专利名称：一种中药组合物在制备抗心肌顿抑药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种中药组合物的新用途，具体地说，本发明涉及一种 中药组合物在制备抗心肌顿抑药物中的应用。
背景技术：
心肌顿抑(myocardial stunning)又称缺血后心肌功能障碍，见于 多种临床情况，如冠状动脉成形术、不稳定性，心纹痛及运动诱发的， 心纹痛、急性心肌梗死再灌注治疗后、心脏手术后、神经源性心肌顿抑、 心脏复律后的心肌顿抑。其发病机制主要有氧自由基理论和钙超载-收 縮蛋白降解理论，进一步研究提示分子学基础是心肌肌钙蛋白I的修饰。 正性肌力药、氧自由基清除剂、钙离子拮杭剂可能对缓解心肌顿抑起一 定作用。心肌顿抑是一种普遍存在于临床中的现象，虽然它是一种可逆 性病变，但可使心功能障碍恢复过程延长，增加和加速并发症的发生。
目前临床上对心肌顿抑还没有特异性的治疗方法。多使用自由基清 除剂(如S0D)、过氧化氢酶(CAT)、钙通道阻滞剂和正性肌力药(如多巴 胺、多巴酚丁胺)等。还有主张同时使用降低心脏负荷的药物，以降低 心肌耗氧量。使用小计量硝酸甘油持续静脉滴注，可降低心肌负荷，减 轻左室无收縮及反常收縮节段范围，促进局部甚至整个左室功能的恢 复。近年来，已有研究证实中医药在抗心肌顿抑方面具有显著的疗效， 且不良反应较少，因此，采用中医药抗心肌顿抑将越来越值得临床推广 应用。
机体的生理功能与组织形态学密切相关。在心肌缺血再灌注过程中， 随着心脏功能的降低，同时伴随着形态学的改变。用透射电镜观察心肌 的超微结构，通过了解心肌组织学信息的精细变化，可为药物对心肌顿 抑干预作用的观察及其心肌的病理组织学观测提供了可靠、准确的客观 指标。
本发明是在第01131203. 3号中国专利和第200410048292. 2号专利申请的基础上进行的改进发明，在此全文引用该两专利文件记载的内 容。本发明提供了一种中药组合物在制备抗心肌顿抑的药物中的新应 用。
发明内容
本发明目的是提供一种中药组合物在制备抗心肌顿抑药物中的应用。
本发明中药组合物益气活血、化瘀通络，能明显改善因冠脉缺血再 灌注后引起的大鼠左室功能降低，减轻心肌的缺血，改善心肌细胞内外 物质交流并维护心肌细胞结构稳定性，进而可起到改善冠脉循环、保护 心肌生理功能的作用，具有明显的抗心肌顿抑的作用。
本发明所述中药组合物由如下重量份的原料药制成
人参3-10水蛭3-11 土鳖虫5-10 乳香(制)1-5 赤芍3-9
降香l-5 檀香l-5全蝎3-9 蝉蜕3-12 蜈蚣l-3 冰片1-7 酸枣仁(炒)3-10; 优选地，该中药组合物由如下重量份的原料药制成
人参6水蛭10土鳖虫7乳香(制)2 赤芍5
降香2檀香2全蝎7 蝉蜕7 蜈蚣l 冰片5 酸枣仁(炒)5;
或
人参10水蛭8 檀香2全蝎9 或
人参6水蛭11 檀香2全蝎3
土鳖虫7 乳香(制)2赤芍5降香2 蝉蜕7蜈蚣1冰片5酸枣仁(炒)5;
土鳖虫7乳香(制)2赤芍5降香2 蝉蜕7蜈蚣1 冰片5酸枣仁(炒)5; 所述述中药组合物的活性成分由下列成分组成 a平均粒径小于100 Mm的全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫、蝉蜕及制乳 香药粉；
b冰片药粉；
c由降香和檀香提取的挥发油；
d人参用乙醇提取后的醇提液经浓縮后的醇提浸膏；e提取成分c后的降香和檀香药渣的水提液、赤芍和炒酸枣仁加水 煎煮后的水提液以及提取成分d后的人参药渣的水提液过滤、混匀后浓 縮成的水提浸膏。
本发明还公开了含有上述中药组合物作为活性组分的药物制剂为 胶囊剂、片剂、丸剂、口服液、软胶囊或滴丸剂。
本发明中药组合物中，作为活性组分的原料药的拉丁名及其加工方 法来自《中药大辞典》(1977年7月，第一版，上海科学技术出版社) 和《中国药典》(2005年版，化学工业出版社)。
本发明中药组合物还可以按常规的制剂工艺，例如，范碧亭《中药 药剂学》(上海科学出版社1997年12月第1版)记载的制备工艺，制成 药剂学可接受的任意常规剂型，例如胶囊剂、片剂、丸剂、口服液、软 胶囊、滴丸等。
