用于抑制视觉缺陷的给药植入体的制作方法

专利名称：用于抑制视觉缺陷的给药植入体的制作方法
用于抑制视觉缺陷的给药植入体
参照相关申请
本申请要求美国临时专利申请的权利，该申请为No.60/871,867， 2007 年12月26日申请，这里以其具体公布为参考。
背景技术：
本发明采用植入体治疗眼睛视觉缺陷，该植入体能释放一种或多种治疗剂。
视力下降的病理环境可以致残。眼睛的视学缺陷干扰人的视物能力，其 影响程度轻的几乎觉察不到，重的可以致盲。眼睛视觉缺陷的一种常见形式 是眼睛的屈光不正，屈光不正的典型包括近视、远视和散光。眼睛的屈光不 正通常由眼组织物理性状的不完美所致，以致在视网膜上成像不理想。眼睛 的前部有角膜表面，中间有晶状体，这两者都有屈光作用，使光线在视网膜 上成像。角膜或晶状体的缺陷可以导致眼睛的屈光不正。角膜和晶状体的相 互位置以及两者与视网膜的相对位置也可以影响到成像质量和屈光不正。例 如，如果从晶状体到视网膜的距离过长，可导致病人患近视。当前对眼睛的 研究和治疗也针对诊断和矫正眼睛的其他屈光不正如球面像差和眩光。
眼睛的屈光不正可通过治疗校正，治疗包括眼镜、人工晶体、隐形眼睛 和激光手术。尽管这些治疗方法通常是有效的，每一种治疗方法都有受限的 地方，不能适用于每一个人。例如，眼镜和隐形眼镜不是一种校正的永久形 式并且它们仅在佩戴的时候有效。因此，许多人在他们不带这些透镜时视力 严重下降。人工晶体是侵入式的并且需要手术，所以人工晶体的使用通常局 限于白内障的治疗。虽然激光眼科手术是有效的，但这种选择性的手术偶尔 会导致并发症，以致许多人选择生活在眼睛和/或隐形眼镜的不便和局限中。除了以上限制外，这些治疗一般在眼睛缺陷发展之后才校正眼睛视觉缺陷。
有一些方法可以控制屈光不正的发展。例如，儿童用阿托品滴眼液被证 明能控制近视的发展。然而，用阿托品滴眼液有副作用，而且需要有规律地 使用较长一段时间。另外，滴眼液的方式在儿童中使用起来有难度，这使得 依从性成为治疗中的一个突出问题。如上所述，在用滴眼液的治疗方法中， 依从性可能是能否取得预期临床效果的决定性因素，漏点眼液可能导致疾病 进一步发展。
如上所述，眼睛视觉缺陷的治疗方法是需要的，其至少可以消除上述的 现今疗法的某些弊端。

发明内容
本发明采用植入体治疗眼睛视觉缺陷，该植入体能释放一种治疗剂。 一方面，本发明提供一种用于眼睛的植入体。该植入体包括一可植入的
结构和一治疗剂。治疗剂从这个结构释放进入眼睛内，从而影响和/或稳定眼
睛的屈光状态。
在许多实施例中，眼睛的屈光状态为近视、远视或散光中的至少一种。 治疗剂中含有一种成分，当其进入眼睛的巩膜、玻璃体、房水或睫状肌中的 至少一个时，它可治疗性地影响或稳定眼睛的屈光状态。治疗剂中含有扩瞳 或麻痹睫状肌的药物中至少一种。例如，治疗剂中可包含一种睫状肌麻痹剂， 为阿托品、环戊通、琥珀酰胆碱、后马托品、东莨菪碱、或托吡卡胺中的至 少一种。
在许多实施例中，该植入体上附有一个保持元件。保持元件可以使植入 体固定在眼组织或眼附近组织的表面。这个保持元件被做成一定的形状，能 将植入体固定在组织内或靠近组织，该组织可以是泪道、巩膜组织、或结膜 组织中的至少一种。该植入体本身也被做成一种形状使之能靠近管道泪道、 巩膜组织、或结膜组织中的至少一种。该植入体至少有一个表面，当该植入体被植入时至少有一个面暴露于泪液或泪膜，可以在至少一周的时间内释放 治疗量的治疗剂进入眼睛的泪液或泪膜中。例如，该植入体，被植入眼睛后 的一到十二个月的时间内，可以释放治疗剂量的治疗剂。该植入体可含有至 少一个储蓄体， 一种基质， 一种溶液， 一个表面涂层或一种可生物降解的物 质中的至少一种。该植入体可含有一个药核以及一层涂在药核外用来抑制治 疗剂透过该层释放的涂层，该涂层上有一释放药物的开口。该植入体可包含 有药物颗粒，当植入体被植入后这些颗粒可以在植入处独立释放药物，提供 一个相当稳定的释放速率。
在特定的实施例中，该植入体的至少一部分是可生物降解的，当植入体 降解时，其包含的治疗剂随之释放。
许多实施例含有一种反作用药剂以消除治疗剂的副作用，该反作用药剂 可含有抗青光眼药物或縮瞳药物中的至少一种。例如，抗青光眼药物可包含 拟交感药物、拟副交感药物、e-受体阻滞剂、碳酸酐酶抑制剂、或前列腺 素类似物中的至少一种。在一些特定的实施例中，抗青光眼药物可包含阿可 乐定，溴莫尼定，可乐定，地匹福林，肾上腺素，醋克立定，乙酰胆碱，卡 巴胆碱，地美溴铵，磷酰硫胆碱，异氟磷，新斯的明，对氧磷，毒扁豆碱， 毛果芸香碱，乙酰唑胺，布林佐胺，双氯非那胺，多佐胺，甲氮唑胺，苯呋 洛尔，倍他洛尔，卡替洛尔，左旋布诺洛尔，美替洛尔，噻吗心安，贝马前 列腺素，拉坦前列腺素，曲伏前列腺素，乌诺前列酮，达哌拉唑，或胍乙啶 等这些药物中至少一种。
在特定的实施例中，治疗性植入体可包含有一个结构， 一个泪点栓和一 种治疗剂。泪点栓可使植入体固定在邻近眼球的位置上。治疗剂中可含有可 从该植入体释放至眼睛内的阿托品，其具有治疗效果和/或稳定眼睛的屈光状 态。眼睛的屈光状态可以是近视、散光或远视中的至少一种。
另一方面提供了一种用治疗剂治疗眼睛的视学缺陷的方法。这种方法包 括将一个植入体植入眼睛的组织内或眼球旁。治疗剂从被植入的植入体中释放出来从而起到影响和/或稳定眼睛的屈光状态的作用。
在一些实施例中，眼睛的屈光状态为近视、远视或散光中的至少一种。 将该植入体植入眼睛后，治疗剂可以在大约一个月到十二个月的时间段内释 放出治疗所需剂量。例如，这个时间段可以从大约六个月至十二个月。在这 个时间段内该治疗剂可以持续释放。
在许多实施例中，该植入体可被植入眼睛的巩膜、泪小点或结膜中的至 少一个部位。例如，该植入体可以被固定在泪小点上，将治疗剂释放到眼睛 的泪液或泪膜中；另外或同时，该植入体可被锚定在巩膜上，将治疗剂释放 到眼睛的玻璃体液、房水或睫状肌中的至少一个部位。该植入体可被固定在 结膜上而将治疗剂释放到眼睛的玻璃体液、房水或睫状肌中的至少一个部 位。该植入体可被结膜覆盖而将治疗剂释放到眼睛的玻璃体液、房水或睫状 肌中的至少一个部位。例如，该植入体可放置在结膜和巩膜之间。
在许多实施例中，治疗剂影响到眼睛的调节。在特定的实施例中，治疗 剂可包含睫状肌麻痹剂，'比如至少是阿托品、环戊通、琥珀Sfc胆碱、后马托 品、东莨菪碱、或托吡卡胺中的一种。治疗剂可包含阿托品。
在一些实施例中反作用药物可以从同一植入体和/或另一个植入体中释 放以抵消治疗剂的副作用。该反作用药物可以含有抗青光眼药物或縮瞳药物 中的至少一种。在特定的实施例中，抗青光眼药物可包含拟交感药物、拟副 交感药物、P-受体阻滞剂、碳酸酐酶抑制剂、或前列腺素类似物中的至少 一种。
在一些实施例中，治疗剂的释放符合治疗剂释放的动态阶数曲线，该阶 数的范围从大约为零到大约为一。在特定的实施例中，该阶数的范围数从大
约为零到大约为0.5，例如从大约为零到大约为0.25。治疗剂的释放符合治
疗剂释放的动态阶数曲线，在植入剂植入至少一个月后，阶数的范围从大约
为零到大约为0.5，例如在植入该植入体至少三个月后该阶数在这个范围内。 在一些实施例中，治疗眼睛的视学缺陷的方法中使用含有抗青光眼和/或縮瞳的药物中至少一种，以避免治疗视学缺陷治疗剂的副作用。治疗对象 有儿童和/或青少年，眼睛的视学缺陷包括有近视、远视或散光中的至少一种。 抗青光眼药物可包含拟交感药物、拟副交感药物、P-受体阻滞剂、碳酸酐 酶抑制剂、或前列腺素类似物中的至少一种。在一些特定的实施例中，抗青 光眼药物可包含阿可乐定，溴莫尼定，可乐定，地匹福林，肾上腺素，醋克 立定，乙酰胆碱，卡巴胆碱，地美溴铵，磷酰硫胆碱，异氟磷，新斯的明， 对氧磷，毒扁豆碱，毛果芸香碱，乙酰唑胺，布林佐胺，双氯非那胺，多佐 胺，甲氮唑胺，苯呋洛尔，倍他洛尔，卡替洛尔，左旋布诺洛尔，美替洛尔， 噻吗心安，贝马前列腺素，拉坦前列腺素，曲伏前列腺素，乌诺前列酮，达 哌拉唑，或胍乙啶等这些药物中至少一种。在许多实施例中，抗青光眼药物 具有縮瞳作用。縮瞳药物包括磷酰硫胆碱，毛果芸香碱，毒扁豆碱，二异丙 基氟磷酸盐，卡巴可，醋甲胆碱，氨甲酰甲胆碱，肾上腺素，地匹福林，新 斯的明，磷酰硫胆碱或地美溴胺中的至少一种。


图1-1和1-2为根据本发明的一实施例所述的适合使用植入体的眼睛的 组织解剖结构示意图。
图1A为根据本发明的一实施例所述的治疗眼睛视学缺陷的缓释植入体 的横截面的俯视图。
图1B为图1A所示的缓释植入体的横截面的侧视图1C为根据本发明的一实施例所述的具有线圈保持元件的缓释植入体 的立体图。
图1D为根据本发明的一实施例所述的具有保持元件的缓释植入体的立 体图，该保持元件包含支撑柱。
图1E为根据本发明的一实施例所述的缓释植入体的立体图，该植入体
包括一包含罐笼的保持元件。图IF为根据本发明的一实施例所述的缓释植入体的立体图，该植入体 包含一核心和一外壳。
图2A为根据本发明的一实施例所述的缓释植入体的截面图，该植入体 包含一具有一扩展的暴露表面区域的核心。.
