干眼症的治疗的制作方法

专利名称：干眼症的治疗的制作方法
干眼症的治疗技术领域概括而言，本发明涉及用于治疗眼病的组合物和方法，具体而言，用孕激素(progestagen)治疗干眼症，其中将所述组合物施用于眼睑部和/或眼表面。
背景技术：
干眼症，也被称为干性角膜结膜炎("KCS")，是一种其中浸润眼睛的 眼泪的质量和/或数量降低的疾病。干眼症患者可能经历炎症、干燥和/或在 眼结膜区的异物感、光过敏、痒感、灼痛或刺痛、砂涩感、眼疲劳、不耐 隐形眼镜和视力模糊。几乎所有的干眼症都是泪膜失水所致。泪膜失水可 能是由泪液生成减少和/或泪液蒸发增加(其可能是泪膜中的粘蛋白或脂质 组分异常所致)引起的。这些现象可能同时发生，但是二者一般都导致由正 常限值311 mOsm/L增大的重量克分子渗透压浓度并且可能最终导致杯状 细胞密度的降低。杯状细胞密度的降低影响粘液(其是泪膜中的主要润滑剂) 的生成。T细胞活化加重和/或引起炎症，致使释放炎性细胞因子。也已证明慢性干眼症患者一般经历增强的T细胞活化作用。这些T细 胞释放的细胞因子可以产生(l)神经化学物质至泪腺，其扰乱天然泪液的 生成而导致产生的泪液减少；(2)在泪腺和域眼球表面的组织损伤；(3)募集 更多的T细胞；和域(4)炎性细胞因子生成增加。可能引起干眼症的疾病包括，但不局限于斯耶格伦综合征、睑缘炎、 睑板腺病、HIV、带状疹疱、自身免疫疾病、自然老化过程、糖尿病、长期 配戴隐形眼镜、环境干燥、角膜切开或角膜神经切除手术、药物、眨眼减 少、不可闭合的眼睑、妊娠、多囊卵巢综合征、红斑痤疮、狼疮、硬皮病、 肉样瘤病、史蒂文斯-约翰逊综合征、帕金森症、吸烟、放射治疗、维生素 A缺乏症和绝经。这种诱发因素的广泛差异使得成功治疗干眼症的方法特 别难以成型。一般而言，泪膜由三层组成(l)最内层的亲水性粘蛋白层，其由结膜杯状细胞和眼表面上皮细胞生成，并且用于固定泪膜以帮助它附着在眼上； (2)由泪腺产生的水样中间厚层；以及(3)由睑板腺产生的表面脂质薄层，其 有助于泪液的均匀铺展并且减缓泪液的蒸发。这种三层结构稳定泪膜并且 使泪膜能够保持眼睛湿润、形成光滑表面使光线穿过眼睛、滋养眼的前部 以及提供保护使免受损伤和感染。对于这种保护性和稳定化结构，干眼症 患者的泪液质量一般是不足的。
有几种用于诊断和评价患者干眼症严重程度的方法，其包括眼表面疾 病指数(Ocular Surface Disease Index, OSDI)问巻调查、泪膜破裂时间(Tear Break-up Time)、泪液染色法(tear staining)、泪膜高度和席尔梅氏试验。见， Milder, B, The Lacrimal System, Appleton-Century-Crofts， Chapter 8， 1993禾口 Schirmer, O Studien Zur Physiologie and Pathologie der Tranenabsonderdung und Tranenabfiih, Arch kiln ophthalmol, 1903; 56:197-291 ，将各篇文献以其全 部并入本文中。每项测试提供关于患者泪膜的不同信息。
用标准化的OSDI问巻调査表可以记录患者对症状的严重性的主观评 价。主观评价可以由客观指数如泪膜破裂时间(TBUT)试验和席尔梅氏试验 来验证。TBUT试验测量三层泪膜分离所需时间。縮短的TBUT试验时间 表明泪液质量下降并且是干眼症症状。见，Lemp等，Factors Affecting Tear Film Break Up in Normal Eyes， Arch Ophthalmol 1973; 89:103-105 ，通过弓|用 的方式将其全部并入本文中。席尔梅氏试验测量产生的泪液体积，通过将 滤纸小条置于每只眼睛的下眼睑(结膜囊)内几分钟以使泪液通过毛细作用 吸入滤纸内而进行测试。然后除去滤纸，以毫米数测量水分量。通常，在5 分钟内测量值小于10 mm表明患有干眼症。见，Schirmer, O Studien zur physiologie and pathologie 'der tranenabsonderdung und tranenabfiih, Arch kiln ophthalmol, 1903; 56:197-291。
目前用于治疗干眼症的方法包括用来施用于眼表面的人造眼泪和域软 膏剂和凝胶剂。这些为眼表面提供基本的润滑作用。据说Restasis⑧滴眼剂 (在蓖麻油基质中的环胞素)有助于眼睛增加眼泪的生成。其它治疗方法包括 暂时和永久性的点封闭(punctalocclusion)、局部雄激素滴眼剂、局部抗生素 和用多不饱和脂肪酸的口服治疗。例如，U.S. 6,659,985，通过引用的方式 将其全部并入本文中，其中公开通过将组合物施用于眼睛附件用雄激素来
