预防或治疗心肌缺血的方法

专利名称：预防或治疗心肌缺血的方法
预防或治疗心肌缺血的方法发明领域通过用DGAT1抑制剂抑制DGAT1酶来预防或治疗心月几缺血的方法。 发明背景高速率的氧消耗以及碳燃料、脂肪酸和碳水化合物的代谢支持着心肌 的机械动力。脂肪酸是成人心脏的主要燃料，供给几乎60-80%的能量并 且该平衡来自葡萄糖和乳酸的氧化。ATP被分解以为收缩工作提供燃料并 且其在线粒体中由脂肪酸、葡萄糖和乳酸的氧化而被重新合成。心肌缺血 是一种当冠状血流不足以供给足够的氧来以正常速率消耗碳燃料和重新 合成ATP时发生的代谢疾病。这造成心脏对葡萄糖的摄取增加以为糖酵解 提供燃料。但是，与需氧条件不同，这种葡萄糖在线粒体中不容易被氧化， 而是被转化成乳酸。结果，正常摄取乳酸的心脏转而开始产生乳酸。这造 成细胞内pH和ATP下降以及收缩工作减少。自相矛盾地是，尽管乳酸的 产生速率高，但局部缺血的心脏继续由脂肪氧化获得其大部分能量 (50-70%)。由P-氧化产生的NADH/NAD+和乙酰基CoA/游离CoA的高比 例抑制丙酮酸脱氢酶并继续抑制丙酮酸的氧化(

图1)。可通过减少脂肪酸氧化和增加葡萄糖及乳酸消耗速率来最小化局部 缺血"秀导的心脏4戈i射石皮坏[Stanley， W.C.， Expert opinion in Investig. Drugs; 11(5): 615-629,20021。这种方法的验证可以用抗心绞痛药曲美他-秦 的成功来进行证明。曲美他溱既不会引发对心率或心脏收缩性的任何直接 作用，又会不象传统血液动力学药物那样降低血压。其通过部分抑制脂肪 酸氧化来发挥作用，已经表明其部分减少组织pH降低并且在离体灌注大 鼠心脏的低流量局部缺血期间改善了心脏收缩功能。最近由一些研究获得了上面提及的原理的进一步证据，这些研究涉及在离体工作的大鼠心脏中使用丙二酰基CoA脱羧酶抑制剂。丙二酰基CoA脱羧酶(MCD)将丙二酰 基CoA转化成乙酰基CoA并籍此消除丙二酰基CoA对脂肪酸氧化的抑制 作用。使用MCD抑制剂， 一些作者报道了在离体工作的大鼠心脏中，脂 肪酸氧化减少和葡萄糖氧化增加(Dyck， J.R.和Lopaschuk， G.D.， J. Mol. Cell. Cardiol. 34(9): 1099-1109, 2002)。目前对心肌缺血的治疗包括经由冠状血管扩张来向心脏递送更多的 氧或通过降低心率和/或动脉血压以及通过静脉内输入葡萄糖、胰岛素和钾 来降低对ATP的需求。建议的另一种方法包括部分抑制脂肪酸氧化或阻断 脂肪酸进入线粒体(其可导致丙酮酸氧化增加)。发明概述本发明公开了抑制心肌细胞的DGATl活性会抑制脂肪酸氧化。此夕卜， 在存在葡萄糖的情况下，脂肪酸氧化的抑制更显著，这表明ATP产生的底 物由脂肪酸转换成了葡萄糖。DGAT是一种催化三酰基甘油的生物合成的最后一步的酶。DGAT催 化1，2-二酰基甘油与脂肪酰基-CoA的偶联，从而产生辅酶A和三酰基甘 油。已经鉴定出两种表现出DGAT活性的酶DGAT1(酰基coA-二酰基甘 油酰基转移酶1，参见Cases等人，Proc. Natl, Acad. Sci. 95:13018-13023， 1998)和DGAT2(酰基coA-二酰基甘油酰基转移酶2,参见Cases等人，J. Biol. Chem. 276:38870-38876， 2001)。 DGATl和DGAT2不具有显著的蛋 白序列同源性。重要的是，DGATl剔除小鼠被保护免于出现高脂肪饮食 诱导的体重增加和抗胰岛素性(Smith等人，Nature Genetics 25:87-卯， 2000)。 DGATl剔除小鼠的表型表明可以用DGATl抑制剂来治疗肥胖和 与肥胖有关的并发症。下面是描述DGATl抑制剂的专利和专利申请的非穷尽性列表。 WO0204682: —种二酰基甘油酰基转移酶基因的多态性及其应用方法 (Polymorphisms In A Diacylglycerol Acyltransferase Gene, And MethodsOf Use Thereof); W09745439:编码酰基辅酶A的DNA:胆固醇酰基转 ;f多酶以及其应用(DNA Encoding Acylcoenzyme A: Cholesterol Acyltransferase And Uses Thereof); US20030154504:用于调节碳7jC化合 物代谢的方法和组合物(Methods And Compositions For Modulating Carbohydrate Metabolism); US20030167483: 二酰基甘油O-酰基转移酶 (DiacylglycerolO-acyltransferase); WO9967403: 二酰基甘油O-酰基转移 酶(Diacylglycerol O-acyltransferase); W09967268: 二酰基甘油O-酰基转 移酶(Diacylglycerol O-acyltransferase); WO05013907:吡咯并[l，2画bl峻, 衍生物(Pyrrolo[l，2國bpyridazine Derivatives); WO05044250:磺酰胺化合 物用于治疗糖尿病和/或肥胖的应用(Use Of Sulfonamide Compounds For The Treatment Of Diabetes And/or Obesity); WO06064189:作为DGAT 抑制剂的Sl二唑4汙生物(Oxadiazole Derivatives As DGAT Inhibitors); WO06004200:脲4汙生物(Urea Derivative); WO0601卯20:被取代的脲类 (Substituted Ureas); US20040209838: 二酰基甘油酰基转移酶1表达的调 节 (Modulation Of Diacylglycerol Acyltransferase 1 Expression; US20040185559: Modulation Of Diacylglycerol Acyltransferase 1 Expression); US20040185559: 二酰基甘油酰基转移酶1表达的调节 (Modulation Of Diacylglycerol Acyltransferase 1 Expression; US20040185559: Modulation Of Diacylglycerol Acyltransferase 1 Expression); WO04047755 : 含氮的稠合二环杂环(Fused Bicyclic Nitrogen-containing Heterocycles); US20040224997:用于治疗肥胖的芳基 烷基酸衍生物的制备和应用(Preparation And Use Of Aryl Alkyl Acid Derivatives For The Treatment Of Obesity); WO05072740:减食欲化合物 (Anorectic Compounds); JP2006045209:脲衍生物(Urea Derivative); WO06044775:用于治疗肥胖的联苯-4-基-羰基氨基酸衍生物的制备和应用(Preparation And Use Of Biphenyl画4-yl曙carbonylamino Acid Derivatives For The Treatment Of Obesity); JP2004067635: DGAT抑制剂(DGAT Inhibitor); JP2005206492:磺酰胺化合物(Sulfonamide Compound);和US6100077: —种编码二酰基甘油酰基转移酶的基因的分离(Isolation Of A Gene Encoding Diacylglycerol Acyltransferase)。发明人在DGATl抑制剂化合物的公开方面将以上参考文献全部引入 作为参考。附图简要说明图1.需求诱导的局部缺血期间丙酮酸氧化的图解。由William C. Stanley, Expert Opin Investig Drugs (2002)， 11(5)，第615-629页影印。图2.在不存在葡萄糖的情况下DGATl抑制对新生儿心肌细胞中脂肪 酸氧化的影响。图3.在存在葡萄糖的情况下DGATl抑制对新生儿心肌细胞中脂肪酸 氧化的影响。发明详述心肌缺血的特征在于通过需氧机理使得ATP的形成减少，从而造成糖 酵解加速和乳酸蓄积。由乳酸蓄积导致的细胞内pH降低导致更少的收缩 性工作和差的离子内稳态。脂肪酸氧化的部分抑制和/或丙酮酸氧化的增加 将降低乳酸浓度和减少与心肌缺血有关的代谢异常。本发明公开了抑制原 代大鼠心肌细胞中的DGATl会抑制脂肪氧化并将底物利用转换到葡萄糖 以产生ATP。抑制大鼠心肌细胞中的DGATl活性会抑制脂肪酸氧化。此 外，在存在葡萄糖的情况下，DGATl抑制将底物氧化由脂肪酸转换成了 葡萄糖。因此，DGATl活性的抑制对于心肌缺血的治疗而言将有治疗益 处。因此，口服有效的或胃肠外施用的DGATl抑制剂提供了治疗心肌缺 血的新治疗方法。因此，目前的发现暗示，心肌中的DGATl抑制将减少脂肪酸氧化和 增加葡萄糖氧化，因此为心肌缺血的治疗干预提供了基础。小鼠的DGATl剔除导致整个机体能量消耗的增加。这一结果表明， DGATl抑制可导致肌肉中的脂肪酸氧化增加。但是，我们用心肌细胞获得的结果表明，这些细胞中的DGAT1抑制具有相反的作用。 方法新生大鼠原代心肌细胞的制备和维持(maintenance)由1-3天大的Sprague Dawley大鼠幼^f子提取新生大鼠心室肌细胞 (NRVM，s)。取出并弃去心房。将右心室和左心室在含有0.2%胰蛋白酶、 100 U Penn-Strep和DNAse II的CBHHF培养基中进行消化。向培养基 中加入DNase II以降低由于细胞破裂而产生的粘性。通过预铺板 (preplating) 30分钟从肌细胞中分离出成纤维细胞。成纤维细胞被牢固粘 附在组织培养板上，肌细胞被留在混悬液中。然后收集肌细胞并将其在 MEM/5%FBS/Pen-Strep/BrDU/L-Gln中在37°C， 5.0% C02下以75-80% 的汇合率培养过夜(6孔板的每个孔1.8 X 106个细胞，12孔板的每个孔0.9 乂106个细胞)。第二天，对包含肌细胞的板的脂肪酸氧化能力(capacity)进 行分析。使用DGAT1抑制剂进行的大鼠原代心肌细胞的脂肪酸氧化{4-[4-(4-氨基-7，7-二甲基-7H-嘧啶并[4,5-b[1 ，41噁嗪-6-基)-苯基]-环己 基}-乙酸是代表性的已知的DGAT1抑制剂。在WO 2004/047755中对该化 合物进行了公开。将大鼠原代心肌细胞接种到6孔板或12孔板中。将细胞用{4-4-(4-氨 基-7，7-二甲基-7H-嘧啶并[4，5-b[l，4噁嚷-6-基)-苯基卜环己基)-乙酸以1 Hm的终浓度或者用DMSO对照处理2小时。然后，将细胞用PBS洗涤一 次，在2 ml非碳酸氢盐测定緩冲液[114 mM NaCl， 4.7 mM KC1， 1.2 mM KH2P04， 1.2 mM MgS04和0.5%无脂肪酸的BSA(Sigma Cat# A0281)，"C-棕榈酸盐(American Radiolabeled Chemicals Inc., 50-60 mCi/mmol， 0.5 mO/ml, Cat# ARC-172A)中以36 jrni的终浓度在具有或不具有0.5 mM葡 萄糖的情况下孵育2小时。如下所述的那样测量细胞释放的14C02。简单 地说，在转染后72小时，除去培养基，将细胞用PBS洗涤一次，然后向 每个孔中加入2 ml非碳酸氢盐测定緩冲液[114 mM NaCl， 4.7 mM KCl， 1.2 mM KH2P04， 1.2 mM MgS04和0.5%无脂肪酸BSA(Sigma Cat# A0281).然后，将细胞用"C-棕榈酸盐(American Radiolabeled Chemicals Inc., 50-60 mCi/mmol， 0.5 mCi/ml， Cat# ARC画172A)以50 fim的终浓度标记2小 时。在标记后，将测定緩冲液转移到一个具有塞帽(Fisher Cat # K882310-0000)的15 ml Falcon管中，在其中连接有一个中心孑L(center well) (Fisher Cat# K882320-0000)。在该中心孔内，放置一个由一块1英寸x 1.5 英寸的Whatman滤纸#1 (Fisher Cat# 09-805G)制成并用250 |Lil 2N NaOH 浸泡了的纸扇。立即用一个3cc注射器向管中注射1.5ml6NHCl，然后放 置过夜。向一个20 ml的玻璃闪烁小瓶(Fisher Cat# 033374)中加入1 ml H20和62 pi 2N NaOH，将滤纸从中心孔转移到该小瓶中。加入10 ml静置至少2小时后，在p闪烁计数器上对样品进行计数。、;::co:(碳酸氢盐)的量作为脂肪酸氧化的指数。通过减去背景来对测量进行校正并用蛋白 质浓度将其标准化。蛋白质浓度是用BCA蛋白测定试剂盒(Pierce^23225) 来进行测量的。用每个孔的总蛋白质将结果标准化并表示为dpm/mg蛋白质。 统计分析用双侧、不成对的t检验对所有数据进行统计分析。小于0.05的p-值被视为是统计学显著的。 结果在不存在葡萄糖的情况下用DGAT1抑制剂处理的原代大鼠心肌细胞中的 脂肪酸氧化为了对DGAT1活性的抑制是否对新生大鼠心肌细胞中的脂肪酸氧化 能力有任何影响，我们用DGATl抑制剂(4-[4-(4-氨基-7，7-二曱基-7H-嗜咬 并[4，5-b[l，4r悉嗪-6-基)-苯基j-环己基〉-乙酸(1 fim, DGAT1 IC50~0.05 jim) 对这些细胞进行处理。该反应是在不存在葡萄糖的情况下进行的。如结果 所示(图2)，用{4-[4-(4-氨基-7，7-二曱基-711-嘧啶并[4,5-1)1[1,4噁溱-6-基)-苯基]-环己基}-乙酸抑制DGAT1活性导致这些细胞氧化["q棕榈酸盐的 能力出现小的但是显著的降低( 15%)。将原代大鼠心肌细胞与lpM (4-[4-(4-氨基-7，7-二曱基-7H-嘧啶并 [4，5-13[1，4噁溱-6-基)-苯基卜环己基}-乙酸一起孵育2小时。然后将细胞与 "C-标记的棕榈酸盐一起进行孵育，如所述那样测定被释放的"C02。 N=3， *p<0.05，均值士SEM。数据代表由两次以上独立实验获得的结果。 在存在葡萄糖的情况下用{4-4-(4-氨基-7，7- 二甲基-7H-嘧啶并 [4，54>1[1，4噁嗪-6-基)-苯基-环己基}-乙酸处理的原代大鼠心肌细胞中的 脂肪酸氧化心肌细胞通过葡萄糖转运蛋白摄取葡萄糖并将其以糖原的形式储存 起来或者通过糖酵解将其代谢成丙酮酸。为了测定DGAT1抑制是否将能 量底物氧化从脂肪酸转换成葡萄糖，我们在存在0.5 mM葡萄糖的情况下 测试了 {4-[4-(4-氨基-7，7-二曱基-7H-嘧啶并[4，5-b[1 ，司噁嚷-6-基)-苯基-环 己基}-乙酸抑制心肌细胞中脂肪酸氧化的能力。图3中的结果表明，当用 DGAT1抑制剂对这些细胞进行处理时，葡萄糖的加入导致这些细胞中的 脂肪酸氧化强烈减少。将原代大鼠心肌细胞与lpM (4-[4-(4-氨基-7，7-二曱基-7H-嘧咬并 [4,5-bHl，4]噁嗪-6-基)-苯基卜环己基)-乙酸一起孵育2小时。然后将细胞与 "C-标记的棕榈酸盐、与0.5 mM葡萄糖一起进行孵育，如所述那样测定被 释放的"C02。 N=3， *p<0.05，均值士SEM。数据代表由两次以上独立实验 获得的结果。当氧消耗和需氧ATP形成的速率不足以满足给定心率、动脉血压和变 力状态所需的心脏功率时，发生心肌缺血。这是由于动脉血流受损(减少 30-60%)导致的，动脉血流受损造成氧供应不足以支持脂肪酸氧化期间的 ATP产生。在这些情况下，在组织糖原分解的同时，糖酵解被迅速刺激。 但是，通过糖酵解产生的丙酮酸在线粒体中不易被氧化产生ATP，而是被 还原成乳酸。这种乳酸蓄积使得细胞内pH低于正常值。在低细胞内pH 下，就给定量的力产生而言，Ca^浓度增加。此外，在较低的pH下，Ca2+ 泵所需的ATP的量更大，所产生的残留ATP现在更多被用于维持Ca^内 稳态，而用于心脏的收缩性工作。治疗包括通过冠状血管扩张向心脏传递更多的氧或者通过降低心率和/或动脉血压来降低对ATP的需求。另一种 供选择的方法包括通过阻断脂肪酸氧化(例如使用曲美他溱)或阻断脂肪酸 进入线粒体(例如使用哌克昔林或幾苯甘氨酸)来逆转丙酮酸氧化的抑制。 已经表明所有这些药物都在局部缺血期间或在缺血再灌注后增加丙酮酸 氧化的速率和降低乳酸产生的速率。以前已经观察到在培养的C2C12成肌 细胞中抑制DGAT1活性导致这些细胞中脂肪酸氧化的抑制。本发明公开了 DGAT1的药理学抑制实际上确实导致了这些细胞中脂 肪酸氧化的减少。此外，在存在葡萄糖的情况下，DGAT1抑制对这些细 胞的脂肪酸氧化能力具有强烈的抑制作用。DGAT1抑制导致这些细胞用 于产生ATP的底物的转换。在正常条件下，这些细胞用脂肪酸作为其产生 ATP的主要底物，而当这些细胞中的DGAT1被抑制时，其底物转换为葡 萄糖。已经观察到分化的脂肪细胞中的DGAT1抑制甚至在不存在胰岛素 的情况下也导致这些细胞中的葡萄糖摄取增加。在这里，可操作类似的机 理来使更多的葡萄糖进入心肌细胞中，从而将底物流从脂肪酸转换为葡萄 糖。因此，DGAT1抑制是一种抑制心肌中的脂肪酸氧化和乳酸产生的治 疗选择，因此对将心肌缺血中的代谢异常最小化而言是有益的。本发明涉及作为存在于药物组合物中的化合物的DGAT1抑制剂。鉴 于游离化合物、前体药物衍生物与它们的盐形式的化合物之间的密切联 系，无论何时在本文中涉及一种化合物时，也包括前体药物衍生物和相应 的盐，条件是该类形式在所述情况下是可能的或适宜的。包括其盐在内的所述化合物也可以以其水合物的形式获得，或者可以 包括用于其结晶的其它溶剂。如本文上面所述，本发明所涉及的化合物可用于治疗由DGAT1活性 介导的心肌缺血。就其中所包含的非必要主题(non-essential subject matter)而言，将于 2007年3月31日提交的美国临时申请No. 60/787,859引入作为参考。下面所列的是用于描述DGAT1化合物的各种术语的定义。无论是单独使用或者作为更大基团的一部分使用，除非在特定情况中被另外进行了 限定，例如，其中某一基团的连接点被限定于该基团内的一个特定原子， 否则本说明书中各处使用的术语均适用这些定义。术语"被取代的或未被取代的烷基"是指含有0至3个取代基的具有 L20个碳原子、优选l-10个碳原子的直链-或支链-烃基。举例性的未被取 代的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、jH-丁基、^-丁基、异丁基、 戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二曱基戊基、辛基等。被取代的烷基非 限制性地包括被一个或多个下列基团取代的烷基囟素、幾基、烷酰基、 烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰氧基、烷酰氧基、硫羟基、烷硫基、烷基 硫羰基、烷基磺酰基、氨磺酰基、磺酰氨基、氨基甲酰基、氰基、羧基、 酰基、芳基、链烯基、炔基、芳烷基、芳烷酰基、芳烷硫基、芳基磺酰基、 芳硫基、芳酰基、芳酰氧基、芳氧基羰基、芳烷氧基、胍基、任选被取代 的氨基、杂环基。术语"低级烷基"是指具有1-7个、优选2-4个碳原子的上文所述的 那些烷基。术语"卣素，，或"卣代"是指氟、氯、溴和碘。术语"链烯基，，是指具有至少两个碳原子并且进一步在连接点含有碳 碳双键的任何上述烷基。优选具有2-4个碳原子的链烯基。术语"炔基，，是指具有至少两个碳原子并且进一步在连接点含有碳碳 三键的任何上述烷基。优选具有2-4个碳原子的炔基。术语"亚烷基"是指通过单键连接的4-6个碳原子的直链桥，例如， -(CH2)x-，其中x是4-6，其可以夹杂有一个或多个选自O、 S、 S(O)、 S(0)2 或NR的杂原子，其中R可以是氢、烷基、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、 杂芳烷基、酰基、氨基曱酰基、磺酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基或芳烷氧基羰基等；并且亚烷基可以进一步被一个或多个选自以下的取代基取代任选被取代的烷基、环烷基、芳基、杂环基、氧代基、卣素、羟基、 羧基、烷氧基、烷氧基羰基等。术语"环烷基，，是指任选被取代的单环、二环或三环的3-12个碳原子的烃基，其各自可以含有一个或多个碳碳双键，或者环烷基可以被一个或 多个取代基例如烷基、卣代基、氧代基、羟基、烷氧基、烷酰基、酰基氨 基、氨基曱酰基、烷基氨基、二烷基氨基、硫羟基、烷硫基、氰基、羧基、 烷氧基羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、杂环基等取代。术语"甲酰胺"是指-C(O)-NHRa,其中Ra选自氢、C广Cs烷基、环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂环基，并且甲酰胺优选是-C(0)-NH2。举例性的单环烂基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、 环己基和环己烯基等。举例性的二环烃基包括龙脑基、巧1咮基、六氢巧l哚基、四氢萘基、十 氢萘基、二环[2.1.1己基、二环[2.2.1庚基、二环[2.2.1]庚烯基、6，6-二甲 基二环[3.1.1庚基、2，6，6-三甲基二环[3.1.11庚基、二环[2.2.2辛基等。举例性的三环经基包括金刚烷基等。术语"烷氧基"是指烷基-O-。术语"烷酰基"是指烷基-c(o)-。 术语"烷酰氧基，，是指烷基-c(o)-o-。术语"烷基氨基"和"二烷基氨基"分别是指烷基-NH-和(烷基)2N-。术语"烷酰氨基"是指烷基-C(O)-NH-。术语"烷硫基"是指烷基-S-。术语"烷基硫羰基"是指烷基-S(O)-。术语"烷基磺酰基"是指烷基-S(O)r。术语"烷氧基羰基"是指烷基-O-C(O)-。术语"烷氧基羰氧基"是指烷基-O-C(O)O-。术语"氨基甲酰基"是指H2NC(0)-、烷基-NHC(O)-、(烷基)2NC(0)-、 芳基-NHC(O)-、烷基(芳基)-NC(O)-、杂芳基-NHC(O)-、烷基(杂芳 基)-NC(O)-、芳烷基-NHC(O)-、烷基(芳烷基)-NC(O)-等。术语"氨磺酰基"是指H2NS(0)2-、烷基-NHS(O)r、(烷基)2NS(0)2-、 芳基-NHS(0)2、烷基(芳基)-NS(OV、(芳基)2NS(0)2-、杂芳基-NHS(0)2-、芳烷基-NHS(O)r、杂芳烷基-NHS(O)r等。术语"磺酰氨基"是指烷基-S(OVNH-、芳基-S(0)2-NH-、芳烷基 -S(0)2-NH-、杂芳基-S(OVNH-、杂芳烷基-S(O)rNH-、烷基-S(O)rN(烷 基)-、芳基-S(O)rN(烷基)-、芳烷基-S(O)rN(烷基)-、杂芳基-S(O)rN(烷基)-、 杂芳烷基-S(O)rN(烷基)-等。