专利名称：：一种吡喹酮长效缓释注射剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及兽药领域，具体涉及一种广谱抗寄生虫药物——吡喹酮长效缓释注射剂及其制备方法。技术背景吡喹酮(Praziquantel)是一种较为理想的新型广谱抗绦虫和抗血吸虫药，广泛用于世界各地。该药安全性高，对绵羊、山羊大多数绦虫均有高效，1015mg/kg剂量对扩展莫尼茨绦虫、贝氏莫尼茨绦虫、球点斯泰绦虫和无卵黄腺绦虫均有100%的驱杀效果。另外，该药对耕牛的血吸虫病和猪的细颈囊尾呦均有较好的效果。兽医临床上，该药的常用制剂主要有片剂、胶囊剂等，这类制剂一般通过口服给药，但是由于吡喹酮口服给药后，吸收迅速，一般2h之内出现血药峰值，而且该药半衰期短，给药后24h之内，药物几乎全部从体内消除，因此该药的普通剂型只能用于动物寄生虫病的短期治疗，不能用于长期预防，要想达到长期预防的目的，兽医临床上工作人员必需反复多次给药，应用极为不便。另外，在广大牧区，反刍家畜群体驱虫时用普通片剂、胶囊济不但投服费时费力，而且常出现药片被吐出的情况，影响寄生虫病的防治效果。
发明内容针对现有技术中存在的缺陷与不足，本发明的目的在于提供一种适宜于兽医临床应用的吡喹酮长效缓释注射剂，该注射剂解决了吡喹酮传统制剂存在药效时间短、无长期抗寄生虫活性的问题，而且给注射剂具有缓释效果，能在动物体能长期、稳定、缓慢释放，具有预防和治疗动物寄生虫病感染的双重效果。实现上述发明目的的技术方案是一种吡喹酮长效缓释注射剂，其特征在于，该注射剂中各原料的用量为吡喹酮225份、无水乙醇20250份、单硬脂酸铝0.52.5份、注射用蓖麻油100份。本发明吡喹酮长效缓释注射剂的优选配比为吡喹酮820份、无水乙醇50200份、单硬脂酸铝12份、注射用蓖麻油100份。本发明吡喹酮长效缓释注射剂的最佳配比为吡喹酮15份、无水乙醇180、单硬脂酸铝1.8份、注射用蓖麻油100份。.本发明还有一个目的是提供制备上述吡喹酮长效缓释注射剂的方法，其特征在于，包括下列步骤1)称取各原料吡喹酮、无水乙醇、单硬脂酸铝、注射用蓖麻油，备用；2)将所述量的注射用蓖麻油和单硬脂酸铝放入容器中，搅拌成白色均匀糊状，静置于5(TC条件下，溶胀1012h;3)将溶胀后的白色糊状物边搅拌边加热至13015(TC，保持20min，使单硬脂酸铝完全溶解，趁热将其用垂熔漏斗过滤，滤液冷却后，即得单硬脂酸铝蓖麻油油胶；4)将所述量的吡喹酮溶解于5(TC的无水乙醇中，用0.45Mm的微孔滤膜过滤，然后将滤液和所述量的单硬脂酸铝蓖麻油油胶混合均匀，506(TC条件下搅拌蒸发全部无水乙醇，升温至8010(TC，使形成淡黄色透明粘稠液体，冷却后分装到灭菌玻璃小瓶中，即得吡喹酮长效缓释注射剂。本发明主要给药途径为皮下注射，具体用法按每千克体重牛、羊、猪2040mg，犬、猫510mg吡喹酮的用药量对动物进行皮下注射，注射部位优选动物颈部皮下和大腿内侧皮下疏松结缔组织丰富的部位。本发明所包含的吡喹酮长效缓释注射剂由吡喹酮、单硬脂酸铝、注射用蓖麻油组成，该药在储存过程中，外观为淡黄色透明液体，性质稳定，便于贮藏和运输，该药通过皮下注射，对动物刺激性较小，使用安全。本发明的创新之处在于将难溶于水的广谱抗寄生虫药物吡喹酮制备成长效缓释注射剂，该注射剂中用了不易被动物机体吸收的蓖麻油作为溶媒，并在蓖麻油中加入了可增加注射剂黏度的单硬脂酸铝作为吸收阻滞剂和稳定剂，因此该注射剂可在动物体内长期、缓慢、稳定释放，一次用药的防治效果可达34个月。本发明在吡喹酮传统剂型的基础上又增加了一种新剂型，解决了传统剂型药效维持时间短，需多次频繁给药等诸多问题。