，荷兰型遗传性淀粉样变脑出血，脑淀粉样血管病，缺血，脑损伤，特别是创伤性脑损伤，唐氏综合征，路易体病，炎症和慢性炎性疾病。
优选的疾病或病症是糖尿病、包括痴呆在内的慢性神经变性疾病状态，例如阿尔茨海默病和帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化症，以及神经创伤性疾病，如急性卒中、癫痫，情绪障碍，如抑郁症、精神分裂症和双相性精神障碍，卒中后功能恢复的促进，脑出血，轻度认知损伤，缺血，脑损伤，特别是创伤性脑损伤，炎症和慢性炎性疾病。
特别优选的疾病是阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症、卒中、癫痫、情绪障碍、缺血、脑损伤和慢性炎性疾病。
本发明所述通式(I)化合物可由可商购的化合物开始通过合成来制备；所述化合物可通过不同取代的可商购的苯酚与相应的不饱和烃基溴的直接烷基化以及可能的进一步衍生来合成。
其中R1、R2、R3、R4和m如上文所定义。
因此，根据另一方面，本发明涉及制备如上文所定义的通式(I)化合物的方法，其包括在碱存在下使相应的通式(A)苯酚
其中R1、R2和R3如上文所定义； 与合适的通式(B)所示的不饱和烃基溴反应
其中m如上文所定义。
本发明的另一方面是治疗和/或预防认知性、神经变性或神经元性疾病或病症的方法，该方法包括对需要该治疗的患者给予治疗有效量的至少一种如上文所定义的式(I)化合物或其药物组合物。
术语“认知性、神经变性或神经元性疾病或病症”应如上文所示那样来解释。
疾病或病症优选地选自但不限于包括痴呆在内的慢性神经变性疾病状态，例如阿尔茨海默病、帕金森病、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎帕金森综合征、脑炎后帕金森综合征、拳击性脑炎、关岛型帕金森综合征-痴呆复合征、皮克病、皮质基底节变性、额颞痴呆症、亨廷顿病、AIDS相关的痴呆、肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化症，以及神经创伤性疾病，如急性卒中、癫痫，情绪障碍，如抑郁症、精神分裂症和双相性精神障碍，卒中后功能恢复的促进，脑出血，如由于孤立性脑淀粉样血管病导致的脑出血，轻度认知损伤，荷兰型遗传性淀粉样变脑出血，脑淀粉样血管病，缺血，脑损伤，特别是创伤性脑损伤，唐氏综合征，路易体病，炎症和慢性炎性疾病。
通常，本发明化合物或其药物组合物的“治疗有效量”取决于所选化合物的相对效能、待治疗的病症的严重性和患者的体重。然而，活性化合物通常在1天中被给药一次或多次，例如每天1、2、3或4次，通常的日总剂量为0.1mg/kg/day至1000mg/kg/day。
本说明书上下文中的术语“治疗(treatment)”或“治疗(to treat)”意为将本发明所述化合物或制剂给药以预防、改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状。“治疗”还包括预防、改善或消除该疾病的生理学后遗症。
本说明书上下文中的术语“改善”被理解为被治疗患者主观(患者的情感或感觉)或客观(测量的参数)情况上的任何改进。
在下文中，通过实施例进一步阐释本发明。在任何情况下，它们都不应被解释为同权利要求中定义的那样来限制本发明的范围。
实施例 制备 按照上述的一般反应方案，获得以下化合物 化合物1
化合物2
化合物3
化合物4
化合物5
化合物6
化合物7
化合物8
化合物9
化合物10
化合物11
化合物12
化合物13
化合物14
化合物15
化合物16
化合物17
化合物18
化合物19
化合物20
化合物21
化合物22
化合物23
化合物24
化合物25
化合物26
化合物27
化合物28
一些所述化合物的详细制备如下文所述 实施例1制备化合物8 4-氨基-3-(3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基氧基)-苯甲酸甲酯
化合物8 在氮气下将4-氨基-3-羟基-苯甲酸甲酯(500mg，3.00mmol)的无水四氢呋喃(3mL)溶液加入氢化钠(在矿物油中占60％，132mg，3.30mmol)干燥四氢呋喃(5mL)悬浮液。将该混合物在室温下搅拌20分钟，然后加入四丁基碘化铵(240mg，0.65mmol)和18-冠-6(4mg，0.02mmol)在无水四氢呋喃(4mL)中的悬浮液和溴化香叶酯(716mg，3.30mmol)的干燥四氢呋喃(2mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌18小时。于真空中除去溶剂并将残余物分布至水和二氯甲烷中。使用氯化钠的饱和溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥并蒸发。快速柱色谱法(SiO2，乙酸乙酯/己烷1∶10)得到525mg(58％收率)的为白色固体的纯物质。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.52，7.46，6.64，5.49，5.09，4.60，4.26，3.85，2.10，1.74，1.67，1.60 13C NMR(100MHz，CDCl3)167.56，145.54，141.70，141.56，132.00，124.22，123.99，119.57，119.53，113.32，112.74，65.59，51.85，39.77，26.54，25.88，17.92，16.88 实施例2制备化合物19 4-乙酰基氨基-3-(3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基氧基)-苯甲酸甲酯-
