专利名称：：氨基甲酸苯基烷基酯组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及氨基甲酸苯基烷基酯(phenylalkylcarbamate)化合物的组合物，其稳定性提高。更具体而言，该組合物包含氨基甲酸苯基烷基酯化合物与磷酸氢钙二水合物的混合物，所述磷酸氢钙二水合物使氨基曱酸苯基烷基酯化合物的稳定性得到改善。
背景技术：
：本发明范围中描述和包括的氨基甲酸苯基烷基酯已描述于美国专利3,265,728、美国专利3,313,692、美国专利6，103，759、美国专利6,562,867、美国专利6,541,513、美国专利6,589,985和美国专利6,815,464以及PCT出版物WO02/067924、WO02/067925、WO02/067924、WO02/067923、WO02/07822、WO03/007934和WO03/007936、这些文献的全部内容均通过参考纳入本文。这些化合物可用作药物治疗和预防中枢神经系统疾病，包括惊厥、癫痫、中风或肌肉痉挛；用于治疗中枢神经系统疾病，特别作为抗惊厥药、抗癫痫药、神经保护剂和中枢作用性肌肉松弛剂；用于治疗或预防神经病性疼痛、丛集性头痛和偏头痛、双极疾病、慢性和急性神经变性疾病、精神病、运动障碍、成瘾疾病、冲动控制疾病、焦虑症、抗癫痫发生以及用于治疗疼痛。神经性疼痛(Neuropathicpain)定义为在外周或中枢神经系统中由异常躯体感觉处理引起的疼痛，包括疼痛性糖尿病性周围神经病变、疱疹后神经痛、三叉神经痛、中风后疼痛、多发性硬化症相关性疼痛、神经病相关性疼痛如原发性或外伤后神经病和单神经炎、HIV相关性神经性疼痛、癌症相关性神经性疼痛、腕管相关性神经性疼痛、脊髓损伤相关性疼痛、复杂区域疼痛综合征(complexregionalpainsyndrome)、纤维肌痛相关性神经性疼痛、腰部和颈部疼痛、反射性交感神经营养不良、幻肢综合征和其他慢性和虚症(debilitatingcondition)相关性疼痛综合征。丛集性头痛(Clusterheadache)(也称为雷德综合征、組胺性头痛和蝶腭节神经痛(sphenopalatineneuralgia))的特征为在一个相对短时期内(例如4-8周)几乎每天都发生一系列短时的眶周疼痛，然后有一段无疼痛的时间间隔。偏头痛也是一种周期性复发的病症，其可伴随阵发性疼痛、呕吐和畏光。偏头痛包括但不限于典型偏头痛(有先兆的偏头痛与先兆性感官、运动(motor)或目视症状有关)和普遍偏头痛(无先兆的偏头痛)。丛集性头痛和偏头痛相关性疼痛还是具有重要未满足医学需要的临床适应症。所述的氨基甲酸苯基烷基酯化合物在pH高于5时容易降解，这限制了这些化合物及其组合物的货架寿命。因此，需要开发氨基曱酸苯基烷基酯化合物的稳固(robust)组合物，其中，氨基甲酸苯基烷基酯化合物的稳定性得到改善。本发明的一个目的是提供此类稳固组合物。先前已公开了，与较小粒度的磷酸氢钙二水合物(DCPD)相比，当大粒度DCPD与阿司匹林配制为片剂时，降低阿司匹林降解为水杨酸和乙酸的倾向(Landin等，1994，/iV^r附.107:247-249;Landin等，1995，/.尸/i"r附.123:143-144)。阿司匹林降解为水杨酸和乙酸的机制是水解(Leesen和Mattocks(1958)/爿附.尸/^r附.67:329-333)。含有粉末DCPD材料的片剂比含有聚集的DCPD材料的片剂稳定性差的原因是较小粒度的DCPD失去更多水的倾向性更大(Landin等，1994，1995，见上文)。美国专利6,462,022公开了在赖诺普利制剂/组合物中使用大粒径DCPD(描迷为压缩或者压片前的比表面积小于1.5m、")以减少所形成的赖诺普利降解产物DKP(二酮哌嗪)的量，从而增加配制有较大粒径DCPD的片剂(尤其是赖诺普利剂量低的那些片剂)的货架寿命。发明概述本发明涉及氨基甲酸苯基烷基酯化合物的组合物，该組合物包含所述化合物与有效量的一种或多种赋形剂的混合物，其中至少一种赋形剂是磷酸氢钩二水合物，其中磷酸氢鈣二水合物减少组合物中氨基甲酸苯基烷基酯化合物的降解。因此一个总方面中，本发明提供一种組合物，其包含有效量的一种或多种赋形剂和式(I)化合物或其形式，其中至少一种赋形剂是磷酸氢钙二水其中苯基在X处被独立地选自氟、氯、溴和碘的l-5个卣原子取代；和Ri和R2独立地选自氢和C^烷基；其中CL4烷基任选被苯基取代，其中苯基任选被独立地选自卣素、Cw烷基、Cw烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代。一种实施方式中，本发明提供包含有效量的一种或多种赋形剂和式(Ia)的氨基曱酸2-(2-氯-苯基)-2-羟基-乙酯化合物的组合物，其中至少一种赋形剂是磷酸氢钙二水合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>另一种实施方式中，本发明組合物是包含有效量的磷酸氢钙二水合物和式(Ia)的氨基甲酸2-(2-氯-苯基)-2-羟基-乙酯化合物的片剂。另一种实施方式中，本发明提供包含有效量的一种或多种赋形剂和式(Ib)的氨基甲酸(2及)-2-(2-氯-苯基)-2-羟基-乙酯化合物的组合物，其中至少一种赋形剂是磷酸氢钙二水合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>另一种实施方式中，本发明组合物是包含有效量的磷酸氢钙二水合物和式(lb)的氨基甲酸(2及)-2-(2-氯-苯基)-2-羟基-乙酯化合物的片剂。另一种实施方式中，式(Ib)的氨基曱酸(2及)-2-(2-氯-苯基)-2-羟基-乙酯化合物占优势(predominate)，范围为约75°/。以上；或范围为约90%以上；或范围为约95%以上；或范围为约98%以上;或范围为约99%以上。另一种实施方式中，本发明提供包含有效量的一种或多种赋形剂和式(Ic)的氨基甲酸(25>2-(2-氯-苯基)-2-羟基-乙酯化合物的组合物，其中至少一种赋形剂是磷酸氬钧二水合物CIOH另一种实施方式中，本发明组合物是包含有效量的磷酸氢钾二水合物和式(Ic)的氨基甲酸(25>2-(2-氯-苯基)-2-羟基-乙酯化合物的片剂。另一种实施方式中，式(Ic)的氨基甲酸(25>2-(2-氯-苯基)-2-羟基-乙酯化合物占优势，范围为约75%以上；或范围为约卯％以上；或范围为约95%以上；或范围为约98%以上;或范围为约99%以上。本发明还提供制备和使用本发明组合物的方法。发明详述本文引用的所有出版物均通过参考纳入本文。除非另有说明，本文使用义相同。本说明书中使用的以下缩写具有下列含义术语"API"指活性药物成分；"CNS，，指中枢神经系统；"HPLC，，指高压液相色"i普；"RH"指相对湿度。必须注意，本说明书和所附权利要求书中使用的单数形式"一"、"一种"和"该"等包括复数形式，除非上下文另有其他明确表示。因此，例如，对"一种氨基甲酸苯基烷基酯"的提及指一种或多种氨基甲酸苯基烷基酯，并包括本领域技术人员已知的氨基甲酸苯基烷基酯的等同物等。为了使描述更简明，本文给出的一些数量表达没有用术语"约"来修饰。应理解，不管是否明确地使用术语"约"，本文给出的每一数量均指所给出的实际数值，且它还指基于本领域的普通技术能够合理推测到的与该给定数值相近似的数值，包括由于实验和/或检测条件而产生的该给定数值的近似值。本文所用术语"包含"、"含有""具有"和"包括"取其开放的、非限制性的含义。本文所用术语"组合物"意在涵盖包含特定量的特定成分的产品，以及直接或间接由特定量的特定成分的组合而得到的任何产品。此外，术语"组合物"可与术语"制剂"互换使用，这两个术语有意具有相似的含义，除以上ii定义以外，该两者还有意具有本领域技术人员理解的普通含义。本文所用术语"磷酸氲钙二水合物"或"DCPD"是式CaHP04*2H20的化合物。磷酸氢钙二水合物的同义词和商标包括Cafos;正磷酸氢鈣二水合物；磷酸一氢钙二水合物；Calstar;Calipharm;正磷酸氩鈣；Difos;DI-TAB;E341;Emcompress(DCPD的商标)；磷酸钾盐(l:l)二水合物；二代磷酸钙(secondarycalciumphosphate);磷酸钓；和磷酸氢钙(DCP)。