专利名称：：二氢麦角碱缓释片及其制备工艺的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种缓释片，特别涉及一种治疗脑及外周血管病变的药物二氢麦角碱或其生理上可接受的盐缓释片及其制备方法。
背景技术：
：人类跨入21世纪之初，血管病给全球带来新的严峻挑战，《2002年世界卫生报告》指出，全球每年因心脑血管病死亡约1700万人，心脑血管病死亡患者中3/4以上有吸烟、高血压和高胆固醇等危险因素。随着我国社会经济的发展和人们生活方式的变化，心脑血管病发病呈增长态势。据估计，我国每年新发脑卒中200万人，现患脑卒中700万人；每年新发心肌梗死50万人，现患心肌梗死200万人。每年死于心血管病的人数达250万，《2006年中国卫生事业发展情况统计公报》指出，心脑血管病是导致我国城乡居民死亡的第一原因，占35%，其中心血管病和脑血管病各占一半，每年主要心血管病的医疗费用达IIOO亿元人民币。甲碳酸二氢麦角碱1989年在意大利上市，用于周围血管病及高血压的治疗，几年后用于脑血管障碍及脑功能减退性疾病的治疗。甲碳酸二氢麦角碱是脑微循环促动剂，当脑微循环局部有改变时，可使脑血流正常化。有较强的a受体阻断作用。80年代后成为治疗老年痴呆的有效药物并在世界推广。主要增强神经元代谢和神经传递能力，激活已减退的脑代谢功能，对周围神经的营养亦有良好影响。随着人均寿命的延长，我国社会进入老龄化的进程迅速增快，老年性痴呆成了社会的热门话题。老年性痴呆患者的病理基础是大脑萎縮和变性，临床表现为痴呆的症状。近几年的科学研究结果表明"氢化麦角碱"为老年性痴呆和大脑组织病变引起的认知障碍者提供了肯定的疗效。美国药品食品管理局(FDA)已确认氢化麦角碱为治疗老年性痴呆和老年心理功能衰退疗效最佳的药物。脑血管疾病逐渐成为威胁人类生命健康的"头号杀手"，随着老年人口比例的增高，痴呆发病率亦逐年增高。在我国脑血管性痴呆占痴呆病因之首位，临床常见，治疗方法与药物不少，但疗效欠理想。近年，科学家还发现它可改善脑血液循环，有很好的脑代谢促进作用。甲磺酸双氢麦角毒碱不仅对爱尔茨默型老年性痴呆有显著疗效，而且对多梗塞型痴呆也有效；对上述两者混合型老年性痴呆更是首选药物。美国药品食品管理局认为甲磺酸双氢麦角毒碱可治疗老年病人的14个症状头晕、头痛，注意力不集中，记忆力减迟，缺乏意砍和主动性，情绪忧郁、不安和恐惧感，疲劳感，情绪不定，食欲减退，与外界脱离，不能照顾自己，日常生活困难以及轻度意识模糊等。尤其令人欣喜的是，长期服用甲磺酸双氢麦角毒碱能持续保持显著疗效，而且没有副作用，表明久服本药有延缓衰老的作用。甲磺酸二氢麦角碱是美国FDA唯一确认治疗脑部退化有效的脑代谢增强剂，是一种脑代谢增强剂，具有增强脑神经细胞新陈代谢；补偿神经介质的不足和改善脑循环的作用。近年来临床应用甲磺酸二氢麦角碱有较好的疗效，可降低血脂、改善微循环、提高智力及生活质量。将甲磺酸二氢麦角碱制成缓释片具有以下优势1、与常规制剂比较，缓释片释药速率平稳，能克服普通制剂多剂量给药后所产生的"峰谷"现象；2、可使体内有效血药浓度维持时间长，且平稳，药物利用率可达75%以上，而常规药物的利用率仅为352%;3、使药物持续释放时间明显延长，因此减少了服药次数，提高患者顺应性，减轻刺激和不良反应。
发明内容本发明公开了一种含有二氢麦角碱的缓释片，它由有效剂量的二氢麦角碱或其生理上可接受的盐和药学上可接受的药用辅料组成。本发明制备的二氢麦角碱缓释片，能使药物在体内持续平稳释放，使体内血药浓度平稳，从根本上提高了药物的安全性和有效性。5本发明所述的缓释片由有效治疗剂量的二氢麦角碱或其生理上可接受的盐和药学上可接受的药用辅料组成，所述药学上可接受的药用辅料可选自表面活性剂、缓释材料、填充剂、粘合剂、着色剂、润滑剂、湿润剂、成膜材料、致孔剂、增塑剂中的一种或一种以上组成。本发明所述的二氢麦角碱生理上可接受的盐优选为二氢麦角碱的甲磺酸盐。本发明所述的有效治疗剂量的二氢麦角碱或其生理上可接受的盐为0.lmg至约80mg，优选二氢麦角碱或其生理上可接受的盐为lmg至约10mg，二氢麦角碱或其生理上可接受的盐用量占处方量的0.520%。本发明所述的表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、十二垸基硫酸镁、泊洛沙姆或吐温。表面活性剂用量占处方量的010%。