专利名称：一种番石榴叶总黄酮苷元非口服制剂及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种中药番石榴叶提取物，尤其是一种番石榴叶总黄酮苷元的提取物，以及 该提取物的药物用途。属中药领域。
背景技术：
番石榴叶为桃金娘科植物番石榴Psidium guajaoa L的干燥叶及带叶嫩茎。收载于《广 西中药材标准》，在布朗语称"麻果"。具有健胃消食、涩肠止泻、杀虫止痒、收敛止血的作 用。现代药理研究表明，番石榴叶具有降血糖、抗菌、抗病毒、抗氧化作用。
文献对番石榴叶研究有很多，消渴降糖胶囊制剂是直接从番石榴叶药材中提取、精制而 来，其中含有大量的黄酮苷类成分。王波等在"番石榴的降血糖作用研究"(《现代预防医学》， 2005年第32巻第10期)、黄海军等在"番石榴叶药理作用及其机制的研究"(《中药药理与 临床》，2007年第23巻第5期)、廖泽云等在"番石榴叶对大鼠实验性结肠炎的保护作用"(《中 华中医药学刊》，2007年2月，第25巻第2期)、魏练波等在"番石榴叶治疗轮状病毒肠炎 的临床研究"(《中国中西医结合脾胃杂志》，2000年第8巻第1期)研究中表明，番石榴叶 的活性成分为黄酮苷类成分，具有降血糖、抗菌、抗病毒、活血化瘀的作用；而在 CN200610041855.4、 CN200610056743. 6、 CN 200610091097.7等专利公开文献及其他普通文 献中也提供了多种制备番石榴叶总黄酮苷方法和有关番石榴叶黄酮苷制剂的制法。可见在中 药技术领域中，番石榴叶中黄酮苷类成分一直是被研究的热点。
但是，现有的技术都忽视了对番石榴叶总黄酮苷元的研究，其效果与应用情况一直处亍 空白状态。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种以番石榴叶总黄酮苷元为活性成分的非口服药物。 第二目的是提供该药物的制剂形式，特别是一种高效制剂； 第三目的是提供该药物高效制剂的制备方法。
最后是提供该药物在治疗冠心病、心绞痛、结肠炎、糖尿病中的应用。 本发明冃的第一 目的是这样实现的-
发明人提供 -种非口服的药物，该药物以番石榴叶总黄酮苷元为活性成分。 发明人发现，苷类物质其实是在植物体内产生的生物活性较低的化合物，如在化合物上添加极性基团，把具有生物活性的苷元和糖结合起来形成生理活性较低的苷类而加以储存， 使之更易排出体外。同样，这些苷类化合物在人体内的生物利用度也较低，口服的苷类化合 物在肠道内难以吸收、生物利用度低，多数在体内代谢并不完全，有的甚至完全以原型(苷 类形式)排除体外，只有少量的苷类化合物经肠道细菌、酶分解为苷元后才发挥出疗效；非 口服的苷类化合物，被人体吸收的苷还需经血液转运到肝脏，再通过肝肠循环，将苷水解为 苷元再吸收入血而发挥疗效，但因为步骤较多，故也不能迅速发挥疗效。
因而，针对番石榴叶的药用价值，发明人提出一种新的药用物质，即番石榴叶总黄酮苷 元。它是按现有技术从番石榴叶药材中提取得到番石榴叶总黄酮苷，对该有效部位进行水解， 使其中的苷类物质脱去糖基，生成更具生物活性的苷元，即成为本发明所提供的番石榴叶总 黄酮苷元。人体皮肤细胞膜及各种腔道粘膜具有类脂质特性，非极性强， 一般脂溶性药物比 水溶性药物易穿透皮肤，而且组织液是极性的，因此既有一定脂溶性又有一定水溶性的药物
