专利名称：使用抗心律不齐药和ω-3脂肪酸的治疗及其组合产品的制作方法
技术领域：
本发明涉及利用一种或多种抗心律不齐药和包含二十碳五烯酸(EPA) 和二十二碳六烯酸(DHA)，优选LOVAZA co-3脂肪酸的co-3脂肪酸的混 合物的组合的单一给药或单位剂型(unit dosage),用于治疗患有一种或多种 下列疾病的患者的方法高甘油三酯血症、高胆固醇血症、冠心病(CHD)、 心力衰竭、心律失常、心房纤维性颤动、阵发性心房纤维性颤动、缺血性 痴呆、凝血相关的病症、肾病、认知障碍、炎性疾病、代谢综合征、血管 疾病、动脉粥样硬化性疾病以及相关病症、血脂障碍以及相关病症、肾脏 病、总胆固醇(总-C)升高、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高、载脂蛋白(ApoB) 升高、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低、胆固醇-相关的良性和恶性肿瘤、 心脏疾病(event)和/或心血管疾病和/或血管疾病和/或症状的治疗和/或预 防和/或减轻、以及胆固醇和甘油三酯水平的降低、和/或任一其它受益于使 用此类组合治疗的病症。本发明也涉及单一给药一种或多种抗心律不齐药 和包含二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，优选LOVAZA co-3 酸的co-3脂肪酸的混合物的组合产品。
背景技术：
在人类中，胆固醇和甘油三酯为血流中的部分脂蛋白复合物，且可通 过超速离心法分离为高密度脂蛋白(HDL)、中密度脂蛋白(IDL)、低密度脂 蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)级分。胆固醇和甘油三酯合成于肝中， 并进入至VLDL,并释放于血浆中。高水平的总胆固醇(总-C)、 LDL-C和载 脂蛋白-B (LDL-C的膜复合物)引起人动脉粥样硬化和HDL-C及其转运复合 物、载脂蛋白-A水平降低，这与动脉粥样硬化的疾病过程相关。此外，人 的心血管发病率和死亡率的变化与总-C和LDL-C的水平成正比地变化以及 与HDL-C的水平成反比地变化。血脂障碍，或血脂异常的状态会使人易于 发生病理生理疾病，其可导致心脏体系的急性或慢性电紊乱，如心率失常。 此外， 一旦心律失常发生，如果不经治疗，血脂障碍状态会继续使得个体易于发生随后疾病的高危险性。
抗心律不齐药为一类用于治疗心律失常，例如，心房纤维性颤动、心
房朴动、心动过速、心动过緩、心室纤维性颤动、室性心律失常和过早搏
动的药物。
存在五大类抗心律不齐药
I类抗心律不齐药为钠通道阻滞剂，认为其通过阻滞或调节Na+通道活 性起作用，通常分为3小类。Ia类可包4舌，例如，奎尼丁(例如，QUINIDEX )、 普鲁卡因胺(例如，PRONESTYL⑧)和丙吡胺(例如，NORPACE⑧)。Ib类可 包括，例如，利多卡因(例如，XYLOCAINE⑧)、美西律(例如，MEXITIL )、 妥卡尼(例如，TONOCARD⑧)和苯妥英。Ic类可包括，例如，恩卡尼(例如， ENKAID⑧)、氟卡尼(例如，TABOCOR⑧)、莫雷西。秦和普罗帕酮(例如， Rhythmol⑧)；
n类抗心律不齐药为(3阻滞剂，认为其起抗交感神经系统药物的作用， 即抑制神经信号向心脏的传递，且可包括，例如，艾司洛尔(例如，
BREVIBLOC )、普萘洛尔(例如，INDERAL )、醋丁洛尔(例如， SECTRAL )、索他洛尔(例如，BETAPACE )和美托洛尔(例如， TOPROL-XL⑧或LOPRESSOR );
III类抗心律不齐药为钾通道阻滞剂，且可包括，例如，胺碘酮(例如， CORDARONE⑧)、阿齐利特、溴千胺、氯非铵、多非利特、替地沙米、伊 布利特、司美利特、决奈达隆(dronaderone)、 RSD-1235和索他洛尔(例如， BETAPACE );
IV类抗心律不齐药为慢钙通道阻滞剂，且可包括，例如，维拉帕米(例 如，CALAN⑧或ISOPTIN⑧)、米拉地尔(例如，POSICOR⑧)和地尔硫革(例 如，CARDIZEM );和
V类抗心律不齐药通过其它或未知的机理作用，且可包括，例如，阿糖 腺香(例如，ADENOCARD⑧)和地高辛(例如，LANOXIN )。
其它抗心律不齐药包括GYKI-16638 、 CPU-86017、 EGIS-7229 、 KCB-328、 L-768673、 RWJ-28810、 NIP-151 、 NS-1643、 KB画R7943、 ATI陽2001、 AL-275、 Cardiostem、 KMUP-880708、 SLV-316、 TY-10835、 AZD画1305、 CLN-93、 PQ-1006、 SAR陽114646、 S-2646、 XEN-501、 CVT-3619、 TRC陽30X、 AVE-1231、 DL-017、 PJ-875、吡美诺、莫雷西。秦、吡西卡尼、尼非卡兰、右索他洛尔、兰地洛尔、硝苯地平、ATI-2042、 AVE-0118、尼宾坦(nibentan)、 斯哚巴丁(stobadine)、 YM-758 、 SSR-149744、罗替戈叮、替地沙米和 tecadenoson。
应当理解， 一些抗心律不齐药可通过一种或多种机理作用，且因此， 可表征为属于多于一类。
海产油，也通常称为鱼油，为两种co-3脂肪酸(二十碳五烯酸(EPA)和二 十二碳六烯酸(DHA))的良好来源，已经发现其可调节脂类代谢。已经发现 co-3脂肪酸对心血管病，尤其是轻度高血压，高甘油三酯血症的危险度因子 以及对于凝结因子VII磷脂复合物活性具有有益的作用。co-3脂肪酸增加血 清HDL-胆固醇，降低血清甘油三酯，改变血清LDL-胆固醇的粒径模式， 降低收缩血压和舒张血压以及脉搏率，以及降低血凝结因子VII磷脂复合物 的活性。此外，co-3脂肪酸为良好耐受的，而没有产生任何严重的副作用。
一种形式的co-3脂肪酸为从鱼油得到的co-3长链多不饱和脂肪酸的浓 缩物，其含有DHA和EPA,且其以商标OMACOI^出售，现在称为 LOVAZAtm。此类形式的co-3脂肪酸描述于，例如，美国专利5,502,077、 5,656,667和5,698,594，各自在此引入作为参考。
