专利名称：一种复方氢溴酸右美沙芬制剂的质量控制方法
技术领域：
本发明涉及一种以氢溴酸右美沙芬和愈创木酚甘油醚为主要原料制成的复方氢 溴酸右美沙芬制剂的质量控制方法，属于药品的技术领域。背景知识感冒，是由多种病毒引起的上呼吸道感染，俗称“伤风”，是四季均可发生的常见呼 吸道疾病。具有广泛的流行性和传染性，若不及时控制，可以引起并发症如病毒性肺炎、心 肌炎等，严重危害人类健康。感冒临床上又分为普通感冒与流行性感冒。支气管炎是冬季 中老年人的常见病，多因急性支气管炎未及时治愈转变而成。据统计，我国50岁以上中老 年人发病率为15% 30%左右。临床上常表现为咳嗽、咳痰，或伴有气短、喘息等，严重者 可并发肺气肿、肺心病等。感冒和支气管炎的症状大多以咳嗽、咯痰为主要症状。咳嗽是呼吸系统受到刺激 时所产生的一种防御性反射活动，痰是呼吸道炎症的产物，可刺激呼吸道粘膜引起咳嗽，并 加重感染。因此，必须使用镇咳祛痰药以缓解病情。复方氢溴酸右美沙芬制剂就是专门针对以上两种主要症状研制而成的，其氢溴酸 右美沙芬为中枢性镇咳药，抑制延髓咳嗽中枢而产生作用，镇咳作用与可待因相等，但无止 痛作用，成瘾性及耐受性弱，治疗剂量不会抑制呼吸。愈创木酚甘油醚为恶心性祛痰药，口 服后刺激胃粘膜，反射性地引起支气管分泌增加，降低痰的粘度而产生祛痰作用。目前，氢溴酸右美沙芬和愈创木酚甘油醚组成的复方制剂质量标准控制中，一些 鉴别项目过程过于繁琐，结果不明显，有关物质检查和含量测定项不全面，不能对复方氢溴 酸右美沙芬制剂的质量进行有效地控制，使生产出的药品质量可靠性不高，质量不稳定，严 重影响了药品的治疗效果。
发明内容
本发明的目的在于提供一种复方氢溴酸右美沙芬制剂的质量控制方法，本质量 控制方法可有效的控制药物的质量，使药物的质量可靠、稳定，保证药物的治疗效果。本发明所述复方氢溴酸右美沙芬糖浆制剂，其所含的主要成分为氢溴酸右美沙芬 1 5g、愈创木酚甘油醚10 30g。本发明是这样实现的所述质量控制方法包括性状、鉴别、有关物质和含量测定， 其中性状包括为棕黄色澄清液体；鉴别包括对氢溴酸右美沙芬和愈创木酚甘油醚的鉴别， 有关物质检查包括氢溴酸右美沙芬、愈创木酚甘油醚和辅料的检查，含量测定包括对氢溴 酸右美沙芬和愈创木酚甘油醚为对照品的含量测定方法。本制剂的鉴别方法为1化学鉴别取本品15 35ml，用氯仿提取两次，每次12 ^ml,合并氯仿液，滤过，滤液置 80°C水浴上蒸干，加2mol/L硫酸溶液1. 2 2. 8ml使残渣溶解，加新鲜配制的硝酸汞溶液 (取硝酸汞700mg,加水4ml使溶解，再加硝酸钠IOOmg,混勻，滤过)0. 6 1. 4ml，不显色，加热15分钟后有淡黄色出现(不明显)(氢溴酸右美沙芬的鉴别)。取本品1 10ml，用氯仿提取两次，每次12 40ml，合并氯仿液，滤过，滤液置 80°C水浴上蒸干，残渣加甲醛1 3滴和硫酸1 5滴混合，显深紫红色(愈创木酚甘油醚 的鉴别)。2HPLC 鉴另Ij在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液各主峰的保留时间应与对照品溶液 各峰的保留时间一致。3所述的有关物质检查3.1仪器及试药岛津LC-10AT高效液相色谱仪SPD-10A紫外检测仪岛津UV-2450紫外分光光度计甲醇(色谱纯)、冰醋酸、辛烷磺酸钠上海陆都化学试剂厂3. 2色谱条件的选择3. 2. 1 柱 C183. 2. 2 流速 0. 8 1. 5ml/min3. 2. 