本发明所述的缓释材料可选用羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、醋酸纤维素、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、海藻酸钠、巴西棕榈蜡、羟甲基纤维素中的一种或一种以上制成。缓释材料用量占处方量的060%。本发明所述的填充剂可选用微晶纤维素、甘露醇、微粉硅胶、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙二醇、壳聚糖、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、糖粉、交联聚乙烯比咯垸酮、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉、二氧化钛中的一种或一种以上制成。填充剂用量占处方量的055%。本发明所述的粘合剂可选用水、乙醇、无水乙醇、淀粉浆、聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素和/或其他纤维素类中的一种或一种以上制成。粘合剂用量占处方量的020%。本发明所述的润滑剂可选用硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、月挂醇硫酸镁中的一种或一种以上。润滑剂用量占处方量的O.15%。本发明所述的湿润剂可选用水、乙醇、无水乙醇、三氯甲垸、丙酮、苯中的一种或一种以上。湿润剂用量占处方量的030%。本发明所述的着色剂可选用氧化铁、苋菜红、胭脂红、赤藓红、新红、甜菜红、紫胶红、越桔红、辣椒红、红米红、柠檬黄、日落黄、靛黄、亮蓝，以及为增强上述水溶性酸性色素在油脂中分散性的各种色素一种或一种以上制成。着色剂用量占处方量的05%。本发明所述的成膜材料可选用乙基纤维素、淀粉、乙基纤维素水分散体、甲基纤维素、醋酸纤维素、丙烯酸树脂、欧巴代、苏丽丝中的一种或一种以上制成。成膜材料用量占处方量的0.510%。本发明所述的致孔剂可选用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、聚维酮、共聚维酮、癸二酸二丁酯中的一种或一种以上制成。成膜材料用量占处方量的010%。本发明所述的增塑剂选自邻苯二甲酸甲酯、邻苯二甲酸乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚羧乙烯、聚氯乙烯、邻苯二甲酸二辛酯、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、聚维酮、共聚维酮、癸二酸二丁酯中的一种或一种以上制成。成膜材料用量占处方量的O.110%。用于本发明制备甲磺酸二氢麦角碱缓释片的活性成分和药学上可接受的辅料组成<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>本发明所述的缓释片按照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录XD第一法)，仪器装置按溶出度测定法第二法装置，在不同PH值的释放介质中，释放趋势相一致。具体实施例实施例1素片处方甲磺酸二氢麦角碱2.5g聚维酮K3015.Og羟丙基甲基纤维素105.Og甘露醇120.Og微晶纤维素10120.Og乙醇适量~~i[l誦片制剂工艺1、含药黏合剂的配制:取处方量的聚维酮K30用乙醇配制成20X(w/w)的溶液，搅拌状态下，加入处方量的主药，待其全溶后备用。2、混合分别取处方量的甘露醇、微晶纤维素IOI、羟丙基甲基纤维素置于湿法制粒机中，低速混合，达到混合均匀的目的。3、制粒湿法制粒机在运行状态下，加入配好的黏合剂进行湿法制粒，补加少量的乙醇溶液使黏合剂转移完全，达到制粒终点后进行出料，用20目筛进行湿整粒，制得颗粒。4、干燥50'C烘箱干燥，水份控制在1%3%范围内。5、整粒用18目筛进行干整粒。6、终混颗粒外加处方量的硬脂酸镁，混合均匀。7、计算片重中间体检测，进行预压制片重计算。8、压片选用9#浅凹冲进行片剂压制，压制过检测片重及硬度，硬度控制为47kg。实施例2素片处方甲磺酸二氢麦角碱2.5g甘露醇120g8羧甲基淀粉钠60g羟丙基甲基纤维素50g卡波姆20g硬脂酸2g聚丙烯酸树脂5g乙醇44g包衣液处方欧巴代30g水适量ill画片制剂工艺1素片制备工艺l.l制备粘合剂将处方中的聚丙烯酸树脂溶于处方量的乙醇中做为粘合剂，备用；1.2将甲磺酸二氢麦角碱溶于粘合剂中，备用；1.3制粒将甘露醇、羧甲基淀粉钠和羟丙基甲基纤维素混合均匀，以含主药的粘合剂进行湿法制粒，16目筛湿整粒，45'C烘干，20目整粒后，加入处方量卡波姆混合均匀，备用；1.4压片将制得的颗粒与处方量的硬脂酸，混合均匀，用9ram圆形冲压片。