化合物8化合物19 向化合物8[参见实施例1](120mg，0.40mmol)的无水二氯甲烷(2mL)溶液中加入吡啶(39μL，0.48mmol)和乙酸酐(49μL，0.51mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，用二氯甲烷稀释并用1N HCl和饱和氯化钠溶液相继洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层并蒸发，得到为白色固体的期望的物质(130mg，95％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.42，7.95，7.61，7.51，5.43，5.04，4.62，3.85，2.18，2.07，1.74，1.63，1.57 13C NMR(100MHz，CDCl3)168.26，166.60，146.16，142.15，132.12，131.74，124.62，123.44，123.07，118.49，118.39，111.86，65.70，51.86，39.41，26.10，25.52，24.89，17.57，16.56 实施例3制备化合物9 4-氨基-3-(3，7，11-三甲基-十二-2，6，10-三烯基氧基)-苯甲酸甲酯
化合物9 按照制备4-氨基-3-(3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基氧基)-苯甲酸甲酯(化合物8)的所述方法，由4-氨基-3-羟基-苯甲酸甲酯(500mg，3.0mmol)和金合欢基溴(941mg，3.3mmol)合成所述化合物。通过快速柱色谱法(SiO2，乙酸乙酯/己烷1∶16)纯化后，分离出无色油状的纯化合物9(650mg，58％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.53，7.56，6.64，5.49，5.09，4.60，4.22，3.85，2.15-1.95，1.75，1.68，1.60 13C NMR(100MHz，CDCl3)167.56，145.54，141.19，141.60，135.64，131.51，124.54，124.22，123.88，119.56，113.31，112.72，65.59，51.85，39.91，39.79，26.95，26.47，25.91，17.91，16.91，16.24 实施例4制备化合物17 4-氨基-3-(3，7，11-三甲基-十二-2，6，10-三烯基氧基)-苯甲酸
化合物9 化合物17 向4-氨基-3-(3，7，11-三甲基-十二-2，6，10-三烯基氧基)-苯甲酸甲酯[化合物9](165mg，0.4mmol)在四氢呋喃(2mL)和甲醇(2mL)的混合物中的溶液中加入一水合氢氧化锂(280mg，6.7mmol)的水(2mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌18小时，用水稀释并用1N HCl调至pH 4，然后用二氯甲烷萃取两次。使用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并蒸发，得到具有定量收率的、白色蜡状固体的、纯的酸性化合物17(160mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.64，7.53，6.68，5.51，5.10，4.63，2.12，1.99，1.77，1.69，1.62，1.61 13C NMR(100MHz，CDCl3)172.46，145.20，142.23，141.48，135.40，131.26，125.00，124.28，123.62，119.21，118.33，113.01，112.85，65.35，39.64，39.53，26.68，26.21，25.65，17.64，16.66，15.99 实施例5制备化合物21 4-乙酰基氨基-3-(3，7，11-三甲基-十二-2，6，10-三烯基氧基)-苯甲酸
采用与前述制备4-乙酰基氨基-3-(3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基氧基)-苯甲酸甲酯[化合物19]相同的合成方法，实施4-氨基-3-(3，7，11-三甲基-十二2，6，10-三烯基氧基)-苯甲酸[化合物17](105mg，0.29mmol)的N-乙酰化反应。蜡状固体(94mg，80％收率) 1H NMR(400MHz，CDCl3)10.29，8.49，7.99，7.75，7.60，5.48，5.08，4.67，2.24，2.14，2.04，1.96，1.79，1.67，1.60，1.59 13C NMR(100MHz，CDCl3)171.42，168.58，146.24，142.49，135.56，132.88，131.31，124.19，124.13，123.98，123.43，118.54，118.46，112.31，65.87，39.64，39.55，26.66，26.16，25.63，25.01，17.63，16.72，15.99 实施例6制备化合物2 3-(3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基氧基)-4-甲氧基-苯甲酸甲酯
向3-羟基-4-甲氧基-苯甲酸甲酯(2g，11mmol)的20mL二甲基甲酰胺(DMF)溶液中加入K2CO3(3.8g，27.5mmol)并将所得混合物搅拌45分钟。然后加入溴化香叶酯(3.6g，16.5mmol)并将该混合物回流4小时。减压蒸发溶剂后，加入水(250mL)并用二氯甲烷(DCM)(2×100mL)萃取该混合物。用NaCl饱和溶液洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)并减压蒸发溶剂以获得标题化合物(1.5g，43％收率)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz，δppm)7.65(dd，1H，J＝8.4Hz，J＝2.2Hz)，7.55(d，1H，J＝8.4Hz)，6.86(d，1H，J＝8.4Hz)，5.52-5.50(m，1H)，5.09-5.05(m，1H)，4.65(m，2H)，3.91(s，3H)，3.90(s，3H)，2.11-2.04(m，4H)，1.75(s，3H)，1.67(s，3H)，1.65(s，3H). 13C-NMR(CDCl3，100MHz，δppm)167.1，153.0，148.0，141.5，132.0，124.0，123.7，122.7，119.5，114.0，110.6，66.1，56.2，52.1，39.8，26.5，25.8，17.8，17.0. 实施例7制备化合物25 3-(3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基氧基)-4-甲氧基-苯甲酸