本发明的应用中，所述中药组合物为胶囊剂、片剂、丸剂、口服液、 软胶囊、滴丸制剂中的一种，为使上述剂型能够实现，需在制备这些剂 型时加入药学可接受的辅料，例如填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、 粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括淀粉、预胶 化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括 淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、 低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；润滑剂包括硬脂酸镁、 十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括聚乙烯吡咯烷酮、 微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、 聚乙烯吡咯垸酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括糖精钠、阿斯帕 坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括甜味剂及各种香精；防 腐剂包括尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、 醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括PEG6000， PEG4000，虫蜡等。为 使上述剂型能够实现中药药剂学，需在制备这些剂型时加入药学可接受 的其它辅料(范碧亭《中药药剂学》，上海科学出版社1997年12月第1 版中各剂型记载的辅料)。
本发明胶囊剂优选通过以下制备方法制成将上述配比的水蛭、 全蝎、蝉蜕、土鳖虫、蜈蚣等五味药洗净，低温烘干，备用；檀香、降 香提取挥发油，药渣及水溶液备用；人参用70%乙醇加热回流提取二次，第一次3小时，第二次2小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味；人参药 渣与檀香、降香的药渣以水溶液合并，加入赤芍、酸枣仁(炒)，加水 煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓縮至 相对密度为1.20-1.25 (60°C)的清膏，加入上述人参醇提液，混匀， 低温干燥，粉碎成细粉；乳香(制)与水蛭等五味共粉碎成细粉；冰片 研细，分别与上述细粉配研，混匀，喷入挥发油，混匀，制粒，装入胶 囊，即得。
或者，本发明胶囊剂优选通过以下制备方法制成
a) 按照重量份比例称取各原料药；
b) 药材粉碎工艺
将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后 和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到 80目以上；粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平 均粒径小于IOO Mm;待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；
C)提取浓縮和干燥工艺
降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加水煎 煮，水提液过滤后，待浓縮成浸膏；人参用乙醇提取后，再用水提取， 醇提液回收乙醇后，浓縮成醇提浸膏，水提液过滤与所有的水提液混匀 后浓縮成水提浸膏；
d)制剂工艺
在沸腾制粒干燥机中加入超微粉碎粉，再将步骤C)所得提取浸膏 喷入制粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提 取的挥发油，混匀后由胶囊充填机充填，制成胶囊。
或者，本发明胶囊剂优选通过以下制备方法制成
a) 按照重量份比例称取各原料药；
b) 药材粉碎工艺
将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后 和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到 80目以上;粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平 均粒径小于IOO Mm;待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；