3测定波长的选择称取氢溴酸右美沙芬原料适量，将其制成每Iml中含氢溴酸右美沙芬50 μ g的溶 液，照分光光度法测定，该溶液在278nm及203nm的波长处有最大吸收；称取愈创木酚甘油 醚原料适量，将其制成每Iml中含愈创木酚甘油醚50 μ g的溶液，照分光光度法测定，该溶 液在274nm、2Mnm及203nm的波长处有最大吸收。量取复方氢溴酸右美沙芬糖浆1ml，置 50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇勻，滤过，精密量取1ml，置IOOml量瓶中，加水稀释至刻 度，照分光光度法测定，该溶液在274nm及225nm的波长处有最大吸收。因复方氢溴酸右 美沙芬糖浆中愈创木酚甘油醚的含量为20mg/ml，氢溴酸右美沙芬的含量为3mg/ml，宜选 择氢溴酸右美沙芬的最大吸收波长为检测波长。把^Onm做为有关物质的检测波长较为妥 当。为了考证在280nm处检测有关物质的可行性，特选择在^0nm、278nm及274nm检测同 一个样品，经试验本品复方氢溴酸右美沙芬糖浆在274nm波长处测定有关物质的数量低于 280nm的检测值，在278nm波长处检测结果与^Onm基本一致，因此我们选择波长^Onm为 测定波长。3. 2. 4流动相的选择以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(色谱柱4. 6mm X 200mm)；流速为0.8 1. 5ml/min ；检测波长为280nm ；分别以甲醇-水(68 32)、甲醇-水-冰醋酸 (68 32 2)、甲醇-水-冰醋酸-辛烷磺酸钠(500 800 200 400 1 6 0.2 幻为流动相，取供试液20 μ L注入色谱仪，根据试验结果，前两种流动相中未加 入离子对试剂，氢溴酸右美沙芬的检出量很低，选用甲醇-水-冰醋酸-辛烷磺酸钠(500 800 200 400 1 6 0. 2 3)为流动相，保留时间较为合适，氢溴酸右美沙芬、愈 创木酚甘油醚与有关物质及相关辅料峰都能很好的分离，适用于复方氢溴酸右美沙芬糖浆 的杂质检查。所以我们将甲醇-水-冰醋酸-辛烷磺酸钠(500 800 200 400 1 6 0.2 幻确定为复方氢溴酸右美沙芬糖浆有关物质测定的流动相。3. 3专属性试验
3. 3. 1辅料的干扰试验取处方量的辅料置IOOml量瓶中，加流动相适量使溶解并 稀释至刻度，取续滤液20 μ 1注入液相色谱仪中记录色谱图，表明辅料不干扰有关物质的 测定，为更好地考察复方氢溴酸右美沙芬糖浆的有关物质，在以下计算有关物质时，辅料峰 除去不计。3. 3. 2高温破坏试验量取复方氢溴酸右美沙芬糖浆anl，置IOml量瓶中，于90°C 水浴中放置2小时，冷却至室温，用流动相稀释至刻度，滤过，取续滤液20 μ 1注入色谱仪 中，记录色谱图。3. 3. 3强酸破坏试验量取复方氢溴酸右美沙芬糖浆anl，置IOml量瓶中，加 lmol/L盐酸溶液anl，超声使溶解，在60°C水浴加热半小时，用lmol/L氢氧化钠溶液中和， 用流动相稀释至刻度，滤过，取续滤液20 μ 1注入色谱仪，记录色谱图。3. 3. 4强碱破坏试验量取复方氢溴酸右美沙芬糖浆anl，置IOml量瓶中，加 0. lmol/L氢氧化钠溶液lml，摇勻，用lmol/L盐酸溶液中和，用流动相稀释至刻度，滤过，取 续滤液20 μ 1注入色谱仪，记录色谱图。3. 3. 4强光照射破坏试验量取复方氢溴酸右美沙芬糖浆anl，置IOml量瓶中，在 阳光下放置12小时，加流动相稀释至刻度，滤过，取续滤液20 μ 1注入色谱仪，记录色谱图。