专利名称：一种药物缓控释材料的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物缓控释材料的制备方法，具体地说涉及根据药物化学和物理性质 制备具有双孔结构且孔道尺寸可控的功能化纯硅基双模型介孔分子筛。
背景技术：
药物治疗方面所面临的几大问题包括(1)无法将药物准确的运送到目标区域；(2) 无法长时间维持目标区域有效的血药浓度；(3)非目标区域的血药浓度较高，有造成副
作用的隐患。为了解决这一问题，缓释，控释剂应运而生。近年来缓释、控释制剂研究发
展十分迅速。1999年度全球此类产品销售额接近100亿美元，并有持续上升的趋势。
药物缓释控释制剂能够减少给药次数，提高病人的依从性，从而降低医疗费用。其次 药物缓释控释制剂能够保持平稳而有效的血药浓度，保证了药物的安全性和有效性。与此 同时药物缓释控释制剂还能够降低药物对胃肠道的不良反应，提高了病人的感觉舒适度。 在过去的二十年里，随着对介孔分子筛结构研究和性能开发的进一步深入，发现介孔
分子筛具有如下优点(l)本身具有无毒、无生理活性和生物相容性；(2)表面丰富的硅羟
基可以作为和药物分子相互作用的活性位点，从而使药物分子很容易均匀的负载到孔道 中，并且通过调节组装条件和介孔的各项参数(孔径、形貌、孔道结构、表面性质的调节)， 不仅可以调节药物组装量的大小，而且可以有效地控制药物分子的释放速率，达到使药物
缓释或者控释的目的；(3)能够保持药物结构的完整性。鉴于此，因此近年来将其作为药 物载体得到了广泛关注。
目前，人们的研究内容主要集中于通过调节具有单一孔道结构的介孔分子筛的理化性 质，如孔径、孔道结构、表面性质(主-客体间作用力)或外界因素"诱导"控制药物分 子的释放，多以难溶性的布洛芬或水溶性的巯甲丙脯酸为模型药物。
2001年，Regi等人(Chem. Mater. ， 2001， 13， 308-311)首次报道了介孔分子筛在 药物装载及释放性能的研究结果，利用介孔材料的表面硅羟基和药物布洛芬之间的氢键相 互作用，实现了布洛芬在硅基介孔材料中的高载药量吸附以及组装药物的可控释放。之后， 通过增加主客体作用力，研究了布洛芬在有机氨功能化MCM-41中的稳定装载以及有效的可 控释放(Chem. Mater. 2003, 15， 500)。随后越来越多的科学家开始研究介孔分子筛形 貌..孔径大小以及有机无机官能化等因素对药物装载及释放的影响。Qu等人(Microporous Mes叩orous Mater. ， 2006， 92， 1)分别利用卡托普利和布洛芬作为模型药物，装载于MCM-41 孔道中，Anderson等人(Chem. Mater. ， 2004, 16， 4160)将布洛芬装载于SBA系列介孔 材料中，他们都发现在孔径相近的条件下，药物的释放速率和介孔载体的粒径大小有关。 Zhu (Micoporous Mesoporous Mater. ， 2005， 85, 75) ， Song (Langmuir， 2005, 21, 9568) , Zeng (Mater. Chem. Phys. , 2006， 97， 437) ， Tang (J. Solid State Chem.， 2006， 179， 1513)等人通过嫁接法和一步法，使介孔材料孔道内壁功能化后，分别装载 布洛芬，牛血清白蛋白，阿司匹林，法莫替丁等模型药物，结果发现介孔材料均能显著提 高载药量，延长释放周期。
中国专利CN101020058A研究了不同形貌和不同颗粒尺寸的纯硅基单分散球形介孔分 子筛在药物缓释中的应用，美国专利US2007/0160639A1对介孔分子筛表面进行氧化功能处 理后，获得了较好的药物组装体系。