后面两种是药学领域中常用的通用术语。据信磷酸氢钙是碱性的(E1-Shattaway，HH;Kildsig，DO;Peck,GE.Erythromycindirectcompressionexcipients:preformulationstabilityscreeningusingdifferentialscanningcalorimetry,DrugDev.Ind.Pharm.，1982;86:937-947)。实际上，磷酸氢钩的表面pH根据水合程度、成粒、粒度(粉碎的(milled)vs.未粉碎的(unmilled))而变化。本发明中证明，具有轻微表面酸性pH的磷酸氢钙为式(Ib)的氨基甲酸(2及)-2-(2-氯-苯基)-2-羟基-乙酯化合物提供稳定性。随着表面pH的增加，我们发现式(Ib)化合物的水解和重排降解均相应增加。该发现的结果是，现在我们认为，对于由于制剂中使用的磷酸氢钙或其他赋形剂(不论其粒度如何)的表面pH而容易发生物理和化学降解的API而言，可通过单独使用各种形式的磷酸氢钙或与此类其他赋形剂联用来减少这种API降解。DCPD指市售级DCPD,其通常用于湿法造粒或滚筒式压制的(roller-compacted)制剂中，或用于干法混合和直接压制的制剂中。粉碎级DCPD的pH通常为约6.5-约7。未粉碎级DCPD的平均pH通常为约5.4。DCPD是一种白色、无嗅无味、不吸湿的化合物，其在室温下稳定。在某些温度和湿度条件下，DCPD在低于100t:下失去结晶水。另外，DCPD的表面pH根据水合程度、成粒(粉碎的vs未粉碎的)等而变化。本发明中，考虑使用市售的未粉碎的DCPD，其中该未粉碎的DCPD的pH范围为约5.0-约5.8;或pH范围为约5.1-约5.7;或pH范围为约5.2-约5.6;或pH范围为约5.3-约5.5;或pH为约5.4。本发明中，使用pH在上述一个或多个pH范围内的未粉碎的DCPD具有显著减少氨基甲酸苯基烷基酯化合物降解的作用，从而提高了该化合物的稳定性。未粉碎的DCPD的这种作用取决于该化合物的结构和反应基团的存在。DCPD可用于片剂和胶嚢制剂中。DCPD还既可用作赋形剂又可用作营养补剂中的钙源。作为片剂的赋形剂，使用DCPD(尤其未粉碎的DCPD)是由于它的压实(compaction)特性和良好的流动特性(good-flowproperties)术语"片剂"指与赋形剂混合并压制成口服剂型的API."胶嚢"是一种口服剂型，其为长圆形容器形状，含有任选与赋形剂混合的API。"赋形剂"一般是非活性物质，用作API的载体。此外，赋形剂可用于辅助产品制造过程。赋形剂一般没有活性，然而，取决于API的物理和化学稳定性，某些赋形剂可降解API或者可用于稳定API。在组合物中，使用标准的制剂技术，可将API溶于一种或多种任选的赋形剂或与一种或多种任选的赋形剂混合。片剂中使用的赋形剂类型包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣、甜味剂以及矫味剂和着色剂。很多情况下，一种具体的赋形剂可用于发挥多于一种的功能，例如，粘合剂可用作填充剂。其他情况下，并非每一种赋形剂都与每一种API在物理和化学上相容。此外，根据给药途径、药物味道或剂型，可用各种赋形剂来增强组合物的药学雅致性(elegance)。"粘合剂"一般是用于将片剂中的各种成分保持在一起的非活性成分。可使用各种各样的粘合剂，包括但不限于树胶、蜡、木薯淀粉(木薯粉)、聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮等。某些情况下，粘合剂可用作填充剂。"填充剂"一般是非活性物质，用于填充片剂或胶嚢的大小或形状使之制备可行，并方便消费者使用，即，使产品更大或更易于处理。填充剂的例子包括但不限于纤维素、乳糖、蔗糖、甘露醇、DCPD、微晶纤维素(MCC)、HPMC、大豆油、红花油、ProSolvHD90(MCC和胶体二氧化硅的共加工混合物的商标名)等。某些情况下，粘合剂可用作填充剂；例如，粘合剂纤维素或HPMC可用作片剂或硬明胶胶嚢中的填充剂。另一个实例中，大豆油或红花油用作软明胶胶嚢中的填充剂。"崩解剂"一般是加入片剂中的非活性成分，其容易吸水，以帮助片剂一旦溶胀后即分散。崩解剂遇湿膨胀，导致片剂在消化道中崩解，从而释放药物供吸收。崩解剂的例子包括但不限于淀粉羟乙酸钠(SSG)和交联聚维酮(cross-linkedpolyplasdone)(交联聚维酮(Crospovidone))。某些粘合剂(例如淀粉)也用作崩解剂。"润滑剂"一般是非活性成分，加入制剂中以防止其他成分互相粘结在一起或粘结到设备上。润滑剂的例子包括但不限于普通矿物质、滑石、二氧化硅、硬脂酸(硬脂(stearin))、硬脂酸镁(MS)、十二烷基疏酸钠(SLS)、十八烷基富马酸钠(SSF)和胶体二氧化硅(CSD)等。"粉末流动增强剂"或"助流剂"一般是非活性成分，其功能如其名称所示。用作粉末流动增强剂的润滑剂的例子是CSD和滑石。当提及本发明化合物时，术语"形式"指以下可存在的形式但不限于此盐、立体异构体、互变异构体、结晶、多晶形、无定形、溶剂合物、水合物、酯、前药或代谢物形式。本发明涵盖所有此类化合物形式及其混合物。当提及本发明化合物时，术语"分离形式"指以基本纯的状态存在的以下列形式(但不限于此)对映异构体、外消旋混合物、几何异构体(例如顺式或反式立体异构体)、几何异构体的混合物等。本发明涵盖所有此类化合物形式及其混合物。本发明化合物可以药学上可接受的盐或酯的形式存在。就用于药物而言，术语"药学上可接受的盐或酯"应指本发明所采用的化合物的无毒盐或酯，其通常通过游离酸与合适的有机或无机碱反应制得。此类盐的例子包括但不限于乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、洒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、钧盐、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐、海巴明(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、异硫代羟酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐(pamaote)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、钾盐、水杨酸盐、钠盐、硬脂酸盐、碱式醋酸盐(subacetate)、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、thethiodide、戊酸盐等。本发明包括各种异构体化合物及其混合物。术语"异构体"指具有相同的組成和分子量，但物理和/或化学性质不同的化合物。此类物质具有相同数目和种类的原子，但结构不同。这种结构不同可能是构造的不同(几何异构体)，或使偏振光平面旋转的能力不同(旋光异构体)。术语"旋光异构体"指构造相同，区别仅在于其基团的空间排列的异构体。旋光异构体使偏振光平面以不同的方向旋转。术语"旋光性"指旋光异构体使偏振光平面旋转的程度。术语"外消旋体"或"外消旋混合物"指两种对映体的等摩尔混合物，其中各分离的对映体使偏振光平面以相反的方向旋转，从而使该混合物不具有旋光性。术语"对映体"指具有不可叠合的镜像的异构体。术语"非对映体"指不是对映体的立体异构体。术语"手性"指具有给定构型的分子，它不能与其镜像叠合。非手性分子则相反，它们能够与其镜像叠合。手性分子的两种不同的镜像也称为左旋(左手，缩写为L)，或右旋(右手，缩写为D),这取决于它们如何旋转偏振光。符号"R"和"S"代表立构(stereogenic)碳原子周围基团的原子构型，意在如文献所定义使用。从外消旋混合物中分离的对映异构富集形式的例子包括右旋对映体，其中该混合物基本不含左旋异构体。