(分子具有极性基团和非极性基团)更易穿透。药物分子的大小对药物经皮吸收也有影响， 小分子药物更易扩散，分子量大于600的药物较难透过角质层。可见，外用制剂宜选用分T 量小，中等极性的药物，否则吸收和利用差，疗效极不理想。既使苷类物质透过粘膜和皮肤 屏障进入血液，还需经过肝肠循环，将苷水解为苷元再吸收入血而发挥疗效，吸收少，疗效 慢。发明人经研究证实，苷类水解成苷元后，所得苷元分子量变小， 一般均在600以下，其 极性减小，脂溶性增强；因此苷元易于透膜吸收，而且吸收迅速，疗效成倍增强，大大提高 了药物的生物利用率，节约了药物资源。
在本发明提供的药物中，番石榴叶总黄酮苷元可以单独使用，也可以与其他药物成分联 合使用，即在药物活性成分中，可以只有番石榴叶总黄酮苷元纯品，也可以是番石榴叶总 黄酮苷元粗品，还可以是番石榴叶总黄酮苷元与其他药物的混合物。本发明优选使用番石榴 叶总黄酮苷元粗品，即从药材中提取番石榴叶总黄酮苷，再以适当方式水解，并根据需要进 行精制，得到所需纯度。
上述的水解方法包括了酸水解、酶水解或微生物水解，发明人经过筛选，分别提供如下 几种具体的水解方法酸水解可以用1 10mol/L的盐酸、硫酸、醋酸及甲酸等进行水解；酶 水解可以用苦杏仁酶、麦芽糖酶、转化糖酶、橙皮苷酶等进行水解；微生物可以用大肠杆菌、 肠球菌、乳酸杆菌、梭状芽孢杆菌、畸形菌体、双岐杆菌及人体肠道正常菌群等进行水解。
本发明的第二目的是提供上述番石榴叶总黄酮苷元的药物制剂，尤其是一种高效制剂。 由于本发明的第一目的中已解决了药物的吸收问题，所以本领域技术人员可以方便地将本发 明的番石榴叶总黄酮苷元配合适当的辅料，制备成各种常规制剂。但是发明人还注意到另一 个问题，即由于苷元的脂溶性相对较强，因而其制剂应用于人体后，其中的苷元成分不易被润湿和溶出，如果不能解决这一问题，也会影响苷元的吸收。所以，针对这一问题，发明人 提供了一种新技术方案，可以保证将番石榴叶总黄酮苷元制成高效制剂，该技术方案是
一种以本发明所述番石榴叶总黄酮苷元为活性成分的高效药物制剂，其辅料中含有吸收 促进剂和/或润湿剂，并被制成的非口服制剂。
该技术方案的核心在于将番石榴叶总黄酮苷元用于药物制剂，并通过特殊辅料保证番石 榴叶总黄酮苷元的高效利用。因而，体现到具体的药物制剂中，其药物活性成分中可以只有 本发明的番石榴叶总黄酮苷元，也可以与其他药用或非药用物质配合使用，只要其目的是将 所含的番石榴叶总黄酮苷元利用吸收促进剂和润湿剂进行润湿、分散，以制成非口服高效制 剂，均应在本发明申请保护的范围内。同理，本发明技术方案选用吸收促进剂和润湿剂作为 主要辅料，目的在于使番石榴叶总黄酮苷元得以充分、均匀的分散，利于吸收；在实际应用 中，还可以根据需要加入其他常规辅料及成型辅料，如甘油明胶、聚乙二醇、西黄芪胶、甲 基纤维素、乙基纤维素、结冷胶、压敏胶、三乙醇胺、甘油等，这些均应视为在本发明技术 的基础上完成的工作，也应受本发明申请的保护。
在该技术方案中，吸收促进剂优选为氮酮、桉油或其混合物，润湿剂优选为卵磷脂、泊 洛沙姆、丙二醇或它们之间的混合物。
其中，氮酮、桉油等作为药物吸收促进剂，能打开上皮细胞的紧密连接，促进药物有效 成分快速、充分的吸收利用，增强药效。卵磷脂、泊洛沙姆、丙二醇等表面活性剂对番石榴 叶总黄酮苷元有表面润湿的作用，降低表面张力，增加脂溶性的番石榴叶总黄酮苷兀的溶解 度，促进其迅速吸收利用，利于迅速发挥疗效。将本发明的番石榴叶提取物与上述辅料配合 使用，充分混合均匀，可以增强其中番石榴叶总黄酮苷元的分散性、润湿性，提高其生物利 用度。