术语"磺酰基"是指烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳烷 基磺酰基、杂芳烷基磺酰基等。术语"任选被取代的氨基，，是指可任选被取代基例如酰基、磺酰基、 烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、 杂芳烷氧基羰基、氨基甲酰基等取代的伯或仲氨基。术语"芳基"是指在环部分中具有6-12个碳原子的单环或二环芳族烃 基，如苯基、联苯基、萘基和四氢萘基，其各自可以任选被l-4个取代基取 代，所述取代基例如任选被取代的烷基、三氟甲基、环烷基、卣代基、羟 基、烷氧基、酰基、烷酰氧基、芳氧基、任选被取代的氨基、疏羟基、烷 硫基、芳硫基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基硫羰 基、磺酰基、磺酰氨基、杂环基等。术语"单环芳基"是指在"芳基"项下所述的任选被取代的苯基。术语"芳烷基"是指通过烷基直接键合的芳基，例如节基。术语"芳烷酰基"是指芳烷基-C(O)-。术语"芳烷基^L基"是指芳烷基-S-。术语"芳烷氧基"是指通过烷氧基直接键合的芳基。术语"芳基磺酰基"是指芳基-S(0)2-。术语"芳疏基"是指芳基-S-。 术语"芳酰基"是指芳基-C(O)-。 术语"芳酰氧基"是指芳基-C(O)-O-。 术语"芳酰基氨基"是指芳基-C(O)-NH-。 术语"芳氧基羰基"是指芳基-O-C(O)-。术语"杂环基"或"杂环"是指任选被取代的完全饱和的或不饱和的芳族的或非芳族的环状基团，例如，其是4-至7-元的单环、7-至12-元的二 环或10-至15-元的三环环系，其在至少一个含碳原子的环中具有至少一个 杂原子。含有杂原子的杂环基的每个环可以具有l、 2、 3或4个选自氮原子、 氧原子和硫原子的杂原子，其中氮和硫杂原子还可以任选地被氧化。杂环 基可以在杂原子或碳原子上连接。举例性的单环杂环基包括吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁烷基、 吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、三唑基、？悉唑基、，噪唑烷基、 异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、瘗二唑基、噻唑烷基、异瘗唑基、异瘗 唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、嗜、二唑基、哌咬基、哌"秦基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂革基、氮杂萆基、 4-哌啶酮基、吡咬基、吡啶基N-氧化物、吡唤基、嘧啶基、哒溱基、四氩 吡喃基、吗啉基、疏吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、1，3-二氧戊环 和四氢-l，l-二氧代噻吩基、1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基等。举例性的二环基团包括吲哚基、二氢吲味基、苯并噻唑基、苯并噁溱 基、苯并^悉唑基、苯并噻吩基、苯并噻溱基、奎宁环基、喹啉基、四氢喹 啉基、十氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、苯并咪唑 基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、 噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡咬基、呋喃并吡啶基(如呋喃并2，3-c] 吡咬基、呋喃并3，2-b]吡啶基或呋喃并[2，3-b]吡咬基)、二氢异吲哚基、1,3-二氧代-l，3-二氢异吲哚-2-基、二氢喹唑啉基(如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、 酞溱基等。举例性的三环杂环基包括呻唑基、二苯并氮杂萆基、二噻吩并氮杂萆 基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖咬基、菲咬基、吩喷、溱基、吩漆嚷基、口占 吨基、呻啉基等。术语"杂环基"包括被取代的杂环基。被取代的杂环基是指被l、 2或3 个取代基取代的杂环基。举例性的取代基包括但不限于下列基团(a) 任选被取代的烷基；(b) 羟基(或被保护的羟基)；(c) g代基；(d) 氧代基，即，-O;(e) 任选被取代的氨基；(f) 烷氧基；(g) 环烷基；(h) 羧基；(i) 杂环氧基；(j) 烷氧基羰基，例如未被取代的低级烷氧基羰基；(k) 巯基；(1) 硝基； (m) 氰基； (n) 氨磺酰基； (o) 烷酰氧基； (p) 芳酰氧基； (q) 芳硫基； (r) 芳氧基； (s) 烷硫基； (t) 甲酰基； (u) 氨基曱酰基； (v) 芳烷基；或(w)任选被烷基、环烷基、烷氧基、羟基、氨基、酰基氨基、烷基氨基、二烷基氨基或卣代基取代的芳基。 术语"杂环氧基"表示通过氧桥键合的杂环基。 术语"饱和的或不饱和的杂环烷基"或"杂环烷基，，是指上文所述的 非芳族杂环或杂环基。术语"杂芳基"是指芳族杂环，例如单环或二环芳基，如吡咯基、吡 唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异瘗峻基、呋喃基、 瘗吩基、吡咬基、吡淀基N-氧化物、吡嚷基、嘧咬基、哒噪基、吲咮基、苯并噻唑基、苯并^恶唑基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、 苯并呋喃基等，其任选被例如低级烷基、低级烷氧基或卣代基取代。 术语"杂芳基磺酰基"是指杂芳基-S(O)r。术语"杂芳酰基"是指杂芳基-c(o)-。术语"杂芳酰基氨基"是指杂芳基-C(O)NH-。 术语"杂芳烷基"是指通过烷基键合的杂芳基。 术语"杂芳烷酰基，，是指杂芳烷基-C(O)-。 术语"杂环酰基"是指杂环基-C(O)-。 术语"杂芳烷酰基氨基"是指杂芳烷基-C(O)NH-。 术语"酰基"是指烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳烷酰基、杂芳烷酰 基等。术语"酰基氨基"是指烷酰基氨基、芳酰基氨基、杂芳酰基氨基、芳 烷酰基氨基、杂芳烷酰基氨基等。术语"二价"是指与至少两个残基连接并且任选进一步具有取代基的残基。例如，在本发明的上下文中，表述"被取代的或未被取代的二价苯 基，，被视为等同于表述"被取代的或未被取代的亚苯基"。 例如，具有以下结构的DGAT1抑制剂化合物A-L1画B-C陽D-L2-E以及其药学上可接受的盐和前体药物，其中-A是被取代的或未被取代的烷基、环烷基、芳基或杂环基， -Ll选自* 胺基团-NH-，* 式-N(CH3)-、 -CH2-NH-或-CH2-CHrNH-的被取代的胺基 团，* 酰胺基团-C(O)-NH-，* 磺酰胺基团-S(O)rNH-,或* 脲基团-NHC(O)-NH-，-B是被取代的或未被取代的单环的5-或6-元二价杂芳基，-c-d选自下面的环状结构* c-d —起是被取代的或未被取代的二价联苯基，* c是被取代的或未被取代的二价苯基，d是单键，* c是被取代的或未被取代的二价苯基，d是被取代的或未 被取代的二价非芳族单环，其选自饱和的或不饱和的二价 环烷基或者饱和的或不饱和的二价杂环烷基，* c-d—起是螺残基，其中 .第一个环状组成部分是苯并稠合的环状组成部分，其中与苯基部分稠合的环是任选地包含一个或多个杂原子的5-或6-元环，第一个环状组成部分通过其苯基部分与b部分 连接，和*第二个环状组成部分是与l2连接的环烷基或环烷叉基 (cycloalkylidenyl)， -l2选自* 单键，* 具有以下结构的二价残基陽[rV[rV[c(o)c画陣3)ihrV[r5「 其中a是0或1， b是0或1， c是0或1， d是0或1, e是0或1, f是0或1,前提是(a+b+c+d+e+f)X)，并JW口果d-l，贝'J c=l，r1、 r2、 r"和rs可以相同或不同，是被取代的或未被取代的二价烷基、环烷基、链烯基、炔基、亚烷基、芳基或杂环基，R3是H或烃基，
或者W和R"与它们所连接的氮原子一起是5-或6-元杂环烷基，
前提是如果c=l且d=e=f=0且羰基碳原子与E部分连接，则R1和R2不都是烷基，
* 通过双键与D部分相连的烷叉基(alkylidenyl)，和-E选自
* 磺酸基团及其衍生物，
* 羧基及其衍生物，其中羧基碳原子与L2连接，
* 膦酸基团及其衍生物，
* a-酮基羟基烷基，
* 其中与羟基键合的碳原子进一步被一个或两个三氟曱基取代的羟基烷基，
* 在环中具有至少两个杂原子和至少一个碳原子的被取代的或未被取代的5-元杂环基，其中
该环的至少一个碳原子与两个杂原子键合；
与该环的所述碳原子键合的所述杂原子中至少一个是该
环的成员；
与该环的所述碳原子键合的所述杂原子中至少一个或者该环的杂原子中至少一个携带氢原子；
前提是
-如果D部分是单键，则L2不是单键或二价烷基，-如果D部分是未^L取代的二价苯基且E是羧酸或其衍生物，则L2不是单键，
-如果L2包含酰胺基团，则E不是曱酰胺基团，
-如果D是单键且L2是-N(CH3)-C(0)-基团(其中羰基碳原子与E部
分连接)，则E不是-COOH基团，画如果E部分是吡咬基-l,2，4-三唑基，则L2不是二价N-甲基哌啶基，-当C是被取代的或未被取代的二价苯基且D是单键时，则L2不
是-C(0)-[R4e-[R51「，
或其药学上可接受的盐。
本发明的化合物可以由可商业获得的试剂用本领域技术人员已知的一般合成技术来进行制备。
WO 2007/126957公开了适合用于制备该类化合物的合成反应流程图。WO 2007/2007/126957具体>^开了下列化合物(4-{4-[2-(3-氟苯基氨基)-嘧啶-5-基1-苯基}-环己基)-乙酸，{4-[4-(2-苯基氨基嘧啶-5-基)-苯基-环己基}-乙酸，4-{4-2-(3-氟苯基氨基)-嘧啶-5-基-苯基}-2，2-二曱基-4-氧代-丁酸，(lS，2S)-2-(4-2-(3-氟苯基氨基)-嘧啶-5-基I-苯甲酰基)-环戊烷曱酸，(lS，2S)-2-(4-[2-(3-氯苯基氨基)-嘧啶-5-基-苯甲酰基)-环戊烷甲酸，(4-{4-[2-(3-曱氧基苯基氨基)-噻唑-4-基]-苯基}-环己基)-乙酸，(4-{4-[2-(3-氟苯基氨基)-噻唑-4-基-苯基}-环己基)-乙酸，(4-{4-[2-(2-氯苯基氨基)-噻唑-4-基-苯基卜环己基)-乙酸，(4-{4-[2-(3-氰基苯基氨基)-噻唑-4-基-苯基}-环己基)-乙酸，(4-{4-[2-(3-三氟曱基苯基氨基)-噻唑-4-基-苯基}-环己基)-乙酸，(4-{4-2-(3-氟苯基氨基)-噻唑-4-基-苯基}-环己基)-乙酸，3-{4'-[2-(3-氟苯基氨基)-噻唑-4-基]-联苯-4-基}-丙酸，{4'-[2-(3-氟苯基氨基)-噻唑-4-基1-联苯-4-基}-乙酸，(4-{4-[2-(3-氯苯基氨基)-噁唑-5-基]-苯基}-环己基)-乙酸，(4-{4-[2-(4-氯苯基氨基)-噁唑-5-基1-苯基}-环己基)-乙酸，(4-{4-[2-(4-曱氧基苯基氨基)-噁唑-5-基]-苯基}-环己基)-乙酸，(4-{4-[2-(2-氟苯基氨基)-噁唑-5-基-苯基}-环己基)-乙酸，{4-[4-(2-苯基氨基噁唑-5-基)-苯基-环己基}-乙酸，(4-{4-[2-(3-氟苯基氨基)-噁唑-5-基卜苯基}-环己基)-乙酸，(4-{4-[2-(2-氯苯基氨基)-噁唑-5-基]-苯基}-环己基)-乙酸，(4-{4-2-(3-氰基苯基氨基)-噁唑-5-基-苯基}-环己基)-乙酸，{4_[4-(2-环己基氨基喁唑-5-基)-苯基〗-环己基}-乙酸，(4-{4-[2-(3，4-二氯苯基氨基)-噁唑-5-基1-苯基}-环己基)-乙酸，(4-{4-[2-(3-氯-4-氟苯基氨基)-噁唑-5-基-苯基}-环己基)-乙酸，(4-{4-[2-(4-氯-3-三氟曱基苯基氨基)-噁唑-5-基-苯基}-环己基)-乙酸，(4-{4-[2-(3，5-二氟苯基氨基)-噁唑-5-基卜苯基}-环己基)-乙酸，(4-{4-[2-(3，5-二氯苯基氨基)-噁唑-5-基-苯基}-环己基)-乙酸，(4-{4-[2-(2-氯-4-三氟曱基苯基氨基)-噁唑-5-基]-苯基}-环己基)-乙酸，(4-{4-[2-(2-三氟曱基苯基氨基)-噁唑-5-基-苯基}-环己基)-乙酸，(4-{4-[2-(3-氟-4-曱基苯基氨基)-噁唑-5-基-苯基}-环己基)-乙酸，{4_[4_(2-对-甲苯基氨基噁唑-5-基)-苯基-环己基}-乙酸(4-{4-[2-(3-氯-4-甲基苯基氨基)-噁唑-5-基1-苯基}-环己基)-乙酸，4-(4-{4-[2-(3-氯苯基氨基)-噁唑-5-基1-苯基}-环己基)-丁酸，(E)-4-(4-(4-[2-(3-氯苯基氨基)-噁唑-5-基I-苯基)-环己基)-丁-2-烯酸，3-2-(4-{4-2-(3-氯苯基氨基)-噁唑-5-基卜苯基}-环己基)-乙酰基氨基-丙酸，{[2-(4-{4-[2-(3-氯苯基氨基)-噁唑-5-基卜苯基}-环己基)-乙酰基1-曱基-氨基}-乙酸，
{4'-[2-(3-氯苯基氨基)-噁唑-5-基-联苯-4-基}-乙酸，
3- {4'-2-(3-氯苯基氨基)-噁唑-5-基-联苯-4-基}-丙酸4- {4'-[2-(3-氯苯基氨基)-喁唑-5-基-联苯-4-基}-2，2-二曱基-4-氧代-丁酸，4-{4'-2-(3-氯苯基氨基)-，懲唑-5-基-联苯-4-基}-4-氧代-丁酸，4-{4'_[2-(3-氯苯基氨基)-噁唑-5-基]-联苯-4-羰基}-环己烷甲酸，(4-{4-[2-(3-氯苯基氨基)-1懲唑-5-基-苯基}-3，6-二氢-211-吡啶-1-基)-氧代-乙酸，
4-(4-P-(3-氯-苯基氨基)- 恶唑-5-基-苯基卜3，6-二氢-2H-吡啶-l-磺酰胺，
4-(4-2-(3-氯-苯基氨基)-嗜、唑-5-基卜苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-l-磺酰胺-N-
甲酸4又丁酯，
4-(4-{4-[2-(3-氯-苯基氨基)-，懲唑-5-基-苯基}-3，6-二氢-211-吡啶-1-基)-2，2-二甲基-4-氧代-丁酸，
324-(4-{4-[2-(3-氯-苯基氨基)-噁唑-5-基1-苯基}-3，6-二氢-211-吡啶-1-基)-4-氧代-丁酸，
2-(4-{4-[2-(3-氯-苯基氨基)-噁唑-5-基1-苯基}-3，6-二氢-211-吡啶-1-羰基)-苯
甲酸，
(lR，2R)-2-H，-[2-(3-氯苯基氨基)-噁唑-5-基-联苯-4-羰基)-环己烷曱酸，(反式)-2-{4'-[2-(3-氯苯基氨基)-噁唑-5-基-联苯-4-羰基}-环己烷甲酸，(反式)-2-{4'-[2-(3-氯苯基氨基)-噁唑-5-基1-联苯-4-羰基}-环戊烷曱酸，(4-{4'-[2-(3-氯-苯基氨基)-噁唑-5-基-联苯-4-基}-环己基)-乙酸，(4-{5-[6-(6-三氟曱基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基I-螺环亚己基(spirocyclohexylidenyl)画l ，1 ，陽茚满基}-乙酸，
(4-{5-[6-(6-三氟曱基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基-螺环己基-1,1，-茚满基}-乙酸，
(4-{4-[6-(3-氯-苯基氨基)-吡啶-3-基卜苯基}-环己基)-乙酸，(4-{4-6-(3-曱基苯基氨基)-吡咬-3-基1-苯基}-环己基)-乙酸，(4-{4-[6-(3-三氟曱基苯基氨基)-吡啶-3-基-苯基}-环己基)-乙酸，(4-{4-[6-(3-曱氧基苯基氨基)-吡啶-3-基-苯基}-环己基)-乙酸，(4-{4-6-(2-氟苯基氨基)-吡啶-3-基]-苯基}-环己基)-乙酸，(4-{4-6-(2-曱氧基苯基氨基)-吡啶-3-基1-苯基}-环己基)-乙酸，(4-{4-[6-(2-甲氧基苯基氨基)-吡淀-3-基-苯基}-环己基)-乙酸，(4-{4-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基1-苯基}-环己基)-乙酸，(4-{4-[5-(吡咬-2-基氨基)-吡咬-2-基1-苯基}-环己基)-乙酸，{4-[4-(5-苯基氨基吡啶-2-基)-苯基-环己基}-乙酸，(4-{4-[5-(5-氰基吡啶-3-基氨基)-吡咬-2-基卜苯基}-环己基)-乙酸，(4-{4-[5-(5-三氟甲基吡啶-2-基氨基)-吡咬-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸，(4-{4-[5-(4-三氟曱基苯基氨基)-吡啶-2-基卜苯基}-环己基)-乙酸，(4-{4-[5-(5-甲基吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基-苯基}-环己基)-乙酸，(4-{4-5-(5-三氟曱基吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基卜苯基}-环己基)-乙酸甲酯，(4-{4-5-(5-氯吡咬-2-基氨基)-吡咬-2-基1-苯基}-环己基)-乙酸，(4-4曙[
(4-
(4-(4-[
{4-4-(
{4画[4画(
{4-[4-(
{4隱[4-(
(4-4誦[
(4-4-[
(4-4-
(4-〖4-[
(4-4-[
(4-〖5-[
乙酸，(4H4-(
(4H4-[,
{4画[4-(
(4-4陽[
(4画4隱[<
(4-4-[
(4-4-[
(4-{4-[
{4画[4-(
(4-(4誦
(4-{4-
(4-〖4-
{4-4-(
(4-{4-[
5-(6-甲氧基吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基1-苯基}-环己基)-乙酸，5-(5-氟吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基-苯基}-环己基)-乙酸，5-(6-乙酰基氨基吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基-苯基}-环己基)-乙酸，3-甲氧基-5-苯基氨基-吡啶-2-基)-苯基卜环己基}-乙酸，3-甲氧基-5-(3-氟苯基)氨基-吡啶-2-基)-苯基-环己基}-乙酸，3-甲氧基-5-(4-三氟甲基-苯基)氨基-吡啶-2-基)-苯基-环己基}-乙酸，3-甲氧基-5-(3-氯苯基)氨基-吡啶-2-基)-苯基I-环己基}-乙酸，5-(3-氟-苯基氨基)-吡啶-2-基1-苯基}-环己基)-乙酸，(3-氯-苯基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸，(1-曱基-111-吡唑-3-基氨基)-吡啶-2-基卜苯基}-环己基)-乙酸，(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基-苯基}-环己基)-乙酸，
5- (异噁唑-3-基氨基)-吡啶-2-基1-苯基}-环己基)-乙酸，-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基卜螺环亚己基-1 ，1 ，-茚满基}-
6- (3-氯-苯基氨基)-哒溱-3-基1-苯基}-环己基)-乙酸，6-(3-氟-苯基氨基)-哒嗪-3-基1-苯基}-环己基)-乙酸，6-间-曱苯基氨基-哒嗪-3-基)-苯基卜环己基}-乙酸，6-(3-三氟甲基-苯基氨基)-哒嗪-3-基-苯基}-环己基)-乙酸，6-(3-甲氧基-苯基氨基)-歧溱-3-基]-苯基}-环己基)-乙酸，6-(3-氰基-苯基氨基)-哒嗪-3-基1-苯基}-环己基)-乙酸，6-(2-氟-苯基氨基)-哒嘹-3-基-苯基}-环己基)-乙酸，6-(4-氯-苯基氨基)-哒溱-3-基]-苯基}-环己基)-乙酸，6-对-曱苯基氨基-哒溱-3-基)-苯基-环己基}-乙酸，6-(4-三氟甲基-苯基氨基)-喊嚷-3-基1-苯基}-环己基)-乙酸，6-(3_氯_4_甲氧基-苯基氨基)-哒嗪-3-基卜苯基}-环己基)-乙酸，6-(3-氯-2-甲基-苯基氨基)-哒溱-3-基-苯基}-环己基)-乙酸，6-苯基氨基-哒嗪-3-基)-苯基l-环己基}-乙酸，6-(3-氯-2-甲氧基-苯基氨基)-哒嗪-3-基1-苯基}-环己基)-乙酸，(4-{4-[6-(2-甲氧基-苯基氨基)-哒嗪-3-基-苯基}-环己基)-乙酸，(4书-[6-(4-曱氧基-苯基氨基)-钛"秦-3-基-苯基)-环己基)-乙酸，(4-{4-[6-(6-三氟曱基-吡啶-3-基氨基)-哒嗪-3-基-苯基}-环己基)-乙酸，(4-{4-[6-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-喊噪-3-基1-苯基}-环己基)-乙酸，(4-{4-[6-(4-氟-苯基氨基)-哒嗪-3-基-苯基}-环己基)-乙酸，(4-{4-[6-(6-氨基-吡啶-3-基氨基)-哒嗪-3-基1-苯基}-环己基)-乙酸，(4- {4- [6-(甲基-间-曱苯基-氨基)-哒嗪-3-基卜苯基}-环己基)-乙酸，[4-(4-{6-[(3-氯-苯基)-曱基-氨基-哒溱-3-基}-苯基)-环己基1-乙酸，[4-(4-{6-[(3-甲氧基-苯基)-甲基-氨基1-哒嗪-3-基}-苯基)-环己基-乙酸，(4-{4-6-(2-甲基-6-三氟曱基-吡啶-3-基氨基)-哒溱-3-基-苯基}-环己基)-乙酸，
(4-{4-[6-(3-氯-2-曱氧基-苯基氨基)-歧溱-3-基-苯基}-环己基)-乙酸，
2- {4-[6-(3-氯-苯基氨基)-哒嗪-3-基1-苯甲酰基氨基}-3-甲基-丁酸，(S)-l-H-6-(3-氯-苯基氨基)-钛溱-3-基l-苯曱酰基}-吡咯烷-2-曱酸，
(1 S，2R)-2-(4-[6-(3-氯-苯基氨基)-哒嗪-3-基-苯甲酰基氨基}-环戊烷甲酸，
3- {4- [6-(3-氯-苯基氨基)-哒*-3-基-苯曱酰基氨基}-丙酸，(S)-3-(4-[6-(3-氯-苯基氨基)-喊溱-3-基-苯曱酰基氨基)-5-曱基-己酸，(lS，2R)-2-(4-6-(3-氯-苯基氨基)-喊嗓-3-基l-苯曱酰基氨基}-环己烷甲酸，(S)-l-(4-6-(3-氯-苯基氨基)-歧"秦-3-基-苯甲酰基}-哌啶-2-甲酸，2-{4-[6-(3-氯-苯基氨基)-哒*-3-基]-苯曱酰基氨基}-2-甲基-丙酸，
4- {4-[6-(3-三氟曱基-苯基氨基)-哒*-3-基1-苯基}-环己烷曱酸，
2- (4-{4-6-(3-氯-苯基氨基)-哒溱-3-基1-苯基}-环己基)-乙酰胺，(6-{4-[4-(211-四唑-5-基甲基)-环己基1-苯基}-哒噪-3-基)-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)陽胺，
