神经变性和神经炎症的治疗的制作方法
【专利说明】
[0001] 本申请是申请日为2010年4月29日、中国专利申请号为201080021505. 6(国际 申请号为PCT/US2010/001282)、发明名称为"神经变性和神经炎症的治疗"的发明专利申请 的分案申请。 相关申请案交叉参考
[0002] 本申请案要求2009年4月29日提交的美国临时专利申请案第61/173, 797号和 2009年5月4日提交的美国临时专利申请案第61/175, 270号的优先权。据此这两个申请 案的全部公开内容以引用的方式并入本文中。
技术领域
[0003] 本发明提供治疗患有以神经变性和神经炎症中的至少一者为特征的病状的受试 者的方法，所述方法通过对受试者施用治疗有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接 受的盐。本发明还提供减轻患有以星形胶质化增强为特征的病状的受试者的星形胶质化的 方法，所述方法包括对受试者施用治疗有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的 盐。本发明还提供向有需要的受试者提供神经保护的方法，所述方法包括对受试者施用治 疗有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐。本发明还提供鉴别化合物为治疗 以神经变性和神经炎症中的至少一者为特征的病状的候选药剂的筛选方法。
【背景技术】
[0004] 星形胶质细胞是脑的主要细胞组分。这些胶质细胞占总脑质量的约90%，且在成 人脑中数量上超过神经元5至10倍。在20世纪80年代初，表征了两种类型的星形胶质细 胞：纤维性和原生质性。纤维性星形胶质细胞（1型）具有星样形状，通常可见于白质中，且 具有在有髓鞘纤维、血液毛细管之间延伸的长突，并在血脑屏障（BBB)周围形成血管脚板 (end-feet)结构。相比而言，原生质性星形胶质细胞（2型）是有分枝的，具有包封神经元 突并存在于灰质中的短突。
[0005] 已推断胶质细胞、小胶质细胞和星形胶质细胞的活化为促成神经变性和神经炎症 疾病（包含多发性硬化（MS))的病理学的机理。在疾病早期，星形胶质细胞可分泌募集炎 症细胞的细胞因子和趋化因子。随着疾病进展，星形胶质化被认为可促成胶质瘢痕、轴突损 坏和脱髓鞘。小胶质细胞已显示在EAE发病机理的发展和进展中具有关键作用。由小胶质 细胞产生的促发炎细胞因子加重疾病，且趋化因子将白细胞募集到炎症部位。富马酸二甲 酯（DMF)是目前处于复发缓解型MS(RRMS)临床试验III期的实验性治疗性BG00012的活 性组分。在RRMSlib期研宄中，BG00012显著减少钆增强型脑病变。在临床前研宄中，DMF 已显示抑制鼠类CNS炎症和大鼠EAE。现已发现DMF可抑制与EAE相关的星形胶质化和小 胶质细胞活化。
[0006] 小胶质细胞和星形胶质细胞在神经炎症发病机理中的作用的某些非限制性方面 显示于图2中。证明星形胶质化在神经变性和神经炎症中的作用的证据是来自多发性硬化 (MS)研宄，多发性硬化是以神经变性和神经炎症为特征的疾病的一个实例。在这一模型中， 星形胶质细胞和小胶质细胞的活化在啮齿动物MS模型中在疾病症状发作和轴突损伤之前 发生。另外，选择性切除小胶质细胞降低EAE疾病严重度和炎症。MS患者的临床证据更提 供证明星形胶质细胞的作用的证据，这是因为星形胶质化在疾病爆发期间增加。另外，已报 导活化的星形胶质细胞为继发性进行性MS中的突出细胞类型，且推断小胶质细胞的重新 活化为MS疾病爆发的驱动因素。
[0007] 多发性硬化（MS)是具有针对中枢神经系统（CNS)抗原的自身免疫活性的自身 免疫疾病。所述疾病的特征在于CNS的一部分出现炎症，导致神经元轴突周围的髓鞘损 失（脱髓鞘）、轴突损失和神经元、少突胶质细胞和胶质细胞的最终死亡。关于MS和当前 疗法的综述，参见例如McAlpine'sMultipleSclerosis,AlastairCompston等人，第四 版，ChurchillLivingstoneElsevier, 2006。
[0008] 据估计全球有2, 500, 000人患有MS。它是年轻成人中最常见的CNS疾病之一。MS是慢性进行性致残疾病，通常在青春期之后的某一时间侵袭它的受害者，诊断一般在20岁 与40岁之间作出，但发作可以更早发生。所述疾病不直接遗传，但遗传易感性在它的发展 中起一定作用。MS是一种伴有异质临床病理学和免疫学表型的复杂疾病。
[0009] MS有四个主要临床类型：1)复发缓解型MS(RR-MS)，以由完全康复或康复后的后 遗症和残留缺陷清楚界定的复发为特征；疾病复发之间的时期以缺乏疾病进展为特征；2) 继发性进行性MS(SP-MS)，以起初为复发缓解型过程，接着为有或无偶然复发的进展、较小 的症状缓解和平线区为特征；3)原发性进行性MS(PP-MS)，以从偶然平线区的发作开始且 允许暂时性较小改善的疾病进展为特征；和4)进行性复发型MS(PR-MS)，以进行性疾病发 作，具有明确的急性复发，有或无完全康复为特征；复发之间的时期以持续进展为特征。
[0010] 临床上，所述疾病最通常呈现为复发缓解型疾病，且在较小程度上呈现为神经病 学残疾的稳定进展。复发缓解型MS(RR-MS)呈病灶或多病灶神经病学功能障碍反复发作的 形式。发作看起来可经若干年随机地发生、缓解和复发。缓解通常不完全，且一次发作接着 另一次，永久性神经缺陷递增，随之逐步向下进展。对于大多数患者，RR-MS的常见过程的 特征在于与疾病进展的最终发作相关的重复复发。疾病的后续过程是不可预知的，但大多 数患复发缓解型疾病的患者最终将发展继发性进行性疾病。在复发缓解期，复发与临床不 活动期交替发生，且视急性发作之间的神经缺陷的存在而定，可能或可能不留有后遗症。复 发缓解期期间，复发之间的时期在临床上是稳定的。另一方面，患进行性MS的患者展示如 以上所定义的缺陷的稳定性增加，且从发作开始或在急性发作期之后，但这一名称不排除 新复发的进一步出现。
[0011] MS病理学部分由在白质中形成病灶炎症脱髓鞘病变反映出，所述病变是患急性及 复发性疾病的患者的特点。在患进行性疾病的患者中，脑更全面地受正常出现的白质中的 扩散性但分布广泛的（主要是轴突）损伤的影响，且大面积的脱髓鞘还位于灰质中，特别是 皮质中。
[0012] 大多数用于MS的当前疗法旨在减轻炎症和抑制或调节免疫系统。到2006为止， 用于MS的可用治疗减轻炎症并减少新的急性发作的数目，但不是所有治疗都对疾病进展 有效。大量临床试验已显示慢性MS中炎症的抑制通过持续的疾病进展极少显著地限制残 疾的累积，提示神经元损伤和炎症是独立的病理过程。因此，在MS晚期，神经变性似乎在即 使在不存在明显的炎症的情况下也进展。因此，减缓脱髓鞘，或作为补救机理的加速CNS新 生髓