化合物2化合物25 向3-(3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基氧基)-4-甲氧基-苯甲酸[化合物25，参见实施例6](1.2g，3.7mmol)的MeOH(5.5mL)溶液中加入LiOH×H2O(1.2g，28.3mmol)并将所得白色悬浮液搅拌3天。蒸发溶剂后，用0.1M HCl将该反应混合物酸化至pH＝3-4，并用DCM(3×25mL)萃取所得白色悬浮液。用NaCl饱和溶液(50mL)洗涤合并的萃取物，干燥(Na2SO4)并减压蒸发溶剂，获得呈白色固体的标题化合物(1.1g，95％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz，δppm)7.73(m，1H)，7.60(bs，1H)，6.86(m，1H)，5.51-5.49(m，1H)，5.09-5.05(m，1H)，4.63(m，2H)，3.91(s，3H)，2.09-2.05(m，4H)，1.73(s，3H)，1.65(s，3H)，1.58(s，3H). 13C-NMR(CDCl3，100MHz，δppm)172.0，153.7，148.0，141.4，131.7，124.3，123.8，123.2，119.1，114.1，110.3，65.8，59.4，55.9，39.6，26.3，25.6，17.6，16.0. 实施例8制备化合物11 3-(3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基氧基)-4-甲氧基-苯甲酸3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基酯
化合物25 化合物11 向3-(3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基氧基)-4-甲氧基-苯甲酸[化合物25，参见实施例6](300mg，0.99mmol)的DMF(5mL)溶液中加入K2CO3(169mg，0.99mmol)并将所得混合物搅拌10分钟。然后加入溴化香叶酯(0.15mL，0.99mmol)并将所述混合物在室温下搅拌7小时。减压蒸发溶剂后，加入水(100mL)并用乙醚(3×50mL)萃取该混合物。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取物并减压蒸发溶剂，获得标题化合物(224mg，51％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz，δ)7.67(dd，1H，J＝8.4Hz y J＝2Hz)，7.55(d，1H，J＝2Hz)，6.87(1H，J＝8.4Hz)，5.52-5.44(m，2H)，5.11-5.06(m，2H)，4.81(d，2H)，4.66(d，2H)，3.91(s，3H)，2.12-2.04(m，8H)，1.76(6H)，1.67(s，3H)，1.65(s，3H)，1.60(s，3H)，1.58(s，3H) 13C-NMR(CDCl3，100MHz，δppm)166.7，153.5，147.9，142.22，141.4，132.0，131.9，124.0，123.9，123.6，123.0，119.5，118.8，113.9，110.5，66.0，62.0，56.2，40.0，39.7，26.5，26.0，25.8，18.0，17.0 实施例9制备化合物12 N-(3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基)-3-(3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基氧基)-4-甲氧基-苯甲酰胺
化合物25化合物12 向3-(3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基氧基)-4-甲氧基-苯甲酸[化合物25，参见实施例6](300mg，0.99mmol)的干燥四氢呋喃(THF)(5mL)溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(CDI)(168mg，1.04mmol)并将所得混合物在室温下搅拌12h。加入香叶基胺(92mg，0.60mmol)的THF(2mL)溶液并将所得琥珀色溶液再搅拌7小时。减压蒸发溶剂后，加入水(100mL)并用二氯甲烷(3×50mL)萃取该混合物。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取物并减压除去溶剂，获得呈褐色固体的标题化合物(290mg，67％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz，δ)7.42(d，1H，J＝2Hz)，7.25(dd，1H，J＝8，J＝2Hz)，(6.85，d，1H，J＝8Hz)，5.90-5.88(m，1H)，5.54-5.51(m，1H)，5.31-5.28(m，1H)，5.09-5.07(m，2H)，4.66(d，2H)，4.05-4.02(m，2H)，3.92(s，3H)，2.12-2.06(m，8H)，1.74(s，3H)，1.72(s，3H)，1.68(s，3H)，1.66(s，3H)，1.60(s，3H)，1.59(s，3H). 13C-NMR(CDCl3，100MHz，δppm)167.0，152.0，148.1，141.2，140.2，131.8，131.7，127.2，123.8，120.2，119.2，119.1，112.6，110.3，66.0，56.0，39.6，38.0，26.4，26.2，25.7，25.6，17.6，16.7，16.3 实施例10制备化合物23 3-(3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基氧基)-4-甲氧基-苯甲酸甲氧基甲酯