上述研究结果表明介孔分子筛的形貌(粒径大小)和孔道结构分别对药物的组装和释 放动力学有着显著影响。究其原因，从理论上讲药物从不溶性多孔载体中的释放机制通常 是扩散机制，即较长的孔道则意味着较大的空间位阻，所以从传输路径角度看，表现出对 药物分子较大的扩散阻力。
最近Uhto等人(International Journal of Pharmaceutics, 2007， 331, 133)研 究了具有三维孔道分布的介孔分子筛TUD-l进行布洛芬的装载与释放，结果发现这种介孔 材料由于内部孔道四通八达，更加有利于药物的组装和缓释。这一研究结果提醒我们在纳 米范围内设计新型药物缓/控释制剂的同时，大孔有利于药物分子的转运传输空间；而小 孔则可提供较大的比表面积和孔容，可提供较多的活性位点、也有利于药物分子的缓释和 释放。因而，如果能够制备出同时具备两级或两级以上孔道的多孔材料，就可以将这些孔 道结构的优点结合起来，更好地发挥其优势，有利于进一步制备高性能新型药物缓/控释 材料。
发明内容
本发明的目的是提供一种药物缓控释材料的制备方法
技术领域：
本发明包括以下步骤
(1) 将十六烷基三甲基溴化铵与蒸馏水按照i: woo-600的摩尔比例混合，搅拌至
溶解；
(2) 移取正硅酸乙酯，正硅酸乙酯与十六烷基三甲基溴化铵的摩尔比例为i :
0. l-O. 5;加入碱液调节pH值，调节pH值范围至8-11,维持搅拌速率180rpm/min-1200 rpm/min，至产生白色块状凝胶；
(3)将白色块状凝胶抽滤，洗涤，过滤，烘千得白色粉剂；
(4 )将白色粉剂升温至5 5 0 °C并焙烧6小时，即得双模型介孔分子筛；
2) 双模型介孔分子筛的功能化
将有机硅烷偶联剂溶于有机溶剂，配置溶液A，溶液A浓度为0. Olmol/L-lmol/L;将 溶液A与上述双模型介孔分子筛按照20-50ml : 0. 2-0. 5g的比例混合，常温搅拌，过滤， 洗涤，干燥，即得功能化双模型介孔分子筛；
3) 将药物加入有机溶剂中，浓度为0. 1-40mg/ml,得到溶液B;将溶液B与功能化双 模型分子筛按照50ml : 0. 2g的比例混合，室温下搅拌8-12小时后过滤洗涤，将洗涤所得 固体置于60-80'C下干燥。
固体粉剂可在不同释放介质中持续释放。所述的释放介质是蒸馏水或模拟体液。 所述具有双孔结构且孔道尺寸可控的纯硅基双模型介孔分子筛是同时具有3nm的一级
孔道和15-55nm左右的二级可控孔道结构，比表面积700-1100m7g、孔容积1. 8-3. 5cm7g、
球形颗粒尺寸20-200nm的分子筛。
所述双模型介孔分子筛制备所用碱液为氨水或氢氧化钠溶液；
所述双模型介孔分子筛功能化所用硅烷偶联剂是三氨基三乙氧基硅垸或N-[3-(三甲 氧基)丙基]乙二胺之一；
所述有机溶剂是乙醇、丙酮、正己垸或氯仿之一； 所述药物包括水溶性药物，微溶性药物和不溶性药物。 本发明与现有技术相比具有的特点在于
1.双模型介孔分子筛采用一步合成法制备，步骤简单，周期短，成本低廉；
2. 通过对双模型介孔分子筛双孔结构的调控，根据药物分子大小，能够有针对性的 选择不同药物在分子筛中的组装；
3. 通过对双模型介孔分子筛第二级孔道尺寸的控制，能够调变药物在分子筛中的最 大吸附量；
4. 通过选择不同硅烷偶联剂对双模型介孔分子筛表面进行功能化处理，能够调控药 物在分子筛中的稳定装载量和可控释放速率，进而调控载药体系进入细胞的效率；
5. 所选分子筛具有结构稳定、无毒、无生理活性和生物相容性。
图l:实施例l的细胞生长曲线