图2B为根据本发明的一实施例所述的缓释植入体的截面图，该植入体 包含一具有一扩展的暴露表面区域的核心。
图2C和2D分别为根据本发明的一实施例所述的缓释植入体的透视图 和截面图，该植入体有一具有縮减的暴露表面区域的核心。
图2E为根据本发明的一实施例所述的缓释植入体的截面图，该保持元 件包含一具有城堡形扩展的暴露表面区域的核心。
图2F为根据本发明的一实施例所述的缓释植入体的立体图，该植入体 包含一具有冗余表面区域的核心。
图2G为根据本发明的一实施例所述的缓释植入体的立体图，该植入体 包含一具有一沟槽的核心，该沟槽具有一多孔内表面。
图2H为根据本发明的一实施例所述的缓释植入体的立体图，该植入体 包含一核心，该核心包括多孔沟槽以加快药性释放。
图21为根据本发明的一实施例所述的缓释植入体的立体图，该植入体 包含一凸出的药核暴露表面。
图2J为根据本发明的一实施例所述的具有一核心的缓释植入体的侧视 图，该核心包括一暴露的表面区域，该暴露的表面区域具有多个软性突出， 如巻须，微绒毛。
图2K为根据本发明的一实施例所述的缓释植入体的侧视图，该植入体
包括一具有凸出的暴露表面的药核和一保持元件。
图3A为根据本发明的一实施例所述的具有储蓄体的泪点栓的立体图。 图3B为根据本发明的一实施例所述的一图例说明，显示储蓄体内的给
药以及其接触外面的泪液流的优选配置。图4为根据本发明的一实施例所述的一包绕一根管子的保持元件，例如 用来做成泪点栓的管子，和一个释放治疗剂的结构，该结构由一层可渗透性 物质包裹药物储蓄体构成。
图5显示包绕泪点栓的保持元件，和一个释放治疗剂的结构，其由一层 具药物渗透性的物质包绕药物储蓄体组成，按照本发明的一实施例；
图6显示一具有能释放治疗剂的材料的泪点栓(如涂层和/或可生物降解 的多聚体)，按照本发明的实施例；
图7为根据本发明的一实施例所述的一能完全插入人眼睛的泪小管的给 药植入体。
图8A为根据本发明的一实施例所述的一具有代表性尺寸的泪点栓的平 面图。
图8B为根据本发明的一实施例所述的一具有代表性尺寸的泪点栓的平 面图。
图9显示一保持元件包绕泪小点栓和一保持元件包绕一中空的植入体， 以及释放治疗剂的结构，该结构包绕保持元件上的涂层，按照本发明的实施 例；以及
图10A—10C为根据本发明的实施例所述的一缓释植入体的展开。
图11为根据本发明的实施例所述的缓释治疗剂的植入体，以及植入体 在眼球上和眼球旁的放置位置示意图。
图12A显示一治疗眼睛的视学缺陷的装置，其包含一缓释植入体以释放 治疗眼睛的视学缺陷的治疗剂，和另一缓释植入体以抵消治疗剂副作用，按 照本发明的实施例。 -
图12B显示一缓释植入体，其既释放治疗眼睛的视学缺陷的治疗剂也释 放抵消治疗剂副作用的反作用药物，按照本发明的实施例。
具体实施方式
图1-1和l-2为根据本发明的实施例所述眼睛的适合使用植入体的解剖 组织结构示意图。眼睛2包括角膜4和虹膜6。巩膜8包围角膜4和虹膜6 并且呈白色。结膜层9是非常透明的并且包在巩膜8外面。晶状体5位于眼 睛内。视网膜7位于眼睛2的后部，通常对光敏感。视网膜包括黄斑7F， 它能提供最敏锐的视力和色觉。角膜4和晶体5能折射光线使之在黄斑7F 和视网膜7上成像。角膜4和晶体5的屈光能力对黄斑7F和视网膜7上的 成像起促成作用。角膜4、晶体5和黄斑7F的相对位置对成像的质量也很 重要。例如，如果从角膜4到视网膜7F的眼睛2的轴长长了，眼睛2可能 成近视。同样，在调节时，晶体5向角膜4方向移动可提供很好的近视力以 看清接近眼睛的物体。
在图1-1中显示的解剖组织结构也包括了泪道系统，该泪道系统包括上 泪小管10和下泪小管12，集合泪小管，以及鼻泪管或泪囊14。上下泪小管 终端为上泪小点11和下泪小点13，也称为泪小点开口。泪小点开口位于睑 缘内侧端一略凸起的部位，在睫毛和泪道的连接处15，靠近内眦17。泪小 点开口是圆的或略椭圆形的，由一结缔组织环包围。每个泪小点开口 11、 13 先通向各自泪小管的垂直部分10a， 12a然后走水平方向互相连接，再进入 泪囊14。泪小管成管状，内衬复层鳞状上皮，外包弹性组织，这使泪小管可 以被扩张。
因为眼睛是一个光学系统，各光学部件之间的相互关系可导致眼睛的屈 光缺陷(例如，近视、远视和/或散光)。在有些情况下，如果眼睛获得一个 过长的眼轴，眼睛可变成近视。同样，如果角膜和/或晶体的屈光力相对于眼 睛的轴长过强，眼睛可成为近视。如果角膜和/或晶体的屈光力相对于眼睛的 轴长不足，会发生远视(即眼睛的轴长相对于眼睛的宽度太短)。晶状体在 眼睛内的位置也会对眼睛的屈光状态起作用。
儿童和青少年时期眼睛的生长发育会影响眼睛的光学状态，许多人的屈 光不正在儿童和青少年时期会逐步加重。例如，近视的学龄期儿童在眼睛生长发育时近视会逐步加重。由于这种近视的进展与眼睛在儿童青少年时期的 发育相关，也被叫做发育性近视。同样，中重度近视可伴随散光，治疗近视 的逐步加重也能治疗散光的逐步加重。
在优选的实施例中，眼睛的屈光缺陷的进展通过药物治疗来减缓屈光缺 陷的加重。治疗剂可以是睫状肌麻痹剂，如阿托品，用来减缓近视的进展。 尽管这种治疗不能完全消除眼睛的屈光缺陷，早期发现和干预可控制屈光缺 陷的严重性。
图1A为根据本发明的实施例所述的缓释植入体100的横截面的俯视图。 植入体100包含一药核110，药核110是一个固定治疗剂的可植入性结构。
药核110包含一基质170，该基质包含治疗剂的颗粒160。颗粒160常常是 包括治疗剂的浓縮剂型，例如固体形式如结晶体和/或液体形式的如油状的治 疗剂，治疗剂可持续地溶解至药核110的基质170中。基质170可由硅基质 或类似物质组成。
药核110被一个鞘体120包围。治疗剂很难穿透鞘体120，因此治疗剂 常常是从药核110末端没有鞘体120覆盖的暴露表面释放的。一保持元件130 与药核110和鞘体120相连。保持元件130做成一定形状可以将植入体保持 在一个中空的组织结构中，例如上述的泪小管的泪小点处。
闭合剂140被置于该保持元件130之上及周围。闭合剂140对泪液流不 通透并且将中空的组织结构封闭起来，也可通过提供一个更良性的组织相互 作用界面起到由保持元件130的纵形支撑柱131支持，并且分布在该支撑柱的外围，该闭 合剂由可放射性扩张的膜或类似物组成。
药核由治疗剂以及提供治疗剂持续性释放的材料组成。治疗剂，例如阿 托品，从药核中释放至目标组织，例如眼睛的睫状肌。治疗剂可以可选择性 地仅少量溶解于基质中，这样当治疗剂溶解在基质中并可以从药核110的表 面释放时，释放速率保持"零级"，以达到治疗剂终身释放的目的。由于治 疗剂是从药核的暴露表面扩散到泪液或泪膜中的，从核到泪液或泪膜的扩散 速度与治疗剂溶解在基质中的浓度相关。在一些实施例中，可以控制治疗剂 溶解在药核中的浓度以提供所需要的治疗剂的释放速度。包含在核内的治疗 剂可包括液体、固体、固体凝胶、固态结晶体、固态无定形物、固态微粒、 和/或治疗剂的溶解形式。在一些实施例中，药核由含治疗剂的硅基质组成。 一个示范性的治疗剂由固体阿托品颗粒分散在硅基质内组成。
药核可以由可生物相容性材料制成，该材料能提供持续释放的治疗剂。 尽管上面描述的有关实施例的药核由难以生物降解的硅基质和溶于其中的 药物颗粒组成，该药核还可以包括任何能提供持续释放的治疗剂结构，例如 可生物降解基质，多孔药核，液态药核，固态药核。这些结构被植入眼睛后， 可在大约一到十二个月的治疗时间内被用于释放治疗剂。含有治疗剂的基质 可以用生物可降解的多聚体或生物不可降解的多聚体制成。生物可降解多聚
