可生物降解医用导电高分子材料及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明公开一种医用高分子材料，特别是一种可生物降解医用导电高分子材料及 其制备方法。
【背景技术】
[0002] 高分子材料被越来越多地用于生物医学和药学领域，其中尤以可生物降解高分子 材料应用最为广泛，如聚酯、聚原酸酯、聚酸酐、聚酰胺、聚氰基丙烯酸酯和聚膦腈等。这类 材料不仅具备可生物降解性和生物相容性，还可通过其自身具有的可生物降解重复单元与 药物和目标受纳体产生相互影响，用作引导神经再生的修复架、脉管移植材料和药物缓释 载体等。其中聚膦腈作为一类具有良好的生物相容性、可生物降解性及易于功能化的新型 药物控释材料受到人们的广泛关注。
[0003] 黄荣等人在《具有乙氧羰苯氧基、甘氨酸乙酯和甲氧基乙氧基乙氧基侧链聚膦腈 的合成及性能研宄》（黄荣等，云南大学学报（自然科学版），2011，33(5) :573-577)中公开， 通过聚二氯膦腈的亲核取代反应合成了具有乙氧羰苯氧基、甘氨酸乙酯和甲氧基乙氧基乙 氧基侧链的聚膦腈，此聚膦腈具有温度响应性和可生物降解性，在生物医用材料上具有潜 在的应用价值。但是该聚合物的生物导电性能，以及其能否在神经系统移植、脊髓损伤修复 应用的可行性没有深入的研宄。
[0004] 黄小彬等人在《可生物降解聚[(对羟基苯甲酸甲酯/甘氨酸乙酯）膦腈]的合成 及其体外降解》（黄小彬等，中国科学，2011年，41(3):485-490)公开了一种聚[(对羟基苯 甲酸甲酯/甘氨酸乙酯）膦腈]的合成方法，以PCljP NH4Cl为原料，利用一锅法制备了聚 二氯膦腈，通过两步亲核取代反应，分别以甘氨酸乙酯和对羟基苯甲酸甲酯为亲核试剂，合 成了混合取代可生物降解聚[(对羟基苯甲酸甲酯/甘氨酸乙酯）膦腈]。其通过改变甘氨 酸乙酯和对羟基苯甲酸甲酯的比例，制得一种降解速率可调节的生物降解膦腈聚合物。但 是该聚合物的生物导电性能，以及其能否在神经系统移植、脊髓损伤修复应用的可行性没 有深入的研宄。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种可生物降解医用导电高分子材料，其具有良好的生物 相容性；可生物降解且降解速率可控：在生理环境中表现出适当的降解速率，降解产物无 毒或者低毒，并且能够被人体的正常代谢排出体外；同时其电导率能满足刺激神经生长的 需要，可应用于神经系统的移植、脊髓损伤的修复。
[0006] 本发明的另一个目的在于提供一种制备可生物降解医用导电高分子材料的方法， 该方法制备得到的可生物降解医用导电高分子材料不仅具有良好的生物相容性和可生物 降解，而且其电导率能满足刺激神经生长的需要，可应用于神经系统的移植、脊髓损伤的修 复。
[0007] 本发明提供一种可生物降解医用导电高分子材料，由下述步骤制备得到：
[0008] A.制备苯胺五聚体的步骤；
[0009] B.制备聚二氯膦腈的步骤；
[0010] C.合成聚[(甘氨酸乙酯/苯胺五聚体）膦腈]的步骤。
[0011] 聚膦腈是由交替的氮、磷原子以交替的单双健构成主链，有机基团为侧基的高分 子，具有良好的生物相容性，其降解产物包括氨基酸、磷酸盐等无毒无害物质。以聚二氯膦 腈为主链，通过亲核取代反应引入甘氨酸乙酯、苯胺五聚体的支链，合成的聚[(甘氨酸乙 酯/苯胺五聚体）膦腈]具有很好的生物导电性能，具有神经系统移植修复脊髓损伤的可 行性。
[0012] 较佳的，所述的制备苯胺五聚体的步骤包括：
[0013] al制备氨基封端的苯胺三聚体：将对苯二胺溶解于盐酸和乙醇的混合溶液中， 冷却至-15°C至_5°C再加入苯胺，并滴入过硫酸铵的水溶液；在_6°C至_2°C下搅拌反应 2_6hr，加入草酸溶液终止反应，制得氨基封端的苯胺三聚体；
[0014] a2制备还原态的苯胺五聚体：将苯胺三聚体和二苯胺溶解于DMF和水的混合液 中，在-6°C至_2°C下加入盐酸反应2-6hr ;其产物用苯肼还原，乙醇重结晶，即制得还原态 的苯胺五聚体。
[0015] 较佳的，所述的制备聚二氯膦腈的步骤具体为：提纯后的六氯环三膦腈单体在真 空条件、240°C -270°c的温度下熔融聚合6-lOhr，制得长链的聚二氯膦腈。
[0016] 优选的，所述的制备聚二氯膦腈的步骤中，反应温度为250°C -260°C，反应时恒温 控制。
[0017] 较佳的，所述的合成聚[(甘氨酸乙酯/苯胺五聚体）膦腈]的步骤包括：
[0018] Cl合成聚[双（甘氨酸乙酯）膦腈]:
[0019] 苯胺五聚体的四氢呋喃溶液和聚二氯膦腈的四氢呋喃溶液共混，并在50°C -60°C 下加热反应20-28hr，冷却后备用；
[0020] C2配置接枝混合液：
[0021] 将甘氨酸乙酯盐酸盐、四氢呋喃和三乙胺共混后备用；