国际申请PCT/正99/00031公开了自乳化预浓缩的药物组合物，其在使 用水溶液稀释后能够形成水包油微乳液或乳液。所要求保护的组合物包括 治疗有效量的水溶性差的治疗剂；药物有效量的低HLB值油成分；和由至 少一种具有约10-20 HLB值的表面活性剂组成的表面活性剂体系。该治疗 剂可包括环孢菌素、硝苯地平或吲哚美辛，以及低HLB值油成分可包括EPA 或DHA。并没公开抗心律不齐药作为潜在的治疗剂。
美国专利申请公开2006/0034815，将其全部在此引入作为参考，公开 了药物组合物，其包含co-3油和一种或多种抑制素的盐，其中至少约80% 重量的抑制素以固体颗粒存在于非均相悬浮液中。在另一实施方案中，该 公开提供了药物组合物，其包含od-3油和一种或多种抑制素的盐，其中至 多15%重量的抑制素为溶液，而其余量的抑制素以非均相悬浮液存在。抗 心律不齐药并没有列于潜在活性剂即抑制素的表中。
Gillis等人研究了饮食性脂肪对普罗帕酮于分离的、灌注的兔子心脏中 的药代动力学作用。Gillis等人,Circulation, 85(4): 1501-1509 (1992)。该研 究证实在普罗帕酮给药期间，co-3脂肪酸含量在鱼油组中最高，以及在鱼油组中的心室传导时间的变化位于猪油和红花油组之间。
以往的研究已经表明胺碘酮的毒性作用可使用脂肪酸抑制。例如，已
经表明EPA预治疗，接着使用EPA和胺碘酮的共同治疗防止胺碘酮-引起 的细胞损伤。Futamura， J. Pharmacol., 69: 335-341 (1995)。类似地，胺》典酮-引起的细胞损伤也可通过使用DHA预治疗接着使用DHA和胺碘酮共同治 疗而降低。Futamura, J. Toxicol. Sci., 21: 253-267 (1996)。
Kang等人已经表明给药I类抗心律失常药，诸如美西律(mexilitine),可 导致心脏Na+通道表达的上调。然而，EPA补充疗法，或EPA和美西律 (mexilitine)的组合治疗，已经显示出降低了美西律-引起的心脏钠通道表达 的增加。Kang等人,Proc. Natl. Acad. Sci。 Pharmacol., 94: 2724-2728 (1997)。
最后，已经表明co-3脂肪酸防止致命性心律失常的能力相似于由I类抗 心律失常药利多卡因而产生的能力。Kang等人，Proc. Natl. Acad. Sci。Physiol.， 91: 9886-9890 (1994)。也参见，Dhein等人，Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol, 371:202-211 (2005)，其公开了 -3脂肪酸的I类-类似的和III类-类似的抗心律失常和电生理作用。并没有公开给药一种或多种抗心律失常 药和co-3脂肪酸。
现有技术并没有公开如本发明所公开的使用一种或多种抗心律不齐药 和co-3脂肪酸，优选LOVAZATMco-3脂肪酸的组合治疗。此外，现有技术 并没有公开一种或多种抗心律不齐药和co-3脂肪酸，优选LOVAZA co-3 脂肪酸的组合的单一给药或单位剂型，其可以提供新的并更有效的药物治 疗一种或多种下列疾病高甘油三酯血症、高胆固醇血症、冠心病(CHD)、 心力衰竭、心律失常、心房纤维性颤动、阵发性心房纤维性颤动、缺血性 痴呆、凝血相关的病症、肾病、认知障碍、炎性疾病、代谢综合征、血管 疾病、动脉粥样硬化性疾病以及相关病症、血脂障碍以及相关病症、肾脏 病、总胆固醇(总-C)升高、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高、载脂蛋白(Apo B)升高、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低、胆固醇-相关的良性和恶性肿 瘤、心脏疾病和/或心血管疾病和/或血管疾病和/或症状的治疗和/或预防和/ 或减轻，以及胆固醇和甘油三酯水平的降低，和/或任一其它受益于使用此 类组合治疗的病症。
发明概述
8本领域中存在对一种或多种抗心律不齐药和co-3脂肪酸的组合产品的 未满足的需求。具体地，本领域中存在对提供单一给药c0-3脂肪酸(例如，
LOVAZAtm co-3酸)和一种或多种抗心律不齐药，例如，以单位剂型提供特 定治疗性质的组合产品的未满足的需求。
本领域中也存在对单一给药或给药单位剂型产品的方法未满足的需 求。此外，本领域中存在对使用一种或多种抗心律不齐药和。-3脂肪酸(例 如，LOVAZA co-3酸)的单一给药或单位剂型产品的未满足的需求，其中 该一种或多种抗心律不齐药与co-3脂肪酸组合以提供特定的治疗性质。
本发明满足了本领域中未满足的需求及其他目的，通过提供共同给药 一种或多种抗心律不齐药和co-3脂肪酸或给药一种或多种抗心律不齐药和 co-3脂肪酸的单位剂型，其可^是供有效地对下列一种或多种疾病的药物治 疗高甘油三酯血症、高胆固醇血症、冠心病(CHD)、心力衰竭、心律失常、 心房纤维性颤动、阵发性心房纤维性颤动、缺血性痴呆、凝血相关的病症、 肾病、认知障碍、炎性疾病、代谢综合征、血管疾病、动脉粥样硬化性疾 病以及相关病症、血脂障碍以及相关病症、肾脏病、总胆固醇(总-C)升高、 低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高、载脂蛋白(ApoB)升高、高密度脂蛋白胆 固醇(HDL-C)降低、胆固醇-相关的良性和恶性肺瘤，心脏疾病和/或心血管 疾病和/或血管疾病和/或症状的治疗和/或预防和/或减轻，以及胆固醇和甘 油三酯水平的降低，和/或任一其它受益于使用此类组合治疗的病症。
本发明的一些实施方案提供利用一种或多种抗心律不齐药和co-3脂肪 酸的组合来治疗一种或多种下列疾病的方法高甘油三酯血症、高胆固醇 血症、冠心病(CHD)、心力衰竭、心律失常、心房纤维性颤动、阵发性心房 纤维性颤动、缺血性痴呆、凝血相关的病症、肾病、认知障碍、炎性疾病、 代谢综合征、血管疾病、动脉粥样硬化性疾病以及相关病症、血脂障碍以 及相关病症、肾脏病、总胆固醇(总-C)升高、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C) 升高、载脂蛋白(Apo B)升高、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低、胆固醇-相关的良性和恶性肺瘤、心脏疾病和/或心血管疾病和/或血管疾病和/或症状 的治疗和/或预防和/或减轻，以及胆固醇和甘油三酯水平的降低，和/或任一 其它受益于使用此类组合来治疗的病症。