3- (4-{4-[6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-哒嗪-3-基-苯基}-环己基甲基)-4H- [1 ，2，4
恶二唑画5画酮，
(1-{4-[6-(3-三氟甲基-苯基氨基)-哒嗪-3-基-苯基}-哌啶-4-基)-乙酸，(4-{4-4-曱基-6-(6-三氟曱基-吡啶-3-基氨基)-哒"秦-3-基卜苯基}-环己基)-乙酸,
(4-
(4-
(4-
(4-
(4國
(4-
氧
{4-
(4--吡啶-2-基}-苯基)-环己基卜乙
4_{5-[(5-异丁基-异噁唑-3-羰基)-氨基-吡啶-2-基}-苯基)-环己基]-乙酸，4-{5-[(3-叔-丁基-1-甲基-111-吡唑-4-羰基)-氨基卜吡啶-2-基}-苯基)-环己-乙酸，
4-(5-[(5-叔-丁基-lH-吡唑-3-羰基)-氨基-吡啶-2-基)-苯基)-环己基-乙
4-{5-[(5-异丙基-异噁唑-3-羰基)-氨基卜吡啶-2-基}-苯基)-环己基-乙酸，4-(5-异丁氧基羰基氨基-吡啶-2-基)-苯基I-环己基}-乙酸，[4-(4-(5-((S)-5-氧代-吡咯烷-2-羰基)-氨基l-吡啶-2-基卜苯基)-环己基]-乙酸，(4_{4-[5-(4-氟-3-三氟甲基-苯曱酰基氨基)-吡啶-2-基卜苯基}-环己基)-乙酸，(4-{4-5-(4-三氟曱基-苯甲酰基氨基)-吡啶-2-基-苯基}-环己基)-乙酸，4_(4-{5-(6-三氟曱基-吡啶-3-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯基)-环己基-乙酸，(4-{4-[5-(3-氟-5-三氟曱基-苯甲酰基氨基)-吡啶-2-基1-苯基}-环己基)-乙酸，[4-(4-{5-[(四氢-吡喃-4-羰基)-氨基-吡啶-2-基}-苯基)-环己基I-乙酸，[4-(4-{5-[(5-溴-2-曱氧基-吡啶-3-羰基)-氨基卜吡啶-2-基}-苯基)-环己基]-乙酸，-乙酸，
4-(4-{5-(1-曱基-5-三氟甲基-111-吡唑-4-羰基)-氨基1-吡啶-2-基}-苯基)-环己基I-乙酸，
{4-[4-(5-{4-(吗啉-4-磺酰基)-111-吡咯-2-羰基1-氨基}-吡啶-2-基)-苯基-环己基}-乙酸，
(4-{4-5-(2-氟-2-甲基-丙酰基氨基)-吡啶-2-基-苯基}-环己基)-乙酸，-苯基}-环己基)-乙酸，4-[5-(2-甲基-吡啶-3-基甲氧基羰基氨基)-吡啶-2-基1-苯基}-环己基)-乙
4-{5-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基1-吡啶-2-基}-苯基)-环己基卜乙酸，
4-(5-异丙基氨基甲酰基-吡啶-2-基)-苯基-环己基}-乙酸，
4-(6-氨基甲酰基-吡啶-2-基)-苯基-环己基}-乙酸，
4-(6-异丙基氨基曱酰基-吡啶-2-基)-苯基-环己基}-乙酸，
4-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基甲酰基)-吡啶-2-基-苯基}-环己基)-乙
4-[5-(4-三氟曱基-苯磺酰基氨基)-吡啶-2-基1-苯基}_环己基)-乙酸，4-[5-(3-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-吡啶-2-基1-苯基}-环己基)-乙酸，4-[5-(l，2-二曱基-lH-咪唑-4-磺酰基氨基)-吡啶-2-基卜苯基L环己基)-乙
4-[5-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基1-苯基}-环己基)-乙酸，4-[5-(6-异丙氧基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基1-苯基}-环己基)-乙酸，4-[5-(5-溴-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基-苯基}-环己基)-乙酸，4-5-(2-甲氧基-嘧咬-5-基氨基)-吡啶-2-基-苯基}-环己基)-乙酸，(4-{4國(4-{4-(4-{4誦(4-{4画(4-{4画(4-{4國(4画{4-(4-{4-(4-{4画(4-{4-乙酸，(4-{4-(4-{4-(4國{4國(4-{4-酸，
(4-{4國
(4-{4陽
乙酸，
(4画{4-
(4-{4-
(4-{4画
酸，
(4-{4-
酸，
(4-{4-(4國{4-氧代-
5-(6-甲硫基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基1-苯基}-环己基)-乙酸，-([1，2，4三嗪-3-基氨基)-吡咬-2-基卜苯基}-环己基)-乙酸，-(2-二甲基氨基-嘧咬-5-基氨基)-吡咬-2-基1-苯基}-环己基)-乙酸，-(5-甲硫基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基-苯基}-环己基)-乙酸，5-(3，5-二氟-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸，-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基-苯基}-环己基)-乙酸甲酯，-(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基-苯基}-环己基)-乙酸，_(5-氟-4-甲基-吡咬-2-基氨基)-吡梵-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸，-(3-氯-5-曱基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸，5-(5-二氟甲基-6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基-苯基}-环己基)-
5-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基-苯基}-环己基)-乙酸，
3-氟-5-(6-三氟曱基-吡咬-3-基氨基)-吡咬-2-基1-苯基}-环己基)-乙酸，
5-(lH-苯并咪唑-2-基氨基)-吡啶-2-基卜苯基)-环己基)-乙酸，
5-(5-三氟甲基-[1，3,4喁二唑-2-基氨基)-吡啶-2-基卜苯基}-环己基)-乙
5-(6-曱基-苯并噁唑-2-基氨基)-吡啶-2-基-苯基}-环己基)-乙酸，5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-吡啶-2-基-苯基)-环己基)-
5-(6-氯-苯并喁唑-2-基氨基)-吡咬-2-基卜苯基}-环己基)-乙酸曱酯，5-(6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡咬-2-基1-苯基}-环己基)-乙酸，5-(5-氯-6-甲氧基-苯并 恶唑-2-基氨基)-吡啶-2-基1-苯基}-环己基)-乙
一(5-叔-丁基-1，3，4]噁二唑-2-基氨基)-吡啶-2-基卜苯基}-环己基)-乙
.(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-5-基-苯基}-环己基)-乙酸，
-(5-氯-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-5-基卜苯基}-环己基)-乙酸
.{4-[6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基-苯基}-哌啶-1-基)-乙(4-羟基-4-{4-[6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基卜苯基}-哌啶-1-基)-乙酸，
(4-{4-[6-(2-甲基-6-三氟曱基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基卜苯基}-环己基)-乙酸，
或在任何情况中其药学上可接受的盐。
在国际专利申请PCT/US2007/081607中公开了 DGAT1化合物的另一个实例。所公开的化合物具有以下基本结构式
A-L1-B-C-D
其中
-A选自被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷氧基、^L取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的芳基和被取代的或未被取代的杂环，其中当A是环时，A经由环的碳原子与Ll连接，-Ll选白
* 式—(CH2)n-(CR4R4，)p—(CH2)m—N(R3)-的胺基团，
* 式—(CH2)n—(CR4R4，)p-(CH2)m-N(R3)-C(S)-的氨基硫羰基，
* 式—C(0)画N(R3)-(CH2)n-(CR4R4,)p—(CH2)m—的酰胺基团，
* 式-C(NH)-N(R3)-(CH2)f(CR4R4，)p-(CH2;L—的脒基团，
* 式一(CH2)f (CR4R4')p—(CH2)m-C(0)腸N(R3卜的酰胺基团，
或
* 式-(CH2)f(CR4R4,)p-(CH2)mS(0)2-N(R3)-的磺酰胺基团，
* 式-(CH2)n—(CR4R4，)p—(CH2)m(0)_C(0)-N(R3)~的氨基甲酸酯基团，或
* 式—(CH2)n—(CR4R4，)P—(CH2)mN(R3)—C(0)-N(R3A)-的脲基团，
其中-R3和R3A彼此独立地是氢或低级烷基。
画m、 n和p彼此独立地是0至2的整数。
-m + n + p在0至6之间，优选是O、 1、 2或3,
-R4和R4，彼此独立地是氢、卣素、羟基、低级烷氧基、低级烷氧
基羰基、羧基或低级烷基，或者R4和R4，结合在一起形成下式的
螺残基
<formula>formula see original document page 41</formula>
其中
X是NR3，、 O、 S或CR3"R4，，-r和s彼此独立地是0或1至3的整数，
-R3，是氢或低级烷基，
-R3，，是氢、卣素、羟基、烷氧基或低级烷基，
-R4，,是氢或低级烷基，
-B是被取代的或未被取代的选自以下各组之一的二价杂芳基:<formula>formula see original document page 41</formula>
其中
X!和X2，独立地选自O、 NH、 NR9或S，其中R9选自低级烷基、
低级烷基氨基、低级烷氧基烷基、低级羟基烷基，X 、 X2、 X3和X4独立地选自N或CH，-C是<image>image see original document page 42</image>
其中
-!^选自氢、氰基、低级烷基磺酰基氨基、烷酰氨基、卣素、低级烷基、三氟甲基、低级烷氧基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基和N02，
-R，,、 &和R，2独立地选自氢、卣素、三氟甲基、芳氧基、低级
烷基、低级烷氧基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基和N02，或者
-C也可以是被取代的或未被取代的二环芳基或杂芳基，-D选自氢、卤素、羟基、氰基、烷酰氨基、羧基、氨基甲酰基、—0—L2-E、 —S-L2—E，、 -C(O)-O-L2-E、 —L2-E，，和—NR6—L2—E，，-L2是-(CH2)n，-(CR5R5,)p，-(CH2)m，--E是
烷基、酰基、烷氧基羰基、膦酸、膦酸酯、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、羧基、氨基曱酰基、磺酰基、-S02-OH、氨磺酰基、磺酰基氨基曱酰基、磺酰氧基、磺酰氨基、-C(O)-O-R-PRO、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂环基或者被取代的或未被取代的杂芳基，并且当n， + m， + p，等于0时，E不是磺酰氧基或磺酰氨基，-E，是
烷基、酰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、羧基、氨基甲酰基、磺酰基氨基甲酰基、磺酰基、-S02-OH、氨磺酰基、磺酰氨基、膦酸、膦酸酯、磺酰氧基、-C(O)-O-R-PRO、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂环基或者被取代的或未被取代的杂芳基，并且当n， + m， + p，等于0时，E，不是氨磺酰基、磺酰氨基、膦酸、膦酸酯或磺酰氧基，曙E，，是
烷基、酰基、烷氧基羰基、膦酸、膦酸酯、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、羧基、氨基甲酰基、磺酰基、氨磺酰基、磺酰氧基、磺酰氨基、-S02-OH、磺酰基氨基曱酰基、-C(O)-O-R-PRO、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂环基或者被取代的或未被取代的杂芳基，-m，、 n，和p，彼此独立地是O至4的整数，-m， + n， + p，在0至12之间，优选是O、 1、 2、 3或4,-Rs和Rs,彼此独立地是氢、卣素、羟基、低级烷氧基或低级烷基，或者Rs和Rs，结合在一起形成下式的螺残基
其中
-X，是NRx、 O、 S或CRxRx，
-r，和s，彼此独立地是0或1至3的整数，
-Rx是氢或低级烷基，
-Rx,是氢、卣素、羟基、烷氧基或低级烷基，
-Rx，，是氢或低级烷基；或其前体药物或药学上可接受的盐，其用于制备治疗与DGAT、尤其是DGAT1有关的病症的药物。
PCT/US2007/081607的具体化合物有[2-(2-氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基l-氨基甲酸乙酯2-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-氨基甲酸乙酯2-(2，6-二甲基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基-氨基曱酸乙酯[2-(2，4-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基I-氨基甲酸乙酯 [2-(2，3-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基]-氨基曱酸乙酯 N-[2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基-丁酰胺 N-2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基I-3-甲基-丁酰胺 1\-[2-(2，6-二氯-苯基)-311-苯并咪唑-5-基1-2-乙氧基-乙酰胺 N-2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基卜2-苯基-乙酰胺 N-2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基I-3-甲基-苯甲酰胺 ]\-[2-(2，6-二氯-苯基)-311-苯并咪唑-5-基1-2，4，6-三甲基-苯磺酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸丙基酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-311-苯并咪唑-5-甲酸丁基酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸千基酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-311-苯并咪唑-5-甲酸异丙基酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-311-苯并咪唑-5-甲酸环己基酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸异丁基-甲基-酰胺 2-(2,6-二氯-苯基)-311-苯并咪唑-5-甲酸二乙基酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-311-苯并咪唑-5-甲酸千基-甲基-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-曱酸((R)-l-苯基-乙基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸((S)-l-苯基-乙基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸(R茚满-l-基酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸(联苯-3-基甲基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(联苯-4-基甲基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸2-曱基-千基酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-311-苯并咪唑-5-甲酸苯乙基-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸(2-邻曱苯基-乙基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-311-苯并咪唑-5-甲酸苯基酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸邻甲苯基酰胺2-(2，6-二氯-苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸(3-氯-苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸(4-氯-苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸(4-二曱基氨基曱酰基-苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸(4-甲氧基-苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-311-苯并咪唑-5-甲酸(3-异丙氧基-苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-311-苯并咪唑-5-甲酸(3-乙氧基-苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-311-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二曱基-苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-311-苯并咪唑-5-甲酸(3，5-二甲基-苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-311-苯并咪唑-5-甲酸对甲苯基酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸(3-氰基-苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸(3-乙酰基-苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸(4-氟-苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸(4-氰基-苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-311-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-4-氟-苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-311-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-311-苯并咪唑-5-甲酸(4-氟-3-曱基-苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-4-甲基-苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸(3,4-二氟-苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸(3，4-二曱氧基-苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸(lH-吲唑-5-基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-311-苯并咪唑-5-甲酸(lH-吲唑-6-基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-曱基-苯并噻唑-6-基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-曱基-苯并蓉唑-5-基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸喹啉-6-基酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-111-苯并咪唑-5-甲酸吡啶-2-基酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-111-苯并咪唑-5-甲酸(6-氯-吡啶-2-基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-lH-苯并咪唑-5-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺2-(2，6-二氯-苯基)-111-苯并咪唑-5-甲酸喹喔啉-6-基酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-111-苯并咪唑-5-甲酸(6-氯-吡咬-3-基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-111-苯并咪唑-5-曱酸吡啶-3-基酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-111-苯并咪唑-5-甲酸(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-lH-苯并咪唑-5-曱酸(5-曱基-吡啶-2-基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-lH-苯并咪唑-5-甲酸(4-甲基-吡啶-2-基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-111-苯并咪唑-5-曱酸(6-氯-哒溱-3-基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-111-苯并咪唑-5-曱酸吡溱-2-基酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-111-苯并咪唑-5-甲酸(4-曱基-嗜啶-2-基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-111-苯并咪唑-5-甲酸钛嗓-3-基酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-111-苯并咪唑-5-曱酸(6-氯-吡溱-2-基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-111-苯并咪唑-5-曱酸(5-氯-嘧啶-2-基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-111-苯并咪唑-5-甲酸嘧啶-4-基酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-111-苯并咪唑-5-曱酸[3-(2H-四唑-5-基)-苯基-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸2-(3_氯-苯基)-乙基-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-311-苯并咪唑-5-甲酸[2-(4-溴-苯基)-乙基-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-曱酸[2-(4-氟-苯基)-乙基-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-311-苯并咪唑-5-甲酸[2-(3，4-二曱基-苯基)-乙基]-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-曱酸[2-(3-乙氧基-苯基)-乙基-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-311-苯并咪唑-5-甲酸[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基卜酰胺 