此处，"基本不含"指左旋异构体可以占混合物的少于25%，少于10%、少于5%、少于2%或少于1%，所述范围根据下式计算%左旋异构体=_(錢糊倾員)_x100肌T，(右旋异构体质量)+(左旋异构体质量)类似地，从外消旋混合物中分离的对映异构富集形式的例子包括左旋对映体，其中该混合物基本不含右旋异构体。此处，"基本不含"指右旋异构体可以占混合物的少于25%,少于10%、少于5%、少于2%或少于1%，15所述范围根据下式计算%右旋异构体=_(纖翻ft)_xl00w^u^(右旋异构体质量)+(左旋异构体质量)备为单独的异构体。此外，本发明化合物可具有至少一种晶体、多晶形或无定形形式。多种此类形式有意包括在本发明范围中。另外，一些化合物可以和水(即，水合物)或常规的有机溶剂(例如，有机酯如乙醇化物(ethanolate)等)形成溶剂合物。多种此类溶剂合物也有意包括在本发明的范围中。术语"烷基"指具有l-8个线形或分支排列的碳原子的支链或直链饱和脂族烃基或连接基团。术语"烷基"还包括分别具有l-4个碳原子的"低级烷基"基团或连接基团，例如曱基、乙基、l-丙基、2-丙基、l-丁基、2-丁基、叔丁基、l-戊基、2-戊基、3-戊基、l-己基、2-己基、3-己基、l-庚基、2-庚基、3-庚基、l-辛基、2-辛基、3-辛基等。烷基基团可连接在核心分子上，可用价(availablevalences)允许时，其在任何原子上进一步被取代。术语"烷氧基"指具有l-8个线形或分支排列的碳原子的烷基基团或连接基团，其中该烷基基团或连接基团通过氧连接原子连接，如在式-O-烷基中。术语"烷氧基"还包括分别具有l-4个碳原子的"低级烷氧基"基团或连接基团，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。烷氧基团可连接在核心分子上，可用价允许时，其在任何碳原子上进一步被取代。术语"卤素"指选自氟、氯、溴或碘的原子。"片剂包衣"保护片剂成分或片剂完整性，使其不被空气中的湿气损坏，很多情况下，片剂包衣使药片更容易吞咽。一些包衣用于提供颜色或抛光润饰(smoothfinish)，或有助于在药片上印制标记(虽然用专门的冲压机很容易将字符和符号压印到药片上)。一种实施方式中，使用纤维素薄膜包衣，其不含糖和可能引起过敏反应的物质。另一种实施方式中，使用其他的包衣材料，例如玉米蛋白(玉米醇溶蛋白)或树的提取物(药物釉)。一些片剂具有称为肠溶衣的特殊包衣，其耐胃酸并在肠中的高pH下溶解。这种包衣的目的是防止片剂在胃中溶解(在胃中胃酸可降解活性成分或16穿过胃所用的时间可影响活性成分的效力)，有利于在小肠中溶解(在小肠中有效成分更好地被吸收)。"释放包衣"控制药物释放速度，或具体控制药物何时在消化道中释放。包衣也用于产品的识别和区分。本文所用的"环境条件"指在本发明组合物周围紧邻区域测得的条件。该术语可用于任何度量单位，例如温度、压力、湿度、光强度等等。例如，环境条件可用于指给定温度和相对湿度(例如25t:和20。/。RH)的组合。在一定的高温和相对湿度条件下，例如，25C和40%RH、25匸和600/oRH、25"C和80。/。RH、451C和20。/oRH、45t;和40。/。RH、45匸和60%RH、45匸和80%RH或40X:和75°/dRH等，暴露的化合物或组合物可被降解。受迫降解研究表明，式(I)化合物在较高pH(pH5或更高)下更易于发生氨基曱酸酯的重排和水解，并且重排和水解的速率随着pH增加而增加。本发明中，已发现未粉碎的(immilled)DCPD提供抗此类水解和重排降解的保护。方案A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>对于此处示为化合物Al的式(Ib)的氨基甲酸2-(2-氯-苯基)-2-羟基-乙酯化合物，大于pH5的制剂pH使平衡不可逆地转向使氨基曱酸酯基从化合物Al断裂，产生水解产物的混合物l-(2-氯-苯基)-乙烷-l，2-二醇(化合物A2)和甲酰胺(化合物A3)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>当制剂pH值大于5时，化合物Al还发生原位重排，产生氨基甲酸1-(2-氯-苯基)-2-羟基-乙酯(化合物A4)。应理解，可能会提高含有未粉碎的DCPD的组合物中的式(I)化合物的货架寿命。因此，本发明一个总的方面提供包含有效量的未粉碎的磷酸氢钙二水合物和式(I)化合物的组合物。本文所用的"有效量的磷酸氢钙二水合物"指加入到组合物中的DCPD的量，该量使得式(I)化合物在組合物中稳定。例如，"有效量的磷酸氩钾二水合物"可以是减少组合物中式(I)化合物的物理或化学降解的加入到组合物中的DCPD的量。容易理解，DCPD的有效量可以随着具体的式(l)化合物、化合物的剂量范围和组合物中其他赋形剂的存在等而变化。本领域已知测定"有效量的DCPD"的方法。例如，本领域技术人员可通过以下实验测定有效量的DCPD:制备含有式(I)化合物、DCPD和其他赋形剂的混合物，使混合物在升高的温度和相对湿度下存贮以加速降解，测定化合物的降解量。为获得本发明的益处，"有效量的DCPD"是组合物的约4%(w/w)。此外，有意包括在本发明范围中的实施方式包括"有效量的DCPD"约为组合物的4o/。(w/w)、6%(w/w)、8%(w/w)、10%(w/w)、12%(w/w)、14%(w/w)、16%(w/w)、18%(w/w)、20%(w/w)、22%(w/w)、24%(w/w)、26%(w/w)、28%(w/w)、30%(w/w)、32%(w/w)、34%(w/w)、36%(w/w)、38%(w/w)、40%(w/w)、42%(w/w)、44%(w/w)、46%(w/w)、48%(w/w)、50%(w/w)、60%(w/w)、70。/()(w/w)等。本发明的实施方式包括有效量的DCPD，其范围为约4%(w/w)-约40%(wAv)、约4%(w/w)-约35%(w/w)、约4%(w/w)-约30%(w/w)、约4%(w/w)國约25%(w/w)、约4%(w/w)-约20%(w/w)、约4%(w/w)-约10%(w/w)或约4%。本文使用的术语"稳定的"指化合物或组合物在环境条件下存贮6个月、或1年、或2年、或3年、或4年、或5年时段，基本上保持同样的物理和化学形式的趋势。本发明实施方式包括环境条件下存贮以下时段时保持稳定的组合物约6个月-约5年；或约l-约5年；或约2-约5年；或约3-约5年；或约4-约5年；或约5年。另一种实施方式中，本发明提供包含式(I)化合物和有效量DCPD的片剂。本发明不受压片方法的限制。本发明的片剂可通过湿法造粒方法形成或通过干法混合、直接压片方法形成。另一种实施方式中，本发明提供包含式(I)化合物和有效量的市售未粉碎DCPD的片剂，该片剂通过干法造粒和直接压片法制备。本发明组合物可任选进一步包含另外的稀释剂或赋形剂以及其他治疗剂。本发明实施方式包括组合物，其进一步包含选自微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉羟乙酸钠、交联聚维酮、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、十八烷基富马酸钠或胶体二氧化硅的另外的赋形剂。本发明一种实施方式包括组合物，其进一步包含选自羟丙基甲基纤维素、淀粉羟乙酸钠、交联聚维酮、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠或胶体二氧化硅的另外的赋形剂。本发明一种实施方式包括组合物，其进一步包含选自羟丙基甲基纤维素或淀粉羟乙酸钠的另外的赋形剂。例如，本发明组合物可包含作为API的式(11))的氨基甲酸(2及)-2-(2-氯-苯基)-2-羟基-乙酯化合物、DCPD、HPMC或PEG和SSG或交联聚维酮。片剂还可任选包含SLS或CSD中的一种或多种。本发明的另一种实施方式包括组合物，其包含选自HPMC或交联聚维酮的赋形剂中的一种或多种。本发明还提供制备本发明組合物的方法，其包括将有效量的一种或多种赋形剂与式(I)化合物混合的步骤，其中至少一种赋形剂是DCPD。