本发明的其它实施方案涉及组合产品，例如，单位剂型(unit dosage)， 其包含一种或多种抗心律不齐药和co-3脂肪酸。在该实施方案中的一个方面，该组合产品用于治疗一种或多种下列疾病高甘油三酯血症、高胆固
醇血症、冠心病(CHD)、心力衰竭、心律失常、心房纤维性颤动、阵发性心 房纤维性颤动、缺血性痴呆、凝血相关的病症、肾病、认知障碍、炎性疾 病、代谢综合征、血管疾病、动脉粥样硬化性疾病以及相关病症、血脂障 碍以及相关病症、肾脏病、总胆固醇(总-C)升高、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C) 升高、载脂蛋白(Apo B)升高、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低、胆固醇-相关的良性和恶性肺瘤、心脏疾病和/或心血管疾病和/或血管疾病和/或症状 的治疗和/或预防和/或减轻，以及胆固醇和甘油三酯水平的降低，和/或任一 其它受益于使用此类组合来治疗的病症。
本发明的另 一个实施方案为治疗 一种或多种下列疾病的方法高甘油 三酯血症、高胆固醇血症、冠心病(CHD)、心力衰竭、心律失常、心房纤维 性颤动、阵发性心房纤维性颤动、缺血性痴呆、凝血相关的病症、肾病、 认知障碍、炎性疾病、代谢综合征、血管疾病、动脉粥样硬化性疾病以及 相关病症、血脂障碍以及相关病症、肾脏病、总胆固醇(总-C)升高、低密度 脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高、载脂蛋白(Apo B)升高、高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C)降低、胆固醇-相关的良性和恶性肿瘤、心脏疾病和/或心血管疾病 和/或血管疾病和/或症状的治疗和/或预防和/或减轻，以及胆固醇和甘油三
酯水平的降低，和/或任一其它受益于使用此类组合来治疗的病症，所述方 法包括组合给药一种或多种抗心律不齐药和 -3脂肪酸，优选地，具体产 品LOVAZAtm co-3酸。
对于本领域的技术人员而言，本发明的其它特征和优点根据下面检测 或根据本发明的实践知识是显而易见的。
优选实施方案的说明
本发明涉及一种或多种抗心律不齐药和co-3脂肪酸优选LOVAZATMco-3 脂肪酸的用途，其用于治疗一种或多种下列疾病高甘油三酯血症、高胆 固醇血症、冠心病(CHD)、心力衰竭、心律失常、心房纤维性颤动、阵发性 心房纤维性颤动、缺血性痴呆、凝血相关的病症、肾病、认知障碍、炎性 疾病、代谢综合征、血管疾病、动脉粥样石更化性疾病以及相关病症、血脂 障碍以及相关病症、肾脏病、总胆固醇(总-C)升高、低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C)升高、载脂蛋白(ApoB)升高、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低、胆固醇-相关的良性和恶性肺瘤、心脏疾病和/或心血管疾病和/或血管疾病和 /或症状的治疗和/或预防和/或减轻，以及胆固醇和甘油三酯水平的降低，和 /或任一其它受益于使用此类组合来治疗的病症，以及本发明涉及包含一种 或多种抗心律不齐药和一种或多种CO-3脂肪酸的组合产品或单位剂型。
在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗一种或多种下列疾病的新
的组合产品高甘油三酯血症、高胆固醇血症、冠心病(CHD)、心力衰竭、 心律失常、心房纤维性颤动、阵发性心房纤维性颤动、缺血性痴呆、凝血 相关的病症、肾病、认知障碍、炎性疾病、代谢综合征、血管疾病、动脉 粥样硬化性疾病以及相关病症、血脂障碍以及相关病症、肾脏病、总胆固 醇(总-C)升高、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高、载脂蛋白(ApoB)升高、 高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低、胆固醇-相关的良性和恶性肿瘤、心脏 疾病和/或心血管疾病和/或血管疾病和/或症状的治疗和/或预防和/或减轻， 以及胆固醇和甘油三酯水平的降低，和/或任一其它受益于使用此类组合来 治疗的病症，包括向患者给药该组合产品。在优选的实施方案中，给药包 括优选以LOVAZA co-3酸形式的co-3脂肪酸以及一种或多种抗心律不齐 药，其中该LOVAZATM co-3酸与一种或多种抗心律不齐药同时给药。
在其它优选实施方案中，给药包括优选以LOVAZATM。-3酸形式的co-3 脂肪酸以及一种或多种抗心律不齐药，其中该LOVAZATMco-3酸与一种或 多种抗心律不齐药分开给药。例如， 一种或多种抗心律不齐药可一周给药 一次(例如，通过贴片)且每天给药co-3脂肪酸(例如，LOVAZATM胶嚢)。根 据本发明的公开，本领域的技术人员会理解到对于给药LOVAZAtm 。-3酸 和一种或多种抗心律不齐药的精确剂量和方案会随着许多因素而变化，例 如，给药途径和病症的严重程度。
本发明可以通常认为安全的量包括现在已知或将来已知的抗心律不齐 药。例如，抗心律不齐药可包括Ia类抗心律不齐药(例如，查尼丁(例如， QUINIDEX )、普鲁卡因胺(例如，PRONESTYL )和丙吡胺(例如， NORPACE ); Ib类抗心律不齐药(例如，利多卡因(例如，XYLOCAINE⑧)、 美西律(例如，MEXITIL⑧)、妥卡尼(例如，TONOCARD⑧)和苯妥英)；Ic类 抗心律不齐药(例如，恩卡尼(例如，ENKAID⑧)、氟卡尼(例如，TABOCOR⑧)、 莫雷西。秦和普罗巾自酮(例如，RHYTHMOL )); II类抗心律不齐药(例如，艾 司洛尔(例如，BREVIBLOC )、普萘洛尔(例如，INDERAL )、醋丁洛尔(例如，SECTRAL )、索他洛尔(例如，BETAPACE⑧)和美托洛尔(TOPROL-XL⑧ 或LOPRESSOR ) ; III类抗心律不齐药(例如，胺石典酮(例如， CORDARONE⑧)、阿齐利特、溴千胺、氯非铵、多非利特、替地沙米、伊 布利特、司美利特、决奈达隆(dronaderone)、 RSD-1235和索他洛尔(例如， BETAPACE )); IV类抗心律不齐药(例如，维拉帕米(例如，CALAN⑧或 ISOPTIN )、米拉地尔(例如，POSICOR⑧)和地尔碌u革(例如，C ARDIZEM )); 和V类抗心律不齐药(例如，阿糖腺苷(例如，ADENOCARD⑧)和地高辛(例 如，LANOXIN ))。