专利名称：匹维溴铵制备方法及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及制药工艺，具体地涉及一种匹维溴铵的制备工艺。
背景技术：
匹维溴铵是一种钙拮抗剂，临床用以治疗肠道功能紊乱有关的疼痛、排便
异常和胃肠不适，以及胆道功能紊乱有关的疼痛。国外报道的合成路线是2-[2-(2-吗啉基-2-乙氧基-乙基)]-6，6-二甲基诺卜垸(式II)和2-溴-4,5-二甲 氧基苄基溴(式III)反应得到匹维溴铵(式I )。
ii m i
匹维溴铵具有旋光性，在临床上具有治疗效果的是其顺式异构体。现有技
术所得到的匹维溴铵中，往往要求其反式异构体的含量不超过9%，再低则难 以达到，结果使具有治疗效果的匹维溴铵顺式异构体含量偏低，影响治疗效果。 匹维溴铵的旋光性来于其主要的中间体2-[2- (2-吗啉基-2-乙氧基-乙
基)]-6,6-二甲基诺卜烷(式n)，现有技术中以诺卜醇为起始原料，将其氢
化后再与2-氯乙基吗啉(式VI)成醚得到中间体2-[2- (2-吗啉基-2-乙氧基-
乙基)]-6，6-二甲基诺卜烷(式n)。
VI
但得到的中间体的顺式异构体含量95%,反式异构体含量5%，由此中间 体合成得到的匹维溴铵(式I)的顺式异构体含量不高，存在上述的缺陷。
因此，本领域迫切需要一种新的制备中间体2-[2- (2-吗啉基-2-乙氧基-乙基)]-6，6-二甲基诺卜烷(式n)的方法，提高其中的顺式异构体含量，从 而使最终得到的匹维溴铵(式I)的顺式异构体含量升高。
发明内容
本发明旨在提供一种中间体2-[2- (2-吗啉基-2-乙氧基-乙基)]-6,6-二 甲基诺卜垸(式II)及其制备方法。
本发明还要提供一种匹维溴铵(式I )及其制备方法。
在本发明的第一个方面，提供了一种化合物中间体，化学结构如式II
,0、
II
所述的中间体中顺式异构体的重量百分含量》95%，反式异构体的重量百分 含量《5%。
在另一优选例中，所述的中间体中顺式异构体的重量百分含量》97%，反式 异构体的重量百分含量《3%。
在本发明的第二方面，提供了一种如上述的化合物中间体的制备方法，它包 括步骤
(a)将化学结构如式R/的诺卜醇、钯碳和甲醇混合后，经加氢催化还原反应
2 — 8小时，滤除催化剂后，将滤液减压除去甲醇后得到化学结构如式V的化合物；
,OH \a/\ zOH
IV V
(b) 将步骤(a)所得的式V化合物、甲苯和氢氧化钠混合，加热回流反应l —5小时；
(c) 加入化学结构如式VI的化合物和甲苯的混合液，60-IO(TC反应30—150 分钟，冷却至室温；<formula>formula see original document page 7</formula>VI
(d)加水萃取，分离有机层，经减压回收甲苯后，将残留物在260 — 410Pa进 行减压蒸馏，收集130—17(TC的馏分，即得如上述的化合物中间体。
在另一优选例中，步骤(d)在减压回收甲苯后，将残留物在270土5Pa进行 减压蒸馏，收集13(TC — 138r的馏分。
在另一优选例中，步骤(d)在减压回收甲苯后，将残留物在270土5Pa进行 减压蒸馏，收集132'C — 136t:的馏分。
在另一优选例中，步骤(d)在减压回收甲苯后，将残留物在270土5Pa进行 减压蒸馏，收集133'C — 134'C的馏分。
在另一优选例中，步骤(d)在减压回收甲苯后，将残留物在300士5Pa进行 减压蒸馏，收集140'C —150'C的馏分。
在另一优选例中，步骤(d)在减压回收甲苯后，将残留物在300土5Pa进行 减压蒸馏，收集142'C — 148T的馏分。