治疗干眼症。目前干眼症的治疗方法存在有弊端。例如，据说Restasis⑧起始作用缓慢，似乎仅有助于约20%的患者，对于严重的干眼症例似乎不产生效果，并且具有副作用如在滴注时的灼痛。用点塞(punctalplug)时，可能发生感染并且其可能需要用手术摘除。局部给药甾类可能具有不良效果，例如眼内压增加、青光眼、白内障和角膜感染恶化。见，Butcher，等，Bilateral Cataractsand Glaucoma Induced by Long Term Use of Steroid Eye Drops, BMJ， 1994;309:43，通过引用的方式将其全部并入本文中。
有三类性甾类激素雄激素、雌激素和孕激素。孕激素是具有促孕活性的纟敫素，即产生相似于孕酮(仅有的天然孕激素)的效果，例如通过使子宫内膜由增殖转变为分泌状态而使子宫准备接纳和发育受精卵，并且维护最佳子宫内环境以支持妊娠。孕酮既是甾类激素途径的最终产物，也是合成皮质醇中的中间体。此途径在男性和女性中都存在。在女性体内，孕酮是在卵巢的黄体和胎盘内产生的。它也在两种性别的肾上腺皮质内产生。与
雌激素相比，在人体中孕酮被稍微分解代谢，并且可以将其视为平衡雌激素的作用。孕酮的生物作用是不同的并且经常是相反的。它对于靶组织的效应由孕酮受体调节，该受体作为配体活化转录因子调节特定靶基因组的表达。孕酮受体属于核受体大家族，其所包括的受体如下(i)甾类激素(雌激素、孕酮、糖皮质激素、雄激素和盐皮质激素)；(ii)其它亲脂性激素和配体(甲状腺激素、维生素A酸、9-顺维生素A酸、维生素D3、类花生酸、脂肪酸和脂类)；和(Hi)没有已知配体的孤独受体。孕酮受体和皮质甾类受体共有高度同源性的区域，尤其是在甾类激素受体家族的DNA结合结构域内，由此导致交叉反应。由于它们与其它核受体如糖皮质激素、盐皮质激素和雄激素受体发生交叉反应的可能性，难以说明孕激素的准确生理效应。
孕激素可能与其它性激素发生交叉反应例如通过作用于不同类型的受体，但是对于本发明，孕激素是那些主要具有促孕活性的分子。
目前孕激素用于(l)预防流产；(2)治疗各种癌症，如乳腺癌、肾癌和子宫癌；(3)治疗月经不调和其它妇科疾病；(4)作为口服避孕药；(5)全身性激素替代治疗(HRT); (6)治疗由AIDS和域癌症引起食欲丧失和严重的体重和域肌肉减少；及(7)作为抗雄激素。在治疗这些疾病时，可以以许多剂型使用孕激素，例如丸剂、注射剂、阴道栓剂和皮肤霜剂。
但是，孕激素尚未被用于治疗干眼症，直至本发明。此外，目前不存在将含有至少一种孕激素的组合物施用于眼睑部和/或眼表面来治疗干眼症 疗法。我们已发现在减轻某些眼病，尤其是干眼症方面，用治疗有效量的 孕酮透皮治疗眼睛出人意料地有效。虽然不希望受限于任何现有的对作用 模式的理解，相信此效应大体上与全身性激素作用无关。因此，用低水平
的激素可以得到出人意料的有效结果。该免疫内分泌相互作用的目的是(a)
减少淋巴细胞渗入邻近泪腺组织而由此减轻免疫调节的损害，和减轻淋巴
细胞压迫腺泡及管细胞；(b)使得副泪腺和/或眼睑泪腺分泌基础泪液量； 及(C)避免相当于全身性接受这些激素而产生的副作用。实际上，组合物透 皮疗法可以产生泪腺组织功能区，由此增加泪液产量并且医治某些眼病， 尤其是治疗干眼症。

发明内容
本发明涉及用于治疗眼病、特别是干眼症的组合物的送递选择和方法， 其中该组合物包含治疗有效量的孕激素和至少一种药学可接受的载体。这 些疾病也可以包括由激光或其它类型眼外科导致的眼病。
本发明的目的是按配方配制组合物以减至最低或避免用孕激素进行个 体的全身疗法。此外，孕激素的新给药方法避免口服给药的缺点，例如， 药物被存在于胃肠道中的液体降解和/或在肝脏中首过失活。
此外，本发明涉及组合物和用于透皮治疗干眼症的方法，其中该组合 物含有治疗有效量的孕酮。根据所需治疗量、眼病的严重性和组合物配方 中所用的载体，改变孕激素的用量。此外，该药学可接受的载体可以包括 任何本领域已知的用于局部施用至皮肤和透皮释药或者己知适用于释药至 结膜的载体。施用孕酮于眼睑部可以直接作用于副泪腺和主泪腺组织并且 抑制这些组织中的腺体炎症。
本发明某些实施方案的目的是配制用于治疗干眼症的组合物，其中该 组合物含有治疗有效量的孕酮。
在一实施方案中，组合物包含治疗有效量的孕激素以及至少一种药学 可接受的载体并且是为透皮施用而开发的。组合物是施用于眼睑部的透皮 制剂，眼睑部包括上、下眼睑和内眦和外眦。优选透皮施用于眼睑部，由 于孕激素似乎易于透过皮肤吸收而后可以与靶腺体相互作用。
在另一实施方案中，组合物包含治疗有效量的孕激素以及至少一种药学可接受的载体并且配制用来施用于眼表面、包括结膜。
在又一实施方案中，组合物包含治疗有效量的孕激素、至少一种药学
可接受的载体和至少一种雌激素，并且是为透皮施用而开发的。
在一实施方案中，组合物包含治疗有效量的孕激素、至少一种药学可
接受的载体和至少一种雌激素，并且是为施用于眼表面而开发的。
具体实施例方式
现详述本发明实施方案。尽管是结合实施方案来说明本发明，但是应 理解它们的用意并不是将本发明限制于那些实施方案。相反地，本发明意 图包含可选方案、修改方案和等效方案，其可以包括在由所附权利要求定 义的本发明的精神和范围内。
本文中所提及的术语"孕激素"包括但不局限于，天然的和合成的孕 酮、天然的和合成的孕激素(在本领域中有时被称为"孕酮")、乙酸甲羟孕