化合物25 化合物23 在0℃时向3-(3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基氧基)-4-甲氧基-苯甲酸[化合物25，参见实施例6](172mg，0.56mmol)和N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(83mg，0.67mmol)的干燥THF(2mL)溶液中加入氯甲基甲基醚(54mg，0.67mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌12h。减压蒸发溶剂后，加入水(100mL)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取该混合物。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取物并减压除去溶剂，获得呈褐色固体的标题化合物(117mg，60％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz，δ)7.72(dd，1H，J＝8.4，J＝2.4Hz)，7.58(d，1H，J＝2.4Hz)，6.89(d，1H，J＝8.4Hz)，5.53-5.46(m，1H)，5.46(s，2H)，5.09-5.04(m，1H)，4.67(m，2H)，3.92(s，3H)，3.53(s，3H)，2.15-2.02(m，4H)，1.76(s，3H)，1.64(s，3H)，1.58(s，3H). 13C-NMR(CDCl3，100MHz，δppm)165.8，153.7，147.8，141.3，131.7，123.7，122.0，119.1，113.8，110.3，90.7，65.9，57.6，56.0，39.5，26.2，25.6，17.6，16.7 实施例11制备化合物26 3，4-双-(3，7，11-三甲基-十二-2，6，10-三烯基氧基)-苯甲酸乙酯
化合物26 向3，4-二羟基-苯甲酸乙酯(1.0g，5.5mmol，)的DMF(20mL)溶液中加入K2CO3(1.5g，11.0mmol)，并将所得混合物搅拌45分钟。然后加入金合欢基溴(1.8mL 6.6mmol)并将该混合物回流2小时。减压蒸发溶剂后，加入水(100mL)并用DCM(2×50mL)萃取该混合物。用饱和NaCl溶液洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)并减压蒸发溶剂以获得化合物26(335mg，10％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz，δppm)7.55(d，1H，J＝1.7Hz)，6.86(d，1H，J＝8.5Hz)，5.50(m，2H，)，5.08(m，4H)，4.67(t，4H，J＝6.6Hz)，4.34(q，2H，J＝7.1Hz)，2.09(m，12H)，1.95(m，4H)，1.76(s，3H)，1.73(s，3H)，1.67(s，6H)，1.59(s，12H)，1.38(t，3H，J＝7.1Hz). 13C-NMR(CDCl3，100MHz，δppm)166.49，152.75，148.14，140.85，140.78，135.43，135.34，131.28，124.34，124.30，123.74，123.64，123.37，122.74，119.63，119.47，114.44，112.22，66.08，65.99，60.66，39.67，39.63，39.52，26.71，26.29，26.22，25.68，17.67，16.77，16.01，14.41. 实施例12制备化合物24 3，4-双-(3，7，11-三甲基-十二-2，6，10-三烯基氧基)-苯甲酸
化合物26 化合物24 向化合物26，乙基酯衍生物(142mg，0.24mmol)的甲醇/H2O(3mL，2∶1)溶液中加入LiOH×H2O(160mg，3.84mmol)，并将所得白色悬浮液加热至60℃，持续4天。蒸发溶剂后，用0.1M HCl将该反应混合物酸化至pH＝3-4，并用DCM(3×25mL)萃取所得白色悬浮液。用饱和NaCl溶液(50mL)洗涤合并的萃取物，干燥(Na2SO4)并减压蒸发溶剂，获得呈白色固体的相应的羧酸，化合物24(130mg，96％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz，δppm)7.72(d，1H，J＝8.6Hz)，7.60(s，1H)，6.89(d，1H，J＝8.5Hz)，5.51(q，2H，J＝6.3Hz)，5.08(m，4H)，4.70(dd，4H，J＝6.2Hz)，4.67(dd，4H，J＝6.6Hz)，2.10(m，12H)，1.96(m，4H)，1.77(s，6H)，1.75(s，6H)，1.67(s，6H)，1.59(s，12H). 13C-NMR(CDCl3，100MHz，δppm)153.58，148.18，141.07，140.94，135.44，135.35，131.28，131.24，124.39，124.34，124.29，123.72，123.59，121.37，119.42，119.32，114.74，112.16，66.07，66.02，39.66，39.61，39.50，26.70，26.27，26.18，25.67，17.66，16.77，16.75，15.99. 