其它潜在的抗心律不齐药可包括GYKI-16638、 CPU-86017 、 EGIS-7229 、 KCB-328 、 L-768673 、 RWJ-28810 、 NIP-151 、 NS-1643 、 KB-R7943、 ATI-2001 、 AL画275、 Cardiostem、 KMUP-880708、 SLV隱316、 TY-10835、 AZD-1305、 CLN-93、 PQ-1006、 SAR-114646、 S-2646、 XEN-501、 CVT-3619、 TRC-30X、 AVE-1231、 DL-017、 PJ-875、吡美诺、莫雷西口秦、 吡西卡尼、尼非卡兰、右索他洛尔、兰地洛尔、硝苯地平、ATI-2042、 AVE-0118、尼宾坦(nibentan)、斯咮巴丁(stobadine)、 YM-758、 SSR-149744、 罗替戈叮、替地沙米和tecadenoson。在优选的实施方案中，该一种或多种 抗心律不齐药包括Ic类，优选普罗帕酮和/或氟卡尼，和/或III类抗心律不 齐药，优选胺硪酮、阿齐利特(azilimilide)、决奈达隆(dronaderone)、RSD-1235、 索他洛尔、伊布利特、多非利特，和/或其它抗心律不齐药诸如ATI-2042、 AVE-0118、尼宾坦(nibentan)、斯咮巴丁(stobadine)、 YM-758、 SSR-149744、 罗替戈口丁 、替地沙米，和/或tecadenoson 。
本发明的组合产品包括一种或多种不同的抗心律不齐药。在一些实施 方案中，多于一种形式的一种或多种抗心律不齐药与一定量的co-3脂肪酸 组合。
在此使用的术语"co-3脂肪酸"包括天然的或合成的co-3脂肪酸，或其可 药用酯、衍生物、共轭物(参见，例如，Zaloga等人，美国专利申请公开 2004/0254357,和Horrobin等人，美国专利6,245,811 ，各自在此引入作为 参考)、其前体或盐及其混合物。co-3脂肪酸油的实例包括但不限于co-3多 不饱和、长链脂肪酸诸如二十碳五烯酸(EPA)、 二十二碳六烯酸(DHA)，和 a-亚麻酸；co-3脂肪酸与甘油形成的酯诸如甘油单酯、甘油二酯和甘油三脂； 和co-3脂肪酸和伯醇、仲醇或叔醇形成的酯诸如脂肪酸曱基酯和脂肪酸乙 基酯。优选的co-3脂肪酸油为长链脂肪酸诸如EPA或DHA，其甘油三酯，其乙基酯，及其混合物。该CO-3脂肪酸或其酯、衍生物、共轭物、前体、 盐及其混合物可以以它们纯的形式使用或作为油诸如鱼油的成分，优选高
纯的鱼油浓缩物使用。适于本发明使用的co-3脂肪酸的商用实例包括 Inc匪ega F2250, F2628, E2251, F2573, TG2162, TG2779, TG2928, TG3525 和E5015 (Croda International PLC, Yorkshire, England)和EPAX6000FA， EPAX5000TG, EPAX4510TG, EPAX2050TG, K85TG， K85EE， K80EE和 EPAX7010EE (EPAX A.S.， 1326 Lysaker, Norway)。
co-3脂肪酸的优选形式为美国专利5,502,077， 5,656,667和5,698,694中 所述的那些，将其全部在此引入作为参考。
另 一优选的组合物包括co-3脂肪酸，其含量(concentration)为至少40重 量％，优选至少50重量％,更优选至少60重量％，甚至更优选至少70重 量％,最优选至少80重量％，或甚至至少90重量％。优选地，该co-3脂肪 酸包含至少50重量％的EPA和DHA，更优选至少60重量％,甚至更优选 至少70重量％,最优选至少80%，诸如约84重量％。优选地，该co-3脂肪 酸包含约5至约100重量％，更优选约25至约75重量％,甚至更优选约40 至约55重量％,且最优选约46重量％的EPA。优选地，该co-3脂肪酸包含 约5至约100重量％，更优选约25至约75重量％,甚至更优选约30至约 60重量％，且最优选约38重量％的DHA。除非另有说明，上述所有百分比 为相对于组合物中总脂肪酸含量的重量百分比。重量百分比可以基于游离 酸或酯形式，即使根据本发明可使用其它的形式，但是优选基于co-3脂肪 酸的乙基酯形式。
EPA:DHA比例可为99:1至1:99，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3， 最优选2:1至1:2。该co-3脂肪酸可包含纯的EPA或纯的DHA。
该co-3脂肪酸油任选包含化学抗氧化剂，诸如a生育酚、油，诸如大 豆油和部分氢化的植物油，和润滑剂诸如分馏椰子油、卵磷脂和上述物质 的混合物。
co-3脂肪酸的最优选形式为LOVAZA co-3酸(K85EE, Pronova Biocare a.s.， Lysaker, Norway)，且优选包含下列特征(每剂型):_
测试最小值最大值
二十石友五烯酸C20:5430 mg/g495 mg/g
二十二碳六烯酸C22:6347 mg/g403 mg/g
13EPA和DHA800 mg/g880 mg/g
总n-3脂肪酸90 % (w/w)
一种或多种抗心律不齐药和co-3脂肪酸，优选LOVAZATM 。-3酸的组 合产物，可以以本领域中任何已知的方式给药。此类方式包括口服、直肠、 鼻内、局部(包括口含和舌下)或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内和腹膜内) 给药。这些组合物优选口服给药。
本发明组合中的活性成分的剂量可以变化；然而，必须使得活性成分 的量可以得到适宜的剂型。所选择的剂量取决于所需的治疗效果、给药途 径，和治疗持续的时间。本发明一些实施方案的组合物基本上包含有效剂 量的，药物有效量的，或治疗有效量的一种或多种抗心律不齐药。
如本领域中所已知的， 一种或多种抗心律不齐药和co-3脂肪酸的组合 产品可以以胶嚢、片剂、可分散于饮料中的粉末，液体、软明胶胶嚢或或 其它常规剂型诸如胶嚢中的口服液体形式给药。在一些实施方案中，胶嚢由 硬明胶构成。该组合产品也可包含在适于注射或输液的液体中。