在优选的情况下，本发明药物中各成分所占比例优选为本发明药物中各成分所占比例优 选为活性成分10 50%，吸收促进剂0 5%，润湿剂1 10%，其他辅料40 89%;其中的 其他辅料是指制剂在成型过程中的一些其他辅料，如甘油明胶、聚乙二醇、西黄芪胶、甲基 纤维素、乙基纤维素、结冷胶、压敏胶、明胶、三乙醇胺、甘油、凡士林、羊毛脂、聚氯乙 烯、乙醇、水等。
上述技术方案主要应用于非口服制剂，包括经皮给药制剂或粘膜及腔道给药制剂等，最 适宜的剂型为凝胶剂、栓剂、软膏剂和贴剂。
本发明的第三目的是提供上述高效制剂的制备方法，其屮的核心技术是将番石榴叶总黄 酮苷元与所需辅料通过熔融、溶解、搅拌、研磨或超微粉碎混合中的任一种方法混合均匀后，再加入所需常规制剂辅料，按常规工艺制成制剂。而这里的混合方法优选振动磨超微粉碎混 合的方法。
只有通过有效的混合方式，才能保证提取物中所含番石榴叶总黄酮苷元与特殊辅料充分 分散均匀，应用于人体时才能够迅速润湿、溶出、吸收，发挥高效的作用。经发明人验证， 熔融、溶解、搅拌、研磨或超微粉碎混合等方式，都能够实现本发明目的，而其中的超微粉 碎方式效果最为突出。
虽然超微粉碎技术早己出现，但在中药技术领域的应用， 一直停留于"粉碎"的概念上， 始终没有突破，因而其范围很局限。发明人在实践中发现，超微粉碎技术已不仅仅是粉碎技 术，更是一种高效混合技术，它可使苷元与辅料一起受到强烈的正向挤压力和切向剪切力的 作用，运用高速、高能量进行粉碎、混合，所得到的粉末中心粒径由原来的75ym减小到10 ym以下，粒度细腻、均匀，表面积增加，孔隙率增大，使药物粒子与辅料粒子充分接触、 混合，既提高了药物粒子的分散度，又保证了其迅速润湿并溶出，大大提高了药物的吸收率 和生物利用度，其优势是目前常规混合方法不可比拟的。在这其中，振动磨超微粉碎方式是 实现本发明目的的最佳方法。
有益效果
本发明的番石榴叶总黄酮苷元，具有止痛、降血糖、抗菌、抗病毒、活血化瘀等药理作 用，可用于冠心病、心绞痛、结肠炎、糖尿病等病症。配合本发明的高效制剂手段，更可以 充分发挥其功效。发明人通过以下动物实验，来说明本发明的突出效果。
实验l:抗大鼠静脉血栓形成的作用 1、材料
1.1动物Wister大鼠30只，雌雄各半，体重200士20g。由北京大学实验动物中心提供。
1.2药品
供试样品的制备取番石榴叶2kg，粗粉碎，加水煎煮三次，每次2小时，滤过，合并 滤液，减压浓缩至相对密度为1.10 1.15 (60°C)，加乙醇使含醇量达70%，静置12小时， 滤过，滤液回收乙醇，以水饱和正丁醇提取三次，合并正丁醇液，回收正丁醇，余液加6倍 量水溶解，加于D101大孔吸附树脂柱上，分别以水、10%乙醇、70%乙醇洗脱，收集70%乙 醇洗脱液，减压回收乙醇，取1/2的回收乙醇的水液，减压千燥，干燥物制备番石榴叶总黄 酮苷制剂；其余的水液以3mol/L盐酸水解3小时，水解液加氧化钙适量，滤过，并以适量乙 醇洗涤沉淀，滤过，合并水液与乙醇洗液，减压回收乙醇，减压干燥，制备番石榴叶总黄酮苷元制剂。
番石榴叶总黄酮苷组供试品取番石榴叶总黄酮苷干燥物，加卵磷脂5g，并加S-40至 100g，加热熔融，混匀，制成栓(0.5g/枚)。
