专利名称：一种氢溴酸右美沙芬缓释片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种氢溴酸右美沙芬缓释片及其制备方法，属于医药领域。
背景技术：
氢溴酸右美沙芬(简称DM)为吗啡喃类非成瘾性中枢镇咳药，可抑制延脑咳嗽中枢 而产生镇咳作用。其镇咳作用与可待因相等或稍强。 一般治疗剂量不抑制呼吸，长期服 用无成瘾性和耐受性。其镇咳作用强度与可待因相似，治疗剂量时不抑制呼吸中枢。无 成瘾性，亦无镇痛作用。
氢溴酸右美沙芬从胃肠道吸收完全。口服后5小时左右血药浓度达峰值(Cmax) 5. 0± 1.4ng/ml。消除半衰期(tl/2P)为7.9土1.75小时。本品在进入体循环前通过肠壁、门 脉及肝(有首过效应)。血桨中原型药物(右吗喃)浓度很低。有3-甲氧吗啡烷、3-羟-17-甲吗啡垸、3-羟吗啡烷三个主要代谢产物，并有较大的个体差异。3-甲氧吗啡烷在血浆 中的浓度最高，是主要活性成分。其它两个代谢产物在血浆中的浓度很低，药理作用较 微甚至可不计。
氢溴酸右美沙芬是一种良好的镇咳药物，对其制剂的研究日趋广泛，但由于其半衰 期短，临床上需多次给药，血药浓度波动较大，易引起副作用，因此DM的缓释制剂是国 外研制的热点，以期减少给药次数，维持血药浓度平稳，降低不良反应发生率，但目前 上市的缓释制剂很少。所以，研制DM的缓释剂型具有广泛的市场前景和可观的经济效益。
氢溴酸右美沙芬缓释片具有以下优势
1、与常规制剂比较，缓释制剂释药速率平稳，接近零级速度过程，能克服普通制剂 多剂量给药后所产生的"峰谷"现象。常规制剂服药后，药物浓度迅速上升至最大值， 然后由于代谢，排泄及降解作用，又迅速降低，要将药物浓度控制在最小有效浓度和最 大安全浓度之间比较困难；
42、 可使体内有效血药浓度维持时间长，且平稳，药物利用率可达80 90%，而常规 药物的利用率仅为40 60%;
3、 可减少药物对胃肠道的副作用。常规制剂由于口服后在肠道中迅速崩解溶出，对 胃肠道刺激大，制成控释制剂可减少副作用；
4、 氢溴酸右美沙芬缓释片口服避免了血药浓度的明显波动，不受进食或pH等影响， 提高了生物利用度。每天服药2次、使用方便、不良反应减少、改善了患者顺应性。
发明内容
本发明的目的是提供一种药物释药的稳定性及用药的安全性更高的氢溴酸右美沙芬 缓释片，具有给药方便、作用持久、疗效稳定、不良反应减少、改善了患者顺应性等特 点。
本发明的氢溴酸右美沙芬缓释片，其特征在于是由氢溴酸右美沙芬、阻滞剂、稀释 剂、润滑剂组成。
本发明所述的缓释片，氢溴酸右美沙芬有效剂量为10mg 200mg，优选为20mg 100mg。
本发明所述的缓释片，其特征在于所述阻滞剂可选用羟丙甲基纤维素、苏丽丝水分 散体、乙基纤维素、甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维 素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、醋酸纤维素、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、单 硬脂酸甘油酯、羟甲基纤维素中的一种或一种以上制成。优选羟丙甲基纤维素。
本发明所述的缓释片，其特征在于所述稀释剂可选用微晶纤维素、甘露醇、预胶化 淀粉、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯醇、乳糖、聚乙二醇、乙醇中的一种或一种以上， 优选乳糖。
本发明所述的缓释片，其特征在于所述润滑剂可选用硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、 氢化植物油、聚乙二醇类、月挂醇硫酸镁中的一种或一种以上，优选硬脂酸镁。 本发明所述的缓释片，其特征在于按重量百分比计算，其组成为-
氢溴酸右美沙芬 5 50%
阻滞剂 0 60%
稀释剂 0 70%
5润滑剂 0 5%
本发明所述的缓释片，其特征在于所述缓释片按照释放度测定法(中国药典2005年 版二部附录X D第一法)，采用溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C)第三 法装置，以水250ml为溶剂，转速为每分钟50转，于每一操作容器内投入l片，依法操 作，在2、 4、 8小时分别取溶液10ml，滤过，并即时在操作容器中补充同体积的溶剂。 取续滤液照分光光度法(《中国药典》2005年版二部附录IVA)，在278nm波长处分别 测定吸收度；另精密称取氢溴酸右美沙芬对照品适量，加水溶解并定量稀释制成每lml 中含80Pg的溶液，同法测定吸收度，分别计算出每片在不同时间的释放量。本发明制备 的缓释片在2、 4和8小时的释放量应分别相应为标示量的30% 60%， 45% 70%和70% 以上。
本发明所述的缓释片，其特征在于所述的缓释片的制备方法，其包含如下步骤依 次取称处方量的阻滞剂、氢溴酸右美沙芬、稀释剂混和均匀，再加入处方量的润滑剂混 合均匀，测中间体，8号冲压片。
具体实施例 实施例l 处方