本发明的活性成分， 一种或多种抗心律不齐药和co-3脂肪酸，也可与 一种或多种非-活性药物成分(通常在本文中也称为"赋形剂")组合给药。非-活性成分例如，起到增溶、助悬、增稠、稀释、乳化、稳定、防腐、保护、 着色、调味，且将活性成分制成可适用的且有效的制剂的作用，该制剂安 全、方便，且适于使用。因此，该非-活性成分可包括胶体二氧化硅、交聚 维酮、乳糖单水合物、卵磷脂、微晶纤维素、聚乙烯基醇、聚维酮、月桂 基石克酸钠、硬脂酰富马酸钠(sodium stearyl fumarate)、滑石、二氧化钛和黄 耆胶。
在最优选的实施方案中，赋形剂主要包括表面活性剂，诸如丙二醇单 辛酸酯，长链脂肪酸的甘油和聚乙二醇酯的混合物，聚乙氧基化的蓖麻油， 甘油酯，油酰基聚乙二醇甘油酯，丙二醇单月桂酸酯，丙二醇二辛酸酯/二 癸酸酯，聚乙烯-聚丙二醇共聚物，和聚氧化乙烯脱水山梨醇单油酸酯，共 溶剂如乙醇，甘油，聚乙二醇，和丙二醇，和油诸如椰子油，橄榄油或葵 花油。表面活性剂、共溶剂、油或其组合的使用通常是药学领域中已知， 且对于本领域的技术人员是可以理解的，任何适宜的表面活性剂可以与本 发明及其实施方案一起使用。
co-3脂肪酸可以给药日剂量为约0.1 g至约10 g,更优选约0.5 g至约8 g,且最优选约0.75g至约4g。优选地，在单位剂型中，该co-3脂肪酸的存在 量为约0.1g至约2g，优选约0.5g至约1.5g，更优选约lg。
在本发明的一个实施方案中，取决于该类抗心律不齐药的选择， 一种 或多种抗心律不齐药，通常可以约0.5 mg至约1000 mg,优选约1 mg至约 750 mg，更优选约2.5 mg至约500 mg的量存在。
在本发明的一些实施方案中， 一种或多种抗心律不齐药和co-3脂肪酸 (例如，LOVAZA co-3酸)的组合配制成单 一给药或单位剂型(unit dosage)。
一种或多种抗心律不齐药和。-3脂肪酸的日剂量可一起以1至10剂量 给药，优选剂量数每天1至4次。给药优选口服给药，尽管也可以使用其 它形式的给药以提供单位剂量的一种或多种抗心律不齐药和co-3脂肪酸。
在一些优选的实施方案中，使用软明胶胶嚢。软明胶胶嚢的制造通常 对于本领域的技术人员来说是已知的。参见，例如，Ebert (1978), "Soft Elastic Gelatin Capsules: A Unique Dosage Form," Pharmaceutical Technology 1(5), 在此引入作为参考。在一些实施方案中， 一种或多种抗心律不齐药和/或co-3 脂肪酸包含在软明胶胶囊中。在某些实施方案中，软明胶胶嚢中的活性成 分与增溶剂混合。增溶剂包括表面活性剂、亲水性或疏水性溶剂、油或其 组合。
可以使用的一种类型的增溶剂为维生素E物质。此类增溶剂包括属于 a-、卩_、 y_、 s_、 ；i_、 ；2-和Ti-生育酚的物质，它们的dl、 d和l形式以及它 们的结构类似物，诸如生育三烯酚；与有机酸形成的相应的衍生物，例如， 酯；及其混合物。优选的维生素E物质增溶剂包括生育酚、生育三烯酚和 与有机酸形成的生育酚衍生物，该有机酸诸如醋酸、丙酸、胆汁酸、乳酸、 丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠 檬酸、苯曱酸、肉桂酸、扁桃酸、聚乙二醇琥珀酸酯和水杨酸。尤其优选 的维生素E物质增溶剂包括a-生育酚、a-生育酚乙酸酯、a-生育酚琥賴酸酯、 a-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯及其混合物。
另一类增溶剂为有^^几酸的一元醇酯。该一元醇可为，例如，乙醇、异 丙醇、叔丁醇、脂肪醇、苯酚、曱酚、苯曱醇或环烷基醇。有机酸可为， 例如，乙酸、丙酸、丁酸、6-22个碳原子的脂肪酸、胆汁酸、乳酸、丙酮 酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、 苯曱酸、肉桂酸、扁桃酸和水杨酸。在该类中的优选的增溶剂包括柠檬酸三烷基酯、低级醇脂肪酸酯和内酯。优选的柠檬酸三烷基酯包括柠檬酸三 乙基酯、乙酰基柠檬酸三乙基酯、柠檬酸三丁基酯、乙酰基柠檬酸三丁基 酯及其混合物，其中尤其优选柠檬酸三乙基酯。尤其优选的低级醇脂肪酸 酯包括油酸乙基酯、亚油酸乙基酯、辛酸乙基酯、癸酸乙基酯、肉豆蔻酸 异丙基酯、棕榈酸异丙基酯及其混合物。内酯也可用作增溶剂，实例包括S-己内酯、5-戊内酯、P-丁内酯，其异构体，及其混合物。
该增溶剂可为含氮溶剂。优选的含氮溶剂包括二曱基甲酰胺、二曱基
乙酰胺、N-烷基吡咯烷酮、N-羟基烷基吡咯烷酮、N-烷基艰咬酮、N-烷基 己内酰胺及其混合物，其中烷基为C,-,2支链或直链烷基。特别优选的含氮 溶剂包括N-曱基2-吡咯烷酮、N-乙基2-吡咯烷酮或其混合物。或者，含氮 溶剂可为聚合物的形式，如聚乙烯基吡咯烷酮。
另一类增溶剂包括磷脂。优选的磷脂包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、 磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、卵磷脂、溶血卵磷脂、溶血磷脂酰胆碱、聚 乙二醇化的磷脂/溶血磷脂、卵磷脂/溶血卵磷脂，及其混合物。
另一类优选的增溶剂为甘油乙酸酯和乙酰化的甘油脂肪酸酯。优选的 甘油乙酸酯包括醋精、二醋精、三醋精及其混合物，其中尤其优选三醋精。 优选的乙酰化的甘油脂肪酸酯包括乙酰化的甘油单酯、乙酰化的甘油二酯 及其混合物。
此外，该增溶剂可为甘油脂肪酸酯。该脂肪酸成分为约6-22个碳原子。 甘油脂肪酸酯可为甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯或其混合物。优选的甘 油脂肪酸酯包括与具有约6-12个碳的脂肪酸形成的甘油单酯、甘油二酯、 中链甘油三酯，及其混合物。尤其优选的甘油脂肪酸酯包括与具有约6-12 个碳的脂肪酸形成的中链甘油单酯、与具有约6-12个碳的脂肪酸形成的中 链甘油二酯，及其混合物。
该增溶剂可为丙二醇酯。优选的丙二醇酯包括碳酸1，2-亚丙酯、丙二醇 单乙酸酯、丙二醇二乙酸酯、丙二醇脂肪酸酯、乙酰化丙二醇脂肪酸酯， 及其混合物。或者，该丙二醇脂肪酸酯可为丙二醇单脂肪酸酯、丙二醇二
脂肪酸酯或其混合物。脂肪酸具有约6-22个碳原子。尤其优选的丙二醇酯 为丙二醇单辛酸酯(CAPRYO！^)。其它优选的丙二醇酯包括丙二醇二辛酸 酯、丙二醇二癸酸酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯，及其混合物。