2包衣工艺2.1包衣液的配制将处方量的欧巴代加至水中，并加水适量，搅拌45分钟，使全部溶解分散，备用。2.2包衣将制得的素片置高效包衣锅中，进风温度加热至5(TC80'C左右，匀速喷入包衣液包衣，片床温度保持在3545。C，包衣增重约3%，即得。实施例3素片处方甲磺酸二氢麦角碱2.5g巴西棕榈蜡50g微晶纤维素30g乳糖70g聚维酮30g硬脂酸镁5g乙醇适量包衣液处方二醋酸纤维素40g聚乙二醇5g癸二酸二丁酯4g丙酮适量ill1000片制剂工艺1素片制备工艺1.1制备粘合剂取处方量的聚维酮溶于乙醇，制成5%(w/w)的粘合剂，备用；1.2制粒将乳糖、微晶纤维素分别过筛后，与甲磺酸二氢麦角碱、巴西棕榈蜡一同放入混合制粒机，进行混合，均匀后加入粘合剂进行湿法制粒，取出颗粒用20目筛进行湿整粒。烘干后，过20目筛整粒，备用。1.3压片将制得的颗粒与处方量的硬脂酸镁，混合均匀后，检测含量确定片重，压片。2包衣工艺取二醋酸纤维素，加丙酮600ml，搅拌使溶解；另取聚乙二醇置50ml的量瓶中，加水使其溶解后，加入到上述醋酸纤维素丙酮溶液中，边加边搅拌，使聚乙二醇全部溶解，加入癸二酸二丁酯摇匀，制得包衣液。将上述制得的片芯置包衣机中，通热风，保持温度在30—4(TC之间，喷入包衣液。放置于40'C的环境中挥干溶剂，即得。实施例4素片处方甲磺酸二氢麦角碱羟丙基甲基纤维素KIOO羟丙基甲基纤维素E5微晶纤维素蔗糖微粉硅胶硬脂酸包衣液处方欧巴代水5g20g6030g70g6g2g20g适量1000片制剂工艺1素片制备工艺1.1制粒将甲磺酸二氢麦角碱、羟丙基甲基纤维素KIOO、羟丙基甲基纤维素E5、微晶纤维素、蔗糖、微粉硅胶放入混合制粒机，进行混合，均匀后喷入水进行湿法制粒，取出颗粒用20目筛进行湿整粒。烘干后，过20目筛整粒，备用。1.2压片将制得的颗粒与处方量的硬脂酸，混合均匀后，检测含量确定片重，压片，即得。2包衣工艺2.1包衣液的配制将处方量欧巴代加至水中，并加水适量，搅拌45分钟，使全部溶解分散，配制成欧巴代浓度为18%的均一水分散体，备用。2.2包衣将制得的素片置高效包衣锅中，进风温度加热至6(TC75'C左右，匀速喷入包衣液包衣，片床温度保持在4045'C，包衣增重约3%，即得。为了考察本发明的体外释放效果，按照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录XD第一法)，仪器装置按溶出度测定法第二法装置，以磷酸氢二铵溶液(用磷酸调节pH值至l.O)-甲醇为流动相；检测波长为280nm;测定了本发明制备的甲磺酸二氢麦角碱缓控释片的体外释放度。以盐酸溶液(9—1000)500ml为释放介质，转速为每分钟100转，依法操作，在0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、10小时与12小时分别取溶液5ml，并即时补充释放介质5ml，离心5分钟(每分钟5000转)，取上清液作为供试品溶液。另精密称取甲磺酸二氢麦角碱对照品约13mg置100ml的量瓶中，用释放介质溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml置50ml的量瓶中，用释放介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照上述色谱条件，精密量取对照品溶液和供试品溶液各50Ul注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积分别计算每片在不同时间的释放量。分别计算出每片在不同时间的释放量。四个实施例制备的甲磺酸二氢麦角碱缓控释片，释放特征为:<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>四个实施例制备的甲磺酸二氢麦角碱缓释片的释放曲线见图1。对实施例1、实施例3制备的缓释片按照上述检测方法，分别在不同释放介质(pH1.0盐酸溶液、pH6.8磷酸盐缓冲液、蒸馏水)中进行释放测定。采用3中不同的释放介质，分别在2小时、4小时、8小时、12小时时测定其释放量。实施例1在不同释放介质的释放度<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>实施例1在不同释放介质的释放曲线见图2。