体的例子有聚(L-乳酸)(PLLA)，聚(L-乙醇酸)(PLGA)，聚乙交酯，聚 -L-丙交酯，聚(氨基酸)，聚二氧杂环己垸酮，聚乙酸内酯，聚葡糖酸盐， 聚乳酸-聚乙稀氧化共聚物，改性纤维素，胶原蛋白，聚原酸酯，聚羟基丁 酸盐，聚酐，聚磷酸酯，聚(a-羟基酸)，胶原蛋白基质和它们的结合体。 本发明的装置可以是全部或部分的生物可降解或生物不可降解。生物不可降 解材料是各种市售的生物相容性多聚体，其包括以下材料硅，聚乙稀对苯 二酸盐，丙烯酸盐，聚乙稀，聚烯烃，包括超高分子量聚乙稀，膨胀性聚四 氟乙烯，聚丙烯，聚碳酸酯聚氨酯，聚亚胺酯，聚酰胺，覆材胶原蛋白。在一些实施例中，药核可由可降解的或不可降解的亲水凝胶多聚体组成。在有
些实施例中，治疗剂可以由做成涂层的药物洗脱性材料组成，例如Surmodics of Eden Prairie ， Minnesota,禾口 Andiotech Pharmaceuticals of British Columbia, Canada,各公司的市售产品，该生物不可降解材料不限于以上所述。
治疗剂可以包括任何物质，例如一种药物，它可影响眼睛的光学性质。 影响眼睛的光学性质的合适的药物有睫状肌麻痹剂，例如阿托品，环戊通， 琥珀酰胆碱，后马托品，东莨菪碱，和/或托吡卡胺。其他影响瞳孔扩大和/ 或眼睛的其他光学性质的药物有新斯的明，酚妥拉明，碘灵磷和毛果芸香碱。 也可应用其他药物如縮瞳剂，包括磷酰硫胆碱，毛果芸香碱，毒扁豆碱，二
异丙基氟磷酸盐，卡巴可，醋甲胆碱，氨甲酰甲胆碱，肾上腺素，地匹福林， 新斯的明，磷酰硫胆碱，和地美溴胺(demecium bromide)。其他合适的治疗 剂包括扩瞳剂如羟化苯丙胺，麻黄碱，可卡因，托吡卡胺，苯肾上腺素，环 戊通，羟苯乙胺和优卡托品。另外，抗胆碱能制剂也可被应用，如哌仑西平。 可应用的治疗剂可以在美国专利申请2006018S576和20030096831中找到，
在这里以引用的方式将它们完整的纳入。
除了用于治疗眼睛视学缺陷的治疗剂，还可提供用于抵消治疗剂副作用 的另外的治疗剂。这些另外的起抵消作用的治疗剂可以包含在释放治疗眼睛 视学缺陷的治疗剂的药核内，或者有一另外的药核单独释放这些起抵消作用 的治疗剂。
睫状肌麻痹性治疗剂的一个可能副作用是瞳孔扩大，可导致畏光。因此， 在一些实施例中， 一个縮瞳的药物治疗剂被释放到眼睛内以抵消睫状肌麻痹 剂引起的瞳孔扩大。
睫状肌麻痹性治疗剂的另一个潜在副作用是青光眼，可能与瞳孔扩大有 关。因此，在一些实施例中， 一种(些)抗青光眼药物被释放到眼睛内以抵 消治疗眼睛视学缺陷的治疗剂的可能具有的诱发青光眼的副作用。合适的抗 青光眼药物包括拟交感药物如阿可乐定，溴莫尼定，可乐定，地匹福林，肾上腺素；拟副交感药物如醋克立定，乙酰胆碱，卡巴胆碱，地美溴铵，磷 酰硫胆碱，异氟磷，新斯的明，对氧磷，毒扁豆碱，和毛果芸香碱；碳酸酐 酶抑制剂如乙酰唑胺，布林佐胺，双氯非那胺，多佐胺，甲氮唑胺；3-受
体阻滞剂如苯呋洛尔，倍他洛尔，卡替洛尔，左旋布诺洛尔，美替洛尔，以
及噻吗心安；前列腺素类似物贝马前列腺素，拉坦前列腺素，曲伏前列腺素， 乌诺前列酮；其他药物有达哌拉唑和胍乙啶。在一优选的实施例中，阿托品 作为治疗儿童发育性近视的治疗剂而释放，而贝马前列腺素和/或拉坦前列腺 素作为抗青光眼药物而释放。
应当注意到一些治疗剂对眼睛有一种以上的作用。例如，抗青光眼药物 也能引起瞳孔收縮。这样，在一些实施例中，又一种药物被加入以抵消被释 放的纠正眼睛视学缺陷的治疗剂的一种以上的副作用。
植入体100被植入一组织内或眼球旁时，治疗剂在治疗水平释放以提供 所需的治疗反应。例如，当药物阿托品用来治疗近视时，阿托品以治疗所需 的速度从药核释放，给出最低的有效剂量。药物一般按匀速释放，例如一个 符合零阶动力学的速度，但是药物可以按符合其他反应动力学阶数的速度释 放，例如第一阶。在许多实施例中，反应药物释放的动力学阶数的变化可以 从零到一。这样，治疗剂的释放曲线符合从大约为零到大约为一的动力学阶 数范围。理想的情况下，在药物的释放速率发生明显变化前取出药核，以便 提供治疗剂匀速释放。当希望一个稳定的释药速度时，在反应动力学完全转 换到第一阶前取走和/或替换药核是必要的。在其它实施例中，在某些或所有 的治疗中，第一或更高阶的释放动力学也许是可取的，只要治疗剂的释放曲 线保持在一个安全和有效的范围内。在一些实施例中，其药核可以在l周到 5年的时期内按有效的速度释放，尤其在3-24个月的范围内。
治疗剂的释放速率与溶解在药核中的治疗剂浓度相关。在许多实施例 中，药核中包含有非治疗性物质，被选择用来提供为药核中的治疗剂提供一 个所需的溶解度。药核中的非治疗性物质可以包括前述的多聚体和添加剂。药核中的多聚体被选则用来为基质中的治疗剂提供一个所需的溶解度。例 如，药核中可含有亲水性凝胶来提高疏水性治疗剂的溶解度。在一些实施例 中，功能性组合基团可用来加入多聚体中以调节基质中的药物释放动力学。 例如，功能性基团可附在硅多聚体上。
在一些实施例中，添加剂可通过提高或降低治疗剂在药核中的溶解度来 控制治疗剂的浓度。溶解度的控制可通过提供合适的分子和/或物质，它们可 提高和/或降低基质中溶解形式的治疗剂的溶解度。溶解形式的治疗剂的溶解 度与基质和治疗剂的疏水和/或亲水性质有关。例如，表面活性剂，盐，亲水 性多聚体可加入基质中调节释放动力学。另外，油和疏水性分子可加入基质 中以调节基质的释放动力学。
替代性地，或除了依靠治疗剂溶解在基质中的浓度来控制移动速率之 外，也可控制药核的表面积以获得所需的药物从药核到靶点的移动速度。例 如， 一个较大的药核暴露表面可提高治疗剂从药核到靶点的移动速度，而一 个较小的药核暴露表面可降低治疗剂从药核到靶点的移动速度。药核的暴露 表面积可通过多种方法增加，例如将暴露面做成弯曲的或多孔的，以此提高 核的可暴露表面积。
鞘体具有合适的形状和材料以控制治疗剂从药核中释放。鞘体包容药核 并且可以与药核紧密相贴。鞘体由治疗剂很难透过的材料制成，因此药物的 移动速率很大程度上由没有被鞘体覆盖的药核暴露表面来控制。具有代表性 地，治疗剂透过鞘体的速度大约为治疗剂通过药核暴露表面的十分之一，或 更低，经常是百分之一或更低。换句话说，治疗剂透过鞘体的速度比其透过 药核暴露表面的速度至少要慢一个数量级。合适的鞘体材料包括聚酰亚胺， 聚对苯二甲酸乙二醇酯"(以下称"PET")。鞘体有一定的厚度，该厚度定义 为从鞘紧邻药核的一面到相对的远离药核的鞘体表面的距离，大约从
0.00025"到0.0015"。鞘的穿过药核延伸的总直径从大约0.2mm到大约 1.2mm。药核可以通过将药核置于鞘体材料中浸渍涂层的方法制成。另外一种方法，鞘体可以是一根管子，药核作为液体引入鞘内或滑入鞘体管子中。
鞘体可被赋予其他特性以方便植入体的临床使用。例如，鞘体可以可置 换性地接收药核，药核是可以替换的，而保持元件和鞘体则保留在病人的体 内。如上所述鞘体常常牢固地附着于保持元件，当保持元件保持鞘体时，药 核是可以替换的。例如，鞘体可以有外在的凸起，当该鞘体被挤压时可以向 鞘体施加压力，将核从鞘体弹出。然后另一个药核可以被置入鞘体内。
保持元件由合适的材料做成一定的大小和形状，这样植入体可以很容易 地被置于所需的组织部位，例如泪小点或泪小管。保持元件在机械性能上具 有可延展性，尤其是它能扩张到一个所需的截面形状，例如使用的保持元件
含有一种具有超弹性的形状记忆合金如镍钛诺TM (NitinolTM)。除了使用镍
钛诺 以外，其他材料如弹性金属或多聚体，可塑形的金属或多聚体，形