2-(2,6-二氯-苯基)-311-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-曱氧基-苯基)-乙基卜酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-曱酸2-(3-氟-苯基)-乙基-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-曱酸2-(2，4-二氯-苯基)-乙基卜酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-311-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-乙氧基-苯基)-乙基-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-311-苯并咪唑-5-甲酸[2-(4-乙基-苯基)-乙基卜酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸[2-(2，4-二甲基-苯基)-乙基-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸((R)-2-苯基-丙基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸2-(3，4-二曱氧基-苯基)-乙基卜酰胺2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-乙基卜酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-氟-苯基)-乙基卜酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-311-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基]-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸[2-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-乙基-酰胺
2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(4-乙氧基-苯基)-乙基卜酰胺 2-(2,6-二氯-苯基)-311-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2，6-二氯-苯基)-乙基-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-曱酸[2-(4-羟基-苯基)-乙基-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸[2-(2，5-二甲基-苯基)-乙基j-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸(5-氯-苯并[b噻吩-3-基曱基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-111-苯并咪唑-5-甲酸(2-处啶-2-基-乙基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-111-苯并咪唑-5-曱酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-111-苯并咪唑-5-曱酸(2-吡啶-4-基-乙基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-311-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-甲基-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-磺酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-磺酸(2-曱基-苯并噻唑-5-基)-酰胺 2-(2，6-二甲基-苯基)-311-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺 2-邻甲苯基-311-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺
{4-6-(3-氯-苯基氨基甲酰基)-lH-苯并咪唑-2-基-3，5-二曱基-苯氧基}-乙酸 乙酯
{4-[6-(3-氯-苯基氨基甲酰基)-lH-苯并咪唑-2-基卜3，5-二曱基-苯氧基}-乙酸 {4-[6-(3-氯-苯基氨基甲酰基)-111-苯并咪唑-2-基-3-曱基-苯基}-氨基曱酸乙 酯
2-苯基-311-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺 2-(2-氯-苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸(3-氯-苯基)-酰胺 2-(3-氯-苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸(3-氯-苯基)-酰胺 2-(4-氯-苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸(3-氯-苯基)-酰胺2-(2-氯-6-硝基-苯基)-311-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺 2-(2-甲氧基-萘-1-基)-311-苯并咪唑-5-曱酸(3-氯-苯基)-酰胺 2-(2-甲氧基-苯基)-311-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺 2-(2-三氟甲基-苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸(3-氯-苯基)-酰胺 2-(2-氟-苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸(3-氯-苯基)-酰胺 2-(2-氰基-苯基)-311-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺 2-(2-氯-6-氟-苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸(3-氯-苯基)-酰胺 2-(2，3-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺 2-(2,5-二氯-苯基)-3H-苯并咪唑-5-曱酸(3-氯-苯基)-酰胺 2-(2，4-二氯-苯基)-311-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺 2-(4-甲氧基-萘-1-基)-311-苯并咪唑-5-曱酸(3-氯-苯基)-酰胺 2-(4-乙酰基氨基-苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸(3-氯-苯基)-酰胺 2-(3-苯氧基-苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸(3-氯-苯基)-酰胺 2-萘-1-基-311-苯并咪唑-5-曱酸(3-氯-苯基)-酰胺 4-[6-(3-氯-苯基氨基甲酰基)-lH-苯并咪唑-2-基-苯甲酸甲酯 2-(4-氰基-苯基)-311-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺 2-(2，6-二甲氧基-苯基)-311-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺 2-(4-叔丁基-苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸(3-氯-苯基)-酰胺 2-(2，6-二硝基-苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸(3-氯-苯基)-酰胺 2-(2，6-二氟-苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸(3-氯-苯基)-酰胺 2-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸(3-氯-苯基)-酰胺 2-(2-氟-6-三氟曱基-苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸(3-氯-苯基)-酰胺 2-(2-氯-6-甲磺酰基氨基-苯基)-311-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺 2-(2-乙酰基氨基-6-氯-苯基)-311-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺 4-[6-(3-氯-苯基氨基甲酰基)-111-苯并咪唑-2-基-3-甲基-苯曱酸 4-[6-(3-氯-苯基氨基甲酰基)-111-苯并咪唑-2-基1-3-曱基-苯甲酸曱酯 2-(4-乙酰基氨基-2，6-二甲基-苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺2-[2，6-二曱基-4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基1-311-苯并咪唑-5-甲酸 (3，4-二曱基-苯基)-酰胺
甲苯-4-磺酸4-[6-(3，4-二曱基-苯基氨基曱酰基)-lH-苯并咪唑-2-基-3，5-二 曱基-苯基酯
2-[2，6-二曱基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基I-3H-苯并咪唑-5-曱酸(3,4-二 曱基-苯基)-酰胺
2-[2，6-二甲基-4-(111-四唑-5-基-曱氧基)-苯基-311-苯并咪唑-5-曱酸(3，4-二 甲基-苯基)-酰胺
{4-[6-(3，4-二甲基-苯基氨基甲酰基)-lH-苯并咪唑-2-基I-3，5-二曱基-苯氧 基卜乙酸乙酯
2-(4-氰基-2，6-二甲基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺 三氟-曱磺酸4-[6-(3，4-二甲基-苯基氨基曱酰基)-lH-苯并咪唑-2-基卜3，5-二 甲基-苯基酯
2-(2，6-二甲基-苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸(3，4-二曱基-苯基)-酰胺 2-(4-羟基-2，6-二甲基-苯基)-311-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺 2-(4-曱氧基-2，6-二曱基-苯基)-311-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二曱基-苯基)-酰胺 2-(4-氨基甲酰基曱氧基-2，6-二曱基-苯基)-311-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺
2-(2，6-二甲基-4-甲基氨基曱酰基曱氧基-苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸(3，4-二 曱基-苯基)-酰胺
2-(4-二曱基氨基曱酰基曱氧基-2，6-二甲基-苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺
甲磺酸4-[6-(3，4-二曱基-苯基氨基甲酰基)-lH-苯并咪唑-2-基-3，5-二甲基-苯基酯
(4-[6-(3，4-二曱基-苯基氨基曱酰基)-lH-苯并咪唑-2-基l-3，5-二甲基-苯氧 基}-乙酸
2-{2，6-二甲基-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基卜苯基}-311苯并咪唑 -5-甲酸(3，4-二曱基-苯基)-酰胺4-[6-(3，4-二甲基-苯基氨基甲酰基)-lH-苯并咪唑-2-基l-3，5-二甲基-苯曱酸 2-[2，6-二甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基卜311-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二曱 基-苯基)-酰胺
2-2，6-二甲基-4-(2H-四唑-5-基)-苯基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3,4-二曱基-苯 基)-酰胺-苯氧基}-乙酸
2-(2，6-二氯苯基)-311-苯并咪唑-5-甲酸(3，5-二曱氧基苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸苯并[l，31二氧杂环戊烯-5-基酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-311-苯并咪唑-5-甲酸(3-氯-4-甲氧基苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-311-苯并咪唑-5-甲酸(3-三氟甲基苯基)-酰胺2-(2，6-二氯苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸(4-三氟甲基苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸(3-三氟曱氧基苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(4-氟-3-三氟甲基苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸(3，5-二氟苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸(4-硝基苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸(2，4-二氯苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-311-苯并咪唑-5-甲酸(3，5-二氯苯基)-酰胺 2-(2,6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-曱酸(2-氟苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸(4-氯-2-氟苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸联苯-4-基酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-311-苯并咪唑-5-甲酸(4-苯氧基苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸(2-曱氧基苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-311-苯并咪唑-5-甲酸(4-甲磺酰基苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸间曱苯基酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸(3-苯氧基苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-曱酸(3-氰基-4-甲基苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-311-苯并咪唑-5-甲酸(4-叔丁基苯基)-酰胺
2- (2，6-二氯苯基)-311-苯并咪唑-5-甲酸(3，5-二-叔丁基苯基)-酰胺
3- {[2-(2，6-二氯苯基)-311-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-苯甲酸曱酯 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-曱酸(3-二曱基氨基苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-曱酸(3-苯基丙基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-311-苯并咪唑-5-甲酸(3-噁唑-5-基-苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-311-苯并咪唑-5-甲酸(4-噁唑-5-基-苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-311-苯并咪唑-5-甲酸萘-2-基酰胺
2-(2，6-二氯苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸(5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-311-苯并咪唑-5-甲酸茚满-5-基酰胺
2-(2，6-二氯苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸(2-氧代-4-三氟曱基-2H-色烯-7-基)-酰胺2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(4-甲基噻唑-2-基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(4，5-二甲基噻唑-2-基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(8-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-曱酸(8-羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-311-苯并咪唑-5-甲酸(4-苯基丁基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-311-苯并咪唑-5-甲酸内-二环[2.2.1庚-2-基酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-曱酸外-二环[2.2.1庚-2-基酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸金刚烷-2-基酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸(4-甲基-2-氧代-211-色烯-7-基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2，3-二氢苯并l,4二噁烯-6-基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸[2-(吡咯烷-l-羰基)-苯基-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-311-苯并咪唑-5-甲酸(4-丁基苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸(4-环己基苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-311-苯并咪唑-5-甲酸(4-叔丁基环己基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-311-苯并咪唑-5-甲酸壹啉-7-基酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-311-苯并咪唑-5-甲酸异喹啉-3-基酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-311-苯并咪唑-5-甲酸(2-曱基喹啉-6-基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-311-苯并咪唑-5-甲酸(4-甲氧基萘-2-基)-酰胺 2-(2,6-二氯苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸会啉-3-基酰胺