氢溴酸右美沙芬 30g 羟丙基甲基纤维素(K4M) 50g 乳糖(Flowlac-100) 70g 硬脂酸镁 1. 5g
共制成 1000片
制剂工艺
依次取称处方量的羟丙基甲基纤维素-K4M、氢溴酸右美沙芬、乳糖混和均匀，加入处 方量的硬脂酸镁混合均匀，测中间体，8号冲压片。
实施例2
6处方
氢溴酸右美沙芬 30g
羟丙基甲基纤维素(K4M) 50g
乳糖(Flowlac-100) 65g
硬脂酸镁 1.2g
共制成 1000片
制剂工艺
依次取称处方量的羟丙基甲基纤维素-K4M、氢溴酸右美沙芬、乳糖混和均匀，加入处 方量的硬脂酸镁混合均匀，测中间体，8号冲压片。
为了考察本发明的体外释放效果，按照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录 XD第一法)，仪器装置按溶出度测定法第三法装置，测定了本发明制备的氢溴酸右美沙 芬缓释片的体外释放度。
以水250ml为溶剂，转速为每分钟50转，于每一操作容器内投入l片，依法操作， 在2、 4、 8小时分别取溶液10ml，滤过，并即时在操作容器中补充同体积的溶剂。取续 滤液照分光光度法(《中国药典》2005年版二部附录IVA)，在278mn波长处分别测定 吸收度；另精密称取氢溴酸右美沙芬对照品适量，加水溶解并定量稀释制成每lml中含 80Pg的溶液，同法测定吸收度，分别计算出每片在不同时间的释放量。本发明制备的缓 释片在2、 4和8小时的释放量应分别相应为标示量的30% 60%， 45% 70%和70%以上。
分别计算出每片在不同时间的释放量。本发明缓释片在2小时、4小时、8小时的释 放量。
两个实施例制备的氢溴酸右美沙芬缓释片，释放特征为
释放度(％)2小时4小时8小时
实施例142. 4%61. 3%87. 8%
实施例240. 9%60. 9%85. 9%
二个实施例制备的氢溴酸右美沙芬缓释片释放曲线图见附
图1。
权利要求
1、一种氢溴酸右美沙芬缓释片，其特征在于是由氢溴酸右美沙芬、阻滞剂、稀释剂、润滑剂组成。
2、 权力要求l所述的缓释片，氢溴酸右美沙芬有效剂量为10mg 200mg，优选为 20mg 100 mg。
3、 权力要求卜2中任一项所述的缓释片，其特征在于-所述阻滞剂可选用羟丙甲基纤维素、苏丽丝水分散体、乙基纤维素、甲基纤维素、 邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤 维素、醋酸纤维素、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、单硬脂酸甘油酯、羟甲基纤维素 中的一种或一种以上制成。优选羟丙甲基纤维素。所述稀释剂可选用微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、聚 乙烯醇、乳糖、聚乙二醇、乙醇中的一种或一种以上，优选乳糖。所述润滑剂可选用硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、月 挂醇硫酸镁中的一种或一种以上，优选硬脂酸镁。
4、 上述权利要求1-3中所述的缓释片，其特征在于按重量百分比计算，其组成为氢溴酸右美沙芬 5 50% 阻滞剂 0 60% 稀释剂 0 70% 润滑剂 0 5%
5、 上述权利要求l-4中所述的缓释片，其特征在于按重量计算，其组成为氢溴酸右美沙芬 30g羟丙基甲基纤维素(K4M) 50g乳糖(Flowlac-100) 70g硬脂酸镁 1.5g共制成 1000片
6、 权利要求1-5中任一项所述的缓释片的制备方法，其包含如下步骤 依次取称处方量的阻滞剂、氢溴酸右美沙芬、稀释剂混和均匀，再加入处方量的润滑剂混合均匀，测中间体，8号冲压片。
7、权利要求l-6中任一项所述的缓释片，其特征在于，所述缓释片按照释放度测 定法(中国药典2005年版二部附录X D第一法)，采用溶出度测定法(中国药典2005 年版二部附录XC)第三法装置，以水250ml为溶剂，转速为每分钟50转，于每一操 作容器内投入l片，依法操作，在2、 4、 8小时分别取溶液10ml，滤过，并即时在操 作容器中补充同体积的溶剂。取续滤液照分光光度法(《中国药典》2005年版二部附 录IVA)，在278rai波长处分别测定吸收度；另精密称取氢溴酸右美沙芬对照品适量， 加水溶解并定量稀释制成每lml中含8(Hig的溶液，同法测定吸收度，分别计算出每片 在不同时间的释放量。本发明制备的缓释片在2、 4和8小时的释放量应分别相应为标 示量的30% 60%， 45% 70%和70%以上。
全文摘要
本发明的目的是提供一种药物释药的稳定性及用药的安全性更高的氢溴酸右美沙芬缓释片，其特征在于是由氢溴酸右美沙芬、阻滞剂、稀释剂、润滑剂组成。本发明的氢溴酸右美沙芬缓释片，具有给药方便、作用持久、疗效稳定、不良反应减少、改善了患者顺应性等特点。
文档编号A61K9/22GK101658500SQ200810118868
公开日2010年3月3日 申请日期2008年8月26日 优先权日2008年8月26日
发明者李育巧, 鹏 林, 郑顺利 申请人:北京科信必成医药科技发展有限公司