c) 提取浓縮和干燥工艺降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸冬仁加水煎 煮，水提液过滤后，待浓縮成浸膏；人参用乙醇提取后，再用水提取， 醇提液回收乙醇后，浓縮成醇提浸膏，水提液过滤与所有的水提液混匀 后浓縮成水提浸膏，将浸膏直接喷雾干燥成喷雾粉；
d)制剂工艺
将超微粉碎粉与步骤c)所得喷雾干燥粉一起加到沸腾制粒干燥机 中，再喷溶媒制成颗粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由 降香和檀香提取的挥发油，混匀后由胶囊充填机充填，制成胶囊。
本发明药物的用量，折算成原料药的重量计，为每次0.8-3克， 每日服用2-4次，优选为每次l. 11-2.22克，每日服用三次。
为阐明本发明中药组合物抗心肌顿抑的活性，用按实施例1方法所 制得的药物(以下称本发明药物)进行了下列实验。
1材料与方法
1.1动物的选择
取21只大鼠进行观察，其中雄性10只，雌性11只，体重316.7士 42.3g。随机分为正常组、模型组和治疗组三组，每组7只。 1.2实验方法
1.2.1心肌顿抑模型的复制及本发明药物的应用
大鼠在硫喷妥钠腹腔注射麻醉后，分离右侧颈总动脉，将一特制末 端连压力换能器的心导管插入左心室(通过压力波的改变确认)，并接入 NEC-361八导生理记录仪。对大鼠进行气管插管并接呼吸机行人工呼 吸。全部动物通过三通管恒流灌注250u的肝素以进行动物的全身肝素 化后，沿胸骨左缘外3mm处切开胸壁暴露心脏，于左心耳下2mm处进 针，穿过心肌于主动脉根左缘出针。实验组与模型组在结扎冠脉前降支 15min后松解，造成冠脉前降支血流再灌注，以复制大鼠的心肌顿抑模 型。正常组仅作冠脉前降支穿刺而不结扎。
治疗组每只大鼠在冠脉前降支穿刺前3天，每天一次给予本发明药 物胶囊粉剂lg/kg，并溶于生理盐水以4ml/kg灌胃；模型组在冠脉前降 支穿剌前每天给予等量生理盐水灌胃。
1.2.2标本的采集与处理
从正常组、治疗组和模型组中，每组随机选择5只大鼠，在前降支再灌注观测记录2小时后，立即处死大鼠并取出心脏，经生理盐水冲洗
并用2%戊二醛固定24小时后，沿左室纵轴前降支灌注区取左室前壁 0.5cm3心肌组织，用O.lmol的PBS清洗，1%硪酸固定2小时，丙酮递 度脱水后，按1: 1比例用环氧树脂和纯丙酮浸泡24小时，经石蜡包埋、 定位，50~70nm超薄切片，铅铀双重染色后，用日本电子株式会社 JEM-100sx透射电镜进行观察，每例标本拍片3张。 1.2.3电镜观察
主要观察通心络组大鼠心肌细胞超微结构中肌丝和肌小节排列情 况及胞质、胞核、线粒体、肌浆网等的结构与形态变化。 2结果
2.1正常组大鼠在透射电镜下观察，显示心肌纤维排列整齐，肌丝、 肌小节结构清晰可见，心肌细胞胞质、胞核及线粒体、肌浆网等的结构 与形态也无明显异常改变。
2.2模型组大鼠可见心肌细胞明显肿胀，心肌纤维异常收縮，排列 紊乱，肌丝肌节溶解破坏，胞核浓縮，线粒体肿胀，肌浆网扩张。
2.3治疗组大鼠心肌超微结构虽然也存在一定程度的改变，但要明 显好于生理盐水组，主要表现为心肌肌丝排列欠整齐，部分肌丝间存在 水肿，部分线粒体存在轻、中度肿胀，肌浆网扩张或核浓縮等。
3结论
以上研究中表明，正常组大鼠心肌的超微结构完全符合正常情况下 大鼠心肌细胞纤维排列整齐，肌丝、肌小节，心肌胞质、胞核及线粒体、 肌浆网等结构完整，形态正常的组织学特征。模型组大鼠则明显可见心 肌细胞胀，心肌纤维排列紊乱，肌丝肌节溶解破坏，胞核浓縮，线粒体 肿胀等细胞超微结构异常。而治疗组大鼠心肌细胞虽然也存在一定程度 的异常改变，但明显好于模型组，显示了本发明药物对心肌细胞的保护 作用。
综上所述，本发明药物能够明显改善心肌顿抑异常超微结构，具有 显著的抗心肌顿抑作用。
具体实施例方式
实施例l:胶囊剂的制备a) 原料药配方为
人参39.6g 水蛭72.6g 土鳖虫46.2g 乳香(制)13.2g 赤芍 33g 降香 13.2g 檀香 13.2g全蝎 19.8g
蝉蜕46.2g 蜈蚣6.6g 冰片 33g 酸枣仁(炒)33g;
b) 药材粉碎工艺
将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后 和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到 80目以上;粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平 均粒径小于30-40 Rii;待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；