状记忆多聚体和类似的如弹性不锈钢，Eligloy ,钽，钛，钴络可用来提供
所需的扩展性。保持元件可以是生物可降解的，或生物不可降解的，这取决 于所需的治疗时间以及病人是否需要医生随访。这种扩展能力可使植入体适
合不同大小的中空组织结构，例如从0.3mm到1.2mm的泪小管(即一种尺寸 适合全部)。尽管一个尺寸的保持元件可适合从0.3mm到1.2mm的所有泪小 管，如果需要，有多种可选择的保持元件适用于这个范围，例如第一种保持 元件用于0.3到0.9mm的泪小管，第二种保持元件用于0.9到1.2mm的泪小 管。保持元件有一个与它所附着的解剖结构相适应的长度,例如一个置于泪小 管的泪点附近的保持元件的长度约为3mm或更短。
尽管如上所述鞘体和药核是附着在保持元件的一端，在许多实施例中保 持元件的另一端是不附着在药核和鞘体上的，这样当保持元件伸展时它可滑 过鞘体和药核。这种一端可以滑动的性能是所需的，因为当保持元件在宽度
上扩展以达到所需的截面宽度时，保持元件的长度一般会缩短。同时，装置 的药核是可以替换的，而鞘体则留在原位。可选的，鞘体在保持元件内可被 替换以更换药核，补充供应装置中的治疗剂。闭合剂由一种合适的材料做成一定的大小和形状，这样植入体至少可以 部分抑制，甚至阻塞液体在中空组织结构中流动，例如泪液通过泪小管。所 示的闭合材料是一层由生物相容性材料如硅组成的薄壁的膜，它可与保持元 件一起延伸和收縮。闭合元件由一个独立的细管材料形成，如上所述该闭合 元件在保持元件的一端滑动而在该保持元件的另一端固定。可选地，闭合元 件可以通过将保持元件放入一生物相容性多聚体中，例如硅多聚体中浸渍涂
层制成。闭合元件的厚度可以从约0.03mm到约0.15mm，常见的是从约 0.05mm到O.lmm。
图1C为根据本发明的一实施例所述的具有一线圈状保持元件132的缓 释植入体102的立体图。保持元件132包含一线圈，并且固定药核112。药 核112部分被覆盖。鞘体包括第一组分122A，其覆盖药核112的第一个末 端，第二组分122B，其覆盖药核的第二个末端。如上所述， 一闭合元件可 以涂在保持元件上或将保持元件浸渍形成涂层。
图1D为根据本发明的一实施例所述的缓释植入体104的立体图，该植 入体包括一罐笼状保持元件134，该保持元件包括支撑柱。保持元件134包 含纵向的支撑柱并固定药核114。药核114由鞘体124覆盖了大部分。药核 通过一个暴露的末端释放治疗剂，如上所述，鞘体124以环形覆盖了药核的 大部分。如上所述，闭合元件可以涂在保持元件上或将保持元件浸渍形成涂 层。
图1E为根据本发明的一实施例所述的缓释植入剂106的立体图，该植 入体具有一保持元件136。保持元件136包含多股连接的金属(如网状或格 子状，或螺旋状结构)并固定药核116。药核116被鞘体126覆盖了大部分。 药核从一个暴露端释放治疗剂，如上所述，该鞘体126以环形覆盖了药核的 大部分。如上所述， 一闭合元件可以涂在保持元件上或将保持元件浸渍形成 涂层。
图1F为根据本发明的一实施例所述的包含一药核及鞘的缓释植入剂的立体图。药核118被鞘体128覆盖了大部分。该药核通过一暴露端释放治疗 齐U，并且如上所述鞘体128以环形覆盖了药核的大部分。治疗剂的释放速度
由药核的暴露面积以及药核118的组成材料控制。这样的植入体可以植入眼 组织内，例如眼睛的结膜组织层9下，也可在巩膜组织层8上，如图1F所 示，或仅部分位于巩膜层间而不穿透巩膜组织。应该注意到药核118可以和 这里描述到的任何保持元件和闭合元件一起使用。在一实施例中，药核植入 巩膜8和结膜9之间，没有鞘体128。在这个没有鞘体的实施例中，药核的 物理特性可以调整以补偿增加的药核的暴露表面，例如如上所述通过降低溶 解在药核基质中的阿托品的浓度。
这里描述的药核及鞘体可以通过多种方式植入不同组织内。许多这里描 述的药核及鞘，尤其是图2A到2J描述的结构，可以作为泪点栓单独植入。 可选地，许多这里描述的药核及鞘体可以包含一个药核，鞘体，和/或类似物 组成，这样就可以和保持元件及闭合元件一起植入，如上所述。
图2A为根据本发明的一实施例所述的缓释植入体200的截面图，该植 入体具有一具有扩展暴露表面的药核。药核210被鞘体220覆盖。鞘体220 包含一开口 220A。开口 220的直径近似药核210的最大截面直径。药核210 包含一暴露表面210E，也被称为活性表面。暴露面210E包括3个面 一环 形面210A， 一柱状面210B和以末端面210C。环形面210A有一近似核210 的最大截面直径的外径，还有一近似柱状面210B的外径的内径。末端面210C 的直径与柱状面21OB的直径相称。暴露面21OE是环形面210A、柱状面21OB 和末端面210C的面积总和。这表面积的增加是通过柱状面210B沿药核210 的轴纵向延伸实现的。
图2B为根据本发明的一实施例所述的缓释植入体202的截面图，该植 入体有一具有扩展的暴露表面212A的药核212。鞘体222在该药核212上 延展。如上所述，治疗剂从核中释放出来。暴露面212A近似锥形，可以是 椭圆形或圆形，并且从鞘体向外延伸以增加药核212的暴露面积。图2C和2D分别为根据本发明的一实施例所述的缓释植入体204的立 体图和截面图，该植入体有一具有縮减的暴露面214A的药核214。药核214 包裹在鞘体224内。鞘体224包括一环形末端部分224A，该环形末端部分 确定了药核214延伸的开口。药核214包括一释放药物的暴露面214A。暴 露面214A的直径214D小于一个最大尺寸，例如药核214的最大直径。
图2E为根据本发明的一实施例所述的缓释植入体206的截面图，该植 入体具有一药核216，该药核具有扩展暴露面216A，该表面以城堡结构延伸。 药核216包含一凹陷2161。城堡包括几个从凹陷处伸出指状物216F。药核 216被鞘体226覆盖。鞘体226在一端有开口以提供药核216的暴露面216A。 凹陷2161是一倒置锥体的形状。多个从凹陷2161处向外延伸的指状物216F 为暴露面216A提供增加的表面积。鞘体226也包括与该药核216相匹配的 指状物和城堡结构。
图2F为根据本发明的一实施例所述的缓释植入体250的立体图，该植 入体有一折叠形的药核。植入剂250包括一个药核260和一个鞘体270。药 核260在药核的末端有一暴露面260A以允许药物迁移到周围的泪液或泪膜 中。药核260包括折叠体260F。折叠体260F增加了药核的表面积，药核内 含有可被释放到植入体的容积内的药物。伴随暴露面积的增加，折叠体260F 增加了药物从药核260到泪液或泪膜以及目标治疗区域的移动。折叠体260F 这样的构造使药核260内形成一隧道260C。隧道260C将药核的末端与暴露 面260A的开口相连以释放治疗剂。这样，药核260总的暴露面积包括直接 暴露于泪液或泪膜的暴露面260A，还有通过隧道260C和暴露面260A的连 接而暴露于泪液或泪膜的折叠体260F的表面积。
图2G为根据本发明的一实施例所述的缓释植入体的立体图，该植入体 包括药核，该药核包括具有一连串的从中轴上伸出的突起和/或空腔的隧道。 植入体252包括一个药核262和一个鞘体272。药核262的末端有一暴露面 262A以允许药物流到周围的泪液或泪膜中。药核262还包含一隧道262C。加隧道的表 面积。隧道262C延伸到核的末端接近核的暴露面262A。核暴露于周围泪液 或泪膜的表面积可包括核262的内部暴露于隧道262C的部分。这种暴露面 积的增加可以加快药物从核262向泪液或泪膜以及目标治疗区域的移动。这 样，药核262的总暴露面积可包括暴露面262A，即直接暴露于泪液或泪膜 以及目标治疗区域的，还有多孔的内表面262P，即经隧道262C连接到暴露 面262A再到泪液或泪膜的。