合成化合物更多的光谱数据 根据上文所述化合物的类似方法，合成更多的化合物。其光谱数据如下概述 化合物1 1H-NMR(CDCl3，400MHz，δppm)7.67(dd，1H，J＝2.0Hz，J＝8.5Hz)，7.56(d，1H，J＝2.0Hz)，6.88(d，1H，J＝8.5Hz)，5.52(dt，1H，J＝1.1Hz，J＝6.6Hz)，5.09(dd，2H，J＝6.9Hz，J＝14.2Hz)，4.66(d，2H，J＝6.6Hz)，3.92(s，3H)，3.89(s，3H)，2.08-1.94(m，8H)，1.77(s，3H)，1.68(s，3H)，1.59(s，3H). 13C-NMR(25℃，CDCl3，100MHz，δppm)166.9，153.4，147.8，141.3，135.3，131.2，124.3，123.7，123.5，122.5，119.2，113.8，110.4，77.3，77.0，76.7，65.9，55.9，51.8，39.6，26.7，26.225.6，17.6，16.7，15.9 化合物3 1H-NMR(CDCl3，400MHz，
ppm)6.91(m，4H)，5.53(dt，1H，J＝1.2Hz，J＝6.4Hz)，5.09(dt，1H，J＝1.3Hz，J＝6.7Hz)，4.62(d，2H，J＝6.5Hz)，3.87(s，3H)，2.08(m，4H)，1.72(s，3H)，1.67(s，3H)，1.60(s，3H). 13C-NMR(CDCl3，100MHz，
ppm)149.5，148.2，140.3，131.7，123.8，120.8，120.7，119.9，113.3，111.5，65.8，55.8，39.5，26.2，25.6，17.6，16.6 化合物4 1H-NMR(CDCl3，400MHz，δppm)6.90(m，4H)，5.53(dt，1H，J＝1.2Hz，J＝6.5Hz)，5.08(m，2H)，4.62(d，2H，J＝5.9Hz)，3.87(s，3H)，2.06(m，8H)，1.73(s，3H)，1.68(s，3H)，1.60(s，6H). 13C-NMR(CDCl3，100MHz，δppm)149.5，148.2，140.4，135.3，131.2，124.3，123.7，120.8，120.6，119.9，113.3，111.5，65.8，55.8，39.6，39.5，26.7，26.2，25.6，17.6，16.6，16.0. 化合物5 1H-NMR(CDCl3，400MHz，δppm)7.70(m，1H)，7.63(m，1H)，7.37(t，1H，J＝8Hz)，7.16(m，1H)，5.52-5.44(m，1H)，5.12-5.06(m，1H)，4.58(m，2H)，3.90(m，3H)，2.18-2.06(m，4H)，1.74(s，3H)，1.66(s，3H)，1.60(s，3H). 13C-NMR(CDCl3，100MHz，δppm)167.0，156.0，141.6，131.5，129.6，129.4，123.7，122.0，120.2，116.2，114.7，65.0，52.2，39.5，26.2，25.6，17.6，16.6. 化合物6 1H-NMR(CDCl3，400MHz，δppm)7.40(m，2H)，7.20(m，1H)，7.08(m，1H)，5.42-5.38(m，1H)，5.09-5.06(m，1H)，4.45(m，2H)，2.18-2.06(m，4H)，1.74(s，3H)，1.66(s，3H)，1.60(s，3H). 13C-NMR(CDCl3，100MHz，δppm)172.0，158.8，138.7，130.4，129.3，122.5，121.2，119.2，115.2，114.1，110.3，65.0，40.0，26.5，25.8，18.2，17.1. 化合物7 1H-NMR(CDCl3，400MHz，δppm)7.70(m，1H)，7.63(m，1H)，7.37(t，1H，J＝8)，7.16(m，1H)，5.52-5.48(m，1H)，4.57(m，2H)，1.81(s，3H)，1.77(s，3H). 13C-NMR(CDCl3，100MHz，δppm)172.0，158.8，138.7，130.4，129.4，122.5，121.2，119.2，115.1，65.0，25.8，18.2. 化合物10 1H-NMR(CDCl3，100MHz，δppm)(7.65，d，1H，J＝8.4Hz)，(6.77，d，1H，J＝8.8Hz)，(5.58-5.54，m，1H)，(5.15-5.03，m，3H)，(4.45，d，2H，J＝6.8Hz)，(3.88，s，3H)，(3.82，s，3H)，(3.77，d，2H，J＝6.4Hz)，2.11-1.92，m，8H)，(1.74，s，3H)，(1.70，s，6H)，(1.63，s，3H)，(1.60，s，3H)，(1.55，s，3H) 13C-NMR(CDCl3)156.1，146.5，141.2，139.0，135.2，131.3，127.5，124.6，124.2，123.7，123.2，120.5，109.0，70.0，56.0，52.0，40.0，39.0，27.0，26.6，26.2，26.0，25.8，18.0，16.6 化合物13 1H-NMR(CDCl3，400MHz，δppm)7.66(dd，1H，J＝8.4Hz，J＝2Hz)，7.55(d，1H，J＝2Hz)，6.86(d，1H，J＝8.4Hz)，5.52-5.44(m，2H)，5.09-5.05(m，1H)，4.78(m，2H)，4.66(2H，m)，3.91(s，3H)，2.12-2.04(m，4H)，1.78(s，3H)，1.76(s，3H)，1.65(s，3H)，1.58(s，3H)，1.57(s，3H). 