专利名称：一种门冬氨酸镁的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种化学原料的制备方法，具体为门冬氨酸镁的制备方法，属化学领域。
技术背景门冬氨酸镁是门冬氨酸的镁盐，为电解质补充药。门冬氨酸是体内草酰乙酸的前体，在 三羧酸循环中起重要作用，促进能量代谢，是高能磷酸化合物合成分解的催化剂；参与核苷 酸生成，是细胞修复和再生的重要物质；可促进胆汁及胆色素的排泄，有排黄、减少肝脂肪、 增加肝糖原等作用；促进T淋巴细胞发育分化为成熟T淋巴细胞，有抗病毒和抗肿瘤的作用。 同时，门冬氨酸也参加鸟氨酸循环，使NH3与C02生成尿素达到解毒作用。钾离子是心肌细胞生存和电活动的主要物质，也是心肌细胞代谢中高能磷酸化合物合成 与分解的催化剂，能促进心肌细胞除极化，维持心肌的收缩功能，减少心肌的耗氧量。低血 钾病人一般都有体钟缺乏，腹泻婴儿尤其如此。静脉补钾是迅速可靠之法，但只补钾不补镁， 低钾血症较难纠正。镁是重要的阳离子，是多种酶系的成分及激活剂，与钾代谢关系密切。 低镁时肾保钾作用降低可加重缺钾。补镁后能激活钠-钾-三磷酸腺苷酶(>^+-&+-八了？酶)，调 节钾于钙离子的膜转运，促进钾内流，阻止钾进一步外流，使细胞内钾含量增加，在机体补 钾时起到显著的保钾作用。门冬氨酸镁国外有其盐酸盐制剂上市(magnesiocard)，用于抗高血压和营养补充剂，国 内有门冬氨酸钾镁复方注射剂及口服制剂上市，目前均广泛地应用于临床实践中，临床使用 情况稳定，应用前景广泛。门冬氨酸钾镁是门冬氨酸钾盐和镁盐组成的混合复盐，能改善心 肌收縮功能，并能减低氧消耗，改善心肌细胞的能量代谢。60年代国外应用于治疗各种肝炎、 肝硬化和高氨血症均有一定的疗效，70年代末国内应用门冬氨酸钾镁治疗心率失常、心功能 不全及急慢性肝炎、高胆红素血症等取得较好效果，90年代在抗肿瘤的抗生素化疗中逐步起 着降毒的作用。目前，门冬氨酸钾镁在临床上主要应用于以下方面心血管系统用于治疗或者辅助治疗心率失常、心绞痛、慢性充血性心力衰竭并发室性 早搏、急性心肌梗死、高血压、病毒性心肌炎等。中枢神经系统用于治疗或者辅助治疗肺性脑病、急性脑梗死、肝性脑病等。 肝脏系统可联合用药作为慢性乙肝退黄疸有效方法之一。 内分泌系统联合用药治疗糖尿病性多发性神经病变有良好疗效。呼吸系统门冬氨酸钾镁能明显减轻渗出，舒张支气管平滑肌，改善缺氧状况和增加心 肺功能，对婴幼儿喘息性疾病有显著疗效。其他有效预防和治疗手术麻醉中出现的老年人心率失常。门冬氨酸镁的合成多采用门冬氨酸与镁盐反应的原理，由于门冬氨酸镁易溶于水，门冬 氨酸与镁盐反应后产生的反应液粘稠，结晶性很差且吸湿性强，无法用传统工艺制得合格原 料，门冬氨酸钾镁复方制剂多采用门冬氨酸与镁盐(如氢氧化镁、氧化镁)投料的生产工艺， 该生产工艺在实际生产中易产生质量问题而产生安全性隐患及影响临床应用效果，如投料不 准确，不同批次之间质量不均一、不稳定，引入了较大量杂质等，尤其对于注射剂，直接用 门冬氨酸与钾盐(如氢氧化钾)和氧化镁投料的生产工艺将无法去除原料引入的杂质，所增 加的临床应用不安全因素可能带来严重的后果。文献l (李绍钰，杨国松，等.