2-(2，6-二氯苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸(4-甲氧基曱基-2-氧代-2H-色烯-7-基)-酰胺
2-(2,6-二氯苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸奮啉-2-基酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-311-苯并咪唑-5-甲酸蒽-2-基酰胺
(E)-3-(4-U2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-羰基-氨基)-苯基)-丙烯酸乙酯 2-(2，6-二氯苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸(4-乙基苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸(4-异丙基苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-311-苯并咪唑-5-甲酸(2，6-二曱氧基苯基)-酰胺2-(2，6-二氯苯基)-311-苯并咪唑-5-甲酸(2，5-二-叔丁基苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸(2，6-二异丙基苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-311-苯并咪唑-5-甲酸(3-苯基氨基曱酰基苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(4-氟苯氧基)-吡啶-3-基卜酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-曱酸(4-氯-3-三氟曱基苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(4-仲丁基苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸(2-苯基-2H-吡唑-3-基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-311-苯并咪唑-5-甲酸(2-曱基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-311-苯并咪唑-5-甲酸(8-羟基奮啉-2-基)-酰胺 2-(2，3-二甲基苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二曱基苯基)-酰胺 2-(2，6-二曱基苯基)-311-苯并咪唑-5-甲酸萘-2-基酰胺
2-(2，6-二甲基苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸(4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)-酰 胺
2-(4-氯-苯基)-3-(2-羟基-乙基)-311-苯并咪唑-5-曱酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3-(2-羟基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二曱基-苯基)-酰胺
2-(2_氯-6-硝基-苯基)-3-(2-羟基-乙基)-311-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯
2-(2，6-二甲基-苯基)-3-(2-羟基-乙基)-311-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯 基)-酰胺
2-(2,6-二曱氧基-苯基)-3-(2-羟基-乙基)-311-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯 基)画酰胺
2-(2-氯-苯基)-3-(2-羟基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-曱酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺 2-(4-氯-苯基)-3-甲基-311-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺 2-(2-氯-6-硝基-苯基)-3-甲基-311-苯并咪唑-5-曱酸(3，4-二曱基-苯基)-酰胺 2-(2，6-二甲基-苯基)-3-甲基-311-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺 2-(2，6-二曱氧基-苯基)-3-曱基-311-苯并咪唑-5-甲酸(3,4-二甲基-苯基)-酰胺2-(2-氯-苯基)-3-曱基-311-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-1-曱基-111-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二曱基苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-lH-P引咮-5-甲酸(2-曱基-苯并噻唑-5-基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-lH-吲咮-5-曱酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-lH-吲咮-5-曱酸(3-氯-苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-苯并噁唑-6-曱酸(2-邻甲苯基-乙基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-苯并噁唑-6-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-苯并噁唑-6-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-苯并喁唑-6-曱酸(3，5-二曱基-苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-苯并噍唑-6-甲酸对甲苯基酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-苯并噁唑-6-甲酸(3-氯-4-甲基-苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-苯并^悉唑-6-曱酸(4-氟-3-甲基-苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-苯并噁唑-6-甲酸(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-苯并噍唑-6-甲酸(lH-吲唑-5-基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-苯并喁唑-6-甲酸(lH-吲唑-6-基)-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-苯并噁唑-6-甲酸[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基-酰胺 2-(2,6-二氯-苯基)-苯并噁唑-6-甲酸[2-(3-氟-苯基)-乙基I-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-苯并噁唑-6-甲酸2-(4-氟-苯基)-乙基-酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-苯并噁唑-6-曱酸千基酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-苯并噁唑-6-甲酸2-曱基-千基酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-苯并噁唑-6-甲酸2-氯-节基酰胺 2-(2，6-二氯-苯基)-苯并噁唑-6-曱酸3-曱氧基-爷基酰胺 2-(2,6-二氯-苯基)-苯并噁唑-6-曱酸4-甲氧基-节基酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-苯并噁唑-5-曱酸(3，4-二甲基苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-苯并噁唑-5-曱酸(2-曱基苯并噻唑-5-基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-苯并喁唑-5-曱酸2-(4-乙基苯基)-乙基I-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-苯并噁唑-5-曱酸(3-苯基丙基)-酰胺
2-(4-二曱基氨基曱酰基曱氧基-2，6-二甲基苯基)-苯并喁唑-5-甲酸(3,4-二曱基苯基)-酰胺
{4-[5-(3，4-二曱基-苯基氨基曱酰基)-lH-苯并咪唑-2-基-3，5-二甲基-苯基氨 基}-乙酸甲酯
{4_[5_(3，4-二甲基苯基氨基曱酰基)-lH-苯并咪唑-2-基-3，5-二甲基苯基氨 基}-乙酸
2- [4-(2-羟基乙基氨基)-2，6-二甲基苯基l-lH-苯并咪唑-5-曱酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺
3- {4-[5-(3，4-二曱基苯基氨基甲酰基)-lH-苯并咪唑-2-基I-3，5-二曱基苯基}-丙酸叔丁酯
3-{4-[5-(3，4-二甲基苯基氨基曱酰基)-lH-苯并咪唑-2-基]-3，5-二曱基苯基}-丙酸
2-(2,6-二曱基苯基)-l，3-二氧代-2，3-二氢-lH-异吲哚-5-甲酸(3，4-二曱基苯 基)-酰胺
2-(2，6-二氯苯基)-l，3-二氧代-2，3-二氢-lH-异吲哚-5-曱酸(3，4-二曱基苯基)-
酰胺
2-(2，6-二氯苯基)-311-苯并咪唑-5-甲酸异喹啉-l-基酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(4-乙烯基苯基)-酰胺
2- (2，6-二氯苯基)-311-苯并咪唑-5-甲酸(4-氰基苯基)-酰胺
3- (4-U2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-羰基卜氨基)-苯基)-丙酸 3-(4-{[2-(2，6-二氯苯基)-311-苯并咪唑-5-羰基1-氨基}-苯基)-丙酸乙酯 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-曱酸(l，l-二曱基茚满-5-基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸癸基酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-曱酸[2-(4-叔丁基苯基)-乙基酰胺 2-(2-氯-6-甲基苯基)-311-苯并咪唑-5-甲酸(3,4-二曱基苯基)-酰胺 2-(2-氯-6-三氟甲基苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸壹啉-2-基酰胺 2-(2，4-二氯-6-甲氧基苯基)-311-苯并咪唑-5-曱酸喹啉-2-基酰胺 2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-311-苯并咪唑-5-曱酸会啉-2-基酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-311-苯并咪唑-5-甲酸2-(4-氯苯基)-2-氧代-乙基l-酰胺2-(2，6-二氯苯基)-311-苯并咪唑-5-甲酸[2-(4-氯苯基)-1-甲基-2-氧代乙基j-酰 胺
2-(2，6-二氯苯基)-6，7-二氟-3H-苯并咪唑-5-甲酸奮啉-2-基酰胺 N-[2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-基-3，4-二甲基苯甲酰胺 会啉_2-甲酸[2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-基-酰胺 2-(2，6-二甲基苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(4-叔丁基苯基)-酰胺
1-2-(2，6-二氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-基卜3-(3，4-二曱基苯基)-脲
2- (2，4，6-三氯苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸会啉-2-基酰胺 2-(2，6-二甲基苯基)-111-吲哚-6-甲酸(4-叔丁基苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-lH-吲哚-6-甲酸(3，4-二甲基苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-lH-P引咮-6-甲酸奮啉-2-基酰胺 2-(2，6-二甲基苯基)-lH-吲哚-6-甲酸喹啉-2-基酰胺 2-(2,6-二氯苯基)-111-吲哚-6-曱酸(6-三氟甲基吡啶-3-基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-l-乙氧基-lH-吲哚-6-曱酸(3，4-二曱基苯基)-酰胺 2-(2，6-二曱基苯基)-lH-吲哚-6-曱酸(3，4-二曱基苯基)-酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-lH-丐l哚-6-曱酸噻唑并[5，4-b吡啶-2-基酰胺 2-(2，6-二氯苯基)-lH-p引哚-6-甲酸(5-溴噻唑并5，4-b吡啶-2-基)-酰胺
2- (2，6-二氯-4-吗啉-4-基-苯基)-lH-吲哚-6-甲酸喹啉-2-基酰胺
3- {3，5-二曱基-4-[6-(奮啉-2-基氨基曱酰基)-lH-吲味-2-基-苯基}-丙酸甲酯 3-(3，5-二甲基-4-[6-(喹啉-2-基氨基甲酰基)-lH-吲哚-2-基-苯基)-丙酸 3-{4-[6-(4-叔丁基苯基氨基甲酰基)-111-吲哚-2-基-3，5-二曱基苯基}-丙酸 3-(3，5-二氯-4-6-(喹啉-2-基氨基曱酰基)-lH-吲哚-2-基卜苯基)-丙酸盐酸盐
2- (2，6-二氯-4-羟基苯基)-lH-吲哚-6-甲酸喹啉-2-基酰胺
3- {4-[5-(3，4-二甲基苯基氨基曱酰基)-lH-苯并咪唑-2-基-3，5-二甲基苯基}-丙酸
3-{4-[6-(3,4-二曱基苯基氨基甲酰基)-lH-苯并咪唑-2-基-3，5-二甲基苯基}-丙酸甲酯
3-{4-6-(5，6-二曱基吡啶-2-基氨基甲酰基)-lH-苯并咪唑-2-基l-3，5-二曱基苯基}-丙酸
{3，5-二氯-4-[6-(3，4-二甲基苯基氨基曱酰基)-111-苯并咪唑-2-基-苯氧基}-乙酸甲酯
{3，5-二氯-4-6-(3，4-二甲基-苯基氨基甲酰基)-111-苯并咪唑-2-基卜苯氧基}-乙酸
{3-氯-4-[6-(3，4-二甲基苯基氨基甲酰基)-111-苯并咪唑-2-基-苯氧基}-乙酸 甲酯
{3-氯-4-[6-(3，4-二甲基苯基氨基曱酰基)-111-苯并咪唑-2-基-苯氧基}-乙酸 {3，5-二曱基-4-[6-(喹啉-2-基氨基曱酰基)-lH-苯并咪唑-2-基-苯氧基p乙酸 甲酯
{3，5-二甲基-4-6-(喹啉-2-基氨基甲酰基)-111-苯并咪唑-2-基卜苯氧基}-乙酸 2-4-((R)-2，2-二甲基-[l，3I二氧戊环-4-基曱氧基)-2，6-二甲基苯基l-3H-苯并 咪唑-5-甲酸(3，4-二甲基苯基)-酰2-4-((8)-2，3-二羟基-丙氧基)-2，6-二曱基苯基]-311-苯并咪唑-5-曱酸(3，4-二 曱基苯基)-酰胺
2-[4-((S)-2，2-二甲基-[l，31二氧戊环-4-基甲氧基)-2，6-二甲基苯基j-3H-苯并 咪唑-5-曱酸(3，4-二甲基苯基)-酰胺
2画[4-((11)-2，;3-二羟基-丙氧基)-2，6-二甲基苯基1-311-苯并咪唑-5-甲酸(3，4-二 甲基苯基)-酰胺
2-[4-((R)-2，2-二甲基-[l，3I二氧戊环-4-基甲氧基)-2，6-二曱基苯基卜3H-苯并 咪唑-5-甲酸奮啉-2-基酰胺
2- [4-((S)-2，3-二羟基丙氧基)-2,6-二曱基苯基-311-苯并咪唑-5-曱酸奮啉-2-基酰胺
3- (4-6-(会啉-2-基氨基甲酰基)-lH-苯并咪唑-2-基]-苯基)-丙酸 3-(3，5-二曱基-4-[6-(萘-2-基氨基甲酰基)-lH-苯并咪唑-2-基-苯基)-丙酸 3-{4-[6-(异喹啉-1-基氨基甲酰基)-lH-苯并咪唑-2-基-3，5-二甲基苯基}-丙 酸
{3，5-二氯-4-6-(喹啉-2-基氨基甲酰基)-111-苯并咪唑-2-基卜苯氧基}-乙酸甲
57酯
{3，5-二氯-4-[6-(喹啉-2-基氨基甲酰基)-111-苯并咪唑-2-基1-苯氧基}-乙酸
2- (2，6-二氯-4-二甲基氨基曱酰基甲氧基苯基)-311-苯并咪唑-5-甲酸喹啉-2-基酰胺
{3，5-二氯-4-6-(喹啉-2-基氨基甲酰基)-111-苯并咪唑-2-基-苯氧基甲基}-膦 酸二乙酯
(3，5-二氯-4-[6-(喹啉-2-基氨基甲酰基)-lH-苯并咪唑-2-基卜苯氧基甲基V膦 酸
3- {3，5-二氯-4-[6-(喹啉-2-基氨基曱酰基)-111-苯并咪唑-2-基-苯基}-丙酸 3-(4-[6-(4-叔丁基苯基氨基曱酰基)-lH-苯并咪唑-2-基-3，5-二甲基苯基)-丙 酸
(E)-3-H-[6-(4-叔丁基苯基氨基曱酰基)-lH-苯并咪唑-2-基]-3，5-二曱基苯 基}-丙烯酸
{4-6-(4-叔丁基苯基氨基曱酰基)-lH-苯并咪唑-2-基-3，5-二甲基苯氧基}-乙 酸
3_{4_[6-(4-叔丁基苯基氨基甲酰基)-lH-苯并咪唑-2-基]-3，5- 二甲基苯 基}-2,2-二曱基丙酸
3-{3,5-二甲基-4-[6-(喹啉-2-基氨基曱酰基)-111-苯并咪唑-2-基-苯基}-2，2-二甲基-丙酸
3-{3，5-二甲基-4-5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基曱酰基)-lH-苯并咪唑-2-基-苯基}-2，2-二甲基丙酸
(2-{3，5-二甲基-4-[6-(喹啉-2-基氨基甲酰基)-111-苯并咪唑-2-基1-苯基}-乙 基)-膦酸
(3-{3,5-二甲基-4-[6-(喹啉-2-基氨基甲酰基)-111-苯并咪唑-2-基]-苯基}-丙 基)-膦酸二乙酯
(3-{3，5-二甲基-4-[6-(喹啉-2-基氨基曱酰基)-lH-苯并咪唑-2-基j-苯基}-丙 基)-膦酸
(3-{3，5-二甲基-4-6-(喹啉-2-基氨基甲酰基)-lH-苯并咪唑-2-基]-苯基L丙基)-膦酸单乙酯
(3-(3,5-二甲基画4-6-(6-三氟曱基-吡啶-3-基氨基曱酰基)-lH-苯并咪唑-2画 基1-苯基}-丙基)-膦酸
(3-{4-[6-(4-叔丁基-苯基氨基甲酰基)-111-苯并咪唑-2-基卜3，5-二曱基-苯基}-丙基)-膦酸
3-{3，5-二氯-4-[6-(6-三氟甲基吡啶-3-基氨基曱酰基)-lH-苯并咪唑-2-基-苯 基}-丙酸
(3，4-二曱基苯基)-{1-2-(2，6-二甲基苯基)-3H-苯并咪唑-5-基卜2，2，2-三氟乙 基}-胺
3-{3，5-二甲基-4-[6-(喹啉-2-基氨基曱酰基)-lH-苯并咪唑-2-基卜苯基)-丙酸
或其任何药学上可接受的盐或前体药物。
在PCT/US2007/081607中公开的化合物的制备方法
在下面描述的通用制备和合成方法中
头Ar可以表示D-C-,其中D和C如上文所定义。
* ArCHO可以表示D-C-CHO，其中D和C如上文所定义。
* RNH2 可以表示 H2N-(CH2)n-(CR4R4,)p-(CH2)m-A 或 A-(CH2)n-(CR4R4，)p-(CH2)m-NH2,其中A、 &,、 p、 n和m具有与上 文所定义的Ll相同的定义。
* RCOC1 可以表示 Cl-C(OHCH2)n-(CR4R4 )p-(CH2)m-A 或 A-(CH2)n-(CR4R4)p-(CH2)m-C(0)-Cl，其中A、 R4、 R4，、 p、 n和m具有与 上文所定义的Ll相同的定义。
* RS02C1 可以表示 Cl-S02-(CH2)n-(CR4R4,)p-(CH2)m-A 或 A-(CH2)n-(CR4R4，)p-(CH2)m—S02-C1，其中A、 R4、 R4，、 p、 n和m具有与 上文所定义的Ll相同的定义。
* Y可以表示A-Ll-。
* R2可以表示上文所定义的杂环基取代基。
* ^^Ar可以表示^~C-D，其中D和C如上文所定义。将3,4-二氨基-苯甲酸乙酯与被取代的苯曱醛氧化环化缩合，得到苯并 咪唑核。该反应在氧化介质如DMSO或硝基苯(优选前者)中、在存在催化 剂如FeC13、 Sc(OTf)3/Cu(OTf)2或Yb(OTf)3/Cu(OTi)2的情况下露天进 行。在将乙酯皂化后，通过SOC12的作用将所得的羧酸转化成酰氯，随着 用各种烷基、芳基或杂芳基胺在存在碱进行酰胺化，得到化合物4，所述 碱例如但不限于DIPEA、吡啶或Na2C03。此外，通过使用偶联试剂在惰 性溶剂中用芳基、杂芳基胺对化合物2进行酰胺化，可以得到化合物4, 所述偶联试剂例如但不限于BOP和EDCI。 流程图2.
