纳米结构的可生物降解导电聚膦腈支架及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明公开一种医用高分子材料支架，特别是一种纳米结构的可生物降解导电聚 膦腈支架及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 高分子材料被越来越多地用于生物医学和药学领域，其中尤以可生物降解高分子 材料应用最为广泛，如聚酯、聚原酸酯、聚酸酐、聚酰胺、聚氰基丙烯酸酯和聚膦腈等。这类 材料不仅具备可生物降解性和生物相容性，还可通过其自身具有的可生物降解重复单元与 药物和目标受纳体产生相互影响，用作引导神经再生的修复架、脉管移植材料和药物缓释 载体等。其中聚膦腈作为一类具有良好的生物相容性、可生物降解性及易于功能化的新型 药物控释材料受到人们的广泛关注。
[0003] 黄荣等人在《具有乙氧羰苯氧基、甘氨酸乙酯和甲氧基乙氧基乙氧基侧链聚膦腈 的合成及性能研宄》（黄荣等，云南大学学报（自然科学版），2011，33(5) :573-577)中公开， 通过聚二氯膦腈的亲核取代反应合成了具有乙氧羰苯氧基、甘氨酸乙酯和甲氧基乙氧基乙 氧基侧链的聚膦腈，此聚膦腈具有温度响应性和可生物降解性，在生物医用材料上具有潜 在的应用价值。但是该聚合物的生物导电性能较差，难以应用于在神经系统移植、脊髓损伤 修复等领域。
[0004] 张青松在其博士论文《生物可降解导电聚膦腈高分子的合成及性能研宄》公开了 一种可生物降解导电聚膦腈高分子的合成方法，将苯胺低聚体（苯胺五聚体）和可降解基 团（甘氨酸乙酯）同时接枝于聚膦腈高分子主链上，合成聚[(甘氨酸乙酯/苯胺五聚体） 膦腈]。其具有良好的生物相容性；在生理环境中可降解，降解产物无毒或者低毒；同时其 电导率为3. 2 X 1(T5S/Cm，可应用于周围神经组织工程材料。在神经系统移植领域，特别是 在脊髓损伤修复领域，生物高分子材料的的表面特性影响骨结合的效果。在同种生物材料 的情况下，生物材料的表面物理特性如颗粒直径、颗粒之间的孔径等，是影响成骨细胞增殖 等生理功能的主要决定因素。但是，该文公开的聚[(甘氨酸乙酯/苯胺五聚体）膦腈]难 以针对性满足其在神经系统移植、脊髓损伤修复领域应用的更高要求。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种纳米结构的可生物降解导电聚膦腈支架，其具有良好 的生物相容性，可生物降解且降解速率可控：在生理环境中表现出适当的降解速率，降解产 物无毒或者低毒，并且能够被人体的正常代谢排出体外；其电导率能满足刺激神经生长的 需要，可应用于神经系统的移植、脊髓损伤的修复；同时，其为表面形成纳米结构，即其表面 颗粒直径、颗粒之间的孔径为纳米级。
[0006] 本发明的另一个目的在于提供一种制备纳米结构的可生物降解导电聚膦腈支架 的方法，该方法的制得的聚膦腈支架不仅可生物降解、电导率能满足刺激神经生长的需要， 而且表面形成纳米结构，拥有更大的比表面积，有利于蛋白吸附，提供更多的细胞膜受体的 结合位点。