酮(甲羟松)、炔诺酮(norethindrone或norethisterone)、乙酸炔诺酮、乙酸甲 地孕酮、17-a-羟基孕酮己酸酯和炔诺孕酮及其衍生物。天然孕酮不具有任 何严重的临床副作用，也尚未鉴定出任何致毒水平。此外，孕激素包括被 U.S. Pharmacopoeia公认的三种形式的孕酮，即孕酮USP微粒子、孕酮USP 可湿性微晶和孕酮USP研磨粒。这些形式各个都可以用于本发明，优选孕 酮USP研磨粒。
如本文中使用的术语"雌激素"(estrogen和estrogenic hormone)是指主 要通过结合雌激素受体而发挥生物学或药理学作用的任何天然的或合成的 物质。其实例包括但不局限于17爷雌二醇、17-a-雌二醇、雌三醇、雌酮和 植物雌激素。这些雌激素可以被衍生化或修饰而形成例如，结合马雌激素、 酯化雌激素、乙炔雌二醇等。酯化雌激素的实例包括但不局限于雌二醇 -3,17-二乙酸酯、雌二醇-3-乙酸酯、雌二醇-17-乙酸酯、雌二醇-3，17-二戊酸 酯、雌二醇-3-戊酸酯、雌二醇-17-戊酸酯。也包括选择性雌激素受体调节剂 (SERMS)，例如可得的以Evista⑧为商品名的来自Eli Lilly的雷洛昔芬等。 雌激素也可以盐如雌激素硫酸钠盐、异构体或药物前体的形式存在。 如本文中使用的术语"眼睑部"是上下眼睑的外部和内眦和外眦。 如本文中使用的"给药(administration)"和"给药(administering)"可以 互换使用，并且是指向对象给予、施用或输入药物以达到所需的生理反应
12的行为。
如本文中使用的"载体"和"药学可接受的载体"可以互换使用，并 且是指适合用于与动物或人类活组织接触而不引起有害的生理反应的，并 且其不与组合物中其它组分有害地相互作用的任何液体剂、凝胶剂、油膏 剂、溶剂、液体剂、稀释剂、流体软膏基、脂质体、胶束、巨胶束等。许 多载体配料已知用于配制局部制剂，例如明胶、聚合物、脂肪和油、卵磷 脂、胶原、醇、水等。
如本文中使用的"疾病"和"病"可以互换使用，并且是指标示疾病、 缺乏或其它健康异常状态的一种或多种身体或心理征兆、症状或实验室结 果。
术语"制剂"和"组合物"在本文中可互换使用，并且可以是任何对 医师而言可用的形式，包括凝胶剂、霜剂、洗剂、溶液剂或软膏剂。
如在本文中使用的"皮肤"、"皮肤表面"、"皮肤(derma)"、"表皮"及 相似的术语此中可互换使用，并且是指接受治疗者眼睑部的仅外部皮肤包 括表皮。
如本文中使用的"有效量"或"药学上有效量"是指足以达到预期目 的或效果的物质的数量。各种生物学因素可能影响被递送物质完成预期任 务的能力。因此，"有效量"可能取决于这些生物学因素。这些因素包括使 用的载体、对有效成分的耐受量、引发的反应和预期使用的单位剂量服用 次数、接受者的年龄、大小和性别，以及接受者使用的其它药物。测定有 效量恰在本领域普通技术人员的知识和技能的范围内。
如本文中使用的"％重量"和"％w/w"是指指定组分的重量相对于该 组分为其一部分的整个组合物的重量的份额。例如，孕酮量20n/。w/w是指 孕酮重量为含有孕酮的整个制剂重量的20%。
术语"局部制剂"和"透皮制剂"是指组合物，其中可以配制孕激素 以直接施用于皮肤表面并且从其中释放出有效量的孕激素至皮肤表面。局 部制剂的实例包括但不局限于软膏剂、霜剂、凝胶剂、透皮贴片、喷雾剂 和糊剂。
术语"透皮"是指给药途径，其有助于透过受透皮组合物给药的皮肤 表面处的皮肤表面转运孕激素。透皮给药可以通过敷、涂、滚涂、贴、喷、 按压、摩擦等动作将透皮制剂给药至皮肤表面。如本文中使用的"治疗效果"是指在某种程度上取得预期的效果。 浓度、量、溶解度和其它数值数据可能在本文中以范围形式给出。应 理解使用这样的范围形式仅仅是为了方便和简洁，并且应灵活地解释为不 仅包括明确列举作范围界限的数值，而且如同明确列出每个数值和子范围 一般，包括该范围内包含的所有各个数值或子范围。
优选实施方案
本发明涉及组合物的配制和使用方法，该组合物含有治疗有效量的孕 激素以及药学可接受的载体。根据优选实施方案，该组合物用于治疗干眼 症。 一实施方案涉及组合物及其治疗干眼症的用途，其中该组合物包含治 疗有效量的孕激素以及药学可接受的载体。在优选实施方案中，组合物是 为透皮使用而配制的。在另一优选实施方案中，组合物是为局部施用于眼 表面而配制的。
激素
孕激素的给药量取决于患者的年龄、病况的持续时间、欲治疗的具体 病况、给药频率和给药途径。
此外，视使用的药学可接受的载体和递送给接受治疗的患者的所需浓 度而改变组合物中孕激素的量。
包含孕激素的组合物的透皮释放和局部应用具有很少或没有一般由口 服和/或注射甾类激素而引起的全身性副作用。含有孕激素的组合物的浓度 应足够高以作用于施用组合物的部位和眼部的靶结构，而足够低以避免与 全身性激素治疗相关的典型副作用。
在一实施方案中，当施用于眼睑区域，组合物中孕激素的量可以为约