番石榴叶总黄酮苷元组供试品取番石榴叶总黄酮苷元的干燥物，加卵磷脂5g，并加S 一40至100g，加热熔融，混匀，制成栓(0.5g/枚)。
2、方法与结果
取Wistar大鼠30只，雌雄各半，体重200士20g，随机分为3组，每组10只番石榴叶 总黄酮苷元组、番石榴叶总黄酮苷组，每天直肠给药相应栓剂1枚，空白对照组给予空白基 质栓，连续7天。末次给药6h后，用内径为lmm的玻璃毛细管插入鼠内眦静脉丛取血，至 毛细管血柱达5cm，每隔30s折断毛细管一段，检査有无出现凝血丝，计算毛细管采血到出 现血凝丝时间，即为凝血时间。结果见表l。
表l 对大鼠静脉血栓形成的影响(又士S)
组别 动物数(只)凝血时间(s) 血栓湿重(mg)
番石榴叶总黄酮苷元组 10 117.00±17.03林* 16.84±3.25*林
番石榴叶总黄酮苷组 10 93.00±15. 19* 21.37±3.96*
空白对照组 10 72.00±18.48 25. 14±2. 14
注与空白对照组比较(t检验)，*P<0. 05，林P〈0. 01， ***P<0. 001。
以上试验结果表明，番石榴叶总黄酮苷元组与番石榴叶总黄酮苷组均可明显延长凝血时 间，与空白对照组比较具有显著性差异，并且番石榴叶总黄酮苷元组较番石榴叶总黄酮苷组 效果好。实验2:对大鼠血液流变学的影响 1、材料
1. 1动物
Wister大鼠30只，雌雄各半，体重200士20g。由北京大学实验动物中心提供。
1.2供试样品(同实验l)
1.3仪器
LBY—N6A自清洗旋转式粘度计北京普利生医疗器械科技有限公司
2、 方法与结果
取大鼠，随机分为3组，每组10只。番石榴叶总黄酮苷元组、番石榴叶总黄酮苷组，每天直肠给药相应栓剂l枚，空白对照组给予空白基质栓，连续10円。于末次给药后lh，各
组大鼠以3%戊巴比妥钠依次麻醉后，经腹主动脉采血，肝素抗凝，置LBY—N6A自清洗旋
转式粘度计上，测定全血粘度及血浆粘度。结果见表3。
表2 对正常大鼠血液流变学的影响(即a S; X土SD)
动物 全血粘度
组别 -血浆粘度
数n 10S-1 40S-l 120S-l
番石榴叶总黄酮苷元组 10 9.85±2. 15林* 5.96±1.40*材 4.27±0.59*** 1.97±0.25
番石榴叶总黄酮苷组 10 12. 74±2.65* 6.58±1.75* 4.98±0.82 2,05±0.29
空白对照组 10 14.36±1.37 7.86±0.695.54±0.42 2.30±0.35
注与空白对照组比较(t检验)，*P<0.05, **P<0. 01， ***P<0. 001。
以上试验结果表明，番石榴叶总黄酮苷元组与番石榴叶总黄酮苷组均能够降低大鼠的全 血粘度，与空白对照组比较具有显著性差异，并且番石榴叶总黄酮苷元组较番石榴叶总黄酮 苷组效果好。但都对对血浆粘度影响不大。
实验3:对大鼠糖尿病症的影响
1实验材料
1. 1动物
Wistar大鼠，体重260-300g。由山东大学实验动物中心提供。
1.2供试样品(同实验l)
1.3试剂与仪器
链脲佐菌素(STZ),美国Sigma公司产品
Unicheck血糖测试条,美国Diagnlstic Solution's Inc公司产品 One Touch血糖仪，美国Scanlife公司产品 AL204型万分之一电子天平。 2实验方法
2.1糖尿病大鼠病理模型制备