[0007] 本发明提供一种纳米结构的可生物降解导电聚膦腈支架，所述支架为表面形成纳 米结构的聚[(甘氨酸乙酯/苯胺低聚体）膦腈]支架。聚膦腈是由交替的氮、磷原子以 交替的单双健构成主链，有机基团为侧基的高分子，具有良好的生物相容性，其降解产物包 括氨基酸、磷酸盐等无毒无害物质。以聚二氯膦腈为主链，通过亲核取代反应引入甘氨酸乙 酯、苯胺低聚体的支链，即可合成聚[(甘氨酸乙酯/苯胺低聚体）膦腈]，其具有很好的生 物导电性能，具有神经系统移植、修复脊髓损伤的可行性。
[0008] 较佳的，所述苯胺低聚体为苯胺五聚体或苯胺四聚体，即所述聚[(甘氨酸乙酯/ 苯胺低聚体）膦腈]支架为表面形成纳米结构的聚[(甘氨酸乙酯/苯胺五聚体）膦腈]支 架或聚[(甘氨酸乙酯/苯胺四聚体）膦腈]支架。其中，由于苯胺四聚体的电导率较苯胺 五聚体的电导率低，聚[(甘氨酸乙酯/苯胺五聚体）膦腈]支架的生物导电性能较[(甘 氨酸乙酯/苯胺四聚体）膦腈]支架更优。
[0009] 较佳的，所述表面形成纳米结构的聚[(甘氨酸乙酯/苯胺低聚体）膦腈]支架， 由下述步骤制备得到：
[0010] A.制备聚[(甘氨酸乙酯/苯胺低聚体）膦腈]的步骤；
[0011] B.聚[(甘氨酸乙酯/苯胺低聚体）膦腈]凝胶化的步骤：
[0012] 将聚[(甘氨酸乙酯/苯胺低聚体）膦腈]溶解于四氢呋喃，再加入NH4HCO 3颗粒， 在-50 °C至-30 °C的低温下使其凝胶化；
[0013] C.溶剂置换的步骤：
[0014] 加入超纯水将NH4HCOJS粒置换并滤出，冷冻干燥即制得纳米结构的聚[(甘氨酸 乙酯/苯胺低聚体）膦腈]支架。
[0015] 其中，制备聚[(甘氨酸乙酯/苯胺低聚体）膦腈]的步骤包括：
[0016] al制备苯胺低聚体的步骤；
[0017] a2制备聚二氯膦腈的步骤；
[0018] a3合成聚[(甘氨酸乙酯/苯胺低聚体）膦腈]的步骤。
[0019] 优选的，聚[(甘氨酸乙酯/苯胺低聚体）膦腈]凝胶化的步骤中，加入的NH4HCO 3 颗粒的粒径为200-300 μ m以便于聚[(甘氨酸乙酯/苯胺低聚体）膦腈]支架的表面形成 良好的纳米结构，保证其表面平整、均匀，避免出现微孔断裂。
[0020] 优选的，聚[(甘氨酸乙酯/苯胺低聚体）膦腈]凝胶化的步骤中，加入的NH4HCO 3 颗粒与聚[(甘氨酸乙酯/苯胺低聚体）膦腈]的质量比为8-10:1。
[0021] 本发明还提供一种制备纳米结构的可生物降解导电聚膦腈支架的方法，包括下述 步骤：
[0022] A.制备聚[(甘氨酸乙酯/苯胺低聚体）膦腈]的步骤；
[0023] B.聚[(甘氨酸乙酯/苯胺低聚体）膦腈]凝胶化的步骤：
[0024] 将聚[(甘氨酸乙酯/苯胺低聚体）膦腈]溶解于四氢呋喃，再加入NH4HCO 3颗粒， 在-50 °C至-30 °C的低温下使其凝胶化；
[0025] C.溶剂置换的步骤：
[0026] 加入超纯水将NH4HCOJS粒置换并滤出，冷冻干燥即制得纳米结构的聚[(甘氨酸 乙酯/苯胺低聚体）膦腈]支架。
[0027] 其中，所述制备聚[(甘氨酸乙酯/苯胺低聚体）膦腈]的步骤包括：
[0028] al制备苯胺低聚体的步骤；
[0029] a2制备聚二氯膦腈的步骤；
[0030] a3合成聚[(甘氨酸乙酯/苯胺低聚体）膦腈]的步骤。