2%-约30°/。。在另一实施方案中，组合物中孕激素的量可以为约10%-约20%。 在又一实施方案中，组合物中孕激素的量可以为约12%-约18%。在另一实 施方案中，组合物中孕激素的量可以为约10%-约30%。在又一实施方案中， 组合物中孕激素的量可以为约15%-约25%。在又一实施方案中，组合物中 孕激素的量可以为约15%。
当施用于眼表面时，组合物中孕激素的量可以为约0.001%-20%重量。 在一实施方案中，用于施用于眼表面的组合物中孕激素的量可以为约0.1%-约10%重量，优选约0.4%-约6%重量，更优选约0.8%-约5%重量。在又一实施方案中，用于施用于眼表面的组合物中孕激素的量可以为约2%。在 又一实施方案中，用于施用于眼表面的组合物中孕激素的量可以为约5%。
可以每天施用组合物一次或多次，取决于，但不局限于，患者的需要 和/或病情的严重性。在一实施方案中，每天施用组合物一次。在另一实施 方案中，每天施用组合物两次。取决于但不局限于干眼症的严重性和/或施 用次数而改变每天在每只眼上施用的含有孕激素的组合物的量。在一实施 方案中，每天在每只眼上施用的含有孕激素的组合物的量为约25 mg -约 500 mg。在可选实施方案中，每天在每只眼上施用的含有孕激素的组合物 的量为约100 mg-约400mg。在又一可选实施方案中，每天在每只眼上施 用的含有孕激素的组合物的量优选为约160 mg。
本发明也可以和其它皮肤处理组分组合使用，例如，但不局限于防晒 剂、维生素、植物提取物和润湿剂。
通过使用脂质体或微乳剂，可以配制孕激素以加入本发明的组合物。 可以将孕激素装入脂质体胶囊，由此产生吸收速率恒定的递送载体。微乳 剂也可以用作孕酮的递送载体。见，Paul,等，Curr. Sci.， April 25， 2001, 80(8):990-1001 ，通过引用的方式将其全部并入本文中。
在一实施方案中，组合物进一步包含至少一种雌激素。雌激素的给药 量可取决于患者的年龄、病况的持续时间、欲治疗的具体病况、给药频率 和给药途径。此外，视使用的药学可接受的载体和递送给接受治疗的患者 的所需浓度而改变组合物中雌激素的量。在一实施方案中，雌激素的量非 常低或最低(di minimus)。在一实施方案中，组合物中雌激素的量可以为约 0.01% -约30%。在一实施方案中，组合物中雌激素的量可以为约0.25%-约10%。在一实施方案中，组合物中雌激素的量可以为约0.25%-约5%。 在一实施方案中，组合物中的雌激素量为约0.25%。
药学可接受的载体
用于本发明制剂的药学可接受的载体是化妆品和药学领域中熟知的载 体，且包括但不局限于这些载体，例如水、有机溶剂、醇、易于从皮肤蒸 发的低级醇、乙醇、乙二醇、甘油、脂肪醇、水和有机溶剂的混合物、水 和醇的混合物、有机溶剂如醇和甘油的混合物、基于脂质的物质如脂肪酸、 酰基甘油、油、矿物油、天然源或合成源的脂肪、磷酸甘油酯、鞘脂、蜡、 DMSO、基于蛋白质的材料如胶原和明胶、挥发性和/或非挥发性基于硅的材料、环甲基硅酮、demethiconol 、 二甲硅油共聚醇(dimethicone copolyol)(Dow Coming)、基于烃的物质如凡士林和角鲨烷、缓释载体如微 海绵体(microsponges)和聚合物基质、助悬剂、乳化剂和其它载体以及适合 用于皮肤给药的载体组分，及上述局部用载体混合物组分的混合物或本领 域已知的其它载体。
药学可接受的载体也可以是本领域己知的商业上可得的中性基质。中 性基质其本身不具有显著的治疗效果。它仅仅是转运有效药学配料，尽管 有些载体可以比其它的更容易或更有效。中性基质可以是在化妆品中用于 软化和/或清洁皮肤的霜剂。其实例包括Eucerin (Beiersdorf Aktiengesellschaft Corp., Hamburg, Germany) 、 Aquaphor (Beiersdorf Aktiengesellschaft Corp., Hamburg, Germany)和脂质体载体。优选中性基质是 Vanicream (Pharmaceutical Specialties, Inc., Rochester, MN)。 Vanicream 是 由净化水、白凡士林、鲸蜡硬脂醇和鲸蜡硬脂醇聚醚-20、山梨糖醇溶液、 丙二醇、西甲硅油、甘油单硬脂酸酯、聚乙二醇单硬脂酸酯、山梨酸和叔 丁对甲酚(BHT)。
药学可接受的载体可以是透皮凝胶剂，例如Pluronic Lecithin Organogel (PLO)，见，Murdan， A Review of Pluronic Lecithin Organogel as a Topical and Transdermal Drug Delivery System, Hospital Pharmacist, July/August 2005， Vol. 12, pp. 267-270，通过引用的方式将其全部并入本文中。
在一些实施方案中，药学可接受的载体也包括至少一种表面活性剂。 该表面活性剂可以选自，但不局限于阴离子表面活性剂、阳离子表面活性 剂、两性表面活性剂、两性离子表面活性剂和非离子型表面活性剂。如果 表面活性剂是非离子型的，它可以选自聚山梨醇酯、泊洛沙姆、脂肪醇乙 氧基化物、乙二醇-丙二醇嵌段共聚物、脂肪酸酰胺、垸基酚乙氧基化物或 磷脂。