3. 3. 5氧化破坏试验量取复方氢溴酸右美沙芬糖浆anl，置IOml量瓶中，加入 30%过氧化氢1滴，放置20分钟，加流动相稀释至刻度，滤过，取续滤液20 μ 1注入色谱仪， 记录色谱图。对比看出，经过高温、酸、碱、阳光照射及氧化破坏试验，复方氢溴酸右美沙芬糖浆 中氢溴酸右美沙芬和愈创木酚甘油醚的主峰与降解产物的杂质峰均能较好的分离，辅料对 测定无干扰，结果表明此色谱条件能检测复方氢溴酸右美沙芬糖浆的降解产物，专属性好。 因降解产物基本在氢溴酸右美沙芬保留时间的两倍以内出现，因此记录色谱图至氢溴酸右 美沙芬主峰保留时间的2倍。3. 4溶液稳定性试验精密量取复方氢溴酸右美沙芬糖浆1ml，置50ml量瓶中，加流动相适量，加流动相 稀释至刻度，摇勻，滤过作为供试溶液；分别于0、2、4、8、12、M小时，取供试溶液20μ 1注入 色谱仪中，记录色谱图，记录时间为氢溴酸右美沙芬主峰保留时间的2倍。结果见表1。表1复方氢溴酸右美沙芬糖浆有关物质测定的稳定性考察结果
时间(小时)02481224平均值RSD (%)杂质峰的峰面 积和12186.812294.6512236.612234.912011.3512119.712180.670.83氢溴酸右美沙 芬和愈创木酚 甘油醚主峰峰 面积和31370403132031312852831201303129182311007931261650.31通过图谱和表可以看出，在M小时内供试液中主峰面积和及杂质峰面积的和的 RSD分别为0. 83%和0. 31%，说明该溶液在24小时内稳定。3. 5最低检出量的测定精密称取氢溴酸右美沙芬约5. Omg，置50ml量瓶中，加流动相适量，超声使溶解，加流动相稀释至刻度，摇勻，滤过。精密量取Iml续滤液置IOml量瓶 中，加流动相稀释至刻度。再精密量取Iml置IOOml量瓶中，加流动相稀释至刻度。取20 μ 1 溶液注入色谱仪中，记录色谱图，氢溴酸右美沙芬的最低检出量为1. 6ng(S/N = 3)。精密称取愈创木酚甘油醚约5. Omg，置50ml量瓶中，加流动相适量，超声使溶解， 加流动相稀释至刻度，摇勻，滤过。精密量取Iml滤液置IOml量瓶中，加流动相稀释至刻度。 再精密量取Iml置IOOml量瓶中，加流动相稀释至刻度。取20 μ 1溶液注入色谱仪中，记录 色谱图，愈创木酚甘油醚的最低检出量为1. 6ng(S/N = 3)。3. 6耐用性试验检测条件如前，分别将柱温升至30°C、流速变为1. 2ml/min、流动相比例调整为甲 醇-水-冰醋酸-辛烷磺酸钠(500 800 200 400 1 6 0.2 3)，检测复方氢 溴酸右美沙芬糖浆的有关物质，结果表明测定条件发生微小变化时，测定结果没有变化。3. 7有关物质测定方法照高效液相色谱法。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲 醇-水-冰醋酸-辛烷磺酸钠(500 800 200 400 1 6 0. 2 3)为流动相； 检测波长为280nm ；流速为0. 8 1. 5ml/min。愈创木酚甘油醚主峰的理论塔板数不低于 2000，氢溴酸右美沙芬和愈创木酚甘油醚峰与相邻杂质峰的分离度应符合规定。精密量取本品10ml，加流动相适量，稀释制成每Iml中约含氢溴酸右美沙芬 0. 06mg和愈创木酚甘油醚0. 