在另一优选例中，步骤(d)在减压回收甲苯后，将残留物在300士5Pa进行 减压蒸馏，收集144'C —145卩的馏分。
在另一优选例中，步骤(d)在减压回收甲苯后，将残留物在400士5Pa进行 减压蒸馏，收集16(TC — 17(TC的馏分。
在另一优选例中，步骤(d)在减压回收甲苯后，将残留物在400土5Pa进行 减压蒸馏，收集162'C — 168'C的馏分。
在另一优选例中，步骤(d)在减压回收甲苯后，将残留物在400土5Pa进行 减压蒸馏，收集166'C —167汇的馏分。
在另一优选例中，步骤(a)中的反应在3—10公斤氢气压力下进行2 — 8小时。
在另一优选例中，步骤(a)中所述的混合反应在6 — 7公斤氢气压力下反应4 一6小时。
在另一优选例中，步骤(b)中所述的回流反应2小时。 在本发明的第三方面，提供了一种化合物匹维溴铵，化学结构如式I<formula>formula see original document page 8</formula>
所述的匹维溴铵中顺式异构体的重量百分含量》97%,反式异构体的重量百 分含量《3%。
在另一优选例中，所述的匹维溴铵中顺式异构体的重量百分含量》99%，反 式异构体的重量百分含量《1 % 。
在本发明的第四方面，提供了一种如上述的化合物匹维溴铵的制备方法，它 包括步骤
(i)将化学结构如式m的2-溴-4,5-二甲氧基苄基溴和如上述的式n化合物
中间体在丁酮中加热至60—90'C、回流4一8小时后冷却至10 — 30'C;
<formula>formula see original document page 8</formula>
(2) 将步骤(1)所得的冷却液搅拌、过滤、烘干得到匹维溴铵粗品；
(3) 在步骤(2)所得的匹维溴铵粗品中加入乙醇、活性炭和EDTA，加热至 50 —7CTC，搅拌、过滤后除去乙醇，加入丁酮，在20—3(TC搅拌析晶，过滤、烘 干得到如上述的化合物匹维溴铵。
在另一优选例中，步骤(i)中将式m化合物和如上述的式n化合物中间体在
丁酮中加热至80。C、回流6小时后冷却至25r。
在另一优选例中，步骤(3)中将匹维溴铵粗品中加入乙醇、活性炭和EDTA， 加热至65。C，搅拌、过滤后除去乙醇，加入丁酮，在25'C搅拌析晶，过滤、烘干200810034607.6
说明书第5/15页
得到如上述的化合物匹维溴铵。
在本发明的第五方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物含有
(i) 治疗有效量的如上述的化合物匹维溴铵；以及
(ii) 药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述的药物组合物是口服制剂如片剂、胶囊。
在本发明的第六方面，提供了一种如上述的化合物匹维溴铵在制备治疗肠道 功能紊乱疾病的药物中的应用。
据此，本发明提供的中间体2-[2- (2-吗啉基-2-乙氧基-乙基)]-6，6-二 甲基诺卜垸(式n)的顺式异构体含量高，由此合成得到的匹维溴铵(式I) 的顺式异构体含量高。
图l显示了实施例4得到的匹维溴铵的气相色谱图，其中显示了顺式和反 式异构体的出峰时间和峰面积。
具体实施例方式
发明人经过广泛而深入的研究，意外地发现，以诺卜醇为起始原料，将其 氢化后与2-氯乙基吗啉(式VI)反应，然后加水萃取，取有机层，在特定的条 件下减压蒸馏所制得的中间体2-[2- (2-吗啉基-2-乙氧基-乙基)]-6, 6-二甲基 诺卜烷(式II)的顺式异构体含量高，》95%，而将该中间体通过一步反应制 得的匹维溴铵(式I )的顺式异构体含量可》99%。