在一些实施方案中，药学可接受的载体也包括螯合剂，螯合剂包括但 不局限于依地酸盐，如依地酸二钠、依地酸钙二钠、依地酸钠、依地酸三 钠和依地酸二钾。
在一些实施方案中，药学可接受的载体也包括粘度增强剂以延迟洗出 或洗净，例如甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤 维素、聚环氧乙烷和葡聚糖。在一实施方案中，本发明的组合物可以包含一种或多种渗透促进剂。 渗透促进剂类型包括但不局限于磷脂、萜烯、阴离子表面活性剂、阳离子 表面活性剂、两性离子表面活性剂、非离子表面活性剂、脂肪酸、脂肪酸
酯、脂肪胺、类氮酮化合物(azone-like compound)、脂肪酸钠盐、聚乙二醇 单月桂酸酯("PEGML")、甘油单月桂酸酯、卵磷脂、1-取代的氮杂环庚垸-2-酮、特别是1-正十二烷基氮杂-环庚垸-2-酮 (dodecylcyclaza-cycloheptan-2-one)(可，导至lJ商丰示名为 Azone⑧来自 Nelson Research & Development Co., Irvine, Calif.)、低级烷醇(如乙醇)、SEPA 、 胆酸、牛磺胆酸、胆盐型促进剂，以及表面活性剂例如Tergitol 、 Nonoxynol画9⑧和TWEEN-80 。
一些实施方案中进一步包括在所述组合物中使用一种或多种防腐剂。 许多原因使得可能需要防腐剂，包括延长保存期限、防止组合物发生化学 变化和保护组合物免受微生物作用。术语防腐剂具有在眼科领域通常所理 解的含义。防腐剂可以用于预防在多次使用的眼药制剂中发生细菌污染， 并且其实例包括但不意欲局限于苯扎氯胺、稳定化的氧氯复合物(oxychloro
complex,另称为Purite⑧)、乙酸苯荥、三氯叔丁醇、苯甲醇、对羟基苯甲 酸酯类、抗氧化剂、抗微生物剂、抗真菌剂和硫柳汞。
药学可接受的载体可以进一步包含适用于改善施用制剂的稳定性或有 效性的组分，例如防腐剂、抗氧化剂、皮肤渗透促进剂、缓释材料等。这 些载体和载体组分的实例是本领域所熟知的。
使用方法
将本发明的含有孕激素的组合物局部施用于眼睑部使得易于施用，并 且使得有效成分透皮递送至作用部位。作用部位可以包括，但不局限于眼 表面，它包括角膜和结膜；泪腺和泪腺副腺；以及睑板腺。这种形式的透 皮递送提供有效的治疗而不带有由全身性使用药物引起的副作用。这些由 全身性使用孕酮引起的副作用包括但不局限于胃部不适、痉挛、乳房触痛、 困倦、眩晕、头痛、偏头痛、呕吐、腹泻、便秘、疲倦、皮疹和较低水平 的高密度脂蛋白(HDL)。
局部用的本发明组合物也可以施用于眼表風以区别于眼睑区域)，其包 括角膜和结膜。在这种情况下，组合物一般是滴剂或软膏剂的形式。根据， 但不局限于，患者的需要和/或病情的严重性，可以在眼表面进行本发明的局部施用每天一次或更多次。在一实施方案中，每天在眼表面局部施用约2 次-约3次。在另一实施方案中，每天在眼表面局部施用约4次-约8次。当 需要时，在每次施用时可以将几滴含有孕激素的组合物施用于眼表面。
不局限于任何具体理论，相信局部施用含有孕激素的组合物于眼睑部 使得有效成分透皮递送至受干眼症影响的部位，包括但不局限于泪腺和副 泪腺。此外，孕激素可以作用于位于泪腺和泪腺辅助腺体及眼睛其它区域 中的孕酮受体。另外，由于细胞凋亡，孕激素可以减少存活的T细胞，这 又减轻眼表面和/或眼睑的炎性状态。
一般在治疗开始约3-7天内，患者体验到他们干眼症症状的改善，并在 约7天内达到稳定状态。但是，改善状况要取决于激素使用量和施用频率。
在一些实施方案中，组合物包含一种或多种次要治疗活性剂。所述次 要治疗活性剂可以是任何有助于治疗干眼症症状或治疗其任何潜在病因的 药物。另外，所述次要治疗活性剂可以是有助于预防或治疗可能与干眼症 同时发生的疾病(无论该疾病是否与干眼症有关)的药物。本发明的另一有用 方面，所述次要治疗活性剂可以是用于局部眼药组合物中的药物，使用此 眼药组合物作为副作用可能引起、促发或加剧干眼症。在此方面，本发明 可用于减轻或消除上述副作用。
一种或多种次要治疗活性剂可以选自但不局限于核苷酸嘌呤能受体激 动剂如尿苷5'-三磷酸酯、二核苷酸、胞苷5'-二磷酸酯、腺苷5'-二磷酸酯、 Pl-(胞苷5'-)-P-(尿苷5'-)四磷酸酯、Pl,P4-二(尿苷5')-四磷酸酯，或者它们 的治疗有效类似物或衍生物，它们可以影响泪液分泌，尤其是泪液的粘液 层，因而具有治疗干眼症的潜力。
一种或多种次要治疗活性剂可以选自但不局限于，烟碱受体激动剂如 烟碱及其类似物、反式位变异烟碱(tmns-metanicotine)及其类似物、地棘蛙 素及其类似物、吡啶酚衍生物、哌啶生物碱如洛贝林及其类似物、某些对 烷基苯硫酚衍生物，以及咪蚜胺及其类似物，据信它们刺激结膜杯形细胞 分泌粘蛋白因而可用于治疗干眼症。