8
以类似的方式将4-硝基亚苯基二胺转化成2-芳基-5-硝基-3H-苯并咪 唑，在将其硝基还原后，得到对氧气不稳定的5-氨基苯并咪唑核。对后者 进行酰胺化或磺酰化，得到各种2-芳基-3H-苯并咪唑-5-胺曱酰胺7和磺酰 胺8。
泥程图
1) ArCHO 2> NaOH
SOCI,
p A H
B D R
6流程图3.
o
R2NH2
Y'
-0— H2，Pd/C
NHR。
HCI
NH，
ArCHO
NHR2
-Ar
— —— 、
9 10 " 12 "2
在另一种合成形式中，可以在最后阶段用预先安装在环上的最终的5-取代基来进行环化缩合。 流程图4.
O、^^^,2 " ArCH0
—(/ 乂^
2) NaOH
OH
R一N H
13
14 15
将化合物13进行氧化环化缩合，随后进行水解，可得到化合物14, 通过使用偶联试剂对化合物14进行酰胺化，可以得到化合物15。 流程图5.
16
17
1>
-Ar
2) NaOH
HO
RNH2
20
可用于制备化合物20的化合物19可以通过利用烷经与碘代苯胺在存 在TMG(四甲基胍)的情况下进行的钯催化的偶联来进行制备。
HPLC方法10: 4.6 mm x 5 cm Inersil C8-3反相，粒度为3.0 pm,在 2分钟时间期间在50oC下以4 mL/min的流速运行10-卯％ MeCN/水(5mM 曱酸铵)的梯度。DAD-UV检测，220-600 nm。
用下面的实施例来对本发明进行说明，但不应将这些实施例理解成对 本发明的限制。如果没有另外提及，则所有蒸发都是在减压(优选约50 mmHg至100 mmHg)下进行的。用标准分析方法例如孩吏量分析法、熔点 (m.p.)和光i普特性例如MS、 IR和NMR来确认终产物、中间体和起始材
o=:料的结构。所用缩写是本领域中常用的那些。 实施例1-1.-3,5-二甲基-苯基氨 基卜乙酸甲酯
向在水浴上冷却的3，5-二曱基苯基胺(7.26 g)在200 mL CH2C12中的溶 液中緩慢加入三氟乙酸酐(12.5mL)。在加入后，将该溶液在室温下搅拌15 分钟，然后在用水浴维持室温的同时緩慢加入Br2(2.93 mL)。将溶液在室 温下搅拌3.5小时，然后用10。/。Na2S203淬熄。将水层用《12<:12萃取。将 合并的有机层干燥，过滤。减压除去溶剂，得到橙色固体，通过重结晶(l:l 己烷/乙醚)对其进行纯化，得到白色固体形式的N-(4-溴-3，5-二曱基苯 基)-2，2，2-三氟乙酰胺。MS (ESI) m/z 297 (M+H)。
在-78 。C下，向N-(4-溴-3，5-二甲基苯基)-2,2，2-三氟乙酰胺(592 mg)在 THF(10 mL)中的溶液中緩慢加入MeLi/LiBr(1.5M的Et20溶液，1.87 mL)。在5分钟后，在-78。C下緩慢向该溶液中加入仲-BuLi(1.4M的环己 烷溶液，2.0 mL)。在5分钟后，在-78。C下，向该溶液中滴加DMF(0.31 mL), 然后将混合物加温至室温。在30分钟后，脊反应混合物在水和CH2Cl2之 间进行分配。将水层用CH2Cl2萃取，将合并的有机层干燥，过滤。减压 除去溶剂，得到黄色固体，将其用闪柱色谱进行纯化，用己烷/乙酸乙酯(5:l) 作为洗脱剂，得到淡黄色固体形式的2，2，2-三氟-N-(4-曱酰基-3，5-二曱基-苯基)-乙酰胺。MS (ESI) m/z 246 (M+H)。
向2，2，2-三氟-N-(4-甲酰基-3，5-二甲基苯基)-乙酰胺(1.0 g)在MeOH(20 mL)中的溶液中加入1NNaOH(16,3mL)。在室温下4小时后，对该混悬液 进行过滤，用水洗涤。将固体减压干燥，得到淡黄色固体形式的4-氨基-2，6-二甲基苯甲醛。MS (ESI) m/z 150 (M+H)。
向4-氨基-2，6-二曱基苯甲醛(600 mg)和溴乙酸曱酯(0.4 mL)在DMF(20 mL)中的溶液中加入K2C03(1.4g)，将该混悬液在80。C下加热。在l小时 后，加入另外的溴乙酸甲酯(0.4 mL)并继续进行这一操作，直至起始材料 被消耗(用LC/MS进行检查)。将反应混合物在水和EtOAc之间进行分配。 将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥，过滤，浓缩，将残余物用闪 柱色镨进行纯化，用己烷/乙酸乙酯(2:l)进行洗脱，得到黄色固体形式的(4-曱酰基-3，5-二曱基苯基氨基)-乙酸曱酯。MS (ESI) m/z 222 (M+H)。
向4-氨基-3-硝基苯曱酸(1.82 g)在DMF(20 mL)中的溶液中加入 HOBT(1.49 g)和EDCI(2.1 g)。在室温下搅拌10分钟后，加入3，4-二甲基 苯基胺(1.2 g)和DIPEA(5.3 mL)。将该溶液在室温下搅拌18小时，然后将 混合物在水和EtOAc之间进行分配。将水层用EtOAc萃取。将合并的有 机层用水、盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩。通过用EtOAc重结晶来对残余 物进行纯化，得到黄色固体形式的4-氨基-N-(3，4-二曱基苯基)-3-硝基苯甲 酰胺。MS (ESI) m/z 286 (M+H)。
将4-氨基-N-(3，4-二甲基苯基)-3-硝基-苯曱酰胺(2.0 g)在EtOH(40 niL) 中的溶液在1 atm 下在PtO2(200 mg， 10%w )上氢化18小时。将催化剂用 硅藻土滤出，减压除去溶剂，得到黄色固体形式的3，4-二氨基-N-(3，4-二甲 基苯基)-苯曱酰胺。MS (ESI) m/z 256 (M+H)。
向(4-甲酰基-3，5-二甲基苯基氨基)-乙酸甲酯(800 mg)和3,4-二氨基 一N-(3，4-二曱基苯基)-苯曱酰胺(694 mg)在DMSO(15 mL)中的溶液中加入 Yb(OTfh(3卯mg)和Cu(OTf)2(228 mg)。将该溶液在室温下搅拌18小时， 然后将反应混合物在水和EtOAc之间进行分配。将水层用EtOAc萃取。 将合并的有机层干燥，过滤，浓缩。将残余物用闪柱色谱(氨基-柱)进行纯化，用己烷/乙酸乙酯(l:4)进行洗脱，得到淡黄色固体形式的{4-[5-(3，4-二 甲基苯基氨基曱酰基)-lH-苯并咪唑-2-基-3，5-二甲基苯基氨基}-乙酸曱酯。 MS (ESI) m/z 457(M+H); 醒R (MeOD, 400 MHz) 8 8.21(s， 1H)， 7.85(dd， 1H)， 7,67(s， 1H)， 7.47(d， 1H)， 7.42(dd， 1H)， 7.12(d， 1H)， 6.42(s， 2H)， 3.97(s， 2H)， 3.75(s， 3H)， 2.29(s， 3H)， 2.26(s， 3H)， 2.09(s， 6H)。 实施例6-1
3-{4-[5-(3，4-二甲基苯基氨基甲酰基)-lH-苯并咪唑-2-基-3，5-二曱基苯基}-丙酸4又丁酯
将NaNO2(102 mg)在7K(1 mL)中的溶液加入到冰冷的4-氨基-2，6-二甲 基苯甲醛(实施例5_1,步骤3)(220 mg)和48% HBF4(0.5 mL)的混合物中。 在0。C下30分钟后，加入丙烯酸叔丁酯(0.43mL)和Pd(OAc)2(10mg),将 混合物加热至80。C(或在水浴中)达30分钟。将混悬液用硅藻土过滤，用
CH2CV冼涤，将滤液用CH2Cl2萃取。将合并的有机层干燥，过滤，浓缩。
将残余物用闪柱色谱进行纯化，用己烷/乙酸乙酯(7:l)进行洗脱，得到3-(4-曱酰基-3，5-二曱基苯基)-丙烯酸叔丁酯。
将3-(4-曱酰基-3，5-二甲基苯基)-丙烯酸叔丁酯(210 mg)在CH2C12(8 mL)中的溶液在1 atm下用10% Pd/C(21 mg)氬化4小时。将催化剂滤出， 浓缩滤液，得到黄色固体形式的3-(4-甲酰基-3，5-二甲基苯基)-丙酸叔丁西旨。 MS (ESI) m/z 286 (M+H)。
向3-(4-曱酰基-3，5-二甲基苯基)-丙酸叔丁酯(200 mg)和3，4-二氨基 -N-(3，4-二甲基苯基)-苯曱酰胺(实施例5-1，步骤6)(194 mg)在DMSO(IO mL)中的溶液中加入Yb(OTf)3(93 mg)。将该溶液在室温下搅拌18小时， 然后将混合物在水和EtOAc之间进行分配。将水层用EtOAc萃取。将合 并的有机层干燥，过滤，浓缩。将残余物用闪柱色语(氨基-柱)进行纯化， 用己烷/乙酸乙酯(l:4)进行洗脱，得到红色固体形式的3-{4-[5-(3，4-二曱基苯基氨基曱酰基)-lH-苯并咪唑-2-基-3，5-二曱基苯基}-丙酸叔丁酯。MS (ESI) m/z 498 (M+H)。
NMR (丙酮-d^ 400 MHz) 5 U.73(s， 1H)， 9.39(s， 1H)， 8.30(s， 1H)， 7.94(t， 1H)， 7.69(m， 3H)， 7.12(s， 1H)， 7.07(s, 2H)， 2.90(t， 2H)， 2.58(t， 2H)， 2.28(s， 3H)， 2.25(s， 3H)， 2.16(s, 6H)， 1.45(s, 9H)。 实施例7-1
2-(2，6-二甲基苯基)-l，3-二氧代-2，3-二氢-lH-异吲哚-5-曱酸(3，4-二甲基苯 基)-酰胺
向2，6-二甲基苯胺(1.21 g)在DMF(15 mL)中的溶液中加入1，3-二氧代 -1，3-二氢异苯并呋喃-5-曱酸(1.92 g)，将该混合物在室温下搅拌18小时。 将混合物倾倒到水中，将所得沉淀滤出，用水洗涤并减压干燥。将固体混 悬于HOAc(25 mL)中，将该混合物在110°C下加热4小时。将所得溶液冷 却并减压除去溶剂，得到灰白色固体形式的2-(2，6-二曱基苯基)-l，3-二氧代 -2，3-二氢陽lH-异吲哚-5-甲酸，mp = 210 - 213 。C; MS (m/z) 294 (M-l)。
向2-(2，6-二甲基苯基)-l，3-二氧代-2，3-二氢-lH-异吲咮-5-甲酸(130 mg)、 EDCI(85 mg)和HOBt(60 mg)在DMF(3 mL)中的混合物中加入3，4-二曱基苯胺(53 mg),将该混合物在室温下搅拌24小时。将混合物倾倒到 水中，用EtOAc萃取。将有机相用水(3x)洗涤，用硫酸钠干燥。减压除去 溶剂，将残余物用闪柱色谱进行纯化，用CH2CU作为洗脱剂，得到浅黄 色固体形式的2-(2，6-二甲基苯基)-l，3-二氧代-2，3-二氢-lH-异吲咮-5-甲酸 (3，4-二甲基苯基)画酰胺，mp = 223-225°C; MS (m/z) 397 (M-l); ，H NMR (CDC13， 400 MHz) 3. 8.38(s， 1H)， 8'09(d， J = 8.34 Hz， IH)， 7.81(s， IH)， 7.45(s， IH)， 7.37 - 7.15(m， 5H)， 2'30(s， 3H)， 2.27(s， 3H)， L54(s, 6H)。 实施例8-1
(3，4-二曱基苯基)-{1-[2-(2，6-二曱基苯基)-3H-苯并咪唑-5-基-2，2，2-三氟乙 基}-胺向2-(2，6-二甲基苯基)-3H-苯并咪唑-5-曱酸曱酯(930 mg)(实施例 1-255，步骤l)在THF(IO mL)中的溶液中滴加16.6 mL 1M LiAlH4在乙醚 中的溶液。将该混合物在环境温度下搅拌18小时，然后滴加大约4 mL饱 和硫酸钠溶液。向混合物中加入乙酸乙酯，从任何不溶性物质中倾泻出溶 剂。将有机溶液用硫酸钠干燥并减压除去溶剂，得到泡沫形式的2-(2，6-二 甲基苯基)-311-苯并咪唑-5-基-甲醇。
将[2-(2，6-二甲基苯基)-3H-苯并咪唑-5-基I-曱醇(750 mg)和Mn02(5 g) 在THF(IO mL)中的混合物在环境温度下搅拌4小时。将该混合物用硅藻 土过滤，蒸发滤液，得到油状物形式的2-(2，6-二曱基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲醛。MS (ESI) m/z 251 (M+H)。
向油形式的2-(2，6-二曱基苯基)-3H-苯并咪唑-5-甲醛(590 mg)和Boc20 (515 mg)在THF(5 mL)中的溶液中加入DMAP(25 mg)，将该混合物在环境 温度下搅拌18小时。减压除去溶剂，将残余物用闪柱色谱进行纯化，用 10% EtOAc/二氯曱烷作为洗脱剂，得到油状物形式的2-(2，6-二甲基苯 基)-6-甲酰基-苯并咪唑-l-甲酸叔丁酯。
向2-(2，6-二曱基苯基)-6-曱酰基-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(565 mg)中加 入16mL0.5M三氟甲基三曱基硅烷在THF中的溶液。当形成溶液时，将 混合物冷却至-30。C，然后滴加TBAF(1.76 mL l.OM的THF溶液)。将该 混合物在-30。C下搅拌45分钟，然后加温至5°C。将该混合物用EtOAc(2x) 萃取，将合并的有机层用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，将所得泡沫用闪柱 色谱进行纯化，用10% EtOAc/二氯曱烷作为洗脱剂，得到蜡状固体形式 的2-(2，6-二曱基-苯基)-6-(2，2，2-三氟-l-羟基乙基)-苯并咪唑-l-甲酸叔丁酯。 MS (ESI) m/z421(M+H)。
除了上面的材料外，还分离出脱-Boc类似物1-[2-(2，6-二曱基苯基)-311-苯并咪唑-5-基-2，2，2-三氟乙醇。MS (ESI) m/z 321.1 (M+H)，保留时间= 3.80 min ，方法10。
向2-(2，6-二甲基苯基)-6-(2，2，2-三氟-l-羟基乙基)-苯并咪唑-l-曱酸叔丁 酯(475 mg)在二氯甲烷(15 mL)中的溶液中加入戴斯-马丁(Dess-Martin)试 剂(527 mg)，将混合物在环境温度下搅拌18小时。将混合物用水洗涤，然 后将碳酸氢钠溶液用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到胶状固体形式的 2-(2，6-二甲基苯基)-6-(2，2,2-三氟乙酰基)-苯并咪唑-l-曱酸叔丁酯。将该物 质直接用于下一个反应。向2-(2,6-二甲基苯基)-6-(2，2，2-三氟乙酰基)-苯并咪唑-l-甲酸叔丁酯 (617 mg)和3，4-二曱基苯胺(118 mg)在曱苯(10 mL)中的溶液中加入4A分 子筛和pTos-OH(50mg)，然后将混合物在120°C下搅拌18小时。将分子 筛滤出，减压蒸发滤液，得到油状物形式的l-2-(2，6-二曱基苯基)-3H-苯并 咪唑-5-基-2，2，2-三氟-乙酮。
向l-[2-(2,6-二曱基苯基)-3H-苯并咪唑-5-基卜2,2，2-三氟-乙酮(710 mg)、 3，4-二甲基苯胺(150 mg)和二异丙基乙基胺(150 mg)在二氯甲烷(15 mL)中的溶液中滴加1.1 mL 1.0M TiCl4在二氯甲烷中的溶液。将该混合物 在环境温度下搅拌10分钟，然后用NaHC03溶液洗涤。将有机相用硫酸 钠干燥并减压除去溶剂。将残余物用闪柱色i瞽进行纯化，用10% EtOAc/ 二氯甲烷作为洗脱剂，得到油状物形式的(3，4-二甲基-苯基)-l-[2-(2，6-二曱 基苯基)-3H-苯并咪唑-5-基-2，2，2-三氟乙-(Z)-叉基-胺。将其直接用于下一 个反应。
向(3，4-二甲基-苯基)-[l-[2-(2，6-二曱基苯基)-3H-苯并咪唑-5-基-2，2，2-
三氟乙-(Z)-叉基-胺在MeOH(3 mL)中的溶液中加入硼氢化钠(25 mg)，将 该混合物在环境温度下搅拌1小时。减压除去MeOH，向残余物中加入 EtOAc。将该混合物用NaHC03溶液洗涤并将有机相用硫酸钠干燥。减压 除去溶剂，将残余物用闪柱色i普进行纯化，用10% EtOAc/二氯曱烷作为 洗脱剂，得到白色固体形式的(3,4-二曱基苯基)-{1-2-(2，6-二甲基苯基)-311-苯并咪唑-5-基-2，2，2-三氟乙基}-胺。MS (ESI) m/z 424.0 (M+H)，保留时间
7=1.63 min，方法10,
体中，存在的官能团如氨基、硫羟基、羧基和羟基任选被制备有机化学中 常见的常规保护基团所保护。被保护的氨基、硫羟基、羧基和羟基是在温 和条件下能被转化成游离的氨基、硫羟基、羧基和羟基但是不破坏分子结 构或者不发生其它不希望的副反应的那些。
引入保护基团的目的是保护官能团避免其在用于进行所需化学转化 的条件下与反应组分发生不希望的反应。就特定反应而言是否需要保护基 团和如何选择保护基团是本领域技术人员已知的，这取决于待保护的官能 团的性质(羟基、氨基等)、所述取代基构成其一部分的分子的结构和稳定 性以及反应条件。
以下文献中有描述McOmie， "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press,伦敦，NY (1973); 和Greene和Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc., NY (1999)。