4mg的溶液作为供试品溶液，摇勻，滤过；精密量取供试品溶 液1ml，置IOOml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇勻，作为对照溶液；在上述色谱条件下，取 对照溶液20 μ 1注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的 20-25% ；再取供试品溶液和对照溶液各20μ 1，注入液相色谱仪，记录色谱图至氢溴酸右美 沙芬峰保留时间的2倍。供试品溶液如显杂质峰，各杂质峰面积之和不得大于对照溶液的 主峰面积和(1.0% )。3. 8有关物质检查见表2。表2有关物质检查结果
批号201002012010020220100203对照制剂有关物质(％)0. 350. 330. 330. 384所属的含量测定包括4. 1照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)色谱条件4. 1. 1仪器及试药岛津LC-IOAT高效液相色谱仪SPD-IOA紫外检测仪岛津UV-2450紫外分光光度计4. 1.2色谱条件的选择4. 1. 2. 1 柱 C184. 1. 2. 2 流速 0. 8 1. 5ml/min4. 1. 2. 3测定波长的选择称取氢溴酸右美沙芬原料适量，将其制成每Iml中含氢溴酸右美沙芬50 μ g的溶液，照分光光度法测定，该溶液在278nm及203nm的波长处有最大吸收；称取愈创木酚甘油 醚原料适量，将其制成每Iml中含愈创木酚甘油醚50 μ g的溶液，照分光光度法测定，该溶 液在274nm、2Mnm及203nm的波长处有最大吸收。量取复方氢溴酸右美沙芬糖浆1ml，置 50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇勻，滤过，精密量取1ml，置IOOml量瓶中，加水稀释至刻 度，照分光光度法测定，该溶液在274nm及225nm的波长处有最大吸收。因复方氢溴酸右 美沙芬糖浆中愈创木酚甘油醚的含量为20mg/ml，氢溴酸右美沙芬的含量为3mg/ml，宜选 择氢溴酸右美沙芬的最大吸收波长为检测波长。把^Onm做为有关物质的检测波长较为妥 当。为了考证在280nm处检测有关物质的可行性，特选择在280nm、278nm及274nm检测同 一个样品，经试验本品复方氢溴酸右美沙芬糖浆在274nm波长处测定有关物质的数量低于 280nm的检测值，在278nm波长处检测结果与^Onm基本一致，因此我们选择波长^Onm为 测定波长。4. 1.2. 4流动相的选择以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(色谱柱4. 6mm X 200mm)；流速为0.8 1. 5ml/min ；检测波长为280nm ；分别以甲醇-水(68 32)、甲醇-水-冰醋酸 (68 32 2)、甲醇-水-冰醋酸-辛烷磺酸钠(500 800 200 400 1 6 0.2 幻为流动相，取供试液20 μ L注入色谱仪，根据试验结果，前两种流动相中未加 入离子对试剂，氢溴酸右美沙芬的检出量很低，选用甲醇-水-冰醋酸-辛烷磺酸钠(500 800 200 400 1 6 0. 2 3)为流动相，保留时间较为合适，氢溴酸右美沙芬、愈 创木酚甘油醚与有关物质及相关辅料峰都能很好的分离，适用于复方氢溴酸右美沙芬糖浆 的杂质检查。所以我们将甲醇-水-冰醋酸-辛烷磺酸钠(500 800 200 400 1 6 0.2 幻确定为复方氢溴酸右美沙芬糖浆有关物质测定的流动相。4. 1. 3线性试验精密称取氢溴酸右美沙芬及愈创木酚甘油醚对照品适量，加流动相溶解并定量稀 释制成每Iml含0. Img氢溴酸右美沙芬及0. 67mg愈创木酚甘油醚得溶液；精密量取上述溶 液8、6、5、4、3ml分别置IOml量瓶中，加流动相稀释至刻度，作为线性试验1、2、3、4、5号溶 液，再精密量取5号溶液lmldml，分别置IOOml量瓶中，加流动相稀释至刻度，作为线性试 验6、7号溶液，分别精密量取1-7号线性试验溶液20 μ 1注入色谱仪中，结果见表3、4。表3愈创木酚甘油醚含量测定的线性试验结果