饲料添加剂天门冬氨酸镁合成研究，河南农业科学，2005 (6) : 87-89)公开了一种门冬氨酸镁原料的制备方法，其所述的门冬氨酸镁的制备方法， 以L-天门冬氨酸和氧化镁为原料，反应温度为80。C，水L-天门冬氨酸(质量比)为3: 1， L-天门冬氨酸MgO (摩尔比)为1.2: 1;同时，在搅拌速度30r / min，降温温度梯度l(TC /h条件下，可得到颗粒均匀，易于过滤的结晶，产率达85%以上。文献2 (王永秋，何晓 玲，等.L一天门冬氨酸镁的制备研究，化学工程师，2002 (6) : 14-16)公开了一种左旋-门冬氨酸镁原料的制备方法，以L一天门冬氨酸和氧化镁为原料，反应温度T二70—75'C，反 应时间t=2h，反应液的PH=8. 0-8. 5，产品收率约为92%。上述文献方法的工艺其所述的收率均为母液经循环后的收率，实际未经循环的收率在70% 左右，甚至低于70%，其工艺在实验室规模(如小于lkg)可以达到较好的实现，但实际大生 产中母液经循环利用存在成本显著增加、产品质量不稳定等缺点，大量的母液处理势必大大 增加能源成本和制备周期延长，效率低下，且母液中的杂质经反复循环利用造成母液中杂质 累计增加，影响批间产品的质量一致性和稳定性，带来安全隐患，而本发明的工艺克服了上 述技术缺陷，工艺效率高，成本低，产品收率高，且质量稳定。本发明与传统喷雾干燥方法(即镁盐和门冬氨酸的反应液，经喷雾干燥工艺制备得到的 干燥粉末)的不同为本发明的方法为溶媒结晶，传统的喷雾干燥工艺可以较高效率得到门冬 氨酸镁原料，但其同样存在无法有效去除原料引入的杂质问题，存在产品pH值不稳定，镁、 门冬氨酸含量比不稳定，有关物质较高等不足，并直接对制剂产品带来安全隐患。本发明的工艺将杂质留在溶媒体系中，原料药以晶体形式析出，工艺简单，成本低，收 率高，能够有效去除杂质而得到更高纯度和质量的原料药品，克服上述产品收率低，pH值不 稳定，镁、门冬氨酸含量比不稳定，有关物质较高等不足，尤其是针对注射剂，对于用药的 安全、有效有非常显著的意义。发明内容本发明克服了现有技术的缺点，如生产的不可行性，低效率、低收率、产品质量不稳定 等，本发明的门冬氨酸镁的制备方法，主要特征为于水中加入镁盐和门冬氨酸，使反应后经 除去部分或全部水分，剩余物加入到可与水互溶的一定温度的非水溶剂中析出固体，经粉碎、 干燥得到成品的方法，与现有技术比较，具有显著提高产品收率，可将现有技术低于70%的 收率提高至卯％以上，甚至95%以上，并降低生产成本，所用的可与水互溶的一定温度的非 水溶剂(如乙醇)可减少5倍以上，甚至20倍以上，提高生产效率及产品质量。本发明所提供的制备方法可用于含有结晶水或不含结晶水门冬氨酸镁的制备，如L-2-氨 基丁二酸镁二水合物的制备，无水L-2-氨基丁二酸镁的制备，L-2-氨基丁二酸镁四水合物的 制备，DL-2-氨基丁二酸镁四水合物的制备，无水DL-2-氨基丁二酸镁的制备，DL-2-氨基丁 二酸镁二水合物的制备等。本发明是这样实现的于水中加入镁盐和门冬氨酸，使反应，必要时用镁盐(如氧化镁) 和门冬氨酸调节溶液pH 5.5 7.5 (—般不需要调节)，反应液除去50%以上水分(以反应液 中门冬氨酸镁与水质量比1: 2计)，优选除去60%以上水分，剩余物加入至可与水互溶的一 定温度和浓度的非水溶剂中使析出固体，经离心或过滤、干燥，得到门冬氨酸镁成品。