所述组合物可方便地以单位剂型存在，并通过药学领域任何已知方法来制备。为了制备本发明的药物组合物，按照常规的药物混合技术将作为活性成分的一种或多种式(I)化合物或其盐与有效量的DCPD及药学上可接受的载体密切混合。载体通常是必需的惰性药物赋形剂，包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂、悬浮剂、润滑剂、矫味剂、甜味剂、防腐剂、染料和包衣。制备口服剂型的组合物时，可使用提供稳定剂型的任何常用药物栽体。例如，对于固体口服制剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。式(I)化合物的任何固体形式可用于本发明，其包括但不限于盐、立体异构体(例如对映体或外消旋混合物)、互变异构体、结晶、多晶形、无定形、溶剂合物、水合物、酯、前药或代谢物形式。本发明涵盖所有此类化合物形式及其混合物。市售级未粉碎的DCPD通常用于直接压片/压实或干法造粒技术，可用19于本发明中。可通过本领域技术人员已知的方法合成式(I)化合物，例如美国专利3,265,728、美国专利3,313,692、美国专利6,103,759、美国专利6,562,867、美国专利6,541,513、美国专利6,589,985和美国专利6,815,464以及PCT出版物WO02/067924，WO02/067925、WO02/067924、WO02/067923、WO02/07822、WO03/007934和WO03/007936中描述的方法，这些文献的全部内容均通过参考纳入本文。可通过在合适的溶剂中用酸处理式(I)化合物或通过本领域技术人员熟知的手段制备式(I)化合物的盐和酯。本发明还提供本发明组合物的用途，例如，在治疗CNS病症中的用途。术语"CNS病症"指选自诸如疼痛、抑郁、焦虑、癫痫、中风、痴呆和帕金森氏病之类的CNS病症的病症。本发明还提供有效量的DCPD和式(I)化合物在制备用于治疗CNS病症的药物中的用途。本发明还提供对有需要的对象治疗CNS病症的方法，包括给予所述对象治疗有效量或预防有效量的组合物，所述組合物包含有效量的磷酸氢钙二水合物和式(I)化合物。该方法还包括给予所述对象预防有效量的组合物，所述组合物包含有效量的磷酸氢钩二水合物和式(I)化合物。术语"对象"和"患者"在本文可互换使用，在文中用来指动物，优选是哺乳动物，最优选是人，其作为治疗、观察或试验的目的物。术语哺乳动物包括人患者和非人灵长类，以及实验动物如兔、大鼠、小鼠和其他的类似动物。因此，本文使用的术语"需要治疗的对象"指当前已经发生、或可能发生CNS病症的对象或患者，包括可用治疗剂治疗的任何情绪障碍、或其中患者的当前临床状况或预后可从单独给予一种或多种式(I)化合物或与其他治疗干预(包括但不限于其他治疗剂)联合给药中受益的其他任何病症。本文所用的术语"治疗有效量，，指一种或多种本发明化合物在需要此类治疗的对象或患者中足够产生如上所定义的治疗效果的量。术语"预防有效量"意在表示将防止生物学或医学事件的发生或减少其发生风险的药物量，所述生物学或医学事件是研究者、兽医、医生或其他临20床人员试图在受研究的组织或系统、动物或人中防止发生的事件。本领域已知测定本发明药物組合物的治疗和预防有效剂量的方法。例如，当用作治疗CNS病症的附加剂(adjunct)时，对于一般成年人而言，所述化合物的日使用剂量可以在约0.1mg-400mg范围内，给药方案通常是每天1-2次。然而，有效剂量可随着使用的具体化合物、给药模式、制剂的效力(strength)和疾病状况的进展而变化。此外，与受治疗的具体患者有关的因素(包括患者年龄、体重、饮食、给药时间和治疗反应)将导致需要调整剂量。由于它们易于给药，片剂和胶嚢代表了用于本发明组合物的最有利的口服单位剂型。如果需要，可通过标准技术使片剂具有糖包衣或肠溶衣。可对片剂或胶嚢进行包衣或者其它形式的复合(compound)以使剂型具有作用延长作用时间的优点。例如，片剂或丸剂可包含内部剂量组分和外部剂量组分(dosagecomponent),后者是前者上的包封形式。可用肠溶层将两种组分分隔，肠溶层用于抵抗在胃中的崩解，允许内部組分通过消化道进入十二指肠或延迟释放。多种材料可用作此类肠溶层或肠溶包衣，此类材料包括多种具有诸如以下的物质的聚合物酸虫胶(shellac)、鲸蜡醇和醋酸纤维素。本发明組合物可在单位剂型中使用，例如片剂、胶嚢、散剂或颗粒剂。本文的药物组合物的每剂量单位(例如片剂、胶嚢或散剂)中将含有递送如上所述的治疗或预防有效剂量所需的一定量的活性成分。例如，每单位剂量的本发明药物组合物可包含治疗或预防有效剂量，所述有效剂量的范围在约25-约400mg活性成分、或约50-约200mg活性成分。本发明某些实施方式中，本发明组合物可作为组合产品单独给药或与一种或多种其他化合物或治疗剂(例如其他抗抑郁药)共同给药。这些实施方式中，本发明提供治疗或预防患者中CNS病症的方法。该方法包括以下步骤给予需要治疗的患者治疗或预防有效量的本文公开的式(I)化合物之一和有效量的一种或多种其他化合物或治疗剂的组合，所述其他化合物或治疗剂能够增强或协同增强本发明化合物的治疗效果。化合物、治疗剂或已知药物与本发明组合物"同时给药(concomitantadiministration)"或"联合给药"指一种或多种其他治疗剂以及本发明的一种或多种组合物在使得其他治疗剂和式(I)化合物均具有治疗效果的时间给药。一些情况下，这种治疗效果将是协同的。这种共同给药可包括相对于21本发明化合物的给药而言，同时(即，在同一时间)、之前或之后给予所述治疗剂。本领域普通技术人员不难确定具体治疗剂和本发明化合物的合适的给药时间、顺序和剂量。此外，一些实施方式中，本发明组合物可单独使用、或与上述一种或多种其他治疗剂或它们的盐或酯联合使用，用于制备旨在为有需要的患者或对象提供辅助(adjuvant)治疗的药物。实施例通过参考以下实施例将能够更好地理解本发明。本领域技术人员将容易理解，这些实施例仅用于阐释本发明。因此，本发明的药物组合物不应理解为受到本文描述的用于制备各种混合物的方法和条件的限制。本领域技术人员知晓如何通过这些方法和条件的常规变化形式来制备本发明药物組合物。本发明药物组合物在下文所附的权利要求书中将得到更加充分的描述。实施例1降解产物如方案A所示，将化合物Al(式(Ib)的氨基曱酸(2及)-2-(2-氯-苯基)-2-羟基-乙酯化合物)的样品溶解在pH9的碳酸盐緩冲液中。使该溶液于室温静置直到形成大量的降解产物l-(2-氯-苯基)-乙烷-l，2-二醇(化合物A3)、甲酰胺(化合物A4)和氨基甲酸l-(2-氯-苯基)-2-羟基-乙酯(化合A5)。LC-MS反相条件下、使用正离子ESI和APCI检测方法分析样品。化合物A1显示m/z216的M+H广峰。主要的重排降解产物化合物A5也显示m/z216的[]\1+111+峰，这说明它是化合物Al的异构体。次要水解降解产物化合物A3未显示信号，由于化合物A3没有任何强碱性位点，因此可能不会在正离子ESI或APCI试验中产生信号。实施例2降解研究在两个不同的相(phase),物质混合物(MassBlends)和N-l设计(N-lDesign)中进行降解研究。对物质混合物研究进行设计，以证明当置于稳定性的压力条件下时，与本发明的活性药物成分(API)混合的所有提议的赋形剂选择均没有降解产物。所述赋形剂选择包括所需的不同赋形剂类型，例如填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润湿剂和润滑剂。提议的赋形剂包括DCPD作为固体剂型填充剂。DCPD因其碱性而受关注。因此，将DCPD分离到具体的物质混合物中以显示该赋形剂的使用对总降解物(degradant)有负效果。令人惊讶地，含有DCPD的物质混合物比不含DCPD的物质混合物的降解产物少。由于结果与预期相反，使用N-l统计学设计进行第二赋形剂相容性研究。相比于传统的API和独立赋形剂的二元混合物研究，N-1设计研究(N-1DesignStudy)能够区分各赋形剂的正效果或负效果，显示含有多种赋形剂和API的混合物中存在的相互作用。