中间体2-[2- (2-吗啉基-2-乙氧基-乙基)]-6,6-二甲基诺卜烷(式n) 本发明提供的如式11所示的中间体化合物中的顺式异构体含量》95%，反 式异构体含量《5%，优选地，顺式异构体含量》97%，反式异构体含量《3%。
中间体2-[2- (2-吗啉基-2-乙氧基-乙基)]-6，6-二甲基诺卜烷(式II) 制备方法本发明提供的如式II所示的中间体化合物的制备方法包括步骤 (a)将化学结构如式IV的诺卜醇、钯碳和甲醇混合反应得到化学结构如式V 的化合物；
IV V (b)将步骤(a)所得的式V化合物、甲苯和氢氧化钠混合，加热反应； (C)加入化学结构如式VI的化合物和甲苯的混合液，回流，冷却至室温； (d)加水萃取，取有机层，减压蒸馏制得如式II的化合物中间体。 一个优选的方案是
(a) 将化学结构如式IV的诺卜醇、钯碳和甲醇混合反应2—8小时，过滤， 除去甲醇得到化学结构如式V的化合物；
(b) 将步骤(a)所得的式V化合物、甲苯和氢氧化钠混合，加热回流反应l
一5小时；
(c) 加入化学结构如式VI的化合物和甲苯的混合液，回流反应30—150分钟， 冷却至室温；
(d) 加水萃取，分离有机层，减压回收甲苯后，将残留物进行减压蒸馏，收 集166°C — 168°C/400Pa土5 Pa条件下的蒸馏，也即是制得如式II的化合物中间体。
较佳地，在步骤(d)中所述的减压蒸馏是收集144°C —146°C/300Pa±5 Pa 条件下的馏分；更佳地，减压蒸馏是收集133。C一135。C/270Pa土5Pa条件下的馏 分。
较佳地，步骤(a)中的混合反应在3 —IO公斤氢气压力下进行；更佳地，在 6 — 7公斤氢气压力下进行混合反应4一6小时。 较佳地，步骤(b)中的回流反应为2小时。
匹维溴铵(式I )
本发明提供的匹维溴铵中顺式异构体的重量百分含量》97%，反式异构体的 重量百分含量《3%。
更佳地，所述的匹维溴铵中顺式异构体的重量百分含量》99%，反式异构体 的重量百分含量《1%。匹维溴铵(式I )制备方法
技术领域：
本发明提供的匹维溴铵是将结构式如n的中间体2-[2-(2-吗啉基-2-乙氧基-乙基)]-6，6-二甲基诺卜垸与如式III的2-溴-4,5-二甲氧基苄基溴反应制得。
一个优选的方法包括步骤-.
(a) 将化学结构如式m的2-溴-4,5-二甲氧基苄基溴和式II的化合物中间体在丁酮中加热至70 —90°C 、回流4—8小时后冷却至20 —3(TC;
(b) 将步骤(a)所得的冷却液搅拌、过滤、烘干得到匹维溴铵粗品；
(c) 在步骤(b)所得的匹维溴铵粗品中加入乙醇、活性炭和EDTA，加热至60—70。C，搅拌、过滤后除去乙醇，加入丁酮，在20 — 3(TC搅拌析晶，过滤、烘干得到如上述的式I化合物匹维溴铰。
较佳地，步骤(a)中将式m化合物和式n化合物中间体在丁酮中加热至80
'C、回流6小时后冷却至25'C。
较佳地，步骤(c)中将匹维溴铵粗品中加入乙醇、活性炭和EDTA，加热至65°C,搅拌、过滤后除去乙醇，加入丁酮，在25'C搅拌析晶，过滤、烘干得到化合物匹维溴铵。
药物组合物
本发明提供的匹维溴铵(式I )可用于制备治疗肠道功能紊乱疾病的药物组合物。
本发明提供的药物组合物包含治疗有效量的匹维溴铵(式I )以及余量的药学上可接受的赋形剂。
在本发明中，匹维溴铵的含量为总重的10 — 35%，优选20-30%。
在本发明提供的匹维溴铵药物组合物中包含药学上可接受的赋形剂或其混合物，分别起到遮味、维持片重、片形、增溶、粘合、着色、润湿、矫味作用。通常，所述赋形剂占所述片剂总重量的65-90%，优选70-80%。