所加 入的溶剂(水)与L-门冬氨酸的比可以为1 50/1 (V/W)。所制得的门冬氨酸镁可以为L-2-氨基丁二酸镁半水合物，无水L-2-氨基丁二酸镁，DL-2-氨基丁二酸镁半水合物，无水DL-2-氨基丁二酸镁。所述方法的镁盐和门冬氨酸由以下摩尔份数的原料制成门冬氨酸1 10份；镁盐l 11份；所述方法的可与水互溶的一定温度和浓度的非水溶剂可以为甲醇、乙醇、丙酮之一或 其任意混合物，如甲醇、丙酮各50%的混合物，乙醇、丙酮各50%的混合物等等。所述方法 的非水溶剂浓度优选为80°/。 100%,如95°/。乙醇，无水乙醇，甲醇等；镁盐可以为氧化镁、 氢氧化镁、碳酸镁、碳酸氢镁，如氧化镁；所述方法的门冬氨酸可以为L-门冬氨酸、DL-门 冬氨酸，其中采用L-门冬氨酸可制得L-2-氨基丁二酸镁，采用DL-门冬氨酸可制得DL-2-氨 基丁二酸镁，制备得到的门冬氨酸镁，其含水量为0% 24%。所述方法的反应液除去水分比例进一步优选可为75% 100%。所述方法的可与水互溶的 非水溶剂其温度可为一80。C 40'C，优选为一80。C 4(TC， 一50'C 1CTC，进一步优选可以 为一40。C CTC。所述方法门冬氨酸镁的制备方法，可以为于水中加入处方量氧化镁，搅拌下加入L-门 冬氨酸或DL-门冬氨酸，加热使反应，过滤，滤液蒸至近干，搅拌下加入至一25'C 0'C的无 水乙醇中，放置，取固体，经粉碎、离心(或过滤)、干燥即得。上述门冬氨酸镁的制备方法，可用于制备门冬氨酸镁注射剂原料、门冬氨酸镁口服制剂 原料、门冬氨酸钾镁注射剂原料及门冬氨酸钾镁口服制剂原料。
具体实施方式
以下实施例只是更具体地说明本发明，本发明并不仅限于以下实施例的内容。 实施例1在烧瓶中加入1340升的纯化水，搅拌下加入20.1千克氧化镁，全部溶解后，加入133.1 千克L-门冬氨酸。加毕，回流2小时，用氧化镁或门冬氨酸调节溶液pH5.5 7.5。过滤，滤 液减压蒸去约80%溶剂(水)，在搅拌下将所得粘稠状物加入1340毫升一4(TC的乙醇中，边 加边搅拌，大量固体生成。加毕，静置1小时。离心，5(TC减压真空干燥，得L-门冬氨酸镁 157.06kg，收率96.8%。本实施例所制备得到的L-门冬氨酸镁经结构确证，与文献报道的一 致。实施例2在烧瓶中加入1400毫升的纯化水，搅拌下加入42.1克碳酸镁，再缓缓加入133.1克L-门冬氨酸。加毕，回流2小时，用氧化镁或门冬氨酸调节溶液pH5.5 7.5。过滤，滤液减压 蒸去约70%溶剂(水)，在搅拌下将所得粘稠状物加入1400毫升一8(TC的乙醇中，边加边搅 拌，大量固体生成。加毕，静置1小时。离心，5(TC减压真空干燥，得L-门冬氨酸镁157.38 %，收率97.0%。本实施例所制备得到的L-门冬氨酸镁经结构确证，与文献报道的一致。实施例3在烧瓶中加入1200毫升的纯化水，搅拌下加入73克碳酸氢镁，再缓缓加入133.1克L-门冬氨酸。加毕，回流2小时，用氧化镁或门冬氨酸调节溶液pH5.5 7.5。