图2:实施例1的阿司匹林在蒸馏水中的释放实验 图3:实施例2的阿司匹林在蒸馏水中的释放实验 图4:实施例4的阿司匹林在模拟体液中的释放实验 图5:实施例7的布洛芬在模拟体液中的释放实验具体实施方式
实施例1
合成实验将2.61g十六垸基三甲基溴化铵溶于104g蒸馏水，搅拌至溶解，向溶液 中移取8ml正硅酸乙酯，加入新制氨水，调节pH值为9，维持搅拌速率500pm/min至产生 白色块状凝胶，抽滤，洗涤，过滤，所得白色粉剂烘干，干燥后产物升温至55(TC并焙烧 6小时，得到具有3nm的一级孔道和20nm 二级孔道结构的双模型介孔分子筛；
分子筛功能化将0.002mol三氨基三乙氧基硅烷加入到100ml无水乙醇中，使三氨 基三乙氧基硅烷的浓度为0.02mol/L，得到溶液A1。将双模型介孔分子筛在15(TC下真空 活化5小时。取活化后双模型介孔分子筛lg加入到溶液Al，室温下搅拌5小时后过滤洗 涤，将过滤后所得固体置于6(TC下干燥。即得到样品AW。
功能化双模型介孔分子筛细胞相容性实验在l， 2， 3号培养皿中分别加入10ml培 养基，其中1号培养皿加入MT4细胞和0. 002g样品Al*，换液时补加样品AW至该浓度； 2号培养皿加入MT4细胞和0. 002g样品Al*，换液时补加正常培养基；3号培养皿为对比 实验，只加入MT4细胞，换液时补加正常培养基。实验结果在图l中显示。经过六天，加 入样品AH的MT4细胞仍然能够正常生长。
药物吸附将0.05g水溶性药物阿司匹林加入到50ml无水乙醇中，使阿司匹林的浓 度为img/ml,得到溶液Bl 。取0. 2g样品AW加入到溶液Bl ，室温下搅拌8小时后过滤洗 涤，将过滤后所得固体置于6(TC下干燥。即得到样品81*。
药物缓控释实验取O. lg样品BW固体粉剂，放入50ml蒸馏水中。取出少量的溶液 用UV-vis测定溶液药物溶度，同时立刻往缓释体系中加入等量的蒸馏水。图2是药物释 放百分比随时间的变化图，结果可知10h药物基本释放完全。
实施例2
合成实验将2.61g十六垸基三甲基溴化铵溶于104g蒸馏水，搅拌至溶解，向溶液 中移取8ml正硅酸乙酯，加入新制氨水，调节pH值为9，维持搅拌速率500pra/min至产生
白色块状凝胶，抽滤，洗涤，过滤，所得白色粉剂烘干，干燥后产物升温至550'C并焙烧 6小时，得到具有3nm的一级孔道和20nm 二级孔道结构的双模型介孔分子筛；
分子筛功能化..将0.005mol三氨基三乙氧基硅烷加入到100ml甲醇中，使三氨基三 乙氧基硅烷的浓度为0. 05mol/L，得到溶液A1。将双模型介孔分子筛在15(TC下真空活化 5小时。取活化后双模型介孔分子筛lg加入到溶液Al，室温下搅拌5小时后过滤洗涤， 将过滤后所得固体置于6(TC下干燥。即得到样品Al*。
药物吸附将0.05g水溶性药物阿司匹林加入到50ml无水乙醇中，使阿司匹林的浓 度为1mg/ml，得到溶液Bl。取0. 2g样品AW加入到溶液Bl，室温下搅拌8小时后过滤洗 涤，将过滤后所得固体置于6(TC下干燥。即得到样品Bl+。
药物缓控释实验取O. lg样品BW固体粉剂，放入50ml蒸馏水中。取出少量的溶液 用LJViis测定溶液药物溶度，同时立刻往缓释体系中加入等量的蒸馏水。图3是药物释 放百分比随时间的变化图，结果可知llh药物基本释放完全。
实施例3
合成实验将2.61g十六垸基三甲基溴化铵溶于104g蒸馏水，搅拌至溶解，向溶液 中移取8ml正硅酸乙酯，加入新制氨水，调节pH值为9，维持搅拌速率500pm/min至产生 白色块状凝胶，抽滤，洗涤，过滤，所得白色粉剂烘干，干燥后产物升温至55(TC并焙烧 6小时，得到具有3nm的一级孔道和20nm 二级孔道结构的双模型介孔分子筛；