图2H为根据本发明的一实施例所述的缓释植入体254的立体图，该植 入体具有一药核264，该药核包含多孔的隧道以增加药物的迁移。植入体254 包括药核264和鞘体274。暴露面264A在药核264的末端，不过暴露面也 可位于其他部位。暴露面264A允许药物迁移到周围的泪液或泪膜中。药核 264也包含多孔的隧道264C。多孔的隧道264C延伸至暴露面264。多孔的 隧道264C大到足以使泪液或泪膜液体进入多孔的隧道，从而增加核264与 泪液或泪膜液体接触的表面积。药核暴露于周围泪液或泪膜的表面积包括隧 道264C的内表面。通过这种暴露面积的增加，多孔隧道264C加快了药物 从核264向泪液或泪膜以及目标治疗区域的移动。这样，核264的总暴露面 积包括直接暴露于泪液或泪膜暴露面264A，以及经隧道264C连接到暴露面 264A再到泪液或泪膜的内表面。
图21为根据本发明的一实施例所述的缓释植入体256的立体图，该植 入体具有药核266，该药核包括一凸出穹窿形的暴露面266A，。药核266被 鞘体276部分覆盖，鞘体延伸出去至少部分超出药核266以界定穹隆形暴露 面266A。鞘体276包含一个柄部分276S。穹隆形的暴露面266A在鞘体上 提供了增加的暴露面。穹隆形暴露面266A的截面积大于鞘体276的柄部分 276S的截面积。除了更大的截面积，穹窿形暴露面266A有一更大的表面积， 因为它从核上向外突出的穹隆形。鞘体276包含多个指形结构276F来支持 鞘体内的药核266，对药核提供支撑，使药核266留在鞘体276内。指形结构276F互相分开允许核内药物从指间迁移到泪液或泪膜中。突起276P从鞘 体276向外伸出。突起276P可以被压向内部，使药核从鞘体276中弹出。 经过适当的时间后药核266可以用另一个药核取代，例如在药核266释放出 大部分药物之后。
图2J为根据本发明的一实施例所述的缓释植入体258的侧视图，该植 入体包含一药核268，该药核的暴露面上有几个软刷样的构件268F。药核 268被鞘体278部分覆盖，鞘体至少部分伸出药核268以确定暴露面268A。 鞘体278包含一个柄的部分278S。软刷样构件268F从药核268向外延伸， 为药核268提供了一个扩大的暴露面。软刷样构件268F又软又有弹性而且 容易被弯曲，这样这些构件就不会刺激周围的组织。尽管药核268可以由许 多种上面解释过的材料做成，硅是一种合适的用来制作含有软刷样构件268F 的药核268的材料。药核268的暴露面268A也包括一凹陷2681，这样至少 暴露面268A的一部分是凹面的。
图2K为根据本发明的一实施例所述的缓释植入体259的侧视图，该植 入体包含一药核269，该药核含有凹形的暴露面269A。药核269部分被鞘体 279覆盖，鞘体至少部分伸出药核269界定出凹形暴露面268A。鞘体279 有一个柄的部分279S。凹形暴露面269A在鞘体上提供了增加的暴露面。凹 形暴露面269A的截面积大于鞘体279的柄279S的截面积。除了更大的截面 积，凹形暴露面266A有一更大的表面积，因为它从药核上凹形延伸出去。 一线圈样的保持元件289附着在鞘体279上。保持元件289可以用被浸渍涂 层使保持元件289具有生物相容性。
图3A到3C根据本发明的实施例显示包绕泪点栓的保持元件和包绕储 蓄体的释放治疗剂的结构。适合与本发明结合起来应用的结构在美国专利 6,196,993里有描述，题目是"持续性眼部给药的眼睛植入体和方法"，以 Cohan的名字公开于2001年3月6日，在这里通过引用将其全文公开纳入。 储蓄体可以包含这里描述到的治疗眼睛视学缺陷的任何治疗剂，例如治疗眼睛近视的阿托品。药物从储蓄体里释放出来可以通过弥散的方式，尽管其他 迁移机制也有可能存在。
图3A显示本发明的一实施例的有储蓄体的泪点栓的立体图。 一个眼睛
嵌入物332以泪点塞子的形式显示，有一储蓄体334，被设计成持续、长期 地储存并释放治疗剂到眼睛表面。眼睛嵌入物332可以铸造而成，或由易弯 曲的材料制成，如硅，它对治疗剂不通透的，可以填充到储蓄体334内。储 蓄体334由嵌入物332的主体部分336内的通道形成。首选地，主体部分336 是易弯曲的，甚至可能做成手风琴形状，当里面填充药物时提供纵向延伸的 能力。
还是图3A，领子340将嵌入物332固定在泪小点的外面，有一孔342 供液体与储蓄体334相通。为了控制特定治疗剂的释放，孔342的几何形状 可以定制，在美国专利6,196,993里有描述，之前已通过引用的方式纳入。 通过孔342，治疗剂从储蓄体334分布到泪湖中的泪液里，治疗剂在这里就 像滴眼液一样和泪液混合，然后穿透到眼睛内，发挥所想要的药理作用。尽 管不是必须的，可提供一个扩张的球体部分238以帮助嵌入物332固定在泪 小管内，同时，如图所示，能为储蓄体334提供额外的容积。
图3B为根据本发明的一实施例所示的优选的储蓄体内的给药以及其与 外面的泪液流接触的配置的示意图。储蓄体334包括一区域(a)，其含有药 物的浓缩形式，既可是固体也可是液体。药物从区域(a)弥散到附近区域 (b)，最靠近孔342，含有药物的饱和溶液。具有速度控制能力的孔342可 做成所需的尺寸，可在嵌入物332制作时就做好，或在嵌入物332制成后用 一个有合适的几何形状的带孔的帽扣在储蓄体334上，使孔342具有合适的 大小。在一可选实施例中，孔342被做成一个无孔的材料安放在药物可以通 过的领子340.上。
图4显示本发明实施例的包绕一根管子的保持元件，例如可以用来制成 泪点栓的管子，和包含储蓄体的释放药物的结构，它包绕药物储蓄体，至少一部分由通透性材料层包围。适合与本发明结合起来应用的结构在美国专利
申请公开号2004/0208910里有描述，题目是"肾上腺素能药物眼部给药的缓 释装置和方法"，以Ashton的名字公开于2004年10月21日，在这里以引 用的方式将其全文公开纳入。储蓄体可以包括这里描述到的治疗眼睛视学缺 陷的任何药物，例如治疗眼睛近视的阿托品。保持元件包括在'910公开物中 描述的任何结构，可将药物储蓄体固定在眼睛旁所需的部位。
图4用示意图说明一持续性药物释放装置的放大的截面图，该装置具有 一储蓄体和一可通透的栓子。装置300包括一可通透的外层310， 一很难通 透的内置管子312， 一储蓄体314， 一很难通透的帽316，以及一可通透的栓 子318。 一接口 320使栓子318与装置的外界沟通，就像上述的有关接口 224 和栓子216。内置管子312和帽316可以分别制作再组装在一起，或者内置 管子和帽直接做成一个单一的、整合在一起的、不可分的部件。提供一个可 通透的外层310可使储蓄体或药核314内的治疗剂除了经接口 320流出还可 经外层流出，这样提高了总的药物释放速度。外层310内的一层物质是特别 选择的，具有与下面的结构，帽316、管子312、以及栓子318，并且一起支 持整个装置。可选地，在内置管子312上提供一个或多个洞322以提高药物 从储蓄体314流出的速度。