过滤，滤液减压 蒸去约85%溶剂(水)，在搅拌下将所得粘稠状物加入1200毫升一6CTC的乙醇中，边加边搅 拌，大量固体生成。加毕，静置1小时。离心，50'C减压真空干燥，得L-门冬氨酸镁157.71g， 收率97.2%。本实施例所制备得到的L-门冬氨酸镁经结构确证，与文献报道的一致。实施例4在反应釜中加入650升的纯化水，搅拌下加入29.1千克氢氧化镁，加入133.1千克L-门 冬氨酸。加毕，回流2小时，用氧化镁或门冬氨酸调节溶液pH5.5 7.5。过滤，滤液减压蒸 去水分，在搅拌下将所得粘稠状物加入500升O'C的乙醇中，边加边搅拌，大量白色固体生 成。加毕，静置1小时。离心，粉碎，50'C减压真空干燥，整粒，得L-门冬氨酸镁155.44kg， 收率95.8%。本实施例所制备得到的L-门冬氨酸镁经结构确证，与文献报道的一致。实施例5在烧瓶中加入650升的纯化水，搅拌下加入42.1千克碳酸镁，再缓缓加入133.1千克L-门冬氨酸。加毕，回流2小时，用镁盐和门冬氨酸调节溶液pH5.5 7.5。过滤，滤液减压蒸 去约90%溶剂(水)，在搅拌下将所得粘稠状物压入650升一3(TC的乙醇中，边加边搅拌， 大量白色固体生成。加毕，静置1小时。离心，粉碎，5(TC减压真空干燥，整粒，得L-门 冬氨酸镁158.36kg,收率97.6%。本实施例所制备得到的L-门冬氨酸镁经结构确证，与文献报 道的一致。实施例6在烧瓶中加入650升的纯化水，搅拌下加入73.1千克碳酸氢镁，再缓缓加入133.1千克 L-门冬氨酸。加毕，回流2小时，用镁盐和门冬氨酸调节溶液pH5.5 7.5。过滤，滤液减压 蒸去约80%溶剂(水)，在搅拌下将所得粘稠状物压入650升一3(TC的乙醇中，边加边搅拌， 大量白色固体生成。加毕，静置1小时。离心，粉碎，50。C减压真空干燥，整粒，得L-门 冬氨酸镁158.19kg，收率97.5%。本实施例所制备得到的L-门冬氨酸镁经结构确证，与文献 报道的一致。实施例7在反应釜中加入400升的纯化水，搅拌下加入29.1千克氢氧化镁，加入133.1千克L-门 冬氨酸。加毕，回流3小时，用镁盐和门冬氨酸调节溶液pH5.5 7.5。过滤，滤液蒸去水分， 在搅拌下将所得粘稠状物加—入400升一10'C的甲醇中，边加边搅拌，大量白色固体生成。加毕，静置1小时。离心，粉碎，105'C减压干燥，整粒，得L-门冬氨酸镁156.41kg，收率96.4 %。本实施例所制备得到的L-门冬氨酸镁经结构确证，与文献报道的一致。 实施例8在反应釜中加入400升的纯化水，搅拌下加入20千克氧化镁，全部溶解后，加入133.1 千克L-门冬氨酸。加毕，回流3小时，用镁盐和门冬氨酸调节溶液pH5.5 7.5。过滤，滤液 蒸去水分，在搅拌下将所得粘稠状物加入400升一1(TC的无水乙醇中，边加边搅拌，大量白 色固体生成。加毕，静置1小时。离心，粉碎，105'C减压干燥，整粒，得L-门冬氨酸镁158.03kg， 收率97.4%。本实施例所制备得到的L-门冬氨酸镁经结构确证，与文献报道的一致。实施例9在反应釜中加入400升的纯化水，搅拌下加入20千克氧化镁，全部溶解后，加入133.1 千克L-门冬氨酸。加毕，回流3小时，用镁盐和门冬氨酸调节溶液pH5.5 7.5。