一种或多种次要治疗活性剂可以选自但不局限于，四环素、四环素衍 生物或类似物、或经化学修饰的四环素，据信它们有助于矫正延时的泪液 清除。
一种或多种次要治疗活性剂可以选自但不局限于皮质激素如甲氢泼尼松琥珀酸钠、乙酸泼尼松、泼尼松龙磷酸钠、氟甲孕松、乙酸氟甲孕松、
地塞米松磷酸钠、羟甲基孕酮、rimexolane、布地縮松和tixocortol pivalatein，
据信它们可用于治疗干眼症。
一种或多种次要治疗活性剂可以选自但不局限于人类泪腺腺泡上皮的 产物如生长因子或细胞因子包括转化生长因子P (TGF-p)，它们可能可用于 治疗干眼症。
一种或多种次要治疗活性剂可以选自但不局限于环孢霉素和环孢霉素 衍生物，例如环孢多肽A、环孢多肽B、环孢多肽C、环孢多肽D和环孢 多肽G。
虽然本发明已从具体实施方案角度进行说明，但是在不背离仅由权利 要求范围所意图定义的本发明范围的情况下，可以进行变化和修改。
实施例1
用泪膜破裂时间试验和席尔梅氏试验，在麻醉剂作用下，测定有干眼 症症状的三十位(30)患者以测定孕酮组合物的有效性。患者还要完成OSD1 问巻调查以评估患者对干眼症严重性的认知。在施用孕酮组合物之前和之 后，也要测定每位患者的眼内压。孕酮组合物是在Vanicream⑧中含有15% 孕酮。
指示每位患者在施用孕酮组合物之前清洗他们的眼睑。将少量的约50 mg-约100mg的霜剂施用于每只眼睛的上下眼睑直至霜剂不再可见。每天 施用霜剂两次，早晚各一次。
平均基线测试评分如下
进行的试验平均评分
泪膜破裂时间试验*5.69
席尔梅氏试验*11.90
眼内压*14.20
OSDI28.0
将左眼和右眼的评分平均得到每位患者的一个评分值。
19治疗三周后测试评分如下:
进行的试验平均评分
泪膜破裂时间试验*8.0
席尔梅氏试验*14.20
眼内压*13.86
OSDI22.0
将左眼和右眼的评分平均得到每位患者的一个评分值。
TBUT试验显示在治疗三周后有显著性(p-值为0.01)改善。席尔梅氏试 验显示接近改善的正趋势，但是没有达到显著性水平。眼内压测试显示无 眼内压变化。在使用孕酮霜剂后，患者报告(OSDI)对他们干眼症症状的知 觉改善，治疗三周后，以p-值0.05为检验标准，21%的症状有改善。
没有患者报告由使用孕酮霜剂而引起的任何副作用并且也没有过敏性 反应报告。
权利要求
1.用于治疗干眼症的组合物，其包含治疗有效量的孕激素；和药学可接受的载体；其中所述组合物被施用于眼睑部。
2. 权利要求
3. 权利要求
4. 权利要求
5. 权利要求
6. 权利要求
7. 权利要求
8. 权利要求
9. 权利要求
10.mg(1的组合物，其中所述孕激素是孕酮。 1的组合物，其中所述孕激素是孕酮衍生物。 1的组合物，其中所述孕激素是合成的孕激素。 1的组合物，其中所述孕激素是乙酸甲羟孕酮。 1的组合物，其中所述孕激素是炔诺酮。 1的组合物，其中所述孕激素是乙酸炔诺酮。 1的组合物，其中所述孕激素是乙酸甲地孕酮。 1的组合物，其中所述孕激素是17-a-羟基孕酮己酸酯。 权利要求1的组合物，其中所述孕激素是炔诺孕酮。
11.权利要求l的组合物，其中所述组合物的施用量为约25 mg-约500其中所述组合物的施用量为约100 mg-约其中所述组合物的施用量为约160 mg。 其中所述孕激素的浓度为约2%-约30%。 其中所述孕激素的浓度为约10%-约30%。 其中所述孕激素的浓度为约15%-约25%。 其中所述孕激素的浓度为约15%。 其中所述孕酮的浓度为约2%-约30%。 其中所述孕酮的浓度为约10%-约30%。 其中所述孕酮的浓度为约15%-约25%。 其中所述孕酮的浓度为约15%。 其中所述组合物被每天施用 一次。 其中所述组合物被每天至少施用两次。 其中约50 mg-约100 mg的所述组合物被
12.权利要求1的组合物400 mg。
13,权利要求1的组合物
14.权利要求1的组合物
15. 权利要求1的组合物
16.权利要求1的组合物
17.权利要求1的组合物
18.权利要求2的组合物
19.权利要求2的组合物
20.权利要求2的组合物
21,权利要求2的组合物
22.权利要求1的组合物
23.权利要求1的组合物
24.权利要求1的组合物施用于每只眼睛,眼睛
25,权利要求1的组合物
26.权利要求1的组合物
27.权利要求1的组合物
28.权利要求1的组合物
29.权利要求1的组合物
30.权利要求1的组合物
31.权利要求1的组合物
32.权利要求1的组合物性的,其中约80 mg的所述组合物被施用于每只其中所述药学可接受的载体是霜剂。其中所述药学可接受的载体是软膏剂。其中所述药学可接受的载体是凝胶剂。其中所述药学可接受的载体是溶液剂。其中所述药学可接受的载体是乳剂。其中所述药学可接受的载体是洗剂。其中所述药学可接受的载体大体上是封闭
33.权利要求1的组合物，其另外包含渗透促进剂。
34.权利要求1的组合物，其另外包含防晒剂。
35.权利要求1的组合物，其另外包含湿润剂。
36.权利要求1的组合物，其另外包含维生素。
37.权利要求1的组合物，其另外包含植物提取物。