分子筛功能化将0.01mol三氨基三乙氧基硅垸加入到100ml无水乙醇中，使三氨基 三乙氧基硅垸的浓度为0. lmol/L，得到溶液A1。将双模型介孔分子筛在15(TC下真空活化 5小时.，取活化后双模型介孔分子筛lg加入到溶液Al,室温下搅拌5小时后过滤洗涤， 将过滤后所得固体置于60。C下干燥。即得到样品Al*。
药物吸附将0.005g水溶性药物巯甲丙脯酸加入到50ml无水乙醇中，使巯甲丙脯酸 的浓度为0. lmg/ml，得到溶液Bl。取0. 2g样品A^加入到溶液Bl,室温下搅拌8小时后 过滤洗涤，将过滤后所得固体置于6(TC下干燥。即得到样品B1、
药物缓控释实验取O. lg样品BW固体粉剂，放入50ml蒸馏水中。取出少量的溶液 用UV-vis测定溶液药物溶度，同时立刻往缓释体系中加入等量的蒸馏水。l小时到5小时 之间巯甲丙脯酸在释放介质中能够维持稳定的药物浓度，13小时后药物基本释放完全。
实施例4
合成实验将6.73g十六垸基三甲基溴化铵溶于200g蒸馏水，搅拌至溶解，向溶液 中移取8ml正硅酸乙酯，加入新制氨水，调节pH值为9，维持搅拌速率500pm/min至产生
白色块状凝胶，抽滤，洗涤，过滤，所得白色粉剂烘干，干燥后产物升温至55(TC并焙烧 6小时，得到具有3nm的一级孔道和20nm 二级孔道结构的双模型介孔分子筛；
分子筛功能化将0. 007molN-[3-(三甲氧基)丙基]乙二胺加入到100ral无水乙醇中， 使三氨基三乙氧基硅垸的浓度为0.07mol/L，得到溶液A1。将双模型介孔分子筛在15CTC 下真空活化5小时。取活化后双模型介孔分子筛lg加入到溶液Al，室温下搅拌5小时后 过滤洗涤，将过滤后所得固体置于6(TC下干燥。即得到样品A1气
药物吸附将0.05g水溶性药物阿司匹林加入到50ml无水乙醇中，使阿司匹林的浓 度为lmg/ml，得到溶液B1。取0.2g样品Al^加入到溶液Bl，室温下搅拌8小时后过滤洗 涤，将过滤后所得固体置于6(TC下干燥。即得到样品BW。
药物缓控释实验取0. lg样品B^固体粉剂，放入50ml模拟体液中。取出少量的溶 液用UV-vis测定溶液药物溶度，同时立刻往缓释体系中加入等量的模拟体液。图4是药 物释放百分比随时间的变化图，结果可知21h药物基本释放完全。
实施例5
合成实验将2.61g十六垸基三甲基溴化铵溶于104g蒸馏水，搅拌至溶解，向溶液 中移取8ml正硅酸乙酯，加入新制氨水，调节pH值为9，维持搅拌速率500pm/min至产生 白色块状凝胶，抽滤，洗涤，过滤，所得白色粉剂烘干，干燥后产物升温至550'C并焙烧 6小时，得到具有3nm的一级孔道和20nm 二级孔道结构的双模型介孔分子筛；
分子筛功能化将0. 007molN-[3-(三甲氧基)丙基]乙二胺加入到100ml无水乙醇中， 使N-[3-(三甲氧基)丙基]乙二胺的浓度为0.07mol/L，得到溶液A1。将双模型介孔分子筛 在150'C下真空活化5小时。取活化后双模型介孔分子筛lg加入到溶液Al，室温下搅拌5 小时后过滤洗涤，将过滤后所得固体置于60。C下干燥。即得到样品A1承。
药物吸附将0.05g水溶性药物巯甲丙脯酸加入到50ml无水乙醇中，使巯甲丙脯酸 的浓度为lmg/ml，得到溶液B1。取0.2g样品Al"卩入到溶液Bl，室温下搅拌8小时后过 滤洗涤，将过滤后所得固体置于60。C下干燥。即得到样品B1承。
药物缓控释实验取0.1g样品B^固体粉剂，放入50ml模拟体液中。取出少量的溶 液用UV-vis测定溶液药物溶度，同时立刻往缓释体系中加入等量的模拟体液。巯甲丙脯 酸在释放介质中能够维持稳定的药物浓度长达15h。