N-l设计证明，含有DCPD的混合物比研究中所用的其他填充剂选择产生更低的降解。使用MiniTab(—种统计学程序)分析数据，数据显示，DCPD通过降低混合物的pH而为本发明的API提供抗降解保护。以下提供所进行的研究物质混合物和N-1设计研究的配方表1物质混合物-11种赋形剂安慰剂配方成分Amt/批(Batch)(g)%w/w微晶纤维素-(AvicelPH101)50.00020.0淀粉羟乙酸钠-(Primojel)20.0008.0硬脂酸镁-(Non-Bovine)5細2.0乳糖-(无7^直接压片)44.37517.8磷酸氢钧二水合物-(Emcompress)44.37517.8十二烷基琉酸钠5.0002.0聚山梨酯805.0002.0HPMC(5cps)25.00010.0聚乙二醇-(LutrolE1450)25.00010.0胶体二氧化硅-(Cab-O-Sil)1.2500.5Gelucire44/1425.00010.023表2物质混合物-ll种赋形剂活性剂(active)配方成分__Amt/批(g)%w/w式(Ib)的絲甲酸(2R)-2-(2-氯-苯基)-2-羟基-乙酯化合物71.12528.5微晶纤维素-(AvicelPH101)25.00010.0淀粉羟乙酸钠-(Primojel)12.5005.0硬脂酸镁-(Non-Bovine)5.0002.0乳糖-(无水—直接压片)25.00010.0磷酸氬钩二水合物-(Emcompress)25.00010.0十二烷基琉酸钠5.0002.0聚山梨醇805.0002.0HPMC(5cps)25.00010.0聚乙二醇-(LutrolE1450)25.00010.0胶体二氧化硅-(Cab-O-Sil)1.2500.5Gelucire44/1425.00010.0物质混合物-IO种赋形剂活性剂配方成分Amt/批(g)%w/w式(Ib)的氨基甲酸(2R)-2-(2-氯-苯基)-2-羟基-乙酯化合物96.25038.5微晶纤维素-(AvicelPH101)25.00010.0淀粉羟乙酸钠-(Primojel)12.5005.0硬脂酸镁-(Non-Bovine)5.0002.0乳糖-(无水-直接压片)25.00010.0十二烷基琉酸钠5.0002.0聚山梨酯805.0002.0HPMC(5cps)25.00010.0聚乙二醇-(LutrolE1450)25.00010.0胶体二氧化硅-(Cab-O-Sil)1.2500.5Gelucire44/1425.00010.024表4N-li殳计配方成分%w/w式(Ib)的絲甲酸(2R)-2-(2-氯-苯基)-2-羟基-乙酯化合物50.0微晶纤维素-(AvicelPH101)17.5硬脂酸镁-(非牛)2.0乳糖-(无水-直接压片)10.0磷酸氢钙二水合物-(Emcompress)10.0淀粉羟乙酸钠-(Primojel)8.0交联聚维酮(CrospovidoneXL國lO)8.0HPMC(Methocel5cps)歸聚乙二醇-(LutrolE1450)10.0胶体二氧化硅-(Cab-O-Sil)0.5十二烷基琉酸钠(Empicol)2.0混合在物质混合物研究和N-l设计研究中使用两种不同的混合过程。物质混合物包括一些液体物质(聚山梨酯80和Gelucire44/14)。由于Gelucire在室温是一种蜡状材料，该材料需要加热到60°C以熔解为液态，从而保证该材料能够适当混合。以下两部分详细描述了混合过程。物质混合物制备1.按以下步骤中定义的添加顺序，在研钵中用研杵将所有先前已称重的成分混合。2.按以下顺序加入所有干成分，每加一种后进行混合式(Ib)的氨基甲酸(2及)-2-(2-氯-苯基)-2-羟基-乙酯化合物、微晶纤维素、淀粉羟乙酸钠、硬脂酸镁、乳糖，磷酸氢钙二水合物和十二烷基硫酸钠。混合干成分。3.加入聚山梨酯80，继续混合。4.加入预先加热且熔融的Gelucire44/14，继续混合。N-l设计混合物制备l.称取以下成分式(Ib)的氨基甲酸(2R)-2-(2-氯-苯基)-2-羟基-乙酯化25合物、填充剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、助流剂和润滑剂。按以下步骤在研钵中用研朴将所有成分混合2.按以下顺序向研钵中加入所有成分，每加一种后用研杵混合式(Ib)的氨基甲酸(2R)-2-(2-氯-苯基)-2-羟基-乙酯化合物、填充剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、助流剂和润滑剂。3.将混合物填充到160mmX10mm的玻璃管中。N-l设计研究确定API和不同赋形剂之间可能的不相容性是开发固体口服剂型的重要方面。为了开发一种稳固组合物，设计并进行了赋形剂相容性研究。赋形剂相容性研究的一般设计涉及这样的实验其中测试针对具体API所选择的赋形剂的所有可能組合的系统性选择。根据下式，各组合混合物包含所选的赋形剂但缺省一种赋形剂直到对所选赋形剂的所有组合完成测试J=l!=1'力.其中k定义赋形剂类型的数目，各赋形剂类型具有水平其中水平_/是系列1、2.....k。本试验中，总数(sum)k是4，其中赋形剂的选择对应于填充剂、崩解剂、润滑剂和流动增强剂。片剂制剂通常由API和赋形剂組成，所述赋形剂例如粘合剂、填充剂、崩解剂和粉末流动增强剂或润滑剂。应理解，容易将此处所用的试验方法应用于包含不同API和不同赋形剂的组合物。测试的所有赋形剂均得自商业来源DCPD(JRSPharma,Patterson,NY);乳糖(Foremost，Rothschild,WI);MCC(FMCBioploymer,Philadelphia,PA);交联聚维酮(ISPTechnologies,KalvertCity，KY);淀粉羟乙酸钠(JRSPharma，Patterson,NY);硬脂酸镁(Mallinckrodt，St.Louis，MO);胶体二氧化珪(Cabot,Tuscola，IL);十二烷基硫酸钠(MutchlerInc.Cayey，PR.);聚山梨酯80(EMScience,Gibbstown，NJ.);Gelucire44/14(Gattefosse，Westwood,NJ.);HPMC(TheDowChemicalCompany,Midland,MI.);和聚乙二醇(BASF,FlorhamPark,NJ.)。N-l设计混合物赋形剂相容性研究由30种组合混合物(compositionblend)组成。一种组合混合物只含有活性成分，另一种混合物只含有API。这两种组合混合物用作对照。组合混合物以250mg的片剂剂量为基础。<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>混合物剂量(mg)FlF2DlD2WBlB2FaA10497.510101100111497.510101010112490100101011134901001001111445010011001115497.510011100116497.5100110101174600100110111846001001011119490011001011204900110001112145001101001122497.501101100123497.501101010124490010101011254900101001112645001011001127497.501011100128497.501011010129347.5000000001302500000000000=混合物中不存在赋形剂1=混合物中存在赋形剂稳、定性方案(protocol)稳定性样品的制备将大量(bulk)混合物分装(约88-92mg)到160mmX10mm玻璃管中。称重后，将每套34个混合物样品置于塑料试管架上。在各试管架上开口的试管顶部覆盖有一大张单层薄纸巾，以易于保持试管中的湿度平衡。将6个试管架置于60匸/75%RH,6个试管架置于40"C/75%RH，4个试管架置于25X:/60°/。RH，2个试管架置于4匸。