上述反应按照标准方法、分别在存在或不存在稀释剂(优选例如对反应 物而言为惰性的和是其溶剂的稀释剂)的情况下、在存在或不存在催化剂、 缩合剂或所述其它试剂的情况下和/或在存在或不存在惰性气氛的情况下、 在低温、RT或高温下(优选在所用溶剂的沸点下或在接近所用溶剂的沸点 的温度下)、在大气压和高于大气压的压力下进行。在所附的举例说明性的 实施例中给出了优选的溶剂、催化剂和反应条件。
本发明进一 步包括本发明的方法的任何变型，其中将在其任何阶段可 获得的中间体产物用作起始材料并且进行其余步骤，或者其中起始材料在 反应条件下被原位形成，或者其中以其盐或任选纯对映体的形式使用反应 组分。转化。
取决于起始材料和方法的选择，新化合物可以是可能的异构体之一或其混合物的形式，例如基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映体、 旋光异构体(对映体)、外消旋物或其混合物。上述的可能的异构体或其混 合物均在本发明的范围内。
任何所得的异构体混合物均可根据组分的理化差异被分离成纯的几 何或旋光异构体、非对映体、外消旋物，例如通过色谦法和/或分级结晶法 进行分离。
最后，本发明的化合物以游离形式或者以其盐形式(优选以其药学上可 接受的盐形式)或者以其前体药物衍生物的形式被获得。
含有酸性基团的本发明的化合物可以被转化成与药学上可接受的碱
的盐。这类盐包括碱金属盐，例如钠盐、锂盐和钾盐；碱土金属盐，例 如钙盐和镁盐；与有机碱的铵盐，例如三曱胺盐、二乙胺盐、三(羟曱基) 甲基胺盐、二环己基胺盐和N-甲基-D-葡糖胺盐；与氨基酸如精氨酸、赖氨 酸的盐等。可以使用常规方法、有利地在存在醚或醇溶剂如低级链烷醇的 情况下形成盐。对于后者的溶液而言，可以用醚如乙醚来使盐从其中沉淀 出来。通过用酸处理可将所得的盐转化成游离化合物。这些盐或其它盐也 可用于纯化所获得的化合物。
一般而言，本发明的化合物可以被转化成酸加成盐，尤其是药学上可 接受的盐。这些盐是例如与以下酸形成的无机酸，如矿物酸，例如硫酸、 磷酸或氢卣酸，或有机羧酸，如(d-Q)-链烷羧酸，其例如是未被取代的或 者被面素取代，例如乙酸，如饱和或不饱和的二元羧酸，例如草酸、琥銷 酸、马来酸或富马酸，如羟基羧酸，例如乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸 或柠檬酸，如氨基酸，例如天门冬氨酸或谷氨酸，或有机磺酸，如(CVC4)-烷基磺酸，例如曱磺酸；或者芳基磺酸，其是未被取代的或被取代的(例如 被囟素取代)。优选的是与盐酸、马来酸和曱磺酸形成的盐。
本发明的任何化合物的前体药物衍生物是施用后经由一些化学或生 理过程在体内释》文出母体化合物的所述化合物的衍生物，例如前体药物与 生理pH接触或者通过酶作用被转化成母体化合物。举例性的前体药物衍生 物有例如游离羧酸的酯以及硫羟基、醇或酚的S-酰基和O-酰基衍生物，其中酰基具有本文所定义的含义。优选的是在生理条件下通过溶剂解可转化 成母体羧酸的药学上可接受的酯衍生物，例如低级烷基酯、环烷基酯、低
级链烯基酯、千基酯、单-或二-取代的低级烷基酯，如co-(氨基、单-或二-低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-低级烷基酯、a-(低级烷酰氧基、 低级烷氧基羰基或二-低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯，如本领域常规使用 的新戊酰氧基甲基酯等。
鉴于游离化合物、前体药物衍生物和它们的盐形式的化合物之间的密 切关系，无论何时当在上下文中提及一种化合物时，也包括前体药物衍生 物和相应的盐，条件是在所述情况下这类形式是可能的和适宜的。
包括其盐在内的所述化合物也可以以其水合物的形式被获得，或者包 含其结晶所用的其它溶剂。
本发明进一步提供了药物组合物，其仅包含治疗有效量的本发明的药 理学活性DGAT1抑制剂化合物，或者还包含一种或多种药学上可接受的载 体。
本发明的药物组合物是适于对包括人在内的哺乳动物肠内施用如口服 或直肠施用、透皮和胃肠外施用来治疗由DGAT1活性介导的心肌缺血的那 些。
因此，本发明的药理学活性化合物可用于制备包含其有效量以及与之 联合或混合的适于肠内或胃肠外应用的赋形剂或载体的药物组合物。优选 的是包含活性成分以及以下物质的片剂和明胶胶嚢剂
a) 稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露酵、山梨醇、纤维素和/或甘 氨酸；
b) 润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钩盐和/或聚乙二醇； 对于片剂而言，还有
c) 粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、曱基纤维素、羧曱 基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，还有
d) 崩解剂，例如淀粉类、琼脂、海藻酸或其钠盐或者泡腾混合物；和/或
e) 吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。可注射组合物优选是水性等张溶液或混悬液，栓剂有利地由脂肪乳或 混悬液制备。
所述组合物可以被灭菌和/或含有助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂 或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或緩冲剂。另外，它们还可以 含有其它有治疗价值的物质。所述组合物可以分别按照常规的混合、制粒
或包衣方法制备，含有约0.1-75%、优选约1-50%的活性成分。
用于透皮应用的合适制剂包含治疗有效量的本发明的化合物和栽体。 有利的栽体包括帮助通过接受主体皮肤的可吸收的药理学上可接受的溶 剂。通常，透皮装置是绷带的形式，其包括背衬层、含有化合物并任选地 含有载体的贮库，任选地包括在延长的一段时间中将化合物以控制的和预 定的速度递送至接受主体皮肤的控速屏障，以及将该装置固定于皮肤的装 置。
因此，本发明提供了用于治疗由DGAT1活性介导的心肌缺血的上文 所述的药物组合物。
药物组合物可以仅含有治疗有效量的上文所定义的本发明的化合物， 或者还含有与之组合的其它治疗剂，例如所述其它治疗剂各自均为本领域 中所报道的有效治疗剂量。这类治疗剂包括
a)抗糖尿病药，如胰岛素、胰岛素衍生物与拟似物；胰岛素促分泌剂，例 如磺酰脲类，例如格列吡漆、格列本脲和亚莫利阿玛尔(Amaryl);促胰岛 素磺酰脲受体配体，例如氯茴苯酸类，例如那格列奈和瑞格列奈；蛋白酪
氨酸磷酸酶-lB (PTP-1B)抑制剂，例如PTP-112; GSK3(糖原合成酶激酶 画3)抑制剂，例如SB-517955、 SB-4195052、 SB-216763、跳57-05441和 NN-57-05445; RXR配体，例如GW-0791和AGN-194204;钠-依赖性葡萄 糖协同转运蛋白抑制剂，例如T-1095;糖原磷酸化酶A抑制剂，例如BAY R3401;双胍类，例如二甲双胍；a-葡糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖； GLP-1(胰高血糖素样肽-1)， GLP-1类似物，例如Exendin-4，和GLP-1拟 似物；和DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂，例如vildagliptin; b)降血脂药，例如3-羟基-3-曱基-戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶抑制剂，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐
他汀、维洛他汀(velostatin)、氟伐他汀、达伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐 他汀和利伐他汀(rivastatin);角畫烯合成酶抑制剂；FXR(法尼醇X受体 (farnesoid X receptor))和LXR(肝X受体)配体；考来烯胺；贝特类；烟酸和 阿司匹林；
c) 抗肥胖药，例如奥利司他或利莫那班；和
d) 抗高血压药，例如髓袢利尿剂，例如依他尼酸、呋塞米和托塞米；血管 紧张素转化酶(ACE)抑制剂，例如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛 普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利； Na-K-腺苷三磷酸酶膜泵抑制剂，例如地高辛；中性内肽酶(NEP)抑制剂； ACE/NEP抑制剂，例如奥马曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管紧张素II拮 抗剂，例如i欠地沙坦、依普沙坦、依贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和缬沙坦， 特别是缬沙坦；肾素抑制剂，例如地替吉仑、占吉仑、特拉吉仑、阿利吉 仑、R0 66-1132和RO-66-1168; P-肾上腺素能受体阻滞剂，例如醋丁洛尔、 阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他 洛尔和噻吗洛尔；影响收缩力的药物，例如地高辛、多巴酚丁胺和米力农； 钙通道阻滞剂，例如氨氯地平、千普地尔、地尔硫萆、非洛地平、尼卡地 平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和维拉帕米；醛固酮受体拮抗剂；和 醛固酮合成酶抑制剂。
e)过氧化物酶体增殖物激活受体的激动剂，例如非诺贝特、吡格列酮、罗 格列酮、替格他唑(tesaglitazar)、 BMS-298585、 L-796449、专利申请WO
例1-7的化合物或权利要求19中具体列出的化合物)，尤其是(R)-l-(4-5-甲 基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基曱氧基-苯磺酰基}-2，3-二氢-lH-P引味-2-甲酸或其盐。
在每种情况中，特别是在化合物权利要求和工作实施例的终产物的情 况中，将这些公开物和专利申请中终产物、药物制剂和权利要求的主题内容在此引入本申请作为参考。
Patel Mona在ExpeW/wv^"g Z)rw^s， 2003， 12(4), 623-633，图1
至7中描述了其它具体的抗糖尿病化合物，将该文献引入本文作为参考。 本发明的DGAT1抑制剂化合物可以与其它活性成分同时或者在其之前或 之后通过相同或不同的施用途径分别施用或者在同 一药物制剂中 一起施 用。
用代码号、通用名或商标名确定的治疗剂的结构可获自现行版本的标 准汇编"The Merck Index"或获自数据库，例如Patents International (例 如IMS World Publications)。将其相应内容引入本文作为参考。
因此，本发明提供了药物组合物，其包含治疗有效量的本发明的化合 物与治疗有效量的其它治疗剂的组合，所述其它治疗剂优选选自抗糖尿病 药、降血脂药、抗肥胖药或抗高血压药，最优选选自上文所述的抗糖尿病 药或降血脂药。
本发明进一 步涉及用作药物的上文所述的药物组合物。
本发明进一步涉及上文所述的药物组合物或组合在制备药物中的用 途，所述药物用于治疗由DGAT1活性介导的心肌缺血。
因此，本发明还涉及用于由DGAT1活性介导的心肌缺血的药物组合 物，其包含DGAT1抑制剂化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接 受的稀释剂或载体。
本发明进一步提供了预防和/或治疗由DGAT1活性介导的心肌缺血的 方法，其包括施用治疗有效量的DGAT抑制剂化合物。
用于约50-70kg的哺乳动物的单位剂量可以含有约lmg至1000mg、 有利地约5-500mg的活性成分。活性化合物的治疗有效剂量取决于温血动 物(哺乳动物)的种属、体重、年龄和个体状况、施用方式和所涉及的化合 物。
按照上文所述，本发明还提供了治疗组合产品，例如药盒、成套药盒， 例如用于如本文所述的任意方法，其包含权利要求中所定义的和上文所述 的化合物或其药学上可接受的盐，与包含至少另一种治疗剂的至少一种药物组合物伴随或顺序使用，所述的另一种治疗剂优选选自抗糖尿病药、降 血脂药、抗肥胖药或抗高血压药或其药学上可接受的盐。药盒可以包含其 施用说明书。
类似地，本发明提供了成套药盒，其包含(i)本发明的药物组合物； 和(ii)包含选自抗糖尿病药、降血脂药、抗肥胖药和抗高血压药或其药学上 可接受的盐的化合物的药物组合物，为组分(i)至(ii)的两个独立单位的形 式。
同样，本发明提供了如上所定义的方法，该方法包括共同施用、例如 伴随或顺序施用治疗有效量的权利要求中所定义的和上文所述的化合物 或其药学上可接受的盐和第二种药物，所述第二种药物优选是抗糖尿病
药、降血脂药、抗肥胖药或抗高血压药，例如，如上所示的那些。 本发明的药物组合物优选施用于需要其的人。
DGAT1抑制剂化合物与治疗有效量的抗糖尿病药、降血脂药、抗肥胖药 或抗高血压药的组合的方法或用途。
最后，本发明提供了包括以本文所述的药物组合物的形式施用上文所 定义的和所述的化合物的方法或用途。
整个说明书中和权利要求中所用的术语"治疗"包括相关领域的技术 人员已知的所有不同形式或模式的治疗，特别是包括预防性治疗、治愈性 治疗、延迟*的治疗和姑息治疗。
上述性质可以有利地使用哺乳动物如小鼠、大鼠、兔、狗、猴或离体 的器官、组织及其制备物在体外和体内试验中得以证明。所述化合物可以 以溶液形式、例如优选水溶液形式体外应用，以及肠内、胃肠外、有利地 为静脉内体内应用，例如以混悬剂或水性溶液剂的形式应用。体外剂量可 以为约10-2摩尔至10力摩尔浓度。根据施用途径，体内治疗有效量可以为 约0.1 mg/kg至1000 mg/kg，优选约1 mg/kg至100 mg/kg。
的活性该测定法中所用的酶制备物是过表达人(His)6DGATl的Sf9细胞的膜 制备物。在所有步骤中，样品均被冷却至4。C。将表达人(His)6DGATl的Sf9 细胞在室温下融化，以10:l的比例(mL緩沖液/g细胞)重新混悬在50 mM HEPES，lx完全蛋白酶抑制剂，pH7.5中。将该重新混悬的沉淀物用具有20 mm发电机的Brinkman PT 10/35匀浆器匀化l分钟。用Avestin Emulsiflex (冷却至4。C)以10000-15000 psi对细胞进行裂解。将裂解物于4。C以 100,000xg离心l小时。取出上清液，将沉淀物以l/6上清液体积重新混悬在 50 mM HEPES， lx完全蛋白酶抑制剂，pH 7.5中。将重新混悬的沉淀物合 并，用10沖程Glas-Col马达驱动的聚四氟乙烯研扦以设定70进行匀化。使 用BCA蛋白质测定法用1。/。 SDS对膜制备物的蛋白质浓度进行定量。将膜 制备物分成等分试样，在干冰上冷冻，储存在-80。C。
就50mL而言，将25mL0.2MHEPES储备緩冲液、0.5 mL 1M MgCl2 (5 mM终浓度)和24.5 mL milli-Q H20加入55 mL Wheaton Potter-Elvehjem匀化器中。向緩冲液中加入酶制备物(O.l mL)，使用 Glas-Col变速匀化器系统以设定70在水上用5冲程将混合物进行匀化。
就50 mL而言，在50 mL的Falcon螺帽锥形离心管中，将0.5 mL 10 mM 甘油二油酸酯加入到9.5 mL EtOH中。加入5 mL 10 mM乙酸钠pH 4.5， 然后加入0.5 mL 10 mM油酰基-CoA。最后，加入剩余的4.5 mL 10 mM乙 酸钠pH4.5，然后加入30mLmilli-QH20。应当对溶液进行温和手动搅拌 以i秀导混合。EtOH和乙酸钠的终浓度分别是20o/。和2 mM。
将干燥的化合物溶解在适宜体积的DMSO中达到10 mM的终浓度。用 10-点3-倍剂量响应来评价化合物的效力。所有稀释均在Greiner 384-孔微 量培养板中在DMSO中进行。
1. 将2 pL在DMSO中的化合物加入到适宜的孔中。向100%活性和100%抑 制对照中加入2 |uL DMSO'
2. 向所有孔中加入25 nL酶混合物，将板于RT下孵育10分钟。
3，向100%抑制对照孔中加入10 |nL 20。/。乙酸淬灭物(quench)。将板用 Troemner多管涡旋器进行涡旋(设定7， 10秒)。4. 向所有孔中加入25^L底物混合物。将板用Troemner多管涡旋器进行涡 旋(设定7， IO秒)。将板于RT下孵育30分钟。
5. 向所有孔中加入IO liL20。/。乙酸淬灭物。将板用Troemner多管涡旋器进 行涡旋(设定7， IO秒)。
6. 向所有孔中加入50 jiL l-丁醇w/油酸三棕榈油酸酯内标。
7. 使用热密封机将板用上穿孔强力封板基(super pierce strong plate sealer)密封。
8. 将板用Troemner多管涡旋器进行涡旋(设定lO， IO分钟)。
9. 使用Beckman GS-6R台式离心机将板以162xg (1000 rpm， GH-3.8转子)