本发明药物组合物中的赋形剂可以是常用的药学上可接受的赋形剂，例如药学上可接受的填充剂、粘合剂、润滑剂或其混合物等。
在本发明片剂中，所述的填充剂选自糖类，糖醇类，纤维素衍生物和淀粉中的一种或多种。所述粘合剂选自选自纤维素衍生物，树胶，可溶于水的乙烯基吡咯烷酮聚合物，和糖类中的一种或多种。所述的润滑剂选自硬脂酸镁，滑石，反丁烯二酸硬脂酯钠和胶态二氧化硅中的一种或多种。
在优选例中，本发明片剂的药学上可接受的赋形剂中含有药学上可接受的助流剂和任选的药学上可接受的着色剂、芳香剂、矫味剂。
本发明的药物组合物可以是片剂或胶囊，其施用方式，用量与现有的匹维溴铵制剂的用量基本相同。
本发明的主要优点在于
1. 结构式如II的中间体2-[2- (2-吗啉基-2-乙氧基-乙基)]-6,6-二甲基诺卜垸的顺式异构体含量高；
2. 由上述中间体通过一步反应获得的结构式如式I的匹维溴铵的顺式异构体含量高，从而能提高治疗效果。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分比和份数按重量计。
2-[2- (2-吗啉基-2-乙氧基-乙基)]-6，6-二甲基诺卜垸(式II)中反式异构体的检测方法如下；
取化合物(式II)，加甲醇溶解并制成每lml中约含20mg的溶液，照气相色谱法(中国药典2005年版附录VE)测定。以0V-225 (30. OmXO. 25mmX0. 25um)为毛细管色谱柱，起始柱温为12(TC，以每分钟上升3t:的速率升至220。C，保持5分钟。精密量取l.Oiil注入气相色谱仪。记录色谱图，出峰的顺序依次为反式异构体和顺式异构体。实施例1
2-[2- (2-吗啉基-2-乙氧基-乙基)]-6,6-二甲基诺卜烷(式n)的制备
1. 室温下，高压釜中投入甲醇600L，诺卜醇lOOKg (式IV)，钯碳10Kg,在6 — 7公斤氢气压力下反应4一6小时，过滤催化剂，用甲醇洗涤，减压蒸去甲醇，得到式V化合物90Kg，收率88. 7%;
2. 然后在1000L反应釜中加入甲苯300L，式V化合物50Kg，室温下投入氢氧化钠13kg，升温至回流，反应2小时；
3. 然后加入45kg2-氯乙基吗啉(式V1)和IOOL甲苯的混合液，加完后回流反应1小时，冷却，加入300L水萃取，分出有机层；
4. 水层用甲苯萃取两次，每次200L，合并有机层，200L水洗，减压蒸去甲苯；
5. 然后在400Pa土5Pa的压力下进行减压蒸馏，收集166°C — 168°C的馏分，得到2-[2-吗啉基-(2-乙氧基-乙基)]-6，6-二甲基诺卜烷(式n) 75kg，收率73.5%。
结果显示顺式异构体含量95.8%，反式异构体含量4.2%。实施例2
2-[2- (2-吗啉基-2-乙氧基-乙基)]-6，6-二甲基诺卜垸(式II)的制备
1. 室温下，高压釜中投入甲醇600L，诺卜醇100Kg (式rV)，钯碳10Kg，在9一10公斤氢气压力下反应2小时，过滤催化剂，用甲醇洗涤，减压蒸去甲醇，得到式V化合物91.3Kg，收率90.4%;
2. 然后在1000L反应釜中加入甲苯300L,式V化合物50Kg，室温下投入氢氧化钠13kg，升温至回流，反应2小时；
3. 然后加入45kg2-氯乙基吗啉(式VI)和100L甲苯的混合液，加完后回流反应1小时，冷却，加入300L水萃取，分出有机层；
4. 水层用甲苯萃取两次，每次200L，合并有机层，200L水洗，减压蒸去甲苯；
5. 然后在300Pa土5Pa的压力下进行减压蒸馏，收集144°C 一 146'C的馏分，得到2-[2-吗啉基-(2-乙氧基-乙基)]-6，6-二甲基诺卜烷(式II) 73kg，收率71.4%。