在预定的时间点，将样品从特定的小室中取出，允许在室温平衡2小时，肉眼观察并用HPLC分析化学降解。在零时间点和各时间间隔进行外观、重量增加或损失、分析(Assay)&杂质以及对照测试。物质混合物方案三种物质混合物样品(ll种赋形剂安慰剂、ll种赋形剂活性剂、10种赋形剂活性剂和N-l设计)进行24个月稳定性研究(placedon24monthstability)。每种约10g样品保存在1盎司的琥珀色开口玻璃瓶中，该玻璃瓶具有透气性防尘盖。存贮条件和测试间隔见表7。表7物质混合物的存贮条件存贮1个月3个月cc25X:/60%XX40口75%XX60"C/80%XN-li更计方案将来自表6的30种样品混合物进行24个月稳定性研究。将每种约88-92mg样品存贮在带有透气性防尘盖的160mmX10mm开口玻璃管中。存贮条件和测试间隔见表8。表8N-l混合物存贮条件存贮14天1个月2个月3个月4t:cc25"C/60%40口75%XXX60匸/75%XX29实施例3稳定性研究结果物理外观对着亮光肉眼检测含有混合物的各试管，记录混合物颜色。混合物的目视外观记录在表l-A至l-D中。HPLC分析HPLC系统Agilent1100HPLC系统(或等同物)，211nmUV检测，25pL注射体积HPLC柱WatersSymmetryC18,4.6x250mm,5(xm(或等同物)柱温度30X:流速1.5mL/分钟检测211nm运行时间20分钟注射体积25洗涤溶剂水/乙腈，82/18(v/v)流动相0.170M磷酸钠緩冲液/乙腈，82/18(v/v)緩冲液pH3.0保留时间约12.6分钟乙腈HPLC级水18Mohm(最少)MillKf水甲醇HPLC级o-磷酸，85%ACS级磷酸二氢钾N.F.食品级(KH2P04，无水)系统适合性l.RWJ-33336!M)OO峰的保留时间约为12.6分钟。2.RWJ-33336S>國000峰在灵敏性溶液(SensitivitySolution)中的信噪比必须是IO或更大。3.用当前的USP方法计算的RWJ-333369-000拖尾因子必须小于2.0。统计学分析30通过一系列非独立性ANOVA对研究结果进行统计学分析，各ANOVA对应于HPLC运行的亚组(asubsetofruns),每个亚组表征为去除1个赋形剂类型。例如，如果水平(/是k，则有k个赋形剂类型。本试验情况下，有4种赋形剂类型，进行了4次ANOVA。由残留误差估测误差项(errorterm)。用图解方法对结果进行科学解释。目视外观对于目视外观检测，从进行稳定性研究的瓶中取出一小部分待测试混合物，分别置于白纸上。目视外观记录在表9中。ND表示未测定在所示存贮条件下存贮的混合物的目视外观。表9<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>分析测试如前所迷通过HPLC分析样品，将各物质混合物的次要水解降解产物(化合物A3)和主要重排产物(化合物A5)结果记录于表10中。对于N-l设计的混合物，将水解和重排产物的总量记录在表U-15的"总计"一栏中。物质混合物研究一分析和杂质表10物质混合物分析和杂质<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>数据令人吃惊并出乎预料地显示，相比于不含DCPD的IO种赋形剂活性剂混合物，ll种赋形剂活性剂混合物(含有DCPD)的两种降解产物的水平均显著降低。N-l设计研究一分析和杂质表1114天，平均分析和杂质(60°C/75%RH)混合物60X:/75o/qRH14天分析CpdA3CpdA5总计198.540.640.821.46298.150.371.491.86398.090.441.481.91498.220.341.441.78598.890.420.691.11698.900.300.811.11799.410.300.300.59899.040.330.640.96999.040.650.330.971098.960.470.531.001198.810.380.821.201298.880.330.691.021399.200.260.540.801498.650.420.941.351598.650.390.971.351698.750.340.911.251799.430.330.250.571899.250.290.200.491999.420.300.290.592099.430.310.260.572199.400.380.230.612299.370.390.250.632399.450.350.260.612499.280.390.340.722599.090.270.180.452699.400.340.270.612799.360.340.310.652899.350.290.230.522999.390.360.260.623099.510.280.220.5033表12l个月，平均分析和杂质(60°C/75°/。RH)混合物60t:/75%RH1个月分析CpdA3CpdA5总计196.991.871.153.02296.211.212.583.79396.521.302.193.48495.961.072.974.03597.911.250.852.09697.660.951.082.03798.501.060.451.51898.101.030.871.90998.041.650.311.961097.801.490.712.201197.771.141.102.231297.751.061.202.261398.180.870.941.811497.611.231.172.401597.541.181.282.461697.691.041.282.321798.601.100.301.401898.271.000.201.201998.661.040.301.342098.720.990.291.272198.581.230.201.432298.511.260.241.502398.641.100.271.372498.361.210.441.652598.040.900.241.142698.571.120.311.432798.551.130.331.462898.540.910.261.172998.411.170.431.603099.100.680.230.9134表131个月，平均分析和杂质(40°C/75%RH)混合物40X:/75。/oRH，l个月分析CpdA3CpdA5总计199.820.050.140.19299.670.040.300.34399.450.060.500.56498.430.061.171.23599.730.050.230.28699.310.050.650.70799.890.040.080.12899.750.040.220.26999.870.050.080.131099.860.040.100.141199.760.040.210.251299.740.030.240.271398.620.061.321.381499.480.060.470.521599.140.060.810.871698.090.071.841.911799.880.040.090.131899.770.040.190.231999.830.040.150.182099.780.040.190.232199.800.050.160.202299.770.040.190.232399.790.040.170.212499.760.040.210.252599.420.040.540.582699.890.040.090.132799.880.040.090.132899.840.030.130.162999.680.050.060.103099.910.030.060.09表142个月，平均分析和杂质(40°C/75%RH)混合物40"C/75%RH2个月分析CpdA3CpdA5总计199.610.100.290.39299.440.090.480.57399.260.110.640.75498.460.111.431.54599.660.100.250.35699.110.100.80O.