实施例3在不同释放介质的释放度<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>实施例3在不同释放介质的释放曲线见图3。权利要求1、一种含有二氢麦角碱的缓释片，所述缓释片由有效治疗剂量的二氢麦角碱或其生理上可接受的盐和药学上可接受的药用辅料组成，所述药学上可接受的药用辅料可选自表面活性剂、缓释材料、填充剂、粘合剂、着色剂、润滑剂、湿润剂、成膜材料、致孔剂、增塑剂中的一种或一种以上组成。2、上述权利要求中所述的缓释片，其特征在于所述二氢麦角碱生理上可接受的盐优选为二氢麦角碱的甲磺酸盐。3、上述权利要求中所述的缓释片，其特征在于有效治疗剂量的二氢麦角碱或其生理上可接受的盐为O.lmg至约80mg，优选lmg至约10mg，二氢麦角碱或其生理上可接受的盐用量占处方量的0.520%。4、上述权利要求中所述的缓释片，其特征在于所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、泊洛沙姆或吐温。表面活性剂用量占处方量的010%。所述缓释材料可选用羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、醋酸纤维素、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、海藻酸钠、巴西棕榈蜡、羟甲基纤维素中的一种或一种以上制成。缓释材料用量占处方量的060%。所述填充剂可选用微晶纤维素、甘露醇、微粉硅胶、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙二醇、壳聚糖、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、糖粉、交联聚乙烯比咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉、二氧化钛中的一种或一种以上制成。填充剂用量占处方量的055%。所述粘合剂可选用水、乙醇、无水乙醇、淀粉浆、聚维酮、交联聚乙烯吡咯垸酮、羟丙甲基纤维素和/或其他纤维素类中的一种或一种以上制成。粘合剂用量占处方量的020%。所述润滑剂可选用硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、月挂醇硫酸镁中的一种或一种以上。润滑剂用量占处方量的0.15%。湿润剂可选用水、乙醇、无水乙醇、三氯甲垸、丙酮、苯中的一种或一种以上。湿润剂用量占处方量的030%。所述着色剂可选用氧化铁、苋菜红、胭脂红、赤藓红、新红、甜菜红、紫胶红、越桔红、辣椒红、红米红、柠檬黄、日落黄、靛黄、亮蓝，以及为增强上述水溶性酸性色素在油脂中分散性的各种色素一种或一种以上制成。着色剂用量占处方量的05%。所述成膜材料可选用乙基纤维素、淀粉、乙基纤维素水分散体、甲基纤维素、醋酸纤维素、丙烯酸树脂、欧巴代、苏丽丝中的一种或一种以上制成。成膜材料用量占处方量的0.510%。所述致孔剂可选用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、聚维酮、共聚维酮、癸二酸二丁酯中的一种或一种以上制成。成膜材料用量占处方量的010%。所述增塑剂选自邻苯二甲酸甲酯、邻苯二甲酸乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚羧乙烯、聚氯乙烯、邻苯二甲酸二辛酯、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、聚维酮、共聚维酮、癸二酸二丁酯中的一种或一种以上制成。成膜材料用量占处方量的0.110%。5、上述权利要求中所述的缓释片，其特征在于，所述缓释制剂按照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录XD第一法)，仪器装置按溶出度测定法第二法装置，在不同PH值的释放介质中，释放趋势相一致。全文摘要本发明公开了一种含有二氢麦角碱的缓释片，它由有效剂量的二氢麦角碱或其生理上可接受的盐和药学上可接受的药用辅料组成。本发明制备的二氢麦角碱缓释片，能使药物在体内持续平稳释放，使体内血药浓度平稳，从根本上提高了药物的安全性和有效性。文档编号A61K9/22GK101658503SQ20081011887公开日2010年3月3日申请日期2008年8月26日优先权日2008年8月26日发明者李育巧,鹏林,郑顺利申请人:北京科信必成医药科技发展有限公司