过滤，滤液 蒸去水分，在搅拌下将所得粘稠状物加入300升一3(TC的丙酮中，边加边搅拌，大量白色固 体生成。加毕，静置1小时。离心，粉碎，65'C减压干燥，整粒，得L-门冬氨酸镁155.60kg， 收率95.9%。本实施例所制备得到的L-门冬氨酸镁经结构确证，与文献报道的一致。实施例10在反应釜中加入400升的纯化水，搅拌下加入20千克氧化镁，全部溶解后，加入133.1 千克DL-门冬氨酸。加毕，回流3小时，用镁盐和门冬氨酸调节溶液pH5.5 7.5。过滤，滤 液蒸去水分，在搅拌下将所得粘稠状物加入300升一3(TC的丙酮中，边加边搅拌，大量白色 固体生成。加毕，静置1小时。离心，粉碎，55。C减压干燥，整粒，得L-门冬氨酸镁156.90kg， 收率％.7。/。。本实施例所制备得到的DL-门冬氨酸镁经结构确证，与文献报道的一致。实施例11在烧瓶中加入600升的纯化水，搅拌下加入42千克碳酸镁，再缓缓加入133.1千克DL-门冬氨酸。加毕，回流2小时，用镁盐和门冬氨酸调节溶液pH5.5 7.5。过滤，滤液减压蒸 去约90%溶剂(水)，在搅拌下将所得粘稠状物压入650升一30'C的乙醇中，边加边搅拌， 大量白色固体生成。加毕，静置1小时。离心，粉碎，5(TC减压真空干燥，整粒，得L-门 冬氨酸镁158J9kg，收率97.5%。本实施例所制备得到的DL-门冬氨酸镁经结构确证，与文 献报道的一致。实施例12除将L-门冬氨酸换成的DL-门冬氨酸外，其他同实施例1 实施例9，并将实施例所制备 得到的DL-门冬氨酸镁经结构确证，与文献报道的一致。 实施例13在反应釜中加入650升的纯化水，搅拌下加入50千克氢氧化钙，全部溶解后，加入133.1 千克L-门冬氨酸。加毕，加热反应1 3小时，，必要时用氢氧化钙和门冬氨酸调节溶液pH 6.0 7.5。过滤，滤液减压蒸去水分，在搅拌下将所得粘稠状物加入500升一1CTC的乙醇中.， 边加边搅拌，大量白色固体生成。加毕，静置1小时。离心，粉碎，5(TC减压真空干燥，整 粒，得L-门冬氨酸钙167.40kg,收率98.3%。本实施例所制备得到的L-门冬氨酸钙经结构确证，与文献报道的一致。 实施例14在反应釜中加入650升的纯化水，搅拌下加入56.1千克氢氧化钾，全部溶解后，加入133.1 千克L-门冬氨酸。加毕，回流2小时，必要时用氧化镁和门冬氨酸调节溶液pH5.5 7.5。过 滤，滤液减压蒸去水分，在搅拌下将所得粘稠状物加入520升一1(TC的乙醇中，边加边搅拌， 大量白色固体生成。加毕，静置1小时。离心，粉碎，6CTC减压真空干燥，整粒，得L-门 冬氨酸钾180.3kg，收率95.9%。本实施例所制备得到的L-门冬氨酸钾经结构确证，与文献 报道的一致。实施例15在反应釜中加入650升的纯化水，搅拌下加入49.6千克氢氧化锌和133.1千克L-门冬氨 酸。加毕，加热反应1 3小时，必要时用氢氧化锌和门冬氨酸调节溶液pH6.0 7.5。过滤， 滤液减压蒸去水分，在搅拌下将所得粘稠状物加入520升一1(TC的乙醇中，边加边搅拌，大 量白色固体生成。加毕，静置1小时。离心，粉碎，6(TC减压真空干燥，整粒，得L-门冬 氨酸锌178.60kg，收率97.7%。本实施例所制备得到的L-门冬氨酸锌经结构确证，与文献报 道的一致。