结果显示顺式异构体含量97. 3%，反式异构体含量2. 7%。实施例3
2-[2- (2-吗啉基-2-乙氧基-乙基)]-6,6-二甲基诺卜垸(式n)的制备
1. 室温下，高压釜中投入甲醇600L，诺卜醇100Kg (式IV)，钯碳10Kg，在8 — 9公斤氢气压力下反应2. 5小时，过滤催化剂，用甲醇洗涤，减压蒸去甲醇，得到式V化合物89Kg，收率87. 5%;
2. 然后在1000L反应釜中加入甲苯300L，式V化合物50Kg，室温下投入氢氧化钠13kg，升温至回流，反应2小时；
3. 然后加入45kg2-氯乙基吗啉(式VI)和100L甲苯的混合液，加完后回流反应1小时，冷却，加入300L水萃取，分出有机层；
4. 水层用甲苯萃取两次，每次200L，合并有机层，200L水洗，减压蒸去甲苯；
5. 然后在270Pa土5Pa的压力下进行减压蒸馏，收集133°C — 135'C的馏分，得到2-[2-吗啉基-(2-乙氧基-乙基)]-6，6-二甲基诺卜烷(式II) 73kg，收率71.4%。
结果显示顺式异构体含量98.4%，反式异构体含量1.6%。对比例
2-[2- (2-吗啉基-2-乙氧基-乙基)]-6,6-二甲基诺卜烷(式n)的制备l.室温下，高压釜中投入甲醇600L，诺卜醇100Kg (式IV)，钯碳10Kg，在8 — 9公斤氢气压力下反应2. 5小时，过滤催化剂，用甲醇洗涤，减压蒸去甲醇，得到式V化合物89Kg，收率87. 5%;
—2.然后在1000L反应釜中加入甲苯300L,式V化合物50Kg，室温下投入氢氧化钠13kg，升温至回流，反应2小时；
3. 然后加入45kg2-氯乙基吗啉(式VI)和100L甲苯的混合液，加完后回流反应1小时，冷却，加入300L水萃取，分出有机层；
4. 水层用甲苯萃取两次，每次200L，合并有机层，200L水洗，减压蒸去甲苯；
5. 然后在500Pa土5Pa的压力下进行减压蒸馏，收集181°C — 185°C的馏分，得到2-[2-吗啉基-(2-乙氧基-乙基)]-6，6-二甲基诺卜烷(式n) 73kg，收
率71.4%。结果显示顺式异构体含量94.8%，反式异构体含量5.2%。
实施例4
匹维溴铵(式I )的制备
1. 5L的三颈瓶中投入丁酮2400ml,2-溴-4, 5-二甲氧基苄基溴(式III)600g，实施例1所得的2-[2- (2-吗啉基-2-乙氧基-乙基)]-6,6-二甲基诺卜垸(式II ) 600g，缓慢升温至8CTC;
2. 回流6小时，冷却至25。C，搅拌4小时，过滤，240ml丁酮洗涤固体，然后于6(TC减压烘干，得匹维溴铵粗品547.0g;
3. 加入乙醇2700ml，活性碳10g' EDTAlg,升温至65°C,搅拌脱色0. 5小时，过滤，母液减压蒸馏除去大部份乙醇后，加入2700ml丁酮，于25'C搅拌析晶，过滤，100ml丁酮洗涤，6CTC减压烘干，得匹维溴胺406g。
结果见图l显示顺式异构体(出峰时间16,344分钟)含量98.5%,反式异构体(出峰时间15.956分钟)含量1.2%。匹维溴铵(式I )中反式异构体的检测方法
取本品，加甲醇溶解并制成每lml中约含20mg的溶液，照气相色谱法(中国药典2005年版附录VE)测定。以OV-225 (30. OmX0. 25mmX0. 25 " m)为毛细管色谱柱，起始柱温为160。C，以每分钟上升3'C的速率升至22CTC,保持5分钟。精密量取l.Oul注入气相色谱仪。记录色谱图，出峰的顺序依次为反式异构体和顺式异构体。
用实施例5制得的匹维溴铵(式I )完成下列实施例实施例5
匹维溴铵(式I)片剂
按下述处方配制匹维溴铵片剂匹维溴铵 50g乳糖 45g微晶纤维素 68g预胶化淀粉 40g微粉硅胶 2g滑石粉 3g