实施例6
合成实验将2. 61g十六烷基三甲基溴化铵溶于104g蒸馏水，搅拌至溶解，向溶液 中移取8ml正硅酸乙酯，加入新制氨水，调节pH值为9，维持搅拌速率500pm/min至产生
白色块状凝胶，抽滤，洗涤，过滤，所得白色粉剂烘干，干燥后产物升温至55(TC并焙烧 6小时，得到具有3nm的一级孔道和20nm 二级孔道结构的双模型介孔分子筛；
分子筛功能化将0.05molN-[3-(三甲氧基)丙基]乙二胺加入到100ml三氯甲烷中， 使N-[3-(三甲氧基)丙基]乙二胺的浓度为0.5mol/L,得到溶液A1。将双模型介孔分子筛 在15(TC下真空活化5小时。取活化后双模型介孔分子筛lg加入到溶液Al，室温下搅拌5 小时后过滤洗涤，将过滤后所得固体置于6(TC下干燥。即得到样品A1、
药物吸附将0.05g微溶性药物布洛芬加入到50ml无水乙醇中，使布洛芬的浓度为 1mg/ml,得到溶液Bl 。取0. 2g样品AW加入到溶液Bl ，室温下搅拌8小时后过滤洗涤， 将过滤后所得固体置于6(TC下干燥。即得到样品B1、
药物缓控释实验取O. lg样品B^固体粉剂，放入50ral模拟体液中。取出少量的溶 液用UViis测定溶液药物溶度，同时立刻往缓释体系中加入等量的模拟体液。18小时后 药物基本释放完全。
实施例7
合成实验将2.61g十六烷基三甲基溴化铵溶于104g蒸馏水，搅拌至溶解，向溶液 中移取8ml正硅酸乙酯，加入新制氨水，调节pH值为9，维持搅拌速率1200pm/min至产 生白色块状凝胶，抽滤，洗涤，过滤，所得白色粉剂烘干，干燥后产物升温至550'C并焙 烧6小时，得到具有3nm的一级孔道和17rira 二级孔道结构的双模型介孔分子筛；
分子筛功能化将0.007molN-[3-(三甲氧基)丙基]乙二胺加入到100ml无水乙醇中， 使N-[3-(三甲氧基)丙基]乙二胺的浓度为0.07mol/L，得到溶液A1。将双模型介孔分子筛 在15(TC下真空活化5小时。取活化后双模型介孔分子筛].g加入到溶液Al，室温下搅拌5 小时后过滤洗涤，将过滤后所得固体置于6(TC下干燥。即得到样品AH
药物吸附将0. 05g微溶性药物布洛芬加入到50ml无水乙醇中，使布洛芬的浓度为 lmg/ml，得到溶液Bl。:取0.2g样品AW加入到溶液Bl，室温下搅拌8小时后过滤洗涤， 将过滤后所得固体置于6(TC下干燥。即得到样品Bl*。
药物缓控释实验取O. lg样品BW固体粉剂，放入50ml模拟体液中。取出少量的溶 液用UV-vis测定溶液药物溶度，同时立刻往缓释体系中加入等量的模拟体液。9小时后药 物基本释放完全。
实施例8
合成实验将1.31g十六垸基三甲基溴化铵溶于104g蒸馏水，搅拌至溶解，向溶液 中移取8ml正硅酸乙酯，加入新制氨水，调节pH值为9，维持搅拌速率1000pm/min至产
生白色块状凝胶，抽滤，洗涤，过滤，所得白色粉剂烘干，干燥后产物升温至55(TC并焙 烧6小时，得到具有3nm的一级孔道和17nm 二级孔道结构的双模型介孔分子筛；
分子筛功能化将0. 007molN-[3-(三甲氧基)丙基]乙二胺加入到100ml无水乙醇中， 使N-[3-(三甲氧基)丙基]乙二胺的浓度为0.07mol/L，得到溶液A1。将双模型介孔分子筛 在15(TC下真空活化5小时。取活化后双模型介孔分子筛lg加入到溶液Al，室温下搅拌5 小时后过滤洗涤，将过滤后所得固体置于6(TC下干燥。即得到样品AP。