权利要求
1、一种门冬氨酸镁的制备方法，其特征在于于水中加入镁盐和门冬氨酸，使反应，必要时用镁盐和门冬氨酸调节溶液pH 5.5～7.5，反应液除去60％以上水分(以反应液中门冬氨酸镁与水质量比1∶2计)，剩余物加入至可与水互溶的一定浓度和温度的非水溶剂中使析出固体，经离心或过滤、干燥，得到门冬氨酸镁成品。所述的镁盐和门冬氨酸由以下摩尔份数的原料制成门冬氨酸1～10份；镁盐1～11份。
2、 根据权利要求1所述门冬氨酸镁的制备方法，其特征在于所述的可与水互溶的非水 溶剂为甲醇、乙醇、丙酮之一及其任意混合物。
3、 根据权利要求1所述门冬氨酸镁的制备方法，其特征在于所述的非水溶剂浓度为80% 100%。
4、 根据权利要求1所述门冬氨酸镁的制备方法，其特征在于所述的非水溶剂为无水乙醇。
5、 根据权利要求1所述门冬氨酸镁的制备方法，其特征在于所述的镁盐为氧化镁、氢 氧化镁、碳酸镁、碳酸氢镁。
6、 根据权利要求5所述门冬氨酸镁的制备方法，其特征在于所述的镁盐为氧化镁。
7、 根据权利要求1所述门冬氨酸镁的制备方法，其特征在于所述的门冬氨酸为L-门 冬氨酸。
8、 根据权利要求1所述门冬氨酸镁的制备方法，其特征在于所述的门冬氨酸为DL-门冬氨酸。
9、 根据权利要求1所述门冬氨酸镁的制备方法，其特征在于所述的反应液除去水分比例为75% 100%。
10、 根据权利要求1所述门冬氨酸镁的制备方法，其特征在于所述的非水溶剂其温度为—60。C 40。C。
11、 根据权利要求10所述门冬氨酸镁的制备方法，其特征在于所述的非水溶剂其温度为一40。C 10。C。
12、 根据权利要求1所述门冬氨酸镁的制备方法，其特征在于所制得的门冬氨酸镁为L-2-氨基丁二酸镁二水合物。
13、 根据权利要求1所述门冬氨酸镁的制备方法，其特征在于所制得的门冬氨酸镁为L-2-氨基丁二酸镁四水合物。
14、 根据权利要求12 13所述L-2-氨基丁二酸镁水合物的制备方法，其特征在于于水 中加入处方量氢氧化镁，搅拌下加入L-门冬氨酸，加热使反应，过滤，滤液蒸至近干，搅拌 下加入至一25。C (TC的无水乙醇中，放置，取固体，经粉碎、离心(或过滤)、干燥即得。
15、 根据权利要求1所述门冬氨酸镁的制备方法，在制备门冬氨酸镁注射剂、门冬氨酸 镁口服制剂原料中的应用。
16、 根据权利要求1所述门冬氨酸镁的制备方法，在制备门冬氨酸钾镁注射剂、门冬氨 酸钾镁口服制剂原料中的应用。17、根据权利要求1所述门冬氨酸镁的制备方法，在制备门冬氨酸钾、门冬氨酸锌、门 冬氨酸钙中的应用。
全文摘要
一种门冬氨酸镁的制备方法，属化学领域，主要特征为于水中加入镁盐和门冬氨酸，使反应后经除去部分或全部水分，剩余物加入到可与水互溶的非水溶剂中析出固体，经粉碎、干燥得到成品的方法，与现有技术比较，具有显著提高产品收率、降低生产成本、提高生产效率及产品质量等优势。
文档编号A61K31/185GK101239925SQ20081010161
公开日2008年8月13日 申请日期2008年3月10日 优先权日2008年3月10日
发明者烽 刘, 勇 张, 飞 王, 军 胡, 黄少林 申请人:北京京卫信康医药科技发展有限公司