选取大鼠65只，造模前于自然光线、自由饮水、自由摄食条件下训练l周。造模前先更 换笼具，禁食(不禁水)12h，然后将STZ溶于配制好的柠檬酸—柠檬酸钠缓冲液中，配成浓度 为2%的溶液，按STZ50mg/kg的剂量行腹腔注射，72h后取尾血，用One touch血糖仪测定其 空腹血糖(FBG)， FBG》ll.llmmol/L者确定为造模成功。正常对照组从腹腔注射相同条件下 等体积的拧檬酸-柠檬酸钠缓冲液。
2. 2试验方法随机抽取10只大鼠为正常对照组(正常组)。剩余55只，造模成功30只，再依血糖水平 随机分为模型组、番石榴叶总黄酮苷元组、番石榴叶总黄酮苷组，每组各10只。
再按以下方法处理正常组、模型组每天直肠给空白基质栓，造模成功后给予，1次 /d，共4周。番石榴叶总黄酮苷元组相应药物栓剂，l次/d，共4周。番石榴叶总黄酮苷 组相应药物栓剂，l次/d，共4周。
2. 3观察指标与方法
大鼠每周测体重l次，并加以记录。分别于造模后第O周、第4周末取血，禁食不禁水 12h，采血测空腹血糖。方法测血糖前5min把大鼠置于设置温度为40'C的电热恒稳鼓风干 燥箱中，然后取出，置于大鼠台上，用锐利刀片切断大鼠尾尖，弃去第1滴血，取第2滴血， 用血糖仪测定血糖。
3试验结果各组大鼠血糖水平比较
表3苷元对大鼠试验性血糖的影响G ± s )
组别11第0周(mmol/L)第4周末(mmol/L)变化率
正常组104.54±0.454.89±0.810.077 ±0.047
模型组1014.94 ±1.4720.09±3.140.345 ±0.241
总黄酮苷元组1014.26±1.434.57±1.26**0.680±0.068 **
番石榴叶总苷组1015.15±0.46 *▲8.95±0.78**"0.409±0.087
注与模型组比较，*P<0.05， **P<0.01;与苷元高剂量比较，AP0.05，▲ ▲P<0.01。
上表结果表明，第0周、第4周末的给药组的FBG水平均显著高于同期正常组(P0.01 或P〈0.05)，说明本实验造模模型稳定可靠。第4周末FBG及其变化率，番石榴叶总黄酮苷 元组、番石榴叶总黄酮苷组与模型组差异显著(PO.Ol)，说明治疗有效。番石榴叶总黄酮苷元 组比番石榴叶总黄酮苷组的效果好，有显著性差异。 实验4:对实验性大鼠结肠炎的影响
l材料
1.1动物
动物:Wister大鼠，雌雄各半，体重230-250g。由北京大学实验动物中心提供。 1. 2供试样品
供试样品的制备取番石榴叶2kg，粉碎，加70%乙醇回流提取三次，每次1.5小时，滤 过，滤液回收乙醇，水液加正丁醇提取五次，合并正丁醇液，蒸干，取l/2干燥物制备番石 榴叶总黄酮苷制剂；其余1/2干燥物加热水溶解，并加硫酸使含酸量达3mol/L，加热水解3
9小时，水解液加氧化钙调节至近中性，滤过，滤液备用；沉淀以70%乙醇提取一次，滤过， 回收乙醇，与前述水液合并，继续浓縮，减压干燥，干燥物制备番石榴叶总黄酮苷元的制剂。
番石榴叶总黄酮苷组供试品取卡波姆lg加水润胀24小时，加三乙醇胺5g，搅匀，加 入苷干燥物、氮酮3g、卵磷脂2g，并加水至100g，混合均匀，即得；
番石榴叶总黄酮苷元组供试品取卡波姆lg加水润胀24小时，加三乙醇胺5g，搅匀， 加入苷元干燥物、氮酮3g、卵磷脂2g，并加水至100g，混合均匀，即得。
阳性对照药取卡波姆lg加水润胀24小时，加三乙醇胺5g，搅匀，加入柳氮磺吡啶O. 2g、 氮酮3g、卵磷脂2g，并加水至100g，混合均匀，即得。