c) 提取浓縮和干燥工艺
降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加适量 水煎煮二次，每次3小时，合并水煎液，水提液过滤后，待浓縮成浸膏； 人参用适量70%的乙醇提取二次，每次3小时，合并提取液，回收乙醇至 无醇味，再用水提取，醇提液浓縮成6(TC测定相对密度为0.9 1. l醇提 浸膏，水提液过滤与上述所有水提液混匀后浓縮至6(TC测定相对密度为 0.9 1. l的清膏，备用；
d) 制剂工艺
在沸腾制粒干燥机中加入超微粉碎粉，再将步骤c)所得提取浸膏 喷入制粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提 取的挥发油，混匀后由胶囊充填机充填，制成1000粒胶囊。
本发明药物的用量，为每次2-4粒，每日服用三次。 实施例2:片剂的制备
a) 原料药配方为
人参66g 水蛭52.8g 土鳖虫46.2g 乳香(制)13.2g 赤芍33g 降香13.2g 檀香13.2g 全蝎59.4g
蝉蜕46.2g 蜈蚣6.6g 冰片33g 酸枣仁(炒)33g
b) 药材粉碎工艺
将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后 和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到 80目以上;粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于70-90 pm;待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；
c) 提取浓縮和干燥工艺
降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加适量 水煎煮二次，每次3小时，合并水提液，过滤后，待浓縮成浸膏；人参 用适量70%的乙醇提取二次，每次3小时，合并提取液，回收乙醇至无醇 味，再用水提取，醇提液浓縮成相对密度在60'C测定为1.0 1.05醇提浸 膏，水提液过滤与上述所有水提液混匀后浓縮至6(TC测定相对密度为 1.0 1.1的清膏，备用；
d) 制剂工艺-
在沸腾制粒干燥机中加入超微粉碎粉，再将步骤c)所得提取浸膏喷 入制粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取 的挥发油，按常规制剂工艺压制成1000片。
本发明药物的用量，为每次2-4片，每日服用三次。
实施例3:丸剂的制备
a) 原料药配方为
人参39.6g 水蛭66g 土鳖虫46.2g 乳香(制)13.2g 赤芍33g 降香13.2g檀香13.2g 全蝎46.2g 蝉蜕46.2g 蜈蚣6.6g 冰片33g 酸枣仁(炒)33g
b) 药材粉碎工艺
将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后 和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到 80目以上;粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均 粒径10-20 pm;待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；
c) 提取浓縮和干燥工艺
降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加适量 水煎煮二次，每次3小时，合并水提液，过滤后，待浓縮成浸膏；人参 用适量70%的乙醇提取二次，每次3小时，合并提取液，回收乙醇至无醇 味，再用水提取，醇提液浓縮成6(TC测定相对密度为0.9 1.0醇提浸膏， 水提液过滤与上述所有水提液混匀后浓縮至60。C测定相对密度为1.0 l.l的清膏，备用；d)制剂工艺
按常规制剂工艺，制成1000粒丸剂。
本发明药物的用量，为每次2-4粒，每日服用三次。
权利要求
1.一种中药组合物在制备抗心肌顿抑药物中的应用，其特征在于所述中药组合物由如下重量份的原料药制成人参3-10 水蛭3-11 土鳖虫5-10 乳香(制)1-5 赤芍3-9降香1-5 檀香1-5 全蝎3-9 蝉蜕3-12 蜈蚣1-3 冰片1-7酸枣仁(炒)3-10。