根据本发明的实施例，图5显示包绕泪点栓的保持元件和包含由药物通 透性材料围成的储蓄体的释药结构。适合与本发明结合起来应用的结构在美 国专利申请公开2004/0020253里有描述，题目是"能控制性释放药物的可植 入性装置以及制作方法"，以Prescott的名字公开于2006年1月26日，以及 美国专利申请公开2006/0020248中也有描述，其题目为"具有可控释药的储 蓄体的泪腺嵌入体及其制造方法"，以Prescott的名字公开于2006年1月26 日，在这里以引用的方式将其全文公开纳入。储蓄体可以包括这里描述到的 治疗眼睛视学缺陷的任何治疗剂，例如治疗眼睛视学缺陷的药物。
图5用示意图说明一泪道嵌入物，是泪点栓510的形状，用来插入泪小点。泪点栓510包括一个主体512， 一颈部516， 一裙部518，和一在顶点 522终止的收缩部分520。在主体512的颈部516上设有一无孔的头部524， 这些包围着储蓄体。药物526在储蓄体内。与本发明的一个方面保持一致， 主体512和头部524由不同材料制成，主体512是由生物相容性的，首选柔 软并易弯曲的第一种材料制成，它对药物相对不通透，而头部524是由生物 相容性的，首选柔软并易弯曲的第二种材料制成，它对药物是通透的。
图6显示本发明的实施例的一泪点栓含有能释放药物的材料(如涂层和 /或生物可降解多聚体)。适合与本发明相结合应用的结构在 PCT/US2005/023848里有描述，以国际发布号WO2006/014434公开，题目 是"治疗媒介释放装置以及使用这一释放装置将治疗媒介释放到眼睛的方 法"，以Lazar的名字公开于2006年2月9日。生物可降解多聚体可以包含 这里描述到的治疗眼睛视学缺陷的任何药物，例如治疗眼睛近视的治疗媒介 阿托品。
图6显示本发明的一实施例的治疗媒介的释放装置600。治疗媒介的释 放装置600包括第一个主体部分610和第二个主体部分620。通常第二个主 体部分的配置和组装使之能包括将被释放的治疗剂或治疗媒介。
第一个主体部分610的大小、配置和组装可使之被可移动地插入并固定 在眼睛提供的开口内，更具体一点，使主体的一部分靠近眼睛。更具体一点， 第一个主体部分610的大小、配置和组装使它在被插入一个开口时能被固定 在开口内，这样不会因为一个正常的预期发生的身体活动，比如眨眼和眼睛 的任何放松状态，而掉落或出来。在一特别值得举例的实施例，眼睛内的开 口是一个腺体在眼睛内的开口，腺体和泪小管并列在一起，治疗媒介释放装 置做成一定的形状和组织结构使它能在眼睛的正常功能状态下保持固定在 这个开口以及泪小管的一部分内。
第一个主体部分610可以按任何方式来配置，例如一个固体构件， 一个 有空腔或通道的构件， 一个有通道能通向第一个主体部分的构件， 一个位于第一主体部分内的开放的小室， 一个相当于支架的结构体。支架有一脚手架 样结构，通常被做成一圆柱形，或做成支架将要放入的开口和通道的形状。 第一个主体部分610可以由那些本领域技术人员所知的生物相容性材料中的 任何一种制成，包括金属如不锈钢和镍钛诺(镍-钽合金)以及强度和材料 特性可以满足这种需要的塑料。第一个主体部分610的这些材料的特征也可 以归纳为无毒和无刺激性。
在更具体的实施例，第一主体部分有一个末端612，该末端的配置使第 一主体部分更容易插入到开口内，同时也将插入时第一主体部分对开口处组
织的损伤和/或伤害最小化，在很具体的实施例，第一主体部分末端612是弓 形的和/或通常的半圆形。第一主体部分末端612的配置使其成为适合特定功 能和用途的末端。例如，如果第一主体部分610的使用中会涉及到穿破组织 或膜，在第一主体部分末端被插入到身体开口内时，那么末端612可配置成 具备刺破组织能力的末端。
在本发明的一实施例中，第二主体部分620包括一个构件，装置(如， 一个洗脱装置， 一个持续释放装置， 一个胶囊样的装置)或涂层，该涂层以 本领域技术人员所知的任何一种技术被涂在、固定在、附着在或链接在第一 主体部分第二末端614上，例如用黏胶。这样构成的第二主体部分620可携
带一种或多种治疗介质，并提供一个释药载体或结构，如一种基质或媒介， 这样的构成可保持一种或多种可释放性的治疗介质，这样介质在预先设定的 环境下可以被释放出来。这种可释放性保留包括了，但是也限于，将治疗介 质包裹在释药载体或结构内。也设想第二主体部分620可以包含一种介质或 材料，例如一种多聚体，可以被做成一定的形状，经过适当的加工，这样可 连接到第一主体部分的第二末端614，作为这样制作、固定、多聚体化或加 工处理的结果。第二主体部分的其他描述见WO2006/014434。
图7根据本发明的一实施例显示包含一细长构件的保持元件，该构件可 以被完全插入眼睛的泪小管，以及一个释放药物的结构，该结构包绕在保持元件的涂层上。适合与本发明合并的结构在美国专利5,053,030中有描述， 题目是"泪小管内置入物用于眼睛的水平向泪小管阻断治疗"，以Herrick的 名字公开于1991年10月1日，在这里以引用的方式将其全文公开纳入。治 疗性物质可包括一种药剂，例如一种治疗介质，如治疗近视眼的阿托品。
根据本发明的一实施例，图7显示一个被完全插入眼睛的泪小管内用来 给药的植入体。植入剂Imp由两部分组成，第二部分M有一预选好的配置， 可设于植入体Imp的鼻部N，并用来装入药剂。所示的部分M的配置中有 一端被定义为与部分Imp的鼻部互补，可以被挂在那里，另一端是一个钝性 的鼻子。药剂可以装载在泪小管植入体Imp上，在规定时间内释放到眼睛内。 在眼睛的反射性动作作用下药剂会释放出来，例如，阿托品扩散至眼肌。
图8A和8B显示包绕泪点栓的保持元件和包绕泪点栓头部的释药结构。 适合与本发明结合使用的结构在美国专利3，949，750中有描述，题目是"用
于治疗干燥性角结膜炎的泪点栓和方法以及同一方法治疗其他眼病"，以 Freeman的名字公开于1976年4月13日，在这里以引用的方式将其全文公 开纳入。该头部可以包括这里提到的治疗眼睛视学缺陷的任一治疗剂，例如 治疗近视眼的阿托品。
在治疗眼部疾病中，如希望阻止或减少泪液的引流和/或从眼部给药，用 一可拆卸的栓子820封住上下泪小点之一或同时封住，图8A和8B分别说 明两个实施例，首先说明图8A的实施例，泪点栓820有一突出的尖端或倒 钩部分822，直径较尖端略小的中间的颈部或腰部824，以及直径相对较大 一个光滑的盘状头部826。图8B的栓子实施例820'通常与先前描述的实施 例尺寸相似，有一个钝的尖端或倒钩部分822'， 一个差不多同样大小的柱 状的中间部分824'，以及一个圆顶形的头部826'其直径比图8A实施例的 对应部分略小。两个实施例的头部826、 826'均可设以有一个中央钻孔828、 828'，这样改装是为了接受插入工具上突出的尖端，在栓子上提供一个可 释放的抓握把手，因为它是为了插入时而操作使用的，下面会有描述。如果在某些本发明的实施例中，栓子820、 820'，尤其是头部828、 828'， 用可蕴含药物的多孔材料如HEMA等亲水性多聚体制成，或者另外改装成 含毛细血管或类似的装置，来储存并缓慢释放眼药到眼睛内，通过泪液将它 们滤过出来。
在 一 个实施例中，这里描述到的治疗剂应用到 一 个美国 App.Pub.No.2005/0197614中描述的泪点栓中，在这里以引用的方式将其全文 公开纳入。 一种凝胶可以用来制作这种泪点栓，这种凝胶可以从第一个直径 膨胀到第二个直径，第二个直径大约比第一个直径大50%。这种凝胶可以捕 获活性的治疗剂，例如捕获到一个微孔结构中使药物均匀分布到其中，然后 凝胶可以慢慢洗脱出治疗剂至患者体内。不同的治疗剂在美国临时申请 60/550,132中有描述，题目是"泪点栓，材料和装置"，在这里以引用的方式 将其全文公开纳入，并且可以和这里描述的凝胶和装置结合使用。