化合物14 1H-NMR(CDCl3，400MHz，δppm)7.66(dd，1H，J＝8.4Hz，J＝2Hz)，7.55(d，1H，J＝2Hz)，6.86(d，1H，J＝8.4Hz)，5.52-5.44(m，2H)，5.13-5.06(m，3H)，4.81(m，2H)，4.66(2H，m)，3.92(s，3H)，2.13-2.04(m，12H)，1.77(s，6H)，1.68(s，3H)，1.66(s，3H)，1.60(s，3H)，1.59(s，6H). 13C-NMR(CDCl3，100MHz，δppm)166.4，153.2，147.7，142.0，141.2，135.4，131.7，131.2，124.6，124.0，123.6，123.4，123.0，119.3，118.6，113.7，110.36，65.8，62.0，56.0，39.6，39.6，39.5，26.7，26.2，26.2，25.7，25.6，17.6，16.6，16.5，16.0. 化合物15 1H NMR(400MHz，CDCl3)7.52，7.45，6.62，5.46，4.54，4.31，3.83，1.76，1.72 13C NMR(100MHz，CDCl3)167.10，145.08，141.46，137.90，123.84，119.39，118.90，112.87，112.22，65.07，51.41，25.56，17.97 化合物16 1H NMR(400MHz，CDCl3)7.63，7.52，6.68，5.50，4.60，1.80，1.76 13C NMR(100MHz，CDCl3)172.54，145.17，142.26，138.27，124.99，119.41，118.26，113.02，112.79，65.27，25.75，18.18 化合物18 1H NMR(400MHz，CDCl3)8.41，7.95，7.62，7.50，5.44，4.59，3.86，2.19，1.78，1.74 13C NMR(100MHz，CDCl3)168.33，166.63，146.20，138.95，132.13，124.63，123.06，118.67，118.40，111.78，65.66，51.89，25.69，24.91，18.14 化合物20 1H NMR(400MHz，CDCl3)8.42，7.95，7.62，7.51，5.44，5.06，4.62，3.85，2.18，2.06，1.99，1.74，1.64，1.57，1.56 13C NMR(100MHz，CDCl3)168.21，166.56，146.15，142.13，135.37，132.11，131.13，124.60，124.10，123.34，123.05，118.48，118.36，111.82，65.69，51.82，39.53，39.42，26.54，26.03，25.52，24.85，17.52，16.57，15.86 化合物22 1H-NMR(CDCl3，400MHz，δppm)7.63(d，1H，J＝8.3Hz)，7.56(s，1H)，6.93(d，1H，J＝8.3Hz)，6.08(d，1H，J＝2.1Hz)，5.48(t，1H，J＝6.6Hz)，5.10(d，2H，J＝5.7Hz)，4.66(d，2H，J＝6.7Hz)，4.35(q，2H，J＝7.2Hz)，2.17-1.97(m，8H)，1.76(s，3H)，1.68(s，3H)，1.60(s，6H)，1.38(t，3H，J＝7.1Hz). 13C-NMR(CDCl3，100MHz，δppm)166.42，150.20，145.35，142.63，135.57，131.34，124.25，124.00，123.49，122.48，118.56，113.91，113.02，65.97，60.71，39.66，39.55，26.68，26.18，25.67，17.67，16.70，16.01，14.39. 生物学方法 BACE测定 本测定的目的是为了确定合成的或源于海洋的化合物是否是BACE-1抑制剂以避免形成Aβ。该测定是基于FRET技术(荧光共振能量转移)。除了其它用途，FRET用于测定肽底物的切割。肽底物显示两种荧关团、荧光供体和猝灭受体。选择这两种荧关团之间的距离以使得光激发时，供体荧光能量被受体显著有效地猝灭。当底物肽发生切割时，能量平衡被破坏，能够观察到全部供体荧光。相对于蛋白质水解速率，荧光线性增加(Gordon，GW et al.，1998)。在该测定中，在酶、纯化的BACE-1和显示“瑞典型突变”的荧光肽底物之间发生反应。由BACE-1导致的肽切割产生荧光能量并且酶活性能够被量化。
用于该测定的试剂如下 ·rhBACE-1β分泌酶重组人(R&D Systems.Ref.931-AS)。
·荧光肽底物IV(R&D Systems.Ref.ES004)。
·β分泌酶抑制剂4848.(BACHEM.Ref.H-4848.0001)。
·乙酸钠。
该测定在96孔微板中进行。底物的终浓度为3.5μM每孔，并且酶浓度为0.5μg/ml。该测定的终体积为100μl每孔并且将全部试剂在反应缓冲液中稀释。在浓度为10-5和10-6M时测试化合物。本测定的对照是来自BACHEM的可商购抑制剂β分泌酶抑制剂H-4848，在浓度为300nM是对其进行测试。对全部样品和对照均研究两次。
轻轻地将所述板进行混合，使用具有320nm激发滤光片和405nm发射滤光片的荧光计平板读取器来测量荧光的变化。优选将温度维持在25℃至30℃。在一小时内，每十分钟进行一次测量。将第一次测量从最终结果中减去以计算荧光增加，从而评价酶活性。将100％活性计算为在没有样品或抑制剂的孔的结果的平均值。
在检测出荧光的反常效果的情况下，使用BACE-1(β分泌酶)FRET测定试剂盒(FRET ASSAY KIT)(Invitrogen，Ref.P2985)来检验BACE抑制活性。用具有544nm激发滤光片和580nm发射滤光片的荧光计平板读取器来测量荧光。