离心5分钟。
通过4吏用Waters 1525^ LC和Quattro Micro API MS的LC/MS/MS分 析样品。在有说明的情况下，使用三棕榈油精(tripalmitolein)作为内标来 控制仪器变异。
使用以下方程将数据转化为％抑制，然后进行曲线拟合
%抑制= (响应4t合物-响应100%抑制对照)_ x 100
(响应100%活性对照-响应100。/。抑制对照)
用上面所述的方法，证明所述DGAT1抑制剂具有抑制活性，IC幼值 为0.001 uM至100 uM。
权利要求
1.预防、治疗被称为心肌缺血的疾病或病症或者延迟其进展的方法，其包括给需要其的温血动物施用治疗有效量的DGAT1抑制剂。
2. 根据权利要求l所述的方法，其中所述温血动物是人。
3. DGAT1抑制剂在制备药物组合物中的用途，其中所述药物组合物 用于治疗个体的由DGAT1抑制介导的被称为心肌缺血的障碍或疾病。
4. 权利要求3的用途，所述DGAT1抑制剂是具有以下结构的化合物A-L1-B-C-D-L2-E 以及其药学上可接受的盐和前体药物，其中 -A是被取代的或未被取代的烷基、环烷基、芳基或杂环基， -Ll选自* 胺基团-NH-，* 式-N(CH3)-、 -<:112^11-或-012-<:112-]\11-的被取代的胺基 团，* 酰胺基团-C(O)-NH-，* 磺酰胺基团-S(O)rNH-，或* 脲基团-NHC(O)-NH-，-B是被取代的或未被取代的单环的5-或6-元二价杂芳基， -C-D选自下面的环状结构* C-D —起是被取代的或未被取代的二价联苯基，* C是被取代的或未被取代的二价苯基，D是单键，* C是被取代的或未被取代的二价苯基，D是被取代的或未 被取代的二价非芳族单环，其选自饱和的或不饱和的二价 环烷基或者饱和的或不饱和的二价杂环烷基，* C-D—起是螺残基，其中 *第一个环状组成部分是苯并稠合的环状组成部分，其中与苯基部分稠合的环是任选地包含一个或多个杂原子的5-或6-元环，第一个环状组成部分通过其苯基部分与b部分 连接，和.第二个环状组成部分是与l2连接的环烷基或环烷叉基， -l2选自* 单键，* 具有以下结构的二价残基-[Rla-lRVlC^lc-lN^ld-IRVlRV其中a是0或1, b是O或l, c是0或1, d是0或1， e是0或1， f是0或1，前提是(a+b+c+d+e+f)X)，并JU(口果d-l,则c=l，r1、 r2、 ！^和rS可以相同或不同，是被取代的或未被取代的二价烷基、环烷基、链烯基、炔基、亚烷基、芳基或杂环基，rj是h或烃基，或者RS和R"与它们所连接的氮原子一起是5-或6-元杂环 烷基，前提是如果c=l且d=e=f=0且羰基碳原子与E部分连接， 则R1和R2不都是烷基，* 通过双键与d部分相连的烷叉基，和 -E选自* 磺酸基团及其衍生物，* 羧基及其衍生物，其中羧基碳原子与l2连接，* 膦酸基团及其衍生物，* a-酮基羟基烷基，* 其中与羟基键合的碳原子进一步被一个或两个三氟甲基取 代的羟基烷基，* 在环中具有至少两个杂原子和至少一个碳原子的被取代的 或未被取代的5-元杂环基，其中 该环的至少一个碳原子与两个杂原子键合； 与该环的所述碳原子键合的所述杂原子中至少一个是该环的成员； 与该环的所述碳原子键合的所述杂原子中至少一个或者 该环的杂原子中至少一个携带氩原子；前提是-如果D部分是单键，则L2不是单键或二价烷基， -如果D部分是未被取代的二价苯基且E是羧酸或其衍生物，则L2 不是单键，-如果L2包含酰胺基团，则E不是曱酰胺基团，-如果D是单键且L2是-N(CH3)-C(0)-基团，其中羰基碳原子与E部分连接，则E不是-COOH基团， 國如果E部分是吡咬基-l，2，4-三唑基，则L2不是二价N-甲基哌咬基， -当C是被取代的或未被取代的二价苯基且D是单键时，则L2不是-C(0)-[R4e隱[R5「，或其药学上可接受的盐。
5.权利要求l的方法，其中所述DGAT1抑制剂是具有以下结构的化合物A-L1-B-C-D-L2画E以及其药学上可接受的盐和前体药物，其中-A是被取^Ra的或未被取代的烷基、环烷基、芳基或杂环基，-Ll选自* 胺基团誦nh-,* 式-n(ch3)-、 -<:112-~11-或-(:112-<:112^11-的被取代的胺基团，* 酰胺基团-c(o)-nh-,* 磺酰胺基团-s(0)2-nh-,或* 脲基团-nhc(o)-nh-，画B是被取代的或未被取代的单环的5画或6-元二价杂芳基， -c-D选自下面的环状结构* c-D —起是被取代的或未被取代的二价联苯基，* c是被取代的或未被取代的二价苯基，D是单键，* c是被取代的或未被取代的二价苯基，D是被取代的或未 被取代的二价非芳族单环，其选自饱和的或不饱和的二价 环烷基或者饱和的或不饱和的二价杂环烷基，* c-D—起是螺残基，其中 .第一个环状组成部分是苯并稠合的环状组成部分，其中与苯基部分稠合的环是任选地包含一个或多个杂原子的5-或6-元环，第一个环状组成部分通过其苯基部分与B部分 连接，和.第二个环状组成部分是与l2连接的环烷基或环烷叉基， -l2选自* 单键》* 具有以下结构的二价残基其中a是0或1， b是O或l, c是0或1, d是0或1，e是0或1， f是0或1，前提是(a+b+c+d+e+f)X)，并JW口果d-l,则c=l，R1、 R2、 ！^和RS可以相同或不同，是被取代的或未被取代的二价烷基、环烷基、链烯基、炔基、亚烷基、芳基或杂环基，R"是H或烃基，或者W和W与它们所连接的氮原子一起是5-或6-元杂环 烷基，前提是如果c=l且d=e=f=0且羰基碳原子与E部分连接， 则W和I^不都是烷基，* 通过双键与D部分相连的烷叉基，和 -E选自* 磺^团及其衍生物，* 羧基及其衍生物，其中羧基碳原子与L2连接，* 膦酸基团及其衍生物，* a-酮基羟基烷基，* 其中与羟基键合的碳原子进一步被一个或两个三氟甲基取 代的羟基烷基，* 在环中具有至少两个杂原子和至少一个碳原子的被取代的 或未被取代的5-元杂环基，其中 该环的至少一个碳原子与两个杂原子键合； 与该环的所述碳原子键合的所述杂原子中至少一个是该环的成员； 与该环的所述碳原子键合的所述杂原子中至少一个或者 该环的杂原子中至少一个携带氢原子；前提是-如果D部分是单键，则L2不是单键或二价烷基，-如果D部分是未被取代的二价苯基且E是羧酸或其衍生物，则L2 不是单键，-如果L2包含酰胺基团，则E不是曱酰胺基团，-如果D是单键且L2是-N(CH3)-C(0)-基团，其中羰基碳原子与E部分连接，则E不是-COOH基团， 画如果E部分是吡"纽-l，2，4-三唑基，则L2不是二价N-曱基哌吱基， -当C是被取代的或未被取代的二价苯基且D是单键时，则L2不是-c(o)-[rV[r51「，或其药学上可接受的盐。
6.权利要求l的方法，其中所述DGAT1抑制剂是具有以下结构的化合物A-L1画B-C-D以及其药学上可接受的盐和前体药物，其中-A选自被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷氧 基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的芳基和 被取代的或未被取代的杂环基，其中当A是环时，A经由环的碳原 子与Ll连接， 画Ll选自* 式—(CH2)f(CR4R4,)p-(CH2)m-N(R3)"的胺基团，* 式-(CH2)n—(CR4R4')P—(CH2)m-N(R3)-C(S)-的氨基硫羰 基，* 式—C(0)-N(R3)—(CH2)n—(CR4R4')P—(CH2)m—的酰胺基团，* 式-C(NH)-N(R3)-(CH2、一(CR4R4')p—(CH2)m—的脒基团，* 式—(CH2)f(CR4R4,)p-(CH2)fC(0)-N(R3)-的酰胺基团，* 式—(CH2)n-(CR4R4,)p—(CH2)m-S(0)2-N(R3)-的磺酰胺基 团，* 式一(CH2)f(CR4R4，)p-(CH2)m-(0)-C(0)-N(R3;h的氨基甲酸酯基团，或*式—(CH2)n-(CR4R4,)p-(CH2)m—N(R3—C(0)-N(R3a)-的脲基 团，其中-R3和R3A彼此独立地是氢或低级烷基， -m、 n和p彼此独立地是0至2的整数，-R4和R4，彼此独立地是氢、卣素、羟基、低级烷氧基、低级烷氧 基羰基、羧基或低级烷基，或者R4和Rr结合在一起形成下式的 螺残基CH2>S其中:-X是NRy、 O、 S或CR3"R4-r和s彼此独立地是0或1至3的整数，-R3,是氢或低级烷基，-R3，，是氢、卣素、羟基、烷氧基或低级烷基， -R4,，是氢或低级烷基， B是被取代的或未被取代的选自以下各组之一的二价杂芳基:<formula>formula see original document page 8</formula>其中X，和X2，独立地选自O、 NH、 NR9或S，其中R9选自低级烷基，低级烷基氨基、低级烷氧基烷基、低级羟基烷基，X，，、 X2、 X3和X4独立地选自N或CH，-c是其中-R,选自氢、氰基、低级烷基磺酰基氨基、烷酰氨基、卣素、低 级烷基、三氟甲基、低级烷氧基、低级烷基氨基、低级二烷基氨 基和N02，-R，,、 &和R，2独立地选自氢、卣素、三氟甲基、芳氧基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基和N02， 或者-C也可以是被取代的或未被取代的二环芳基或杂芳基， -D选自氢、卤素、羟基、氰基、烷酰氨基、羧基、氨基甲酰基、 -O-L2-E、 -S-L2-E，、 -C(O)-O-LrE、 -L广E"和-NR6-L2-E，， -L2 A-(CH2)n，_(CR5Rs,)p，-(CH2)m，--E是烷基、酰基、烷氧基羰基、膦酸、膦酸酯、环烷氧基羰基、 芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、羧基、氨基甲酰基、磺酰基、 -S02-OH、氨磺酰基、磺酰基氨基甲酰基、磺酰氧基、磺酰氨 基、-C(O)-O-R-PRO、被取代的或未被取代的芳基、被取代 的或未被取代的杂环基或者被取代的或未被取代的杂芳基， 并且当n， + m， + p，等于0时，E不是磺酰氧基或磺酰氨基， -E，是烷基、酰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂 环基氧基羰基、狻基、氨基甲酰基、磺酰基氨基甲酰基、磺酰基、-S02-OH、氨磺酰基、磺酰氨基、膦酸、膦酸酯、磺酰 氧基、-C(O)-O-R-PRO、被取代的或未被取代的芳基、被取 代的或未被取代的杂环基或者被取代的或未被取代的杂芳 基，并且当n， + m， + p，等于0时，E，不是氨磺酰基、磺酰氨 基、膦酸、膦酸酯或磺酰氧基， 國E，，是烷基、酰基、烷氧基羰基、膦酸、膦酸酯、环烷氧基羰基、 芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、羧基、氨基甲酰基、磺酰基、 氨磺酰基、磺酰氧基、磺酰氨基、-S02-OH、磺酰基氨基甲酰 基、-C(O)-O-R-PRO、被取代的或未被取代的芳基、被取代 的或未被取代的杂环基或者被取代的或未被取代的杂芳基， -m，、 n，和p，彼此独立地是0至4的整数， 國m，+n， + p，在0至12之间，优选是O、 1、 2、 3或4， -Rs和Rs，彼此独立地是氢、卣素、羟基、低级烷氧基或低级烷基， 或者Rs和Rs，结合在一起形成下式的螺残基-X，是NRx、 O、 S或CRx，Rx"画r，和s，彼此独立地是0或1至3的整数，-Rx是氢或低级烷基，-Rx，是氢、卣素、羟基、烷氧基或低级烷基，-Rx,，是氢或低级烷基；或 或其立体异构体、对映体或互变异构体、其药学上可接受的盐、或其前体 药物。
7.权利要求3的用途，其中所述DGAT1抑制剂是具有以下结构的化其中合物A國L1-B-C-D以及其药学上可接受的盐和前体药物，其中-A选自被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未净皮取代的烷氧 基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的芳基和 被取代的或未被取代的杂环基，其中当A是环时，A经由环的碳原 子与Ll连接， -Ll选白* 式-(CH2)f(CR4R4，)p-(CH2)m—N(R3)-的胺基团，* 式—(CH2)n—(CR4R4，)p-(CH2)m-N(R3)-C(S)-的氨基硫羰 基，* 式-C(0)國N(R3)-(CH2)f(CR4R4')p-(CH2;L-的酰胺基团，* 式-C(NH)-N(R3HCH2)n—(CR4R4,)p-(CH2)f的脒基团，* 式-(CH2)f(CR4R4,)p—(CH2)m—C(0)—N(R3)—的酰胺基团，* 式—(CH2)n—(CR4R4，)P—(CH2)m—S(0)2—N(R3)-的磺酰胺基 团，* 式一(CH2)f(CR4R4，)p-(CH2V-(0)"C(0)画N(R3)"的氨基甲 酸酯基团，或* 式—(CH2)n—(CR4R4，)p-(CH2)m—N(R3)—C(O)-N(Rm)-的脈基 团，其中-R3和r3a彼此独立地是氢或低级烷基，-m、 n和p彼此独立地是0至2的整数，画R4和R4，彼此独立地是氢、面素、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、羧基或低级烷基，或者R4和R4，结合在一起形成下式的螺残基其中X是NR3、 O、 S或CR3"R4， -r和s彼此独立地是0或1至3的整数，-R3，是氢或低级烷基，-R3"是氢、卣素、羟基、烷氧基或低级烷基，-R4，,是氢或低级烷基，-B是,皮取代的或未被取代的选自以下各组之一的二价杂芳基:其中X，和X 独立地选自O、 NH、 NR9或S，其中R9选自低级烷基、低级烷基氨基、低级烷氧基烷基、低级羟基烷基， X,，、 X2、 X3和X4独立地选自N或CH， -C是其中-R,选自氢、氰基、低级烷基磺酰基氨基、烷酰氨基、卣素、低 级烷基、三氟甲基、低级烷氧基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基和N02,-R、、 R2和R，2独立地选自氢、卣素、三氟曱基、芳氧基、低级 烷基、低级烷氧基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基和N02，或者-C也可以是被取代的或未被取代的二环芳基或杂芳基， -D选自氢、卣素、羟基、氰基、烷酰氨基、 、氨基甲酰基、 —O-L2-E、 -S~L2-E，、 —C(0)0-L2-E、 —L「E，，和一NR6-L2—E，， 國L2 A—(CH2)n，—(CR5R5，)p，—(CH2)m — 陽E是烷基、酰基、烷氧基羰基、膦酸、膦酸酯、环烷氧基羰基、 芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、羧基、氨基甲酰基、磺酰基、 -S02-OH、氨磺酰基、磺酰基氨基曱酰基、磺酰氧基、磺酰氨 基、-C(O)-O-R-PRO、被取代的或未被取代的芳基、被取代 的或未被取代的杂环基或者被取代的或未被取代的杂芳基， 并且当n， + m， + p，等于0时，E不是磺酰氧基或磺酰氨基， -E，是烷基、酰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂 环基氧基羰基、羧基、氨基甲酰基、磺酰基氨基曱酰基、磺 酰基、-S02-OH、氨磺酰基、磺酰氨基、膦酸、膦酸酯、磺酰 氧基、-C(O)-O-R-PRO、被取代的或未被取代的芳基、被取 代的或未被取代的杂环基或者被取代的或未被取代的杂芳 基，并且当n， + m， + p，等于0时，E，不是氨磺酰基、磺酰氨 基、膦酸、膦酸酯或磺酰氧基， 画E，，是烷基、酰基、烷氧基羰基、膦酸、膦酸酯、环烷氧基羰基、 芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、羧基、氨基曱酰基、磺酰基、 氨磺酰基、磺酰氧基、磺酰氨基、-S02-OH、磺酰基氨基甲酰 基、-C(O)-O-R-PRO、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂环基或者被取代的或未被取代的杂芳基，-m，、 n，和p，彼此独立地是0至4的整数， -m，+n， + p，在0至12之间，优选是O、 1、 2、 3或4， 画Rs和Rs，彼此独立地是氢、卣素、羟基、低级烷氧基或低级烷基， 或者Rs和Rs，结合在一起形成下式的螺残基-X，是NRx、 O、 S或CRx，Rx，，-r，和s，彼此独立地是0或1至3的整数，-R,是氢或低级烷基，-Rx，是氢、闺素、羟基、烷氧基或低级烷基， -R、"是氢或低级烷基；或 或其立体异构体、对映体或互变异构体、其药学上可接受的盐、或其前体药物。其中
全文摘要
通过用DGAT1抑制剂化合物抑制DGAT1酶来预防或治疗心肌缺血的方法。
文档编号A61K31/5383GK101600437SQ200780050901
公开日2009年12月9日 申请日期2007年12月10日 优先权日2006年12月11日
发明者A·博斯, T·E·休斯 申请人:诺瓦提斯公司