另一类增溶剂为乙二醇酯。乙二醇酯包括单乙二醇单乙酸酯、二乙二混合物。其它的实例包括乙二醇单乙酸酯、乙二 醇二乙酸酯、乙二醇单脂肪酸酯、乙二醇二脂肪酸酯，及其混合物。或者， 该乙二醇酯可为聚乙二醇单脂肪酸酯、聚乙二醇二脂肪酸酯或其混合物。
再者，脂肪酸成分会含有约6-22个碳原子。尤其优选的乙二醇酯为那些商 标名为Labrafi产和Labraso产的酯。
聚氧乙烯-脱水山梨醇-脂肪酸S旨(也称为聚山梨醇酯)，例如已知类型的 4至25个亚烷基部分的，例如单-和三-月桂基、棕榈基、硬脂基和油基酯， 且以商标名TWEEN 商购的聚氧乙烯-脱水山梨醇-脂肪酸酯适于用作表面 活性剂。
可以使用的亲水性溶剂包括醇，例如水混溶的醇，例如无水乙醇，或 甘油。其它醇包括二醇，例如任何从氧化物如氧化乙烯得到的二醇，例如 1，2-丙二醇。其它的实例为多元醇(polyol)，例如聚亚烷基二醇，例如聚(C2-3) 亚烷基二醇。典型的实例为聚乙二醇。或者，亲水性成分可优选包括N-烷 基吡咯烷酮，例如N-(C广!4烷基)p比咯烷酮，例如N-曱基吡咯烷酮，柠檬酸 三(Cm坑基)醋，例如柠檬酸三乙基酯，二曱基异山梨醇，(Cs-Cn)烷酸，例 如辛酸或碳酸1,2-亚丙酯。
亲水性溶剂可包括主要或唯一的成分，例如醇，例如Cm-醇，例如乙 醇，或例如为可选自偏低级醚(partial lower ether)或低级烷醇的共同成分。 优选的偏醚为例如，TRANSCUTOL⑧(其具有式C2H5-
2-OH)、 GLYCOFUROI^(也称为四氢糠醇聚乙二醇醚)，或低级烷醇如乙醇。
一种或多种抗心律不齐药于co-3脂肪酸油中的可溶性有助于一种或多 种抗心律不齐药和co-3脂肪酸的组合产品。在本发明的一些实施方案中单 位剂型的药物组合物包含基本上均相的溶液，其含有基本上溶于溶剂体系 中的一种或多种抗心律不齐药，该溶剂体系包含天然或合成co-3脂肪酸或 其可药用酯、衍生物、共轭物、前体或盐，或其混合物，其中小于约10% 的一种或多种抗心律不齐药不溶于溶剂体系中。 一种或多种抗心律不齐药 基本上溶于co-3脂肪酸油中以提供基本上为均相的组合物。优选地，本发 明的该方面并不包括溶解一种或多种抗心律不齐药的高含量的增溶剂。优 选地， 一种或多种抗心律不齐药包含于药物组合物中而不使用大量的增溶 剂(除了 co-3脂肪酸外)，且基本上是溶解的(即，在溶剂体系中小于10%, 优选小于5%仍然未溶解)。在优选的实施方案中， 一种或多种抗心律不齐药完全溶解。在优选实 施方案中，除了 CO-3脂肪酸外，如果存在增溶剂，则剂型中增溶剂的存在
量为50%或更少w/w，基于溶剂体系的总重量，优选40%或更少，更优选 30%或更少，甚至更优选20%或更少，甚至更优选10%或更少，且最优选 5%或更少。在一些实施方案中，溶剂体系除了 co-3脂肪酸外不含增溶剂。 在此使用的"溶剂体系"包括通常为油形式的(o-3脂肪酸。在其它优选实施方 案中，co-3脂肪酸与其它增溶剂的重量比为至少0.5比1,更优选至少1比 1,甚至更优选至少5比1，且最优选至少10比1。
在优选实施方案中，co-3脂肪酸于剂型中的存在量为溶剂体系的总重量 的至少30% w/w,更优选至少40%,甚至更优选至少50%,且最优选至少 60%。在某些实施方案中，其量可为至少70%,至少80%或至少90%。
包括基本上为均相溶液的剂型应当在室温(约23。C至27°C，优选约 25。C)和60%相对湿度下稳定至少1个月，优选至少6个月，更优选至少1 年，且最优选至少2年的时期。"稳定"，申请人意指稳定的一种或多种抗心
程度，例如，小于10%，优选小于5%的量。
此外，包含基本上均相溶液的剂型应当防止一种或多种抗心律不齐药 的降解。 一些实施方案包括一种或多种抗心律不齐药和co-3脂肪酸的单位 剂型，其中，在室温和60%相对湿度下储藏1个月后，在初始测量时间(to)， 剂型中的 一 种或多种抗心律不齐药的初始量的至少9 0%应当保持不变。
组合产品可通过对于本领域技术人员已知的任何方法，通过将一种或 多种抗心律不齐药与(o-3脂肪酸，以及任选与亲水性溶剂、表面活性剂、 其它增溶剂，和/或其它赋形剂混合来制备。
本发明的其它实施方案涉及一种或多种抗心律不齐药于co-3脂肪酸中 的悬浮液。在一些实施方案中，该悬浮液包含一种或多种抗心律不齐药于 co-3脂肪酸中的惰性固体结晶颗粒、惰性固体无定形颗粒，或其混合物。其 它实施方案包括药物组合物，其包含一种或多种抗心律不齐药于co-3脂肪 酸中的悬浮液，其中部分的一种或多种抗心律不齐药溶于co-3脂肪酸中或 溶于組合物的另一成分中。例如，在一些实施方案中，本发明提供药物组 合物，其包含co-3脂肪酸和一种或多种抗心律不齐药，其中约1-15重量％ 的一种或多种抗心律不齐药以溶液存在，而其余量的一种或多种抗心律不齐药以悬浮液存在。
在其它实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含(0-3脂肪酸和一
种或多种抗心律不齐药，其中至少约80%，优选约85%,更优选约90%, 甚至更优选约95%,且最优选约99%重量的一种或多种抗心律不齐药以固 体颗粒存在于悬浮液中。
本发明的另 一实施方案涉及使用 一种或多种抗心律不齐药包衣的软明 胶胶嚢。在此类实施方案中，涂布至软明胶胶嚢外部的至少一层包衣包含 一种或多种抗心律不齐药和包衣材料，诸如膜形成材料和/或粘结剂，以及 任选其它常规添加剂如润滑剂、填料和隔离剂。优选的包衣材料包括抗氧 化剂、增溶剂、螯合剂和/或吸收促进剂。表面活性剂可起增溶剂和吸收促 进剂的作用。
包衣可通过任何常规技术如锅包衣法(pan coating)、流化床包衣法(fluid bed coating)或喷雾包衣法进^f亍。包衣物质可以悬浮液、喷雾、；盼尘或粉末 涂布。根据本领域中公知的方法可将该包衣物质配制为用于立即释放、延 迟/肠道释放或持续释放第二种药物活性成分。常规的包衣方法描述于，例 如，Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. (1990)，在jt匕引入作为参考。
通常使用立即释放包衣以提供产品的雅致以及防潮，以及味道和气味 掩盖。膜在胃基质中的快速破坏是重要的，从而导致有效地崩解和溶出。 EUDRAGIT RD100 (Rohm)为此类包衣的实例。其为水不溶性的阳离子曱基 丙烯酸酯共聚物与水溶性纤维素醚的组合物。以粉末形式，其可方便地分 散于简易地可喷雾的悬浮液中，将其干燥得到光滑的薄膜。此类薄膜以与 pH和膜厚度无关的速率在水性介质中快速崩解。