38.用于治疗干眼症的组合物，其包含孕激素，其中治疗量的所述孕激素的浓度为约2%-约30%;和药学可接受霜剂载体； 其中将所述组合物施用于眼睑部。
39. 权利要求38的组合物，其中所述孕激素的浓度为约10%-约30%。
40. 权利要求38的组合物，其中所述孕激素的浓度为约15%-约25%。
41. 权利要求38的组合物，其中所述孕激素的浓度为约15%。
42. 用于治疗干眼症的组合物，其包含 治疗有效量的孕激素；和 药学可接受的载体；其中将所述组合物施用于眼表面。
43. 权利要求42的组合物，其中所述孕激素是孕酮。
44. 权利要求42的组合物，其中所述孕激素是孕酮衍生物。
45. 权利要求42的组合物，其中所述孕激素是合成的孕激素。
46. 权利要求42的组合物，其中所述孕激素是乙酸甲羟孕酮。
47.
48.
49.
50.
51.
52. 10%。
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.次。
60.
61.
62.
63. GAGS.
64.
65.
66. 闭性的。
67.
68.
69.
70.
71.
72.权利 权利 权利 权利 权利 权利权利 权利 权利 权利 权利 权利 权利权利 权利 权利 权利 权利 权利 权利要求42的组合物，其中所述孕激素是炔诺酮。 要求42的组合物，其中所述孕激素是乙酸炔诺酮。 要求42的组合物，其中所述孕激素是乙酸甲地孕酮。 要求42的组合物，其中所述孕激素是17-a-羟基孕酮己酸酯。 要求42的组合物，其中所述孕激素是炔诺孕酮。 要求42的组合物，其中所述孕激素的浓度为约0.01%-约要求42的组合物， 要求43的组合物， 要求43的组合物， 要求42的组合物， 要求42的组合物， 要求42的组合物， 要求42的组合物，要求42的组合物， 要求42的组合物， 要求42的组合物， 要求42的组合物， 要求42的组合物， 要求42的组合物， 要求42的组合物，其中所述孕激素的浓度为约2%。 其中所述孕酮的浓度为约0.01%-约10%。 其中所述孕酮的浓度为约2%。 其中所述组合物被每天施用 一 次。 其中所述组合物被每天至少施用两次。 其中所述组合物被每天至少施用约四次。 其中所述组合物被每天施用约4次至约8其中所述药学可接受的载体是霜剂。 其中所述药学可接受的载体是软膏剂。 其中所述药学可接受的载体是凝胶剂。 其中所述药学可接受的载体是溶液剂。 其中所述药学可接受的载体是乳剂。 其中所述药学可接受的载体是洗剂。 其中所述药学可接受的载体大体上是封权利要求42的组合物， 权利要求42的组合物， 权利要求42的组合物， 权利要求42的组合物， 权利要求42的组合物，其中所述组合物另外包含渗透促进剂。 其中所述组合物另外包含防晒剂。 其中所述组合物另外包含润湿剂。 其中所述组合物另外包含维生素。 其中所述组合物另外包含植物提取物。 用于治疗干眼症的组合物，其包含孕激素，其中治疗量的所述孕激素的浓度为约0.01%-约10%;和 药学可接受的载体；其中所述组合物被施用于眼表面。
73. 权利要求72的组合物，其中所述浓度为约2%。
74. 用于治疗干眼症的方法，其包括 将包含治疗有效量的孕激素和药学可接受的载体的组合物施用 于眼睑部。
75.权利要求74的方法，其中所述孕激素是孕酮。
76.权利要求74的方法，其中所述孕激素是孕酮衍生物。
77.权利要求74的方法，其中所述孕激素是合成的孕激素。
78.权利要求74的方法，其中所述孕激素是乙酸甲羟孕酮。
79.权利要求74的方法，其中所述孕激素是炔诺酮。
80.权利要求74的方法，其中所述孕激素是乙酸炔诺酮。
81.权利要求74的方法，其中所述孕激素是乙酸甲地孕酮。
82.权利要求74的方法，其中所述孕激素是17-a-羟基孕酮己酸酯。
83,权利要求74的方法，其中所述孕激素是炔诺孕酮。
84.权利要求74的方法，其中所述组合物的施用量为约25 mg-约500mg。
85.权利要求74的方法，其中所述组合物的施用量为约100mg-约400mg。
86. 权利要求74的方法，其中所述组合物的施用量为约160 mg。
87. 权利要求74的方法，其中所述孕激素的浓度为约2%-约30%。
88. 权利要求74的方法，其中所述孕激素的浓度为约10%-约30%。
89. 权利要求74的方法，其中所述孕激素的浓度为约15%-约25%。
90. 权利要求74的方法，其中所述孕激素的浓度为约15%。
91. 权利要求75的方法，其中所述孕酮的浓度为约2%-约30%。
92. 权利要求75的方法，其中所述孕酮的浓度为约10%-约30%。
93. 权利要求75的方法，其中所述孕酮的浓度为约15%-约25%。
94. 权利要求75的方法，其中所述孕酮的浓度为约15%。
95. 权利要求74的方法，其中每天施用一次所述组合物。
96. 权利要求74的方法，其中每天至少施用两次所述组合物。
97. 权利要求74的方法，其中将约50 mg-约100 mg的所述组合物施 用于每只眼睛。
98. 眼睛。
99.