卯799.800.080.120.20899.610.080.310.39999.780.110.110.221099.780.090.130.221199.560.090.360.451299.610.080.320.391398.280.111.611.721499.180.110.720.821599.150.110.750.861697.990.121.902.021799.780.080.140.221899.720.080.200.281999.830.070.100.172099.770.080.160.242199.780.100.130.232299.760.090.150.242399.750.090.170.262499.690.100.220.322599.350.090.560.652699.770.090.150.242799.660.090.270.352899.750.080.180.262999.730.100.170.273099.720.070.220.2936表15<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>N-li更计研究一赋形剂比较以下几个表显示了所示稳定性条件下存贮的各混合物的平均总降解产物。平均总降解物(MeanDegradantTotal)是含有或不含赋形剂的混合物中化合物A3水解产物百分比的总和以及化合物A5重排产物百分比的总和。表16<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>表16中，比较含有和不含所述成分的平均总降解物，结果显示，对于Fl和F2(两种填充剂)，含有Fl的所有混合物的平均降解物水平约为2.1%,含有F2的所有混合物的平均降解物水平约为1.4%。因此，该数据表明，相对于F1，本领域技术人员将优先选择Fl,用于本发明制剂。类似地，比较崩解剂，对于本发明制剂，选择D1优于D2。表17l个月，平均总降解物(60t:/75%RH)成分平均总P务解物(无成分)平均总降解物(有成分)Fl98.07%97.88%F297.65%98.50%Dl97.96%98.05%D298.15%97.76%W98.39%97.79%Bl98.01%97.98%B298.11%97.80%Fa98.25%97.86%表17中，比较含有和不含所述成分的平均总降解物，结果显示，对于两种填充剂，含有F2的所有混合物的平均降解物水平略高于含有Fl的混合物。比较崩解剂，对于D2的水平略低于对于Dl的水平。从较低水平至较高水平获得的数据标度(scaleforthedata)范围在97.65%-98.50%。表18成分3个月，平均总降解物平均总降解物(无成分)(40r775%RH)平均总降解物(有成分)Fl0.50%0.88%F20.84%0.37%Dl0.82%0.40%D20.45%0.96%W0.59%0.68%Bl0.75%0.51%B20.48%0.92%Fa0.63%0.66%A基础(ABase)0.35%0.66%对于表18，与表16相比，含有和不含所述成分的各混合物的平均总降解物是类似的。含有F2的混合物具有比含有Fl的混合物低的降解物水平。含有Dl的混合物具有比含有D2的混合物低的降解物水平。含有Bl的混合物具有比含有B2的混合物低的降解物水平。含有W的混合物具有比不含W的混合物略高的降解物水平。含有Fa的混合物实际上未显示有差别。基础混合物(A基础)的降解物水平与仅含有纯API的混合物相当。表193个月，平均总降解物(60t:/75"/。RH)成分平均总降解物(无成分)平均总降解物(有成分)Fl99.49%99.06%F299.12%99.62%Dl99.14%99.60%D299.51%99.04%W99.41%99.27%Bl99.22%99.48%B299.52%99.03%Fa99.37%99.30%99.64%99.31%对于表19，与表17相比，含有和不含所述成分的各混合物的平均总降解物是类似的。含有F2的混合物具有比含有Fl的混合物略高的降解物水平。含有D1的混合物具有比含有D1的混合物略高的降解物水平。不含W的混合物具有比含有W的混合物略高的降解物水平。含有B2的混合物具有比含有Bl的混合物略低的降解物水平。含有Fa的混合物实际上未显示有差别。基础混合物(A基础)的降解物水平与仅含有纯API的混合物相当。从较低水平至较高水平获得的数据标度范围在99.03%-99.64%。应理解，本发明的上述说明书及其各种实施例强调了某些方面。但是没有详细阐释或讨论的很多其他等同方式可落在本发明精神和范围内或落在所附权利要求书的范围内，并有意包括在本发明中。权利要求1.氨基甲酸苯基烷基酯化合物的组合物，其包含所述化合物与有效量的一种或多种赋形剂的混合物，其中至少一种赋形剂是磷酸氢钙二水合物，其中磷酸氢钙二水合物减少组合物中氨基甲酸苯基烷基酯化合物的降解。2.如权利要求1所述的组合物，其中所述化合物是式(I)化合物或其形式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中苯基在X处被独立地选自氟、氯、溴和碘的l-5个卤原子取代；和&和R2独立地选自氢和Cw烷基；其中d-4烷基任选被苯基取代，其中苯基任选被独立地选自卣素、C"烷基、C"烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代。3.如权利要求2所述的組合物，其中所述化合物是氨基甲酸2-(2-氯-苯基)-2-羟基-乙酯。4.如权利要求2所述的组合物，其中所述化合物是氨基甲酸(2及)-2-(2-氯-苯基)-2-鞋基-乙酯。5.如权利要求4所述的组合物，其中所述化合物占优势，范围为约75%以上；或范围为约90°/。以上；或范围为约95%以上；或范围为约98%以上;或范围为约99°/以上。6.如权利要求2所述的組合物，其中所述化合物是氨基甲酸(25>2-(2-氯-苯基)-2-羟基-乙酯。7.如权利要求6所述的组合物，其中所述化合物占优势，范围为约75%以上；或范围为约90%以上；或范围为约95%以上；或范围为约98%以上;或范围为约99%以上。8.如权利要求1所述的组合物，其中所述磷酸氲钙二水合物是未粉碎的。9.如权利要求8所述的组合物，其中所述磷酸氢钙二水合物的pH范围为约5.0-约5.8;或pH范围为约5.1-约5.7;或pH范围为约5.2-约5.6;或pH范围为约5.3-约5.5;或pH范围为约5.4。10.如权利要求1所述的组合物，其中所述磷酸氢钧二水合物的有效量为约4%(w/w)至约40%(w/w)。11.如权利要求1所述的组合物，其中所述磷酸氢钧二水合物的有效量为约4%(w/w)至约35%(w/w)。12.如权利要求1所述的组合物，其中所迷磷酸氢钙二水合物的有效量为约4%(w/w)至约30%(w/w)。13.如权利要求1所述的组合物，其中所述磷酸氬钙二水合物的有效量为约4%(w/w)至约25%(w/w)。14.如权利要求1所述的组合物，其中所述磷酸氢钙二水合物的有效量为约4%(w/w)至约20%(w/w)。15.如权利要求1所述的组合物，其中所述磷酸氢钙二水合物的有效量为约4%(w/w)至约10%(w/w)。16.如权利要求1所述的组合物，其中所述磷酸氢钙二水合物的有效量是约4%(w/w)。17.如权利要求1所迷的組合物，其中所述組合物在环境条件下存贮时，在以下时段保持稳定约6个月-约5年；或约l-约5年；或约2-约5年；或约3-约5年；或约4-约5年；或约5年。18.如权利要求1所述的组合物，其中一种或多种赋形剂选自微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉羟乙酸钠、交联聚维酮、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、十八烷基富马酸钠或胶体二氧化硅。19.如权利要求18所述的组合物，其中一种或多种赋形剂选自羟丙基甲基纤维素、淀粉羟乙酸钠、交联聚维酮、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠或胶体二氧化硅。