权利要求
1.一种复方氢溴酸右美沙芬糖浆的质量控制方法，所述制剂的主要成分为氢溴酸右美 沙芬1 5g、愈创木酚甘油醚10 30g。其特征在于所述的质量控方法包括性状、鉴别、 有关物质和含量测定，其中性状包括为棕黄色澄清液体；鉴别包括对氢溴酸右美沙芬和愈 创木酚甘油醚的鉴别，有关物质检查包括氢溴酸右美沙芬、愈创木酚甘油醚和辅料的检查， 含量测定包括对氢溴酸右美沙芬和愈创木酚甘油醚为对照品的含量测定方法。
2.按照权利要求1所述复方氢溴酸右美沙芬糖浆的质量控制方法，其特征在于本制 剂对于氢溴酸右美沙芬的鉴别为取本品15 35ml，用氯仿提取两次，每次12 ^ml,合 并氯仿液，滤过，滤液置80°C水浴上蒸干，加2mol/L硫酸溶液1. 2 2. 8ml使残渣溶解， 加新鲜配制的硝酸汞溶液(取硝酸汞700mg，加水細1使溶解，再加硝酸钠lOOmg，混勻，滤 过)0. 6 1.細1，不显色，加热15分钟后有淡黄色出现(不明显)。
3.按照权利要求1所述复方氢溴酸右美沙芬糖浆的质量控制方法，其特征在于本制 剂对于愈创木酚甘油醚的鉴别为取本品1 10ml，用氯仿提取两次，每次12 40ml，合并 氯仿液，滤过，滤液置80°C水浴上蒸干，残渣加甲醛1 3滴和硫酸1 5滴混合，显深紫红 色。
4.按照权利要求1所述复方氢溴酸右美沙芬糖浆的质量控制方法，其特征在于 本制剂对于有关物质的检查方法色谱条件用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲 醇-水-冰醋酸-辛烷磺酸钠(500 800 200 400 1 6 0. 2 3)为流动相； 检测波长为^Onm ；流速为0. 8 1. 5ml/min。愈创木酚甘油醚主峰的理论塔板数不低于 2000。
5.按照权利要求1所述复方氢溴酸右美沙芬糖浆的质量控制方法，其特征在于本制 剂对于含量测定方法包括色谱条件用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水-冰醋酸-辛烷磺酸钠 (500 800 200 400 1 6 0. 2 3)为流动相；检测波长为^Onm ；流速为0. 8 1. 5ml/min ；氢溴酸右美沙芬的拖尾因子应小于2. 5。测定方法精密量取本品5 15ml，置 50 IOOml量瓶中，用少量流动相洗出移液管内壁附着液，洗液并入量瓶中，加流动相稀释 至刻度，摇勻，用0. 45um微孔滤膜滤过；精密量取续滤液5 15ml置25 IOOml量瓶中， 加流动相稀释至刻度，摇勻，作为供试品溶液，精密量取20μ 1注入色谱仪中，记录色谱图； 另取精密称取氢溴酸右美沙芬对照品(预先按中国药典2000年版二部附录水分测定法测 定后，以无水物计)，加流动相溶解并定量稀释制成每Iml中约含0. 3 0. 9mg的溶液 ’另 精密称取愈创木酚甘油醚对照品10 30mg，置25 IOOml量瓶中，加流动相适量使溶解， 精密加氢溴酸右美沙芬对照品溶液2. 5 10ml，加流动相稀释至刻度，摇勻，作为对照品溶 液，同法测定。按外标法以峰面积计算，其中氢溴酸右美沙芬的结果应乘以1.0511，即得