图1六只山羊平均血药浓度-时间曲线具体实施方式以下通过具体实施例来进一步阐述本发明所述药物的组成和制备方法，以及本发明和普通药物相比的有益效果。实施例1(1)取100份注射用蓖麻油放入溶器中，再称取2份单硬脂酸铝放入蓖麻油中，搅拌成白色均匀糊状，静置于5(TC烘箱中，溶胀10h。将溶胀后的白色糊状混合物边搅拌边加热至13(TC，保持20min，使其完全溶解，溶解后趁热将其用垂熔漏斗过滤，滤液冷却后，即得单硬脂酸铝蓖麻油油胶。(2)取20份的吡喹酮原料药，将其溶解于200份50。C的无水乙醇中，用0.45Mm的微孔滤膜过滤，然后将滤液和100份的单硬脂酸铝蓖麻油油胶混合均匀，5(TC条件下搅拌蒸发全部无水乙醇，升温至8(TC，使形成淡黄色透明粘稠液体，冷却后分装到灭菌玻璃小瓶中，即得含量为20%的吡喹酮长效缓释注射剂。实施例2(1)取100份注射用蓖麻油放入溶器中，再称取2.5份单硬脂酸铝放入蓖麻油中，搅拌成白色均匀糊状，静置于5(TC烘箱中，溶胀12h。将溶胀后的白色糊状混合物边搅拌边加热至15(TC，保持20min，使其完全溶解，溶解后趁热将其用垂熔漏斗过滤，滤液冷却后，即得单硬脂酸铝蓖麻油油胶。(2)取25份的吡喹酮原料药，将其溶解于300份5(TC的无水乙醇中，用0.45Pm的微孔滤膜过滤，然后将滤液和100份的单硬脂酸铝蓖麻油油胶混合均匀，6(TC条件下搅拌蒸发全部无水乙醇，升温至10(TC，使形成淡黄色透明粘稠液体，冷却后分装到灭菌玻璃小瓶中，即得含量为25%的吡喹酮长效缓释注射剂。(1)取100份注射用蓖麻油放入溶器中，再称取2.5份单硬脂酸铝放入蓖麻油中，搅拌成白色均匀糊状，静置于5(TC烘箱中，溶胀llh。将溶胀后的白色糊状混合物边搅拌边加热至14(TC，保持20min，使其完全溶解，溶解后趁热将其用垂熔漏斗过滤，滤液冷却后，即得单硬脂酸铝蓖麻油油胶。(2)取2份的吡喹酮原料药，将其溶解于20份5(TC的无水乙醇中，用0.45Pm的微孔滤膜过滤，然后将滤液和100份的单硬脂酸铝蓖麻油油胶混合均匀，55。C条件下搅拌蒸发全部无水乙醇，升温至9(TC，使形成淡黄色透明粘稠液体，冷却后分装灭菌玻璃小瓶中，即得含量为25%的吡喹酮长效缓释注射剂。实施例4吡喹酮7份、无水乙醇40份、单硬脂酸铝0.5份、注射用蓖麻油100份制备方法同实施例1。实施例5吡喹酮10份、无水乙醇60份、单硬脂酸铝1.0份、注射用蓖麻油100份制备方法同实施例1。实施例6吡喹酮15份、无水乙醇90份、单硬脂酸铝1.5份、注射用蓖麻油100份制备方法同实施例1。实施例7吡喹酮18份、无水乙醇150份、单硬脂酸铝2.0份、注射用蓖麻油100份制备方法同实施例1。实施例8吡喹酮20份、无水乙醇200份、单硬脂酸铝2份、注射用蓖麻油100份制备方法同实施例1。实施例9吡喹酮25份、无水乙醇200份、单硬脂酸铝2份、注射用蓖麻油100份制备方法同实施例l。实施例10吡喹酮25份、无水乙醇250份、单硬脂酸铝2份、注射用蓖麻油100份制备方法同实施例1。实施例11吡喹酮15份、无水乙醇180、单硬脂酸铝1.8份、注射用蓖麻油100份制备方法同实施例1。试验例1临床试验对实施例1中的产品进行临床试验研究，对照药物为市售的含药500mg的吡喹酮片，选择自然感染吸虫和绦虫的山羊100只，随机分为5组，每组20只。第l组为空白对照组，即不进行药物治疗；第24组分别为本发明产品的高、中、低剂量组，给药量分别为每千克体重60mg/kg、40mg/kg、20mg/kg;第5组为阳性对照组，即含药500mg的吡喹酮片，给药量为10mg/kg。