药物吸附将0.025g不溶性药物法莫替丁加入到50ml无水乙醇中，使法莫替丁的浓 度为0.05mg/ml，得到溶液B1。取0. 2g样品AW加入到溶液Bl,室温下搅拌8小时后过 滤洗涤，将过滤后所得固体置于60'C下干燥。即得到样品B1、
药物缓控释实验取O. lg样品B^固体粉剂，放入50ml模拟体液中。取出少量的溶 液用UV-vis测定溶液药物溶度，同时立刻往缓释体系中加入等量的模拟体液。8.5小时后 药物基本释放完全。
实施例9
合成实验将2。61g十六烷基三甲基溴化铵溶于104g蒸馏水，搅拌至溶解，向溶液 中移取8ml正硅酸乙酯，加入新制氨水，调节pH值为9，维持搅拌速率500pm/min至产生 白色块状凝胶，抽滤，洗涤，过滤，所得白色粉剂烘干，干燥后产物升温至55(TC并焙烧 6小时，得到具有3nm的一级孔道和20nm 二级孔道结构的双模型介孔分子筛；
分子筛功能化将0.007molN-[3-(三甲氧基)丙基]乙二胺加入到IOO丙酮中，使 N-[3-(三甲氧基)丙基]乙二胺的浓度为0.07mol/L，得到溶液A1。将双模型介孔分子筛在 15(rc下真空活化5小时。取活化后双模型介孔分子筛lg加入到溶液Al,室温下搅拌5小 时后过滤洗涤，将过滤后所得固体置于6(TC下干燥。即得到样品A1承。
药物吸附将0.025g不溶性药物法莫替丁加入到50ml无水乙醇中，使法莫替丁的浓 度为0.05mg/ml，得到溶液B1。取0. 2g样品AW加入到溶液Bl，室温下搅拌8小时后过 滤洗涤，将过滤后所得固体置于60。C下干燥。即得到样品Blt
药物缓控释实验取O. lg样品B^固体粉剂，放入50ml模拟体液中。取出少量的溶 液用UV-vis测定溶液药物溶度，同时立刻往缓释体系中加入等量的模拟体液。14小时后 药物基本释放完全。
实施例10
合成实验将3. 13g十六垸基三甲基溴化铵溶于104g蒸馏水，搅拌至溶解，向溶液 中移取8ml正硅酸乙酯，加入新制氨水，调节pH值为9，维持搅拌速率500pm/min至产生白色块状凝胶，抽滤，洗涤，过滤，所得白色粉剂烘干，干燥后产物升温至55(TC并焙 烧6小时，得到具有3nm的一级孔道和20nm 二级孔道结构的双模型介孔分子筛；
分子筛功能化将0. 007molN-[3-(三甲氧基)丙基]乙二胺加入到100ml无水乙醇中， 使三氨基三乙氧基硅垸的浓度为0.07mol/L，得到溶液A1。将双模型介孔分子筛在15CTC 下真空活化5小时。取活化后双模型介孔分子筛lg加入到溶液Al，室温下搅拌5小时后 过滤洗涤，将过滤后所得固体置于60'C下干燥。即得到样品A1、
药物吸附将0.25g水溶性药物阿司匹林加入到50ml无水乙醇中，使阿司匹林的浓 度为5mg/ml，得到溶液B1。取0. 2g样品A^加入到溶液Bl,室温下搅拌8小时后过滤洗 涤，将过滤后所得固体置于6(TC下干燥。即得到样品Blt
药物缓控释实验取O.lg样品BW固体粉剂，放入50ml模拟体液中。取出少量的溶 液用UViis测定溶液药物溶度，同时立刻往缓释体系中加入等量的模拟体液。17小时后 药物基本释放完全。
实施例ll
合成实验将2.61g十六垸基三甲基溴化铵溶于104g蒸馏水，搅拌至溶解，向溶液 中移取8ml正硅酸乙酯，加入新制氨水，调节pH值为9，维持搅拌速率180pm/min至产生 白色块状凝胶，抽滤，洗涤，过滤，所得白色粉剂烘干，干燥后产物升温至55(TC并焙烧 6小时，得到具有3nm的一级孔道和55nm 二级孔道结构的双模型介孔分子筛；
分子筛功能化将0. 007molN-[3-(三甲氧基)丙基]乙二胺加入到100ml无水乙醇中， 使N-[3-(三甲氧基)丙基]乙二胺的浓度为0.07mol/L，得到溶液A1。将双模型介孔分子筛 在15(TC下真空活化5小时。取活化后双模型介孔分子筛lg加入到溶液Al，室温下搅拌5 小时后过滤洗涤，将过滤后所得固体置于6(TC下干燥。即得到样品A1承。