6.按照权利要求1和2所述复方氢溴酸右美沙芬糖浆的质量控制方法，其特征在于 本制剂对于氢溴酸右美沙芬的鉴别为取本品25ml，用氯仿提取两次，每次20ml，合并氯仿 液，滤过，滤液置80°C水浴上蒸干，加2mol/L硫酸溶液2ml使残渣溶解，加新鲜配制的硝酸 汞溶液(取硝酸汞700mg，加水細1使溶解，再加硝酸钠lOOmg，混勻，滤过)1ml，不显色，加 热15分钟后有淡黄色出现(不明显)。
7.按照权利要求1和3所述复方氢溴酸右美沙芬糖浆的质量控制方法，其特征在于 本制剂对于愈创木酚甘油醚的鉴别为取本品5ml，用氯仿提取两次，每次20ml，合并氯仿液，滤过，滤液置80°C水浴上蒸干，残渣加甲醛1滴和硫酸3滴混合，显深紫红色。
8.按照权利要求1和4所述复方氢溴酸右美沙芬糖浆的质量控制方法，其特征在 于本制剂对于有关物质的检查方法色谱条件用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲 醇-水-冰醋酸-辛烷磺酸钠(678 320 2 0. 9)为流动相；检测波长为^Onm ；流速 为l.Oml/min。愈创木酚甘油醚主峰的理论塔板数不低于2000。
9.按照权利要求1、4、5和8所述复方氢溴酸右美沙芬糖浆的质量控制方法，其特征在 于本制剂对于含量测定方法包括色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水-冰醋 酸-辛烷磺酸钠(678 320 2 0.9)为流动相；检测波长为280nm ；流速为1. Oml/min ； 氢溴酸右美沙芬的拖尾因子应小于2. 5。测定方法精密量取本品10ml，置IOOml量瓶中，用少量流动相洗出移液管内壁附着 液，洗液并入量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇勻，用0. 45um微孔滤膜滤过；精密量取续滤 液IOm置50ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇勻，作为供试品溶液，精密量取20 μ 1注入 色谱仪中，记录色谱图；另取精密称取氢溴酸右美沙芬对照品(预先按中国药典2000年版 二部附录水分测定法测定后，以无水物计)，加流动相溶解并定量稀释制成每Iml中约含 0. 6mg的溶液；另精密称取愈创木酚甘油醚对照品20mg，置50ml量瓶中，加流动相适量使溶 解，精密加氢溴酸右美沙芬对照品溶液5ml，加流动相稀释至刻度，摇勻，作为对照品溶液， 同法测定。按外标法以峰面积计算，其中氢溴酸右美沙芬的结果应乘以1.0511，即得。
全文摘要
本发明是一种复方氢溴酸右美沙芬制剂的质量控制方法，所述质量控制方法包括性状、鉴别、有关物质和含量测定，其中性状包括为棕黄色澄清液体；鉴别包括对氢溴酸右美沙芬和愈创木酚甘油醚的鉴别，有关物质检查包括氢溴酸右美沙芬、愈创木酚甘油醚和辅料的检查，含量测定包括对氢溴酸右美沙芬和愈创木酚甘油醚为对照品的含量测定方法。本发明保证了一种复方氢溴酸右美沙芬制剂质量检测标准的准确性和先进性，可有效的控制一种复方氢溴酸右美沙芬制剂的质量，是生产出来的药物质量可靠、稳定，保证药物的治疗效果。
文档编号G01N30/02GK102062761SQ20101057984
公开日2011年5月18日 申请日期2010年12月1日 优先权日2010年12月1日
发明者程雪翔 申请人:程雪翔