可以在以下文献中找到关于该测定的更多的信息，将其并入本申请中作为参考 Andrau，D et al；“BACE1-and BACE2-expressing human cellscharacterization of beta-Amyloid precursor protein-derived catabolites，design of a novel fluorimetric assay，and identification of new in vitroinhibitors(BACE1-和BACE2-表达人细胞β淀粉样前体蛋白衍生的分解代谢物的特征，新颖的荧光分析法的设计以及新的体外抑制剂的鉴定)”.J Biol Chem.2003Jul 11；278(28)25859-66。
Gordon，GW et al；“Quantitative fluorescence resonance energytransfer measurements using fluorescence microscopy(使用荧光显微镜的定量荧光共振能量转移测量)”Biophys J.1998May；742702-13。
GSK-3β抑制测定 通过重组人GSK-3酶、磷酸盐源和GSK-3底物的混合物在存在和不存在相应的试验化合物下的孵育以及通过测量该混合物的GSK-3活性来测定本发明所述通式(I)化合物的GSK-3β活性。所述化合物在终浓度为25至50μM下进行测试。
62.5μM的磷酸化糖原合成酶肽-2(GS-2)、0.5μCi的γ-33P-ATP和最终浓度为12.5μM的未标记的ATP存在下，在MOPS 11mM、pH7.4，EDTA 0.2mM、EGTA 1.25mM、MgCl2 26.25mM和原钒酸钠0.25mM中测定重组人糖原合成酶激酶3β。最终测定体积为20μl。在30℃下孵育30分钟后，将15μl等份试样点在P81磷酸纤维素纸上。将滤光片洗涤四次，每次至少10分钟，并在闪烁计数器内用1.5ml的闪烁计数液计数。
为了测定本发明的通式(I)化合物的GSK-3抑制活性和BACE活性抑制，对它们进行上文所述的测定。结果以各自酶活性的百分比示于表I。
权利要求
1.通式(I)化合物及其盐、优选药物可接受的盐、溶剂合物和前药
其中
m是选自0、1、2、3、4、5和6的整数；
R1选自氢、 -C(＝O)OCH2OCH3、-(CH2)rC(＝O)OR5和-(CH2)rC(＝O)NHR7，其中
r是选自0、1、2、3和4的整数；以及
R5选自氢、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基和
其中n是选自0、1、2、3、4、5和6的整数；
R7选自氢和
其中n是选自0、1、2、3、4、5和6的整数；
R2选自氢、-NH2、-NHC(＝O)R6和-OR6，
R6选自氢、C1-C6烷基和
其中p是选自0、1、2、3、4、5和6的整数；
R3选自氢和
其中q是选自0、1、2、3、4、5和6的整数；
以及R4选自-CH3、-CH2-CH3、-CH2-OH和-CH2-CH2-OH；
前提是R1和R2中至少一个不为氢，以及限制性条件为
当m为0、R2和R3为氢以及R4为-CH3时，R1不能是-CH2-C(＝O)O-CH2-CH3；
当m为0、R1和R3为氢以及R4为-CH3时，R2不能是-OH和-OCH3；
当m为1、R1和R3为氢以及R4为-CH3时，R2不能是-OH和-OCH3；
当m为2、R1和R3为氢以及R4为-CH3时，R2不能是-OH；
当m为0、R1和R3为氢、R4为-CH3时，R2不能是-O-CH2-CH＝C(CH3)2；
当m为0、R1和R3为氢、R4为-CH3时，R2不能是-NH2；
当m为1、R3为氢、R1为-CO(＝OH)、R4为-CH3时，R2不能是
当m为1、R3为氢、R1为-CO(＝OEt)、R4为-CH3时，R2不能是
当m为1、R3为氢、R1为-CO(＝OMe)、R4为-CH3时，R2不能是
当m为0、R3为氢、R1为-CO(＝OH)、R4为-CH3时，R2不能是-OH；
当m为1、R3为氢、R1为-CO(＝OH)、R4为-CH3时，R2不能是氢；
当m为1、R3为氢、R1为-CO(＝OMe)、R4为-CH3时，R2不能是氢；
当m为0、R3为氢、R1为-CO(＝O异戊二烯基)、R4为-CH3时，R2不能是氢；
当m为1、R3为氢、R1为-CO(＝OMe)、R4为-CH3时，R2不能是-OH；
当m为1、R3为氢、R1为-CO(＝OMe)、R4为-CH3时，R2不能是-OMe；
当m为0、R3为氢、R1为-CO(＝OH)、R4为-CH3时，R2不能是
当m为1、R3为氢、R1为-CO(＝OH)、R4为-CH3时，R2不能是-OMe；
当m为1、R3为氢、R1为-CO(＝OEt)、R4为-CH3时，R2不能是氢；
当m为0、R3为氢、R1为-CO(＝OH)、R4为-CH3时，R2不能是-OMe。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1选自-C(＝O)OCH2OCH3、-(CH2)rC(＝O)OR5和-(CH2)rC(＝O)NHR7，其中R5和R7如权利要求1中所定义。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R1是C(＝O)OR5，其中
R5为氢或
其中n是选自0、1、2和3的整数。
4.如权利要求1所述的化合物，其中R1选自-C(＝O)OCH2OCH3和C(＝O)OR5，其中R5是C1-C6烷基。
5.如前述任一权利要求所述的化合物，其中R2选自-NH2、-NHC(＝O)R6和-OR6，其中R6如权利要求1中所定义。
6.如前述任一权利要求所述的化合物，其中R2是-OR6，其中R6为
其中p是选自0、1、2或3的整数。
7.如权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物，其中R2选自-OH或-OR6，其中R6是C1-C6烷基。
8.如权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物，其中R2选自NH2、-NHC(＝O)R6，其中R6是C1-C6烷基。