根据本发明的一实施例，图9显示一个包绕一个泪点栓的保持元件和一 个包绕一个中空的植入体的保持元件，以及包绕在保持元件的涂层上的释放 治疗剂的结构。适于和本发明结合使用的结构在美国 Pat.App.Pub.No.2005/0232972中有描述，题目是"通过泪点栓给药"，以Odrich 的名字公开于2005年10月20日，在这里以引用的方式将其全文公开纳入。
图9显示的泪点栓通常指定为910，其具有一个杆912，该杆用来插入 眼睛924的泪点开口 920，沿着泪小管922与开口相通。栓子910有一个大 的塞子结构914与杆912的外端点相连，该塞子结构坐靠在开口 920上封住 泪小管922，阻止泪液流到眼睛924的表面。相同或类似的数字用来指定功 能上类似的部分，例如上下泪小管922a和922b，它们分别包含植入体910a 和910b。植入体910a非常接近圆柱体状，是固体的胶原栓子，已经被插入 到上泪小点或泪管920a,阻断泪液流动，而下面的植入体910b是像吸管一 样中空的，泪液可以通过。植入体910b包括一个逐渐变细的柄或杆912a，其具有一向外展开的开放端912b，该开放端被固定在下泪小点920b处。一
个蘑菇状的内部塞子914a在柄912a的另一端，用于进一步固定植入体在泪 管内的位置。这里显示的植入体可以在任何需要的情况下结合使用，例如植 入体910a可以放置在下泪小管而植入体910b可以放置在上泪小管。可选地， 每一种类型的植入体(如910b)在两个泪小管内都可以放置。
活性制剂，如一种药物或药剂可以附加在多个部位，如在柄的内部末端 的一种或多种多聚体材料条带上，或在外部末端的塞子上，或者在图9植入 体的部分或全部的表面上，或者其他。能吸附药剂的多聚体是首选的，这样 可以含有足够的药剂并释放到周围组织内。多孔的或能吸附的材料可以交替 应用来制作整个栓子或植入体，它们可以含有饱和的活性制剂。
与阻止泪液的泪点栓不同，中空的植入体提供完全不同的给药方法、方 式和结构。图9的中空植入体910b特别有用的地方在于，活性药剂可以被 附着在，或者可被获取，在植入体的内表面或内部，并且以独特的结构使泪 液通过，这样可以将活性制剂释放到泪液流中，是一种靠泪液的流动控制的 方式，这样泪液起到药剂携带者的作用。
图IOA到IOC显示本发明一实施例的缓释植入体的展开。如图IOA显 示， 一个用于展开的装置1010通过泪点1000A被插入至泪小管1000中。一 缓释植入体1020装载在展开装置1010的尖端。如图10B所示，展开装置 1010外部的鞘被抽出，以暴露出缓释植入体1020的保持元件1030。如图10C 所示，展开装置1010己被取走，缓释植入体1020被植入到泪小管1000中。 药核1040附着在保持元件1030上并被保留在泪小管内。 一外部鞘体1050 至少部分覆盖药核1040，而药核1040释放出治疗剂至泪小管1000的泪点 1000A附近的液态的泪液或泪膜1060中。
根据本发明的实施例，图11显示缓释治疗剂植入体和植入体在眼睛 1100上或旁边的各个位置。缓释植入剂可以包括许多结构，有Lacrisert⑧， 巩膜栓子，巩膜层间盘，巩膜表面植入体，注射杆，黄斑植入体，巩膜层间盘，Vitrasert , Retisert , Ocusert⑧禾口/或Prosert⑧植入体。类〗以结构在 Yasukawa等发表的文章中有显示，"关于给药方式的专家观点"，巻3， NO 2， 2006年3月1日，页码261-273 (13)，由Imforma Healthcare出版。 一个 缓释植入体1110可包括许多LacrisertTM植入体，给药到下结膜囊，这是默 沙东公司的，Whitehouse Station, NJ。缓释植入体1120可包括许多巩膜栓 子植入体，给药到巩膜和/或眼睛的玻璃体液。巩膜栓子和/或钉子在 U.S.RN.5,466,233中有描述，在这里以引用的方式将其全文公幵纳入。 一缓 释植入体1130可包含许多巩膜层间盘植入体，用于给药至巩膜。 一巩膜层 间盘可被插入至巩膜组织层。缓释植入体1140可包括许多巩膜表面植入体， 它被置于靠近巩膜表面的部位，并提供一个经巩膜给药系统。缓释植入体 1150可包括许多注射杆，能注射到房水、巩膜和/或泪道中。缓释植入体1160 可包括许多黄斑植入体，能植入到眼睛的黄斑组织附近。缓释植入体1170 可包括许多Vitrasert⑧和/或Retisert⑧植入体。Vitrasert⑧禾口/或Retisert⑧植入 体是Chiron眼科产品公司，纽约罗彻斯特博士伦公司的子公司的在售商品。 Ocusert⑧植入体是Alza公司，新泽西New Brunswick的庄臣的子公司的在售 商品。Prosert⑧是瑞士巴塞尔的诺华公司的在售商品。
图12A显示一个治疗眼睛视学缺陷的装置1200,其包括一个缓释植入 体，其用于释放治疗眼睛视学缺陷的治疗剂，以及另外一个缓释植入体，其 用来抵销治疗剂的副作用。装置1200包括一个缓释植入体1210，用于释放 如上所述的治疗剂。装置1200包括一个缓释植入体1220，用于释放反作用 制剂来抵销治疗剂的第一副作用。由于治疗剂会有一种以上的副作用，装置 1200可包括缓释植入体1230，用来抵销治疗剂的第二副作用。缓释植入剂 可同时位于上述的多个眼睛或眼旁的部位。在一优选的实施例中，缓释植入 体1210可释放阿托品。阿托品的一个副作用是瞳孔扩大，这可导致畏光。 缓释植入体1220可释放縮瞳剂作为反作用制剂，以抵消治疗剂引起的瞳孔 扩大。阿托品另一个可能的副作用是青光眼，这样缓释植入体1230可释放一个抗青光眼药物作为反作用制剂来避免青光眼。
图12B显示本发明实施例的一个缓释植入体1250，该植入体用于释放 治疗眼睛视学缺陷的治疗剂和释放反作用制剂来抵销治疗剂的副作用。缓释
植入体1250可包括一个鞘体1260和一个药核1270。该缓释植入体1250可 被置于如上所述的眼睛的或眼睛附近的许多位置。药核1270包含一用于治 疗眼睛视觉缺陷的治疗剂1280。药核1270可包含一抵消治疗剂1280的副作 用的反作用制剂1282。在一优选的实施例中，缓释植入体1250可释放阿托 品。治疗剂1282可包含一个縮瞳剂作为反作用制剂，抵消治疗剂引起的瞳 孔扩大。阿托品另一个可能的副作用是青光眼，治疗剂1284可释放一种抗 青光眼药物作为反作用制剂来避免青光眼。治疗剂、缩瞳药和抗青光眼药物 可一起从缓释植入体1250中被释放。
尽管本发明通过上述的特定实施例的方法来描述，在不背离本发明的原 理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改。因此，本发 明仅受下述权利要求书以及它们的全部同等物所限。
权利要求
1、一种用于眼睛的植入体，该植入体包括一可植入结构；以及一治疗剂，该治疗剂从该结构被释放至眼睛中且治疗性地影响和/或稳定眼睛的屈光状态。
2、 如权利要求1所述的植入体，其中眼睛的屈光状态包含近视、远视 或散光中的至少一种。
3、 如权利要求1所述的植入体，其中该治疗剂包含一种成分，当其进 入眼睛的巩膜、玻璃体、房水或睫状肌中的至少一个部位，它治疗性地影响 或稳定眼睛的屈光状态。
4、 如权利要求1所述的植入体，其中治疗剂包含扩瞳或麻痹睫状肌的 药物中至少一种。
5、 如权利要求4所述的植入体，其中治疗剂包含一种睫状肌麻痹剂， 该睫状肌麻痹剂包含阿托品、环戊通、琥珀酰胆碱、后马托品、东莨菪碱、 或托吡卡胺中的至少一种。
6、 如权利要求1所述的植入体，还包含一保持元件，该保持元件附着 于该结构上，以使该结构保持在眼组织或眼附近组织的表面上。