药物吸附将0. 05g水溶性药物阿司匹林加入到50ml无水乙醇中，使阿司匹林的浓 度为lmg/ml，得到溶液B1。取0.2g样品A1一卩入到溶液B1，室温下搅拌8小时后过滤洗 涤，将过滤后所得固体置于60'C下干燥。即得到样品B1承。
药物缓控释实验取O. lg样品BW固体粉剂，放入50ml模拟体液中。取出少量的溶 液用UViis测定溶液药物溶度，同时立刻往缓释体系中加入等量的模拟体液。12小时后 药物基本释放完全。
实施例12
合成实验将2.61g十六垸基三甲基溴化铵溶于104g蒸馏水，搅拌至溶解，向溶液 中移取8ml正硅酸乙酯，加入新制氨水，调节pH值为ll，维持搅拌速率500pm/min至产
生白色块状凝胶，抽滤，洗涤，过滤，所得白色粉剂烘干，干燥后产物升温至550'C并焙 烧6小时，得到具有3nm的一级孔道和55nm二级孔道结构的双模型介孔分子筛；
分子筛功能化将O. lmolN-[3-(三甲氧基)丙基]乙二胺加入到100ml无水乙醇中，使 N-[3-(三甲氧基)丙基]乙二胺的浓度为lmol/L，得到溶液Al。将双模型介孔分子筛在15(TC 下真空活化5小时。取活化后双模型介孔分子筛lg加入到溶液Al，室温下搅拌5小时后 过滤洗涤，将过滤后所得固体置于6(TC下干燥。即得到样品AW。
药物吸附将0.05g水溶性药物阿司匹林加入到50ml无水乙醇中，使阿司匹林的浓 度为lmg/ml，得到溶液B1。取0.2g样品AW加入到溶液B1，室温下搅拌8小时后过滤洗 涤，将过滤后所得固体置于6(TC下干燥。即得到样品B1^
药物缓控释实验取O. lg样品BW固体粉剂，放入50ml模拟体液中。取出少量的溶 液用UViis测定溶液药物溶度，同时立刻往缓释体系中加入等量的模拟体液。28小时后 药物基本释放完全。
实施例13
合成实验将2.61g十六烷基三甲基溴化铵溶于104g蒸馏水，搅拌至溶解，向溶液中 移取12ml正硅酸乙酯，加入2%氢氧化钠溶液，调节pH值为11，维持搅拌速率500pm/min 至产生白色块状凝胶，抽滤，洗涤，过滤，所得白色粉剂烘干，干燥后产物升温至550°C 并焙烧6小时，得到双模型介孔分子筛；
分子筛功能化将0.01molN-[3-(三甲氧基)丙基]乙二胺加入到100ml环己垸中，使 三氨基三乙氧基硅垸的浓度为0. lraol/L，得到溶液A1。将双模型介孔分子筛在150。C下真 空活化5小时。取活化后双模型介孔分子筛lg加入到溶液Al,室温下搅拌5小时后过滤 洗涤，将过滤后所得固体置于6(TC下干燥。即得到样品A1^
药物吸附将0.05g水溶性药物阿司匹林加入到50ml无水乙醇中，使阿司匹林的浓 度为lmg/ml，得到溶液B1。取0.2g样品AW加入到溶液B1，室温下搅拌8小时后过滤洗 涤，将过滤后所得固体置于60。C下干燥。即得到样品B1、
药物缓控释实验取O. lg样品B^固体粉剂，放入50ml模拟体液中。取出少量的溶 液用UV-vis测定溶液药物溶度，同时立刻往缓释体系中加入等量的模拟体液。15小时后 药物基本释放完全。
实施例14
合成实验将2.61g十六烷基三甲基溴化铵溶于104g蒸馏水，搅拌至溶解，向溶液 中移取8ml正硅酸乙酯，加入新制氨水，调节pH值为8，维持搅拌速率500pm/min至产生
白色块状凝胶，抽滤，洗涤，过滤，所得白色粉剂烘千，干燥后产物升温至55(TC并焙烧 6小时，得到具有3nm的一级孔道和40nm 二级孔道结构的双模型介孔分子筛；