1.3试药与仪器
2， 4， 6-三硝基苯磺酸(TNBS) 美国Sigma公司 柳氮磺吡啶(SASP)上海三维制药有限公司
MPO. SOD. MM. GSH - PX检测试剂盒南京建成生物下程研究所提供 AER0SET 09D05- 01 自动生化分析仪(美国) TL- 16G型高速冷冻离心机(上海实验仪器厂生产) 2实验方法与结果
选取40只大鼠，随机分成4组，每组10只，设模型组、阳性药物对照组、番石榴叶总 黄酮苷元组、番石榴叶总黄酮苷组。大鼠禁食24h后(饮水照常)，将溶于50%乙醇的TNBS按 100mg/kg体重、体积0.25 ml/只，用导管(自径4ran)经肛门插入结肠内约8cm，灌肠1次。 取制备模型7天后大鼠，脱毛剂脱去背部毛，清水洗净皮肤表面，静养24h，各给药组按表4 药物和剂量，涂抹给药，每日1次，共14天。正常组与模型组均给子等量空白基质。
实验完成后处死动物，评分标准为0=无损伤；1=轻度充血、水肿，表面光滑，无糜烂或 溃疡；2=充血、水肿，粘膜粗糙呈颗粒状，有糜烂或肠粘连；3=高度充血、水肿，粘膜表面 有坏死及溃疡形成，溃疡最大纵径〈lcm，肠壁增厚或表面有坏死及炎症；4=在3分基础上溃 疡最大纵径〉lcm，或全肠壁坏死。
结肠标本常规石蜡包埋、切片，HE染色，光镜观察。另取新鲜结肠组织，用预冷的生理 盐水冲洗除去血液，滤纸吸干称重，加9倍生理盐水，在低温(冰水)中用玻璃研磨器研磨制 成10%的组织匀浆，高速离心取上清液低温保存待测。MPO、 MDA、 S0D、 GSH-PX检测操作按试 剂盒说明书进行。实验数据采用SPSS软件进行t检验统计处理。
3实验结果
3. 1对结肠炎大鼠结肠损伤及炎症反应的影响
10表4 对结肠炎大鼠结肠损伤及炎症反应的影响(；士s)
组别 动物数(只)剂量(g/kg) CMDI MP0 (U/g)
番石榴叶总黄酮苷元组 10 2.0 1.74土0.63** 110.27±20,27**
番石榴叶总黄酮苷组 10 2.0 2.43±0.64* 138.45±25.45*
阳性组 10 2.0 1.57±0.34** 95.82±15.66**
模型组 10 — 3.45±0.26 186.84±38.48 注:各给药组与模型组比较。*P<0.05， **P<0. 01。 3. 2对结肠炎大鼠氧自由基的影响
表5 对结肠炎大鼠氧自由基的影响(^士s)
组别剂量(g/kg) MDA SOD GSH-PX
番石榴叶总黄酮苷元组 2.0 1. 73±0. 48** 213. 46±23. 18林19.27±4. 23**
番石榴叶总黄酮苷组 2.0 2.52±0.57* 195. 75±27. 16* 16.95±4. 16*
阳性组2.0 1.60±0.42** 235.29±20.75林21.75±5.53林
模型组 一 3.21±0.84 163.46±21.64 14.47±2.84 注:各给药组与模型组比较。*P<0.05， **P<0.01。
实验结果可知，番石榴叶总黄酮苷组、番石榴叶总黄酮苷元组明显缓解大鼠结肠损伤， 缓解炎症反应，表现出对炎症和组织损伤的保护作用。番石榴叶总黄酮苷元组的效果明显高 于番石榴叶总黄酮苷组。
具体实施例方式
下面列举实施例，进一步说明本发明，各实施例仅用于说明本发明，并不限制本发明 实施例1