硬脂酸镁 2g
尤特奇E100 24g
聚乙二醇4000 4g滑石粉 12g水 12g乙醇 330g制备工艺
1、 将处方中匹维溴铵粉碎过80目筛，与处方量的乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、微粉硅胶、3g滑石粉混和均匀，以混和粉末直接压片，得到素片。
2、 包衣液配制将处方量的尤特奇EIOO、聚乙二醇4000以处方量的纯水和乙醇的混合容剂溶解，再将12g滑石粉加入以分散均匀，备用。
3、 包衣将上述得到的素片置包衣锅中以2中所得包衣液进行包衣，得成
实施例6
匹维溴铵(式I )片剂
按下述处方配制匹维溴铵片剂:
匹维溴铵 50g
乳糖 25g
微晶纤维素 38g
预胶化淀粉 30g
微粉硅胶 2g
滑石粉 3g
硬脂酸镁 2g
尤特奇EIOO 10g聚乙二醇4000 2g滑石粉 5g水 6g
乙醇 150g制备工艺
1、将处方中匹维溴铵粉碎过80目筛，与处方量的乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、微粉硅胶、3g滑石粉混和均匀，以混和粉末直接压片，得到素片。
2、 包衣液配制将处方量的尤特奇E100、聚乙二醇4000以处方量的纯水和乙醇的混合容剂溶解，再将5g滑石粉加入以分散均匀，备用。
3、 包衣将上述得到的素片置包衣锅中以2中所得包衣液进行包衣，得成
口
TO o
实施例7
匹维溴铵(式I )片剂
按下述处方配制匹维溴铵片剂-
匹维溴铵 50g
乳糖 25g
微晶纤维素 68g
预胶化淀粉 20g
微粉硅胶 2g
滑石粉 3g
硬脂酸镁 2g
尤特奇EIOO 12g
聚乙二醇4000 2g
滑石粉 6g水 6g乙醇 165g制备工艺
1、 将处方中匹维溴铵粉碎过80目筛，与处方量的乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、微粉硅胶、3g滑石粉混和均匀，以混和粉末直接压片，得到素片。
2、 包衣液配制将处方量的尤特奇EIOO、聚乙二醇4000以处方量的纯水和乙醇的混合容剂溶解，再将6g滑石粉加入以分散均匀，备用。
3、 包衣将上述得到的素片置包衣锅中以2中所得包衣液进行包衣，得成
叩o
实施例8
匹维溴铵(式I )胶囊
按下述处方配制匹维溴铵胶囊匹维溴铵50g
乳糖45g
微晶纤维素68g
预胶化淀粉40g
微粉硅胶2g
滑石粉3g
硬脂酸镁2g
制备工艺
将处方中匹维溴铵粉碎过80目筛，与处方量的乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、微粉硅胶、滑石粉混和均匀，以混和粉末直接充填胶囊，得到成品。
实施例9
匹维溴铵(式I )胶囊
按下述处方配制匹维溴铵胶囊
匹维溴铵 50g
乳糖 45g
微晶纤维素 80g
预胶化淀粉 60g
微粉硅胶 4g
滑石粉 7g
硬脂酸镁 4g制备工艺
将处方中匹维溴铵粉碎过80目筛，与处方量的乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、微粉硅胶、滑石粉混和均匀，以混和粉末直接充填胶囊，得到成品。
实施例10
匹维溴铵(式I )胶囊
按下述处方配制匹维溴铵胶囊
匹维溴铵 50g
微晶纤维素 50g
预胶化淀粉 60g
微粉硅胶 2g滑石粉 3g硬脂酸镁 2g制备工艺
将处方中匹维溴铵粉碎过80目筛，与处方量的微晶纤维素、预胶化淀粉、微粉硅胶、滑石粉混和均匀，以混和粉末直接充填胶囊，得到成品。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