7、 如权利要求6所述的植入体，其中该保持元件被制成一定的形状， 能将结构固定在组织内或靠近组织，该组织是一泪道、 一巩膜组织、或一结 膜组织中的至少一种。
8、 如权利要求1所述的植入体，其中该结构被制成一定的形状，能使 该结构靠近管道泪道、巩膜组织、或结膜组织中的至少一种。
9、 如权利要求1所述的植入体，其中该结构具有至少一个表面并且当 该植入体被植入时至少有一个表面暴露于泪液或泪膜，在至少一周的时间内 释放治疗量的治疗剂进入眼睛的泪液或泪膜中。
10、 如权利要求1所述的植入体，其中该结构被插入眼睛后的大约一到十二个月内，该结构可释放出治疗剂量的治疗剂。
11、 如权利要求1所述的植入体，其中该结构包含一个储蓄体、 一种基 质、 一种溶液、 一个表面涂层或一种可生物降解的物质中的至少一种。
12、 如权利要求1所述的植入体，其中该结构包含药核和一层涂在该药 核上用来抑制治疗剂透过该层释放的涂层。
13、 如权利要求12所述的植入体，其中该涂层上包含一释放药物的开□。
14、 如权利要求1所述的植入体，其中该结构包含药物颗粒，当植入体 被植入后这些颗粒在植入处独立释放药物，提供一个相当稳定的释放速率。
15、 如权利要求1所述的植入体，其中该结构的至少一个部分是可生物 降解的，当植入体降解时，其包含的治疗剂随之释放。
16、 如权利要求1所述的植入体，还包含一种反作用药剂以消除治疗剂 的副作用。
17、 如权利要求16所述的植入体，其中该反作用药剂包含抗青光眼药 物或縮瞳药物中的至少一种。
18、 如权利要求17所述的植入体，其中该抗青光眼药物包含拟交感药 物、拟副交感药物、3-受体阻滞剂、碳酸酐酶抑制剂、或前列腺素类似物 中的至少一种。
19、 如权利要求18所述的方法，其中该抗青光眼药物包含阿可乐定， 溴莫尼定，可乐定，地匹福林，肾上腺素，醋克立定，乙酰胆碱，卡巴胆碱， 地美溴铵，磷酰硫胆碱，异氟磷，新斯的明，对氧磷，毒扁豆碱，毛果芸香 碱，乙酰唑胺，布林佐胺，双氯非那胺，多佐胺，甲氮唑胺，苯呋洛尔，倍 他洛尔，卡替洛尔，左旋布诺洛尔，美替洛尔，噻吗心安，贝马前列腺素， 拉坦前列腺素，曲伏前列腺素，乌诺前列酮，达哌拉唑，或胍乙啶等这些药 物中至少一种。
20、 一治疗植入体包含一结构；一泪点栓，该泪点栓使该结构固定在邻近眼球的位置上； 一治疗剂，该治疗剂中包含从该结构释放至眼睛内的阿托品，其具有治 疗效果和/或稳定眼睛的屈光状态。
21、 如权利要求20所述的植入体，其中眼睛的屈光状态是近视、散光或远视中的至少一种。
22、 一种用治疗剂治疗眼睛的视学缺陷的方法，该方法包含 在眼睛的组织内或眼睛旁植入一结构；其中治疗剂从被植入的结构中释放出来影响和/或稳定眼睛的屈光状态
23、 如权利要求22所述的方法，其中眼睛的屈光状态包含近视、远视 或散光中的至少一种。
24、 如权利要求22所述的方法，其中将该植入体植入眼睛后，治疗剂 在大约一到十二个月的时间内释放出治疗所需剂量。
25、 如权利要求24所述的方法，其中该时间是从六至十二个月。
26、 如权利要求24所述的方法，其中该治疗剂在该期间内持续释放。
27、 如权利要求22所述的方法，其中该结构被植入眼睛的巩膜、泪小点或结膜中的至少一个部^:。
28、 如权利要求27所述的方法，其中该结构被锚定在泪小点上，并且 将治疗剂释放到眼睛的泪液或泪膜中。
29、 如权利要求27所述的方法，其中该结构被固定在巩膜上，并且将 治疗剂释放到眼睛的玻璃体液、房水或睫状肌中的至少一个部位。
30、 如权利要求27所述的方法，其中该结构锚定在结膜上并将治疗剂 释放到眼睛的玻璃体液、房水或睫状肌中的至少一个部位。
31、 如权利要求27所述的方法，其中该结构被结膜覆盖并将治疗剂释 放到眼睛的玻璃体液、房水或睫状肌中的至少一个部位。
32、 如权利要求31所述的方法，其中该结构被置于结膜和巩膜之间。
33、 如权利要求22所述的方法，其中该治疗剂影响眼睛的调节。
34、 如权利要求22所述的方法，其中该治疗剂包含睫状肌麻痹剂。
35、 如权利要求34所述的方法，其中该睫状肌麻痹剂包含阿托品、环 戊通、琥珀酰胆碱、后马托品、东莨菪碱、或托吡卡胺中的至少一种。
36、 如权利要求22所述的方法，其中该治疗剂包含阿托品和阿托品。
37、 如权利要求22所述的方法，其中一种反作用药物从同一结构或另 一结构中被释放以抵消治疗剂的副作用。
38、 如权利要求37所述的植入体，其中该反作用药物包含抗青光眼药 物或缩瞳药物中的至少一种。
39、 如权利要求38所述的植入体，其中该抗青光眼药物包含拟交感药 物、拟副交感药物、P-受体阻滞剂、碳酸酐酶抑制剂、或前列腺素类似物 中的至少一种。
40、 如权利要求22所述的方法，其中该治疗剂的释放符合治疗剂释放 的动态阶数曲线，该阶数的范围从大约为零到大约为一。
41、 如权利要求40所述的方法，其中该阶数的范围数从大约为零到大 约为0.5。
42、 如权利要求41所述的方法，其中该阶数的范围数从大约为零到大 约为0.25。
43、 如权利要求22所述的方法，其中该治疗剂的释放符合治疗剂释放 的动态阶数曲线，在该结构植入至少一个月后，阶数的范围为从大约为零到 大约为0.5。
44、 如权利要求43所述的方法，其中在该结构植入至少三个月后该阶 数在这个范围内。
45、 一种治疗眼睛的视学缺陷的方法，该方法包含 使用含有至少一种抗青光眼和/或縮瞳的药物治疗眼睛以避免治疗视学缺陷的治疗剂的副作用。
46、 如权利要求45所述的方法，其中治疗对象是儿童和/或青少年。
47、 如权利要求45所述的方法，其中眼睛的视学缺陷包括有近视、远 视或散光中的至少一种。
48、 如权利要求45所述的方法，其中抗青光眼药物包含拟交感药物、 拟副交感药物、3-受体阻滞剂、碳酸酐酶抑制剂、或前列腺素类似物中的 至少一种。
49、 如权利要求48所述的方法，其中抗青光眼药物包含阿可乐定，溴 莫尼定，可乐定，地匹福林，肾上腺素，醋克立定，乙酰胆碱，卡巴胆碱， 地美溴铵，磷酰硫胆碱，异氟磷，新斯的明，对氧磷，毒扁豆碱，毛果芸香 碱，乙酰唑胺，布林佐胺，双氯非那胺，多佐胺，甲氮唑胺，苯呋洛尔，倍 他洛尔，卡替洛尔，左旋布诺洛尔，美替洛尔，噻吗心安，贝马前列腺素， 拉坦前列腺素，曲伏前列腺素，乌诺前列酮，达哌拉唑，或胍乙淀等这些药 物中至少一种。
50、 如权利要求48所述的方法，其中抗青光眼药物具有縮瞳作用。
51、 如权利要求45所述的方法，其中縮瞳药物包括磷酰硫胆碱，毛果 芸香碱，毒扁豆碱，二异丙基氟磷酸盐，卡巴可，醋甲胆碱，氨甲酰甲胆碱， 肾上腺素，地匹福林，新斯的明，磷酰硫胆碱或地美溴胺中的至少一种。
全文摘要
本发明公开了一种用于眼睛的植入体，包括一可植入性结构和一治疗剂。治疗剂可从这个结构中释放出来，进入眼睛内，从而治疗性地影响和/或稳定眼睛的屈光状态。在许多实施例中，眼睛的屈光状态包括近视、远视或散光中的至少一种。治疗剂中含有一种成分可治疗性地影响或稳定眼睛的屈光状态。治疗剂可含有扩瞳或睫状肌麻痹药物中的至少一种。例如，治疗剂中可包含一种睫状肌麻痹剂，包含阿托品、环戊通、琥珀酰胆碱、后马托品、东莨菪碱、或托吡卡胺中的至少一种。在许多实施例中，植入结构上附有一个保持元件使植入结构固定在天然组织的表面。
文档编号A61F2/14GK101616640SQ200780051717
公开日2009年12月30日 申请日期2007年12月21日 优先权日2006年12月26日
发明者卡里·赖克, 尤金·小德胡安, 斯蒂芬·博伊德 申请人:Qlt插入传输公司