取番石榴叶总黄酮苷元50g，加入泊洛沙姆5g、聚乙二醇600 20g，并加聚乙二醇4000 至500g，加热熔融，研磨混匀，制成1000枚栓剂，即得。 实施例2
取卡波姆5g，加水润胀24小时，加三乙醇胺调pH到8，搅匀，加入番石榴叶总黄酮苷 元120g、断血流总苷元30g、氮酮12. 5g、丙二醇5g，并加水至500g，振动磨超微粉碎50 分钟，制成凝胶剂。 实施例3
取番石榴叶总黄酮苷元100g，加入卵磷脂5g、丙二醇5g、桉油5g、氮酮5g，并加羊毛脂至200g，振动磨超微粉碎60分钟，分装，制成软膏剂。 实施例4
取番石榴叶总黄酮苷元50g，用乙酸乙酯一乙醇一丙酮混合溶液溶解，加入压敏胶100g， 混合均匀；另取压敏胶75g，加卵磷脂10g、丙二醇10g、泊洛沙姆5g，加乙酸乙酯一乙醇一 丙酮混合溶液溶解，与前述的药物压敏胶溶液一起用振动磨超微粉碎20分钟，混合均匀，静 置，在涂布机上涂膜，干燥，制成贴剂。 实施例5
取番石榴叶4kg，粗粉碎，加70%乙醇回流提取三次，每次1.5小时，滤过，合并滤液， 减压回收乙醇，水液以正丁醇提取三次，正丁醇液蒸干，千燥物，加水使溶解，115^灭菌 20min，以乳酸菌菌种发酵水解72小时，水解液加于D101大孔吸附树脂柱上，分别以水、 30%乙醇、80%乙醇洗脱，收集80%乙醇洗脱液，减压回收乙醇，减压千燥，得到番石榴叶 总黄酮苷元129g (含番石榴叶总黄酮苷元70%以上，其余为未水解的苷和未水解完全的次生 苷及其他副产物)，加入卵磷脂10g、泊洛沙姆15g、丙二醇5g，并加S-40至500g，加热熔 融，保温下振动磨超微粉碎30分钟混匀，制成1000枚栓剂，即得。 实施例6
取番石榴叶4kg，粉碎，加70%乙醇回流提取三次，每次1小时，滤过，滤液回收乙醇， 水液加正丁醇提取3次，合并正丁醇液，蒸干，干燥物加热水溶解，并加硫酸使含酸量达 3mol/L，加热水解3小时，水解液加氧化钙调节至近中性，滤过，滤液备用；沉淀以70%乙 醇提取2次，每次30分钟，滤过，回收乙醇，与前述水液合并，继续浓縮，减压千燥，得到 番石榴叶总黄酮苷元172g (含番石榴叶总黄酮苷元50%以上，其余为未水解的苷和未水解完 全的次生苷及其他副产物)，加乙酸乙酯一乙醇一丙酮混合溶液溶解，加入压敏胶250g，混 合均匀；另取压敏胶110g，加泊洛沙姆10g、桉油10g、氮酮10g，加乙酸乙酯一乙醇一丙酮 混合溶液溶解，与前述的药物压敏胶溶液一起用振动磨超微粉碎70分钟，混合均匀，静置， 在涂布机上涂膜，干燥，制成贴片。 实施例7
取番石榴叶3kg，粉碎，加6(W乙醇回流提取三次，.每次1.5小时，滤过，滤液回收乙醇， 余水液加于D101大孔吸附树脂柱上，分别用水、70%乙醇洗脱，收集70%乙醇洗脱液，回收 乙醇，余水液加盐酸使含酸量达2mol/L，加热水解2小时，加氢氧化钠调节pH至中性，加 于D101大孔吸附树脂柱上，分别用水、20%乙醇、80%乙醇洗脱，收集80%乙醇洗脱液，回 收乙醇，减压干燥，得到番石榴叶总黄酮苷元105g (含番石榴叶总黄酮苷元75%以上，其余 为未水解的苷和未水解完全的次生苷及其他副产物)，加入断血流总苷元20g，丙二醇5g、卵磷脂5g、氮酮7g，并加羊毛脂至500g，搅拌均匀，分装，制成软膏剂。 实施例8