[0031] 本发明聚[(甘氨酸乙酯/苯胺低聚体）膦腈]的合成方法，首先合成由可降解基 团（甘氨酸乙酯基）单取代的聚[双（甘氨酸乙酯）膦腈]，在此基础上，将苯胺低聚体（苯 胺五聚体、苯胺四聚体）和可降解基团（甘氨酸乙酯）同时接枝于聚膦腈高分子主链上，合 成聚[(甘氨酸乙酯/苯胺低聚体）膦腈]。接枝的甘氨酸乙酯基于其具有亲水性，能促进 高分子材料的降解，而且能促进细胞的粘附和增殖；接枝的苯胺低聚体基于其良好的电导 率。
[0032] 优选的，所述聚[(甘氨酸乙酯/苯胺低聚体）膦腈]凝胶化的步骤中，加入的 NH4HCO3颗粒的粒径为200-300 μm，以便于聚[(甘氨酸乙酯/苯胺低聚体）膦腈]支架的 表面形成良好的纳米结构，保证其表面平整、均匀，避免出现微孔断裂。
[0033] 优选的，聚[(甘氨酸乙酯/苯胺低聚体）膦腈]凝胶化的步骤中，加入的NH4HCO 3 颗粒与聚[(甘氨酸乙酯/苯胺低聚体）膦腈]的质量比为8-10:1。
[0034] 本发明的有益效果有：纳米结构的可生物降解导电聚膦腈支架为纳米结构的聚 [(甘氨酸乙酯/苯胺低聚体）膦腈]支架，其具有良好的生物相容性，可生物降解且降解速 率可控：在生理环境中表现出适当的降解速率，降解产物无毒或者低毒，并且能够被人体的 正常代谢排出体外；其电导率能满足刺激神经生长的需要，可应用于神经系统的移植、脊髓 损伤的修复；同时，其为表面形成纳米结构，拥有更大的比表面积，有利于蛋白吸附，提供更 多的细胞膜受体的结合位点。
【附图说明】
[0035] 图1为本发明的聚[(甘氨酸乙酯/苯胺五聚体）膦腈]支架的红外光谱图。
[0036] 图2为本发明的聚[(甘氨酸乙酯/苯胺五聚体）膦腈]支架的核磁共振氢谱图。
[0037] 图3为本发明的聚[(甘氨酸乙酯/苯胺五聚体）膦腈]支架的紫外光谱图。
[0038] 图4为本发明的聚[(甘氨酸乙酯/苯胺五聚体）膦腈]支架的SEM形态图 (X2000)〇
【具体实施方式】
[0039] 通过下面给出的本发明的具体实施例和比较实施例可以进一步清楚地了解本发 明，但它们不是对本发明的限定。具体实施例和比较实施例中没有详细叙述的部分是采用 现有技术、公知技术手段和行业标准获得的。
[0040] 下面以聚[(甘氨酸乙酯/苯胺五聚体）膦腈]支架为例进行说明，同样适合于聚 [(甘氨酸乙酯/苯胺四聚体）膦腈]支架，区别仅在于：聚[(甘氨酸乙酯/苯胺四聚体） 膦腈]支架的生物导电性能较[(甘氨酸乙酯/苯胺五聚体）膦腈]支架稍差一些，这是由 于苯胺四聚体的电导率较苯胺五聚体的电导率低缘故导致，但仍可以满足其在神经系统移 植、脊髓损伤修复领域应用的导电性要求。
[0041] 实施例1
[0042] 按如下的步骤方法制备纳米结构的可生物降解导电聚膦腈支架：聚[(甘氨 酸乙醋 / 苯胺五聚体）勝腈](poly (alaine ethylester c〇-glycine ethylester) phosphazene，PGAP)支架：
[0043] Α·制备聚[(甘氨酸乙酯/苯胺五聚体）膦腈]的步骤；
[0044] al制备苯胺五聚体：
[0045] 取5. 4g对苯二胺溶解于lmol/L盐酸400mL和200