治疗效果见表l:表1实施例1中产品与市售普通剂型临床对比试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>试验例2药动试验将实施例l中的产品进行药代动力学研究，分析其血药浓度随时间的变化规律。选择5只健康成年山羊，按每千克体重40mg/kg的给药量，进行颈部皮下注射。5只羊给药后定时采集血样，分离血浆，用高效液相色谱法测定血浆中吡喹酮的药物浓度，结果见表2。五只山羊的平均血药浓度-时间曲线，结果见图l。由图l可以看出五只山羊平均血药浓度-时间曲线为一条非线性曲线，第5天时出现最高峰，这可能是因为扩散作用使一部分的吡喹酮迅速进入血液所引起的，血药浓度高达9.95Pg/mL。第15天时出现第二个峰，血药浓度为4.44Pg/mL，这一阶段可能是由于药物吡喹酮在动物颈部皮下脂肪组织中形成了贮库，使药物能够缓慢释放。30天之后，血药浓度呈缓慢下降趋势，直到110天的时候，血药浓度为0.56)ig/n]L，此时的血药浓度还没有低于治疗血药浓度(约0.3Pg/mL)，到150天的时候有2只羊已经不能检测到血药浓度。由此推断，吡喹酮长效缓释注射液经颈部皮下注射后缓释效果可持续约34个月。表2五只山羊皮下注射实施例1产品后不同时间点的平均血药浓度值<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>权利要求1.一种吡喹酮长效缓释注射剂，其特征在于，该注射剂中各原料的用量为吡喹酮2～25份、无水乙醇20～250份、单硬脂酸铝0.5～2.5份、注射用蓖麻油100份。2.根据权利要求1所述的吡喹酮长效缓释注射剂，其特征在于，该注射剂中各原料的用量为吡喹酮820份、无水乙醇50200份、单硬脂酸铝12份、注射用蓖麻油IOO份。3.根据权利要求1所述的吡喹酮长效缓释注射剂，其特征在于，该注射剂中各原料的用量为吡喹酮15份、无水乙醇180、单硬脂酸铝1.8份、注射用蓖麻油100份。4.制备权利要求1所述吡喹酮长效缓释注射剂的方法，其特征在于，包括下列步骤1)称取各原料吡喹酮、无水乙醇、单硬脂酸铝、注射用蓖麻油，备用；2)将所述量的注射用蓖麻油和单硬脂酸铝放入容器中，搅拌成白色均匀糊状，静置于5(TC条件下，溶胀i012h;3)将溶胀后的白色糊状物边搅拌边加热至13015(TC，保持20miri，使单硬脂酸铝完全溶解，趁热过滤，滤液冷却后，即得单硬脂酸铝蓖麻油油胶；4)将吡喹酮溶解于5(TC的无水乙醇中，用0.45Mm的微孔滤膜过滤，然后将滤液和单硬脂酸铝蓖麻油油胶混合均匀，5060。C条件下搅拌蒸发全部无水乙醇，升温至8010(TC，使形成淡黄色透明粘稠液体，冷却后分装到灭菌玻璃小瓶中，即得吡喹酮长效缓释注射剂。全文摘要本发明公开了一种吡喹酮长效缓释注射剂，由下列原料按质量份数组成吡喹酮2～25份、无水乙醇20～250份、单硬脂酸铝0.5～2.5份、注射用蓖麻油100份。制备方法首先制备单硬脂酸铝蓖麻油油胶，然后，在50～60℃条件下，通过溶剂蒸发法将吡喹酮分散于单硬脂酸铝蓖麻油油胶中，升温至80～100℃，使形成淡黄色透明粘稠液体，冷却后分装，即得。本发明药物制备方法简单，贮存稳定，不但保持了吡喹酮传统剂型抗虫谱广、活性强等优点，而且其在动物体内可长期、缓慢、稳定释放，一次用药的防治效果可达3～4个月。本发明在传统剂型的基础上增加了一种新剂型，并解决了传统剂型药效维持时间短，需多次频繁给药等诸多问题。文档编号A61K31/4985GK101229123SQ20081001737公开日2008年7月30日申请日期2008年1月23日优先权日2008年1月23日发明者张文娟,欧阳五庆申请人:西北农林科技大学