2. 如权利要求l所述的应用，其特征在于所述中药组合物由如下重量份的原料药制成人参6 水蛭10 土鳖虫7 乳香(制)2 赤芍5 降香2 檀香2全蝎7 蝉蜕7 蜈蚣1 冰片5酸枣仁(炒)5。
3. 如权利要求l所述的应用，其特征在于所述中药组合物由如下重量 份的原料药制成人参10 水蛭8 土鳖虫7 乳香(制)2 赤芍5 降香2 檀香2全蝎9 蝉蜕7 蜈蚣1 冰片5酸枣仁(炒)5。
4. 如权利要求l所述的应用，其特征在于所述中药组合物由如下重量份的原料药制成人参6 水蛭11 土鳖虫7 乳香(制)2 赤芍5 降香2 檀香2全蝎3 蝉蜕7 蜈蚣1 冰片5酸枣仁(炒)5。
5. 如权利要求1-4中任一项所述的应用，其特征在于所述中药组合物 的活性成分由下列成分组成a平均粒径小于100 Mm的全蝎、水蛭、蜈松、土鳖虫、蝉蜕及制乳 香药粉；b冰片药粉；C由降香和檀香提取的挥发油；d人参用乙醇提取后的醇提液经浓縮后的醇提浸膏；e提取成分c后的降香和檀香药渣的水提液、赤芍和炒酸枣仁加水煎煮后的水提液以及提取成分d后的人参药渣的水提液过滤、混匀后浓縮成的水提浸膏。
6. 如权利要求l-4中任一项所述的应用，其特征在于所述中药组合物 的制剂剂型为胶囊剂、片剂、丸剂、口服液、软胶囊剂或滴丸剂。
7. 根据权利要求6所述药物胶囊剂的制备方法，其特征在于，它是由以下步骤制成的a) 按照重量份比例称取各原料药；b) 药材粉碎工艺将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后 和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到 80目以上；粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平 均粒径小于IOO陶；待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；C)提取浓縮和干燥工艺降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加水煎 煮，水提液过滤后，待浓縮成浸膏；人参用乙醇提取后，再用水提取， 醇提液回收乙醇后，浓縮成醇提浸膏，水提液过滤与所有的水提液混匀 后浓縮成水提浸膏；d)制剂工艺在沸腾制粒干燥机中加入超微粉碎粉，再将步骤C)所得提取浸膏 喷入制粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提 取的挥发油，混匀后由胶囊充填机充填，制成胶囊。
8. 根据权利要求6所述药物胶囊剂的制备方法，其特征在于，它是由以 下步骤制成的a) 按照重量份比例称取各原料药；b) 药材粉碎工艺将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后 和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到 80目以上；粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平 均粒径小于IOO陶；待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；C)提取浓縮和干燥工艺降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加水煎煮，水提液过滤后，待浓縮成浸膏；人参用乙醇提取后，再用水提取，醇提液回收乙醇后，浓縮成醇提浸膏，水提液过滤与所有的水提液混匀后浓縮成水提浸膏，将浸膏直接喷雾干燥成喷雾粉； d)制剂工艺将超微粉碎粉与步骤c)所得喷雾干燥粉一起加到沸腾制粒干燥机 中，再喷溶媒制成颗粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由 降香和檀香提取的挥发油，混匀后由胶囊充填机充填，制成胶囊。
全文摘要
本发明公开了一种中药组合物在制备抗心肌顿抑药物中的应用。本发明中药组合物由人参、水蛭、蜈蚣、全蝎、土鳖虫、蝉蜕、赤芍、冰片等组成，具有益气活血、化瘀通络的功效。临床实验研究显示，该中药组合物可以有效抗心肌顿抑。
文档编号A61K36/185GK101653488SQ20081007924
公开日2010年2月24日 申请日期2008年8月22日 优先权日2008年8月22日
发明者安军永, 李向军, 超 王, 郑立发 申请人:河北以岭医药研究院有限公司