20.如权利要求1所述的组合物，其中一种或多种赋形剂选自羟丙基甲基纤维素或淀粉羟乙酸钠。21.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是片剂。22.如权利要求21所述的组合物，其中一种或多种赋形剂选自微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉羟乙酸钠、交联聚维酮、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、十八烷基富马酸钠或胶体二氧化硅。23.如权利要求21所述的组合物，其中一种或多种赋形剂选自羟丙基甲基纤维素、淀粉羟乙酸钠、交联聚维酮、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠或胶体二氧化硅。24.如权利要求21所述的组合物，其中一种或多种赋形剂选自羟丙基甲基纤维素或淀粉羟乙酸钠。25.如权利要求21所述的组合物，其中所述化合物是权利要求3所述的化合物。26.如权利要求21所述的組合物，其中所述化合物是权利要求4所迷的化合物。27.如权利要求26所述的组合物，其中所述化合物占优势，范围为约75%以上；或范围为约90%以上；或范围为约95°/。以上；或范围为约98°/。以上；或范围为约99%以上。28.如权利要求1所述的組合物，还包含一种或多种治疗剂。29.制备组合物的方法，包括将有效量的一种或多种赋形剂与式(I)化合物或其形式混合的步骤，其中所述至少一种赋形剂是磷酸氢钙二水合物苯基在X处被独立地选自氟、氯、溴和碘的l-5个卤原子取代；和Ri和R2独立地选自氢和Cw烷基；其中Cw烷基任选被苯基取代，其中苯基任选被独立地选自面素、Cw烷基、C"烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代。30.如权利要求29所述的方法，其中所述化合物是权利要求3所述的化合物。31.如权利要求29所述的方法，其中所述化合物是权利要求4所述的化合物。32.如权利要求31所述的方法，其中所述化合物占优势，范围为约75%以上；或范围为约90%以上；或范围为约95%以上；或范围为约98%以上;或范围为约99%以上。33.对有需要的对象治疗CNS病症的方法，包括给予所述对象有效量的组合物的步骤，所述组合物包含有效量的一种或多种赋形剂和式(I)化合物或其中其形式，其中至少一种赋形剂是磷酸氢钾二水合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中苯基在X处被独立地选自氟、氯、溴和碘的l-5个卤原子取代；和A和R2独立地选自氢和Cw烷基；其中Cw烷基任选被苯基取代，其中苯基任选被独立地选自卣素、d-4烷基、Cw烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代。34.如权利要求33所述的方法，其中所述化合物是权利要求3所述的化合物。35.如权利要求33所述的方法，其中所述化合物是权利要求4所述的化合物。36.如权利要求35所述的方法，其中所述化合物占优势，范围为约75V。以上；或范围为约90%以上；或范围为约95%以上；或范围为约98%以上；或范围为约99%以上。37.如权利要求33所述的方法，其中所迷CNS病症选自惊厥、癫痫、中风或肌肉痉挛；用于治疗中枢神经系统疾病，特别作为抗惊厥药、抗癫痫药、神经保护剂和中枢作用性肌肉松弛剂；用于治疗和预防神经病性疼痛、丛集性头痛和偏头痛、双极疾病、慢性和急性神经变性疾病、精神病、运动障碍、成瘾疾病、冲动控制疾病、焦虑症、抗癫痫发生以及用于治疗疼痛。38.由制备方法获得的组合物，所述制备方法包括将有效量的一种或多种赋形剂和式(I)化合物或其形式混合的步骤，其中所述至少一种赋形剂是磷酸氬钓二水合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中苯基在X处净皮独立地选自氟、氯、溴和碘的l-5个卤原子取代；和Ri和R2独立地选自氢和d-4烷基；其中d-4烷基任选被苯基取代，其中笨基任选被独立地选自卣素、d-4烷基、Cw烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代。39.如权利要求38所迷的组合物，其中所述化合物是权利要求3所述的化合物。40.如权利要求38所迷的组合物，其中所述化合物是权利要求4所述的化合物。41.如权利要求40所迷的组合物，其中所述化合物占优势，范围为约75%以上；或范围为约90%以上；或范围为约95%以上；或范围为约98%以上；或范围为约99%以上。42.片剂，其包含有效量的磷酸氢钾二水合物、一种或多种赋形剂和式(I)化合物或其形式，所述赋形剂选自微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉羟乙酸钠、交联聚维酮、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、十八烷基富马酸钠或胶体二氧化硅OH1其中苯基在X处被独立地选自氟、氯、溴和碘的l-5个卤原子取代；和&和R2独立地选自氢和Cw烷基；其中CL4烷基任选被苯基取代，其中苯基任选被独立地选自卣素、Cw烷基、Cw烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代。43.如权利要求42所述的片剂，其中所述化合物是权利要求3所述的化合物。44.如权利要求42所述的片剂，其中所述化合物是权利要求4所述的化合物。45.如权利要求44所述的片剂，其中所述化合物占优势，范围为约75%以上；或范围为约卯％以上；或范围为约95%以上；或范围为约98°/。以上;或范围为约99%以上。46.如权利要求42所述的片剂，其中一种或多种赋形剂选自羟丙基甲基纤维素、淀粉羟乙酸钠、交联聚维酮、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠或胶体二氧化硅。47.如权利要求42所述的片剂，其中一种或多种赋形剂选自羟丙基甲基纤维素或淀粉鞋乙酸钠。48.如权利要求42所述的片剂，其中所迷磷酸氢钩二水合物的有效量为约4%(w/w)至约40%(w/w)。49.如权利要求42所述的片剂，其中所迷磷酸氢鈣二水合物的有效量为约4%(w/w)至约35%(w/w)。50.如权利要求42所述的片剂，其中所述磷酸氲钧二水合物的有效量为约4%(w/w)至约30°/(w/w)。51.如权利要求42所述的片剂，其中所迷磷酸氩钙二水合物的有效量为约4%(w/w)至约25°/。(w/w)。52.如权利要求42所述的片剂，其中所述磷酸氢钙二水合物的有效量为约4%(w/w)至约20%(w/w)。53.如权利要求42所述的片剂，其中所迷磷酸氢钙二水合物的有效量为约4%(w/w)至约10%(w/w)。54.如权利要求42所述的片剂，其中所述磷酸氢钙二水合物的有效量是约4%(w/w)。55.权利要求1所述的組合物在制备用于治疗CNS病症的药物中的用途。56.如权利要求55所述的用途，其中所述CNS病症选自惊厥、癫痫、中风或肌肉痉挛；用于治疗中枢神经系统疾病，特別作为抗惊厥药、抗癫痫药、神经保护剂和中枢作用性肌肉松弛剂；用于治疗和预防神经病性疼痛、丛集性头痛和偏头痛、双极疾病、慢性和急性神经变性疾病、精神病、运动障碍、成瘾疾病、冲动控制疾病、焦虑症、抗癫痫发生以及用于治疗疼痛。全文摘要本发明涉及氨基甲酸苯基烷基酯化合物的组合物，其稳定性提高，其中该组合物包含氨基甲酸苯基烷基酯化合物与有效量的一种或多种赋形剂的混合物，其中至少一种赋形剂是磷酸氢钙二水合物。文档编号A61K9/20GK101663026SQ200780045911公开日2010年3月3日申请日期2007年10月8日优先权日2006年10月13日发明者J·特鲁瓦西,R·N·潘迪,R·麦克道尔,S·阿尔坦,T·马斯卡罗,詹姆斯·麦库尔申请人:詹森药业有限公司