分子筛功能化将0.015molN-[3-(三甲氧基)丙基]乙二胺加入到100ml三氯甲垸中， 使N-[3-(三甲氧基)丙基]乙二胺的浓度为0.15moVL，得到溶液A1。将双模型介孔分子筛 在15(TC下真空活化5小时。取活化后双模型介孔分子筛lg加入到溶液Al，室温下搅拌5 小时后过滤洗涤，将过滤后所得固体置于60'C下干燥。即得到样品A1、
药物吸附将0.5g微溶性药物布洛芬加入到50ml无水乙醇中，使布洛芬的浓度为 10mg/ml，得到溶液B1。取0.2g样品AW加入到溶液B1，室温下搅拌8小时后过滤洗涤， 将过滤后所得固体置于6(TC下干燥。即得到样品Bl*。
药物缓控释实验取O. lg样品BW固体粉剂，放入50ml模拟体液中。取出少量的溶 液用UViis测定溶液药物溶度，同时立刻往缓释体系中加入等量的模拟体液。13小时后 药物基本释放完全。
权利要求
1.一种药物缓控释材料的制备方法，其特征在于，包括下述步骤1)具有双孔结构且孔道尺寸可控的纯硅基双模型介孔分子筛的制备(1)将十六烷基三甲基溴化铵与蒸馏水按照1∶1600-600的摩尔比例混合，搅拌至溶解；(2)移取正硅酸乙酯，正硅酸乙酯与十六烷基三甲基溴化铵的摩尔比例为1∶0.1-0.5；加入碱液调节pH值，调节pH值范围至8-11，维持搅拌速率180rpm/min-1200rpm/min，至产生白色块状凝胶；(3)将白色块状凝胶抽滤，洗涤，过滤，烘干得白色粉剂；(4)将白色粉剂升温至550℃并焙烧6小时，即得双模型介孔分子筛；2)双模型介孔分子筛的功能化将有机硅烷偶联剂溶于有机溶剂，配置溶液A，溶液A浓度为0.01mol/L-1mol/L；将溶液A与上述双模型介孔分子筛按照20-50ml∶0.2-0.5g的比例混合，常温搅拌，过滤，洗涤，干燥，即得功能化双模型介孔分子筛；3)将药物加入有机溶剂中，浓度为0.1-40mg/ml，得到溶液B；将溶液B与功能化双模型分子筛按照50ml∶0.2g的比例混合，室温下搅拌8-12小时后过滤洗涤，将洗涤所得固体置于60-80℃下干燥。
2.如权利要求l所迷的制备方法，其特征在于所用碱液为氨水或氢氧 化钠溶液。
3. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于硅烷偶联剂是三氨基三 乙氧基硅烷或N-[3-(三曱氧基)丙基]乙二胺之一。
4. 如权利要求l所述的制备方法，其特征在于有机溶剂是乙醇、丙酮、 正己烷或氯仿之一。
5. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于药物为水溶性药物，微 溶性药物或不溶性药物。
全文摘要
一种药物缓控释材料的制备方法属于介孔分子筛领域。该制备方法包括下述步骤制备具有双孔结构且孔道尺寸可控的纯硅基双模型介孔分子筛；将硅烷偶联剂溶于有机溶剂，通过调节硅烷偶联剂的浓度，得到溶液A；将双模型介孔分子筛经过真空150℃活化5小时，按一定比例加入到溶液A中，室温下搅拌5小时后过滤洗涤，将过滤所得固体干燥后即得功能化双模型介孔分子筛；将药物加入有机溶剂中，通过调节药物的浓度，得到溶液B；将功能化分子筛按一定比例加入到溶液B，室温下搅拌8-12小时后过滤洗涤，将洗涤所得固体置于60-80℃下干燥即得固体粉剂。本发明具有结构稳定、生理无毒以及高的药物负载，药物释放时间长，药物释放速率稳定等优点。
文档编号A61K31/60GK101337072SQ20081011855
公开日2009年1月7日 申请日期2008年8月19日 优先权日2008年8月19日
发明者孙继红, 琳 高 申请人:北京工业大学