如果需要，可以使用聚合物于水或适宜的有机溶剂中的溶液，或通过 使用含水聚合物分散液，通过常规的包衣方法如锅包衣法或流化床包衣法 来涂布保护性包衣层(即，密封涂层)。对于保护层的适宜的材料包括纤维素 衍生物诸如羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基曱基纤维素、聚 乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、乙基纤维素含水 分散液等。该保护性包衣层可包括抗氧化剂、螯合剂、着色剂或染料。
使用含水聚合物分散液，通过常规的包衣技术，诸如锅包衣法或流化床包衣法涂布至具有或不具有密封涂层的片芯上。包括所有市场上可得到的pH-
敏感的聚合物。药物活性成分在pH约低于4.5，但也不限于此pH值的酸性 胃环境中不释放。当pH-敏感层在更高pH溶解时；当经过一段的延迟时间 后；或当该单元通过胃后，药物活性成分应当可以提供出来(available)。优 选的延迟时间为1-6小时。
肠溶聚合物包括醋酸邻苯二曱酸纤维素、醋酸偏苯三曱酸纤维素 (Cellulose acetate trimellitate)、羟丙基曱基纤维素邻苯二曱酸酯、聚乙酸乙 烯邻苯二曱酸酯、羧曱基乙基纤维素、共聚的曱基丙烯酸/曱基丙烯酸曱基 酯，例如，以商品名EUDRAGIT L12.5, L100，或EUDRAGIT S12.5, S100 已知的物质或用于得到肠溶包衣的类似化合物。也可使用水性胶体聚合物 分散液或再-分散液，例如EUDRAGIT L 30D-55, EUDRAGIT LI00-55, EUDRAGIT SI00， EUDRAGIT preparation 4110D (Rohm Pharma); AQUATERIC, AQUACOAT CPD 30 (FMC); KOLLICOAT MAE 30D和 30DP (BASF); EASTACRYL 30D (Eastman Chemical)。
持续释放膜包衣可包括水不溶性物质诸如石蜡或石蜡-样物质、脂肪醇、
虫胶、玉米醇溶蛋白、氢化植物油、水不溶性纤维素、丙烯酸和/或曱基丙 烯酸的聚合物，以及本领域中已知的任何其它的緩慢崩解或分散的固体。 用于疏水性包衣物质的溶剂可为有机溶剂或水性溶剂。优选地，该疏水性 聚合物选自(i)水不溶性纤维素聚合物，诸如烷基纤维素，优选乙基纤维素； (ii)丙烯酸聚合物；或(iii)其混合物。在本发明的其它优选的实施方案中，构 成控释包衣的疏水性物质为丙烯酸聚合物。任何可药用的丙烯酸聚合物可 以用于本发明的目的。丙烯酸聚合物可为阳离子、阴离子或非-离子型聚合 物，且可为丙烯酸酯、曱基丙烯酸酯、曱基丙烯酸或曱基丙烯酸酯形成的 聚合物。适宜的丙烯酸聚合物的实例包括但不限于丙烯酸和曱基丙烯酸共 聚物、曱基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸曱基酯共聚物、曱基丙烯酸乙氧基 乙基酯、甲基丙烯酸氰基乙基酯、曱基丙烯酸曱基酯共聚物、甲基丙烯酸 共聚物、曱基丙烯酸曱基酯共聚物、曱基丙烯酸曱基酯共聚物、曱基丙烯 酸曱基酯共聚物、曱基丙烯酸共聚物、曱基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、曱 基丙烯酸共聚物、曱基丙烯酸曱基酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(曱基丙烯酸)、 曱基丙烯酸烷基胺共聚物、聚(曱基丙烯酸曱基酯)、聚(曱基丙烯酸)(酸肝)、 曱基丙烯酸甲基酯、聚曱基丙烯酸酯、曱基丙烯酸曱基酯共聚物、聚(曱基丙烯酸曱基酯)、聚(曱基丙烯酸甲基酯)共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸 氨基烷基酯共聚物、聚(曱基丙烯酸酸酐)，和曱基丙烯酸缩水甘油酯共聚物。
隔离包衣可在外层包衣和软明胶壳之间。隔离包衣可由肠道/延迟释放 包衣(如上)，或隔离(非-功能性的)层构成，其起到保护包衣的作用，以防止 壳向外层药物活性成分的泄漏，反之亦然。
在本发明的一个实施方案中， 一种或多种抗心律不齐药与CO-3脂肪酸 分为第一和第二部分，其中一部分分配至包衣上，且第二部分分配在软明 胶胶嚢中。提供在给药第 一部分和给药第二部分之间存在滞后时间的剂型， 例如，通过提供肠溶包衣作为隔离层。在其它实施方案中，第一部分为立
即释放，接着第二部分延迟(delayed)或持续释放(sustained release)。在其它 实施方案中，第一部分为延迟释放，接着第二部分为快速释放(bolus)。
尽管包衣技术广泛使用于制药工业，例如将功能性或非-功能性包衣涂 布至单位剂型上以及将APIs沉积至糖珠上，但是在包衣软明胶胶嚢中碰到 一些问题。这些问题往往是由于明胶的性质和剂型带来的。软明胶胶嚢通
有的柔韧性归:于胶嚢壳^中^在的增塑剂和残余的水^"。因此，软明胶胶 嚢比常规的片剂或硬明胶胶嚢是更加动态的体系。空气潮气可渗透至胶嚢 壳或填充液体中。药物或填充液体可迁移至胶嚢壳中，而增塑剂或残余的 水凝胶可能会迁移至填充液体中。软明胶胶嚢中的挥发性成分可挥发至空 气中。
如上所述，通常使用水-基溶液、有机-基溶液或分散液作为聚合物包衣， 其中含有聚合物的液滴使用空气雾化并喷雾至基质上。可对包衣设备进行 加热以有利于溶剂的蒸发和膜的形成。在软明胶胶嚢的情况下，必须控制 喷雾速率和床温度的加工参数。因为明胶溶于水，因此以高速喷雾水-基聚
合物物质会导致明胶的溶解以及胶嚢的结块。高的床温度可造成残余水分 从胶囊壳中的蒸发，导致胶嚢变得易碎。因此，本发明包括包衣软明胶胶 嚢的方法，其中这些问题可以避免。
此外，低剂量的一种或多种抗心律不齐药在软明胶胶嚢表面上的高精 度的沉积受到多种因素影响。沉积精度需要通过评估包衣的均匀性来表示， 该包衣均匀性包括经包衣胶嚢的质量变化和经包衣的一种或多种抗心律不 齐药含量的变化。本发明提供了包衣软明胶胶嚢的方法，该软明胶胶嚢包括CO-3脂肪酸 的混合物以及包衣，所述包衣包含包衣物质和一种或多种抗心律不齐药， 该方法包括控制在软明胶胶嚢上的包衣物质的沉积速率，以及控制其包衣 过程中的温度以制备物理上和化学上稳定的包衣的软明胶胶嚢。
在其它实施方案中，本发明的包衣也可涂布于硬明胶胶嚢或片剂上。 硬明胶胶囊可含有粉末、珠或微型片剂，而不是液体(例如，类似于美国专
利5,681,588的体系，在此引入作为参考)。