取番石榴叶3kg，粗粉碎，加水煎煮三次，每次2小时，滤过，合并滤液，减压浓縮至 相对密度为1.10 1.15 (60°C)的清膏，加入乙醇，使含醇量达60%，静置12小时，滤过， 滤液减压回收乙醇，水液加于DIOI大孔吸附树脂柱上，分别以水、20°/。乙醇、70%乙醇洗脱， 收集70%乙醇洗脱液，减压回收乙醇，115'C灭菌20min，以苦杏仁酶酶解72小时，减压浓 縮，减压干燥，得到番石榴叶总黄酮苷元121g (含番石榴叶总黄酮苷元60%以上，其余为未 水解的苷和未水解完全的次生苷及其他副产物)。取甲基纤维素8g,加水润胀24小时，搅 匀，加入上述番石榴叶总黄酮苷元提取物，加卵磷脂10g、泊洛沙姆20g，并加水至500g， 振动磨超微40分钟，混合均匀，制成凝胶剂。 实施例9
取实施例l所制栓剂治疗腹泻患者78例，治疗方案每天2次，每次一枚，3天后统计 治疗结果，显效率为78.2%，总有效率为96.丄5%。 实施例10
取实施例5所制栓剂治疗35例糖尿病患者，治疗方案每日2次，每次一枚，15天为 一个疗程，2个疗程后统计结果，显效率为57. 1%，，总有效率为85.7%。
1权利要求
1、一种以番石榴叶总黄酮苷元为活性成分的非口服药物。
2、 根据权利要求1所述的药物，其特征在于所述活性成分中可以只有番石榴叶总黄酮苷元，也可以是番石榴叶总黄酮苷元与其他药物成分联合使用。
3、 根据权利要求2所述的药物，其特征在于所述番石榴叶总黄酮苷元是通过水解番石榴叶总黄酮苷而得到的。
4、 根据权利要求3所述的药物，其特征在于水解方法为酸水解、酶水解或微生物水解。
5、 根据权利要求1至4中任一项所述的药物，其特征在于药物活性成分与药剂学上可接受的辅料配合使用。
6、 根据权利要求5所述的药物，其特征在于辅料中含有吸收促进剂和/或润湿剂。
7、 根据权利要求6所述的药物，其特征在于辅料中的吸收促进剂是指氮酮和/或桉油，润湿剂是指卵磷脂、泊洛沙姆、丙二醇中的一种或二种以上的混合物。
8、 根据权利要求7所述的药物，其特征在于药物活性成分与辅料的组成比例为-活性成分 10 50%，吸收促进剂 0 5%，润湿剂 1 10%，其他辅料 40 89%。
9、 根据权利要求8所述的药物，其特征在于被制成经皮给药制剂或粘膜及腔道给药制剂。
10、 根据权利要求9所述的药物，其特征在于被制成凝胶剂、栓剂、软膏剂或贴剂。
11、 制备权利要求6至10中任一项所述药物的方法，其特征在于将药物活性成分与所需辅料通过熔融、溶解、搅拌、研磨或超微粉碎混合中的任一种方法混合均匀后，再加入所需常规制剂辅料，按常规工艺制成制剂。
12、 根据权利要求ll所述的制备方法，其特征在于药物活性成分与所需辅料通过振动磨超微粉碎方法混合。
13、 权利要求1至4中任一项所述药物在制备用于治疗冠心病、心绞痛、结肠炎、糖尿病的药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种番石榴叶总黄酮苷元非口服制剂及其制备方法和用途，属中药领域。该发明是将从番石榴叶中提取的总黄酮苷进行水解，得到番石榴叶总黄酮苷元，并将番石榴叶总黄酮苷元配合特殊的辅料制成高效制剂，可以大大提高番石榴叶总黄酮苷元的生物利用度。该制剂在治疗冠心病、心绞痛、结肠炎、糖尿病等病症中有明显的疗效。
文档编号A61P9/10GK101518566SQ200810101008
公开日2009年9月2日 申请日期2008年2月27日 优先权日2008年2月27日
发明者张佳余, 李钦青 申请人:北京凯瑞创新医药科技有限公司