权利要求
1. 一种化合物中间体，化学结构如式II其特征在于，所述的中间体中顺式异构体的重量百分含量≥95％，反式异构体的重量百分含量≤5％。
2. 如权利要求1所述的化合物中间体，其特征在于，所述的中间体中顺式异 构体的重量百分含量》97%，反式异构体的重量百分含量《3%。
3. —种如权利要求1所述的化合物中间体的制备方法，其特征在于，它包括 步骤(a)将化学结构如式IV的诺卜醇、钯碳和甲醇混合后，经加氢催化还原反应 2 — 8小时，滤除催化剂后，将滤液减压除去甲醇后得到化学结构如式V的化合物;IV V(b) 将步骤(a)所得的式V化合物、甲苯和氢氧化钠混合，加热回流反应l 一5小时；(c) 加入化学结构如式VI的化合物和甲苯的混合液，60-100。C反应30—150 分钟，冷却至室温；VI(d)加水萃取，分离有机层，经减压回收甲苯后，将残留物在260—410Pa进 行减压蒸馏，收集130—17(TC的馏分，即得如权利要求l所述的化合物中间体。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(d)在减压回收甲苯后， 将残留物在270土5Pa进行减压蒸馏，收集13(TC — 138t:的馏分。
5. 如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(d)在减压回收甲苯后， 将残留物在300土5Pa进行减压蒸馏，收集140°C — 150°C的馏分。
6. —种化合物匹维溴铵，化学结构如式I其特征在于，所述的匹维溴铵中顺式异构体的重量百分含量》97%,反式异 构体的重量百分含量《3%。
7. 如权利要求6所述的化合物匹维溴铵，其特征在于，所述的匹维溴铵中顺 式异构体的重量百分含量》99%，反式异构体的重量百分含量《1%。
8. —种如权利要求6所述的化合物匹维溴铵的制备方法，其特征在于，它包 括步骤(1)将化学结构如式m的2-溴-4,5-二甲氧基苄基溴和如权利要求1所述的 化合物中间体在丁酮中加热至60 — 90。C、回流4一8小时后冷却至10—30。C;<formula>formula see original document page 3</formula>(2) 将步骤(1)所得的冷却液搅拌、过滤、烘干得到匹维溴铵粗品；(3) 在步骤(2)所得的匹维溴铵粗品中加入乙醇、活性炭和EDTA，加热至 50 — 7(TC,搅拌、过滤后除去乙醇，加入丁酮，在20 — 3(TC搅拌析晶，过滤、烘 干得到如权利要求6所述的化合物匹维溴铵。
9.一种药物组合物，其特征在于，它含有 (i)治疗有效量的如权利要求6所述的化合物匹维溴铵；以及(ii)药学上可接受的载体。
10. —种如权利要求6所述的化合物匹维溴铵在制备治疗肠道功能紊乱疾病的 药物中的应用。
全文摘要
本发明提供的匹维溴铵及其中间体的制备方法，涉及制药工艺，所述的中间体2-[2-(2-吗啉基-2-乙氧基-乙基)]-6，6-二甲基诺卜烷的顺式异构体含量高，由此获得的匹维溴铵的顺式异构体含量≥99％。本发明的中间体2-[2-(2-吗啉基-2-乙氧基-乙基)]-6，6-二甲基诺卜烷的制备方法是在270Pa下，收集133-134℃馏分而得到。
文档编号A61K31/5375GK101531642SQ20081003460
公开日2009年9月16日 申请日期2008年3月14日 优先权日2008年3月14日
发明者鑫 卢, 吴波峰, 吴瑜亮, 杜狄峥, 胡克斌 申请人:上海秀新臣邦医药科技有限公司;浙江普洛医药科技有限公司