本发明的另一个实施方案包括一种或多种抗心律不齐药和co-3脂肪酸 的单位剂型，其中在室温和60%相对湿度下储存1个月后，在初始测量时 间(t。)，剂型中的一种或多种抗心律不齐药的初始量的至少90%应当保持不
变
在一些实施方案中，与使用一种或两种以常规的完整剂量(full strength dose)给药相比，本发明的制剂使得各活性成分作用增强。在其它实施方案 中，与现有技术中的制剂相比，本发明的制剂可使得一种或多种抗心律不 齐药和/或co-3脂肪酸的剂量降低，而仍然保持或甚至改善各活性成分的作用。
本发明的一种或多种抗心律不齐药和co-3脂肪酸的组合可以使得其与 两种药物单独的任何期望的组合或加和作用相比具有更大的作用。因此，
两种活性成分的组合治疗(分开地(separately)或通过本发明新的组合产品)， 可在活性成分的效果上得到意想不到的增加，其使得使用标准剂量时的效 果增加或使用两种活性成分降低的剂量时仍保持相同的效果。药物或其它
在实际中是完全可以接受的。任何不需要的副作用也可由于剂量的减少和 赋形剂(例如，表面活性剂)的减少而被降低。
权利要求
1.药物组合物，其包括a.包含ω-3脂肪酸和任选增溶剂的单位剂型，和b.在单位剂型上的一层或多层外包衣，其中至少一层外包衣包含一种或多种抗心律不齐药，和c.在所述单位剂型和所述一层或多层外包衣之间的任选的一层或多层隔离涂层，和d.单位剂型上的任选的密封涂层。
2. 权利要求1的药物组合物，其中将一层或多层外包衣配制成用于立 即释放、延迟/肠道释放或持续释放一种或多种抗心律不齐药。
3. 权利要求1的药物组合物，其中将一层或多层隔离涂层配制成用于 肠道/延迟释放co-3脂肪酸，或配制成非功能性保护层。
4. 权利要求1的药物组合物，其中该单位剂型为软明胶胶嚢、硬明胶 胶嚢或片剂。
5. 权利要求1的药物组合物，其中该一种或多种抗心律不齐药选自奎 尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺、利多卡因、美西律、妥卡尼、苯妥英、恩卡 尼、氟卡尼、莫雷西嗪、普罗帕酮、艾司洛尔、普萘洛尔、醋丁洛尔、索 他洛尔、美托洛尔、胺碘酮、阿齐利特、溴千胺、氯非铵、多非利特、替 地沙米、伊布利特、司美利特、决奈达隆、RSD-1235、索他洛尔、维拉帕 米、米拉地尔、地尔硫革、阿糖腺苷、地高辛、GYKI-16638、 CPU-86017、 EGIS-7229 、 KCB-328 、 L-768673 、 RWJ-28810 、 NIP-151 、 NS-1643 、 KB-R7943 、 ATI-2001、 AL-275、 Cardiostem、 KMUP-880708、 SLV-316、 TY-10835、 AZD-1305、 CLN-93、 PQ-1006、 SAR隱114646、 S-2646、 XEN画501、 CVT-3619、 TRC-30X、 AVE-1231、 DL-017、 PJ-875、吡美诺、莫雷西唤、吡西卡尼、 尼非卡兰、右索他洛尔、兰地洛尔、硝笨地平、ATI-2042、 AVE-0118、尼 宾坦、斯咮巴丁、 YM-758、 SSR-149744、罗替戈叮、替地沙米和tecadenoson。
6. 权利要求5的药物组合物，其中该一种或多种抗心律不齐药选自普 罗帕酮、氟卡尼、胺碘酮、阿齐利特、决奈达隆、RSD-1235、索他洛尔、 伊布利特、多非利特、ATI画2042、 AVE-0118、尼宾坦、斯哚巴丁、 YM-758、 SSR-149744、罗替戈叮、替地沙米和tecadenoson。
7. 权利要求1的药物组合物，其包括约0.5mg至约1000 mg的一种或 多种抗心律不齐药。
8. 权利要求1的药物组合物，其中该co-3脂肪酸含有至少约70% EPA 和DHA。
9. 权利要求l的药物组合物，其包含约0.1 g至约10gco-3脂肪酸。
10. 权利要求1的药物组合物，其中至少一层包含一种或多种抗心律不 齐药的外包衣喷涂于单位剂型上，同时在包衣过程中控制包衣物质沉积的 速率以及控制温度以制备物理上以及化学上稳定的包衣单位剂型。
11. 单位剂型的药物组合物，其包括一种或多种抗心律不齐药在含有 co-3脂肪酸的溶剂体系中的非均相悬浮液或基本上均相的溶液。
12. 权利要求11的药物组合物，其中该co-3脂肪酸含有至少约70%的 EPA和DHA。
13. 权利要求12的药物组合物，其中该药物组合物包括含有一种或多 种抗心律不齐药的基本上惰性的颗粒的非均相悬浮液。
14. 权利要求13的药物组合物，其中至少约80%的一种或多种抗心律 不齐药以固体颗粒存在于悬浮液中。
15. 权利要求11的药物组合物，其中该药物组合物包括基本上为均相 的溶液。
16. 权利要求15的药物组合物，其中小于约10%的一种或多种抗心律 不齐药在溶剂体系中不溶。
17. 权利要求16的药物组合物，其中该溶剂体系还包含至少一种增溶 剂，其量以该溶剂体系的总重量计为50。/。w/w或更少。
18. 权利要求15的药物组合物，其中当该药物组合物在室温下和60% 相对湿度下储存至少一个月时，不超过10%已溶解的一种或多种抗心律不 齐药从基本上均相的溶液中沉淀出来。
19. 一种治疗患有一种或多种选自下列病症的患者的方法高甘油三酯 血症、高胆固醇血症、冠心病(CHD)、心力衰竭、心律失常、心房纤维性颤 动、阵发性心房纤维性颤动、缺血性痴呆、凝血相关的病症、肾病、认知 障碍、炎性疾病、代谢综合征、血管疾病、动脉粥样硬化性疾病以及相关 病症、血脂障碍以及相关病症、肾脏病、总胆固醇(总-C)升高、低密度脂蛋 白胆固醇(LDL-C)升高、载脂蛋白(Apo B)升高、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低、胆固醇-相关的良性和恶性肺瘤、心脏疾病和/或心血管疾病和/或血管 疾病和/或症状的治疗和/或预防和/或减轻，以及胆固醇和甘油三酯水平的降 低，和/或任一其它受益于使用此类组合治疗的病症，所述方法包括向该患 者给药有效量的一种或多种抗心律不齐药和CO-3脂肪酸。
全文摘要
本发明公开了一种或多种抗心律不齐药与ω-3脂肪酸的混合物的组合，给药此类组合的方法，以及此类组合的单位剂型。
文档编号A61K9/48GK101557805SQ200780046090
公开日2009年10月14日 申请日期2007年10月15日 优先权日2006年10月13日
发明者乔治·博博塔斯, 伊奥·特莱基杰, 罗洛夫·M·L·龙根, 阿布德尔·A·福齐 申请人:瑞莱恩特医药品有限公司