9.如前述任一权利要求所述的化合物，其中R3为氢。
10.如前述任一权利要求所述的化合物，其中R4为-CH3。
11.如前述任一权利要求所述的化合物，其中m是选自0、1、2或3的整数。
12.如权利要求1所述的化合物，其中通式(I)化合物及其盐、优选药物可接受的盐、溶剂合物和前药选自
化合物1
化合物2
化合物3
化合物4
化合物5
化合物6
化合物7
化合物8
化合物9
化合物10
化合物11
化合物12
化合物13
化合物14
化合物15
化合物16
化合物17
化合物18
化合物19
化合物20
化合物21
化合物22
化合物23
化合物24
化合物26
化合物27
化合物28
13.用作药物的权利要求1至12中任一权利要求所定义的化合物。
14.药物组合物，其包含至少一种权利要求1至12中任一权利要求所定义的通式(I)化合物或其盐、前药或溶剂合物，以及至少一种药物可接受的载体、佐剂和/或介质。
15.通式(I)化合物及其盐、优选药物可接受的盐、溶剂合物和前药在制备用于治疗和/或预防认知性、神经变性或神经元性疾病或病症的药物中的用途
其中
m是选自0、1、2、3、4、5和6的整数；
R1选自氢、-C(＝O)OCH2OCH3、-(CH2)rC(＝O)OR5和-(CH2)rC(＝O)NHR7，其中
r是选自0、1、2、3和4的整数；以及
R5选自氢、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基和
其中n是选自0、1、2、3、4、5和6的整数；
R7选自氢和
其中n是选自0、1、2、3、4、5和6的整数；
R2选自氢、-NH2、-NHC(＝O)R6和-OR6，
R6选自氢、C1-C6烷基和
其中p是选自0、1、2、3、4、5和6的整数；
R3选自氢和
其中q是选自0、1、2、3、4、5和6的整数；
以及R4选自-CH3、-CH2-CH3、-CH2-OH和-CH2-CH2-OH。
16.如权利要求15所述的用途，其中所述疾病或病症选自与包括痴呆在内的慢性神经变性疾病状态相关的疾病状态，例如阿尔茨海默病、帕金森病、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎帕金森综合征、脑炎后帕金森综合征、拳击性脑炎、关岛型帕金森综合征-痴呆复合征、皮克病、皮质基底节变性、额颞痴呆、亨廷顿病、AIDS相关的痴呆、肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化症，以及神经创伤性疾病，例如急性卒中、癫痫，情绪障碍，例如抑郁症、精神分裂症和双相性精神障碍，卒中后功能恢复的促进，脑出血，例如由于孤立性脑淀粉样血管病的脑出血，轻度认知损伤，荷兰型遗传性淀粉样变脑出血，脑淀粉样血管病，缺血，脑损伤，特别是创伤性脑损伤，唐氏综合征，路易体病，炎症和慢性炎性疾病。
17.如权利要求16所述的用途，其中所述疾病或病症选自包括痴呆在内的慢性神经变性疾病状态，例如阿尔茨海默病和帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化症，以及神经创伤性疾病，如急性卒中、癫痫，情绪障碍，如抑郁症、精神分裂症和双相性精神障碍，卒中后功能恢复的促进，脑出血，轻度认知损伤，缺血，脑损伤，特别是创伤性脑损伤，炎症和慢性炎性疾病。
18.如权利要求17所述的用途，其中所述疾病或病症选自阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症、卒中、癫痫、情绪障碍、缺血、脑损伤和慢性炎性疾病。
19.制备权利要求1至12中任一权利要求所定义的通式(I)化合物的方法，所述方法包括在碱存在下使相应的通式(A)苯酚
其中R1、R2和R3如权利要求1中所定义；
与合适的通式(B)所示的不饱和烃基溴反应
其中m如权利要求1中所定义。
20.治疗和/或预防认知性、神经变性或神经元性疾病或病症的方法，所述方法包括对需要该治疗的患者给予治疗有效量的至少一种权利要求1至12中任一权利要求所定义的通式(I)化合物或其药物组合物。
21.如权利要求20所述的方法，所述疾病或病症选自包括痴呆在内的慢性神经变性疾病状态，例如阿尔茨海默病、帕金森病、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎帕金森综合征、脑炎后帕金森综合征、拳击性脑炎、关岛型帕金森综合征-痴呆复合征、皮克病、皮质基底节变性、额颞痴呆、亨廷顿病、AIDS相关的痴呆、肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化症，以及神经创伤性疾病，如急性卒中、癫痫，情绪障碍，如抑郁症、精神分裂症和双相性精神障碍，卒中后功能恢复的促进，脑出血，例如由于孤立性脑淀粉样血管病的脑出血，轻度认知损伤，荷兰型遗传性淀粉样变脑出血，脑淀粉样血管病，缺血，脑损伤，特别是创伤性脑损伤，唐氏综合征，路易体病，炎症和慢性炎性疾病。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的苯基-异戊二烯基-醚衍生物家族，并涉及其在治疗诸如阿尔茨海默病或帕金森病等认知性、神经变性或神经元性疾病或病症中的用途。本发明还涉及包含苯基-异戊二烯基-醚衍生物的药物组合物。此外，本发明涉及所述化合物在制备用于治疗和/或预防认知性、神经变性或神经元性疾病或病症的药物中的用途。
文档编号A61K31/235GK101516823SQ200780034371
公开日2009年8月26日 申请日期2007年8月1日 优先权日2006年8月1日
发明者安娜·马丁纳茨吉尔, 安娜·卡斯特罗莫雷罗, 米格尔·麦迪纳帕迪拉, 皮拉尔·姆诺佐鲁伊斯, 扎维尔·洛佩茨欧伽拉, 劳拉·卢比奥阿里艾塔, 伊瑟尔·加西亚帕罗麦里, 巴勃罗·加西亚费南德兹, 西莉亚·德奥斯瑞阿德卢克, 埃莱娜·德尔格多赫内恩德斯, 保拉·无桑埃赫亚, 瑞塔·瓦兰组拉利米纳纳, 乔治·萨恩切兹-求恩萨达 申请人:诺西拉有限公司