100.
101.
102.
103.
104.
105. 性的。
106.
107. 跳.
108.
109.
110.
111.权利要求74的方法，其中将约80 mg的所述组合物施用于每只权利要求74的方法， 权利要求74的方法， 权利要求74的方法， 权利要求74的方法， 权利要求74的方法， 权利要求74的方法， 权利要求74的方法:其中所述的药学可接受的载体是霜剂。 其中所述药学可接受的载体是软膏剂。 其中所述药学可接受的载体是凝胶剂。 其中所述药学可接受的载体是溶液剂。 其中所述药学可接受的载体是乳剂。 其中所述药学可接受的载体是洗剂。 其中所述药学可接受的载体大体上是封闭权利要求74的方法， 权利要求74的方法， 权利要求74的方法， 权利要求74的方法， 权利要求74的方法，其中所述组合物另外包含渗透促进剂。 其中所述组合物另外包含防晒剂。 其中所述组合物另外包含润湿剂。 其中所述组合物另外包含维生素。 其中所述组合物另外包含植物提取物。 用于治疗干眼症的方法，其包括 施用包含孕激素和药学可接受霜剂载体的组合物， 其中所述孕激素的浓度为约2%-约30%，并且其中将所述组合物施 用于眼睑部。
112. 权利要求lll的方法，其中所述孕激素的浓度为约10%-约30%。
113. 权利要求lll的方法，其中所述孕激素的浓度为约15%-约25%。
114. 权利要求lll的方法，其中所述孕激素的浓度为约15%。
115. 用于治疗眼病的方法，其包括 将包含治疗有效量的孕激素和药学可接受的载体的组合物施用于眼表面。
116. 权利要求115的方法，其中所述孕激素是孕酮。
117. 权利要求115的方法，其中所述孕激素是孕酮衍生物。
118. 权利要求115的方法，其中所述孕激素是合成的孕激素。
119. 权利要求115的方法，其中所述孕激素是乙酸甲羟孕酮。
120. 权利要求115的方法，其中所述孕激素是炔诺酮。
121. 权利要求115的方法，其中所述孕激素是乙酸炔诺酮。权利要求书第6/6页
122.权利要求115的方法，其中所述孕激素是乙酸甲地孕酮。
123.权利要求115的方法，其中所述孕激素是17-a-羟基孕酮己酸酯。
124.权利要求115的方法，其中所述孕激素是炔诺孕酮。
125.权利要求115的方法，其中所述孕激素的浓度为约0.01%-约10%。
126,权利要求115的方法，其中所述孕激素的浓度为约2%。
127.权利要求116的方法，其中所述孕酮的浓度为约0.01%-约10%。
128,权利要求116的方法，其中所述孕酮的浓度为约2%。
129.权利要求115的方法，其中每天施用 一次所述组合物。
130.权利要求115的方法，其中每天至少施用两次所述组合物。
131.权利要求115的方法，其中每天至少施用约四次所述组合物。
132.权利要求115的方法，其中每天施用约4次至约8次所述组合物。
133.权利要求115的方法，其中所述药学可接受的载体是霜剂。
134.权利要求115的方法，其中所述药学可接受的载体是软膏剂。
135.权利要求115的方法，其中所述药学可接受的载体是凝胶剂。
136.权利要求115的方法，其中所述药学可接受的载体是溶液剂。
137.权利要求115的方法，其中所述药学可接受的载体是乳剂。
138.权利要求115的方法，其中所述药学可接受的载体是洗剂。
139.权利要求115的方法，其中所述药学可接受的载体大体上是封闭性的。
140.权利要求115的方法，其中所述组合物另外包含渗透促进剂。
141.权利要求15的方法，其中所述组合物另外包含防晒剂。
142.权利要求]L15的方法，其中所述组合物另外包含润湿剂。
143,权利要求]L15的方法，其中所述组合物另外包含维生素。
144.权利要求][15的方法，其中所述组合物另外包含植物提取物。
145.用于治疗眼病的方法，其包括施用包含孕激素和药学可接受霜剂载体的组合物，其中所述孕激素的浓度为约0.1%-约10%，并且其中将所述组合物施用于眼表面。
146.权利要求145的方法，其中所述孕激素的浓度为约2%。
全文摘要
本发明包括用于治疗眼病的组合物和方法，其是利用含有治疗有效量的孕激素和药学可接受的载体的组合物来治疗眼病，其中将所述组合物施用于眼睑部和/或眼表面。
文档编号A61K31/56GK101636164SQ200780049235
公开日2010年1月27日 申请日期2007年12月5日 优先权日2006年12月5日
发明者C·G·康纳, C·海纳 申请人:南方眼睛验光科学院