[0022] c3合成聚[(甘氨酸乙酯/苯胺五聚体）膦腈]:
[0023] 将c2中接枝混合液加入cl中合成的聚[双（甘氨酸乙酯）膦腈]中，在0°C -4°C 下反应4-8hr，再在室温下反应20-28hr，后在50-60°C下回流反应10_14hr。
[0024] 本发明还提供一种制备可生物降解医用导电高分子材料的方法，包括下述步骤：
[0025] A.制备苯胺五聚体的步骤；
[0026] B.制备聚二氯膦腈的步骤；
[0027] C.合成聚[(甘氨酸乙酯/苯胺五聚体）膦腈]的步骤。
[0028] 较佳的，所述的制备苯胺五聚体的步骤包括：
[0029] al制备氨基封端的苯胺三聚体；
[0030] a2制备还原态的苯胺五聚体。
[0031] 优选的，制备氨基封端的苯胺三聚体步骤al具体为：将对苯二胺溶解于盐酸和 乙醇的混合溶液中，冷却至-15°C至_5°C再加入苯胺，并滴入过硫酸铵的水溶液；在-6°C 至_2°C下搅拌反应2-6hr，加入草酸溶液终止反应，制得氨基封端的苯胺三聚体。
[0032] 优选的，制备还原态的苯胺五聚体步骤a2具体为：将苯胺三聚体和二苯胺溶解于 DMF和水的混合液中，在-6°C至-2°C下加入盐酸反应2-6hr ;其产物用苯肼还原，乙醇重结 晶，即制得还原态的苯胺五聚体。
[0033] 较佳的，所述的制备聚二氯膦腈的步骤具体为：提纯后的六氯环三膦腈单体在真 空条件、240°C _270°C的温度下熔融聚合6-lOhr，制得长链的聚二氯膦腈。
[0034] 优选的，所述的制备聚二氯膦腈的步骤中，反应温度为250°C _260°C，反应时恒温 控制。
[0035] 较佳的，所述的合成聚[(甘氨酸乙酯/苯胺五聚体）膦腈]的步骤包括：
[0036] cl合成聚[双（甘氨酸乙酯）膦腈]:
[0037] 苯胺五聚体的四氢呋喃溶液和聚二氯膦腈的四氢呋喃溶液共混，并在50°C -60°C 下加热反应20-28hr，冷却后备用；
[0038] c2配置接枝混合液：
[0039] 将甘氨酸乙酯盐酸盐、四氢呋喃和三乙胺共混后备用；
[0040] C3合成聚[(甘氨酸乙酯/苯胺五聚体）膦腈]:
[0041] 将c2中接枝混合液加入cl中合成的聚[双（甘氨酸乙酯）膦腈]中，在0°C -4°C 下反应4-8hr，再在室温下反应20-28hr，后在50-60°C下回流反应10_14hr。
[0042] 本发明方法首先合成由可降解基团（甘氨酸乙酯基）单取代的聚[双（甘氨酸乙 酯）膦腈]，在此基础上，将苯胺低聚体（苯胺五聚体）和可降解基团（甘氨酸乙酯）同时 接枝于聚膦腈高分子主链上，合成聚[(甘氨酸乙酯/苯胺五聚体）膦腈]。接枝的甘氨酸 乙酯基于其具有亲水性，能促进高分子材料的降解，而且能促进细胞的粘附和增殖；接枝的 苯胺五聚体基于其良好的电导率，能满足刺激神经生长的需要。
[0043] 本发明的有益效果有：本发明的可生物降解医用导电高分子材料为苯胺五聚体基 和甘氨酸乙酯基同时接枝于聚膦腈高分子主链上而合成的聚[(甘氨酸乙酯/苯胺五聚体） 膦腈]，其具有良好的生物相容性；可生物降解且降解速率可控：在生理环境中表现出适当 的降解速率，降解产物为氨基酸、磷酸盐等无毒或者低毒物质，并且能够被人体的正常代谢 排出体外；同时其电导率能满足刺激神经生长的需要，可应用于神经系统的移植、脊髓损伤 的修复。
【附图说明】
[0044] 图1为本发明的聚[(甘氨酸乙酯/苯胺五聚体）膦腈]的SEM形态图（X2000)。
[0045] 图2为本发明的聚[(甘氨酸乙酯/苯胺五聚体）膦腈]的红外光谱图。
[0046] 图3为本发明的聚[(甘氨酸乙酯/苯胺五聚体）膦腈]的核磁共振氢谱图。
[0047] 图4为本发明的聚[(甘氨酸乙酯/苯胺五聚体）膦腈]的紫外光谱图。
【具体实施方式】
[0048] 通过下面给出的本发明的具体实施例和比较实施例可以进一步清楚地了解本发 明，但它们不是对本发明的限定。具体实施例和比较实施例中没有详细叙述的部分是采用 现有技术、公知技术手段和行业标准获得的。
[0049] 实施例1
[0050] 按如下的步骤方法制备可生物降解医用导电高分子材料聚[(甘氨酸乙酯/苯胺 五聚体）膦腈]:
[0051] A.合成苯胺五聚体：
[0052] al制备氨基封端的苯胺三聚体：
[0053] 取5. 4g对苯二胺溶解于lmol/L盐酸400mL和200mL乙醇混合溶液中，冷却 至-ire后将8. 3g苯胺加入。另将11. 4g过硫酸铵溶解于50mL水中，缓慢滴加到上述溶液 中。于-4°C搅拌4hr，加入饱和的草酸溶液终止反应。过滤，蒸馏水洗至中性，40°C真空干 燥，得到氨基封端的苯胺三聚体。
[0054] a2制备还原态的苯胺五聚体：
[0055] 取IOg苯胺三聚体和12g二苯胺溶解于200mL DMF和IOOmL水的混合溶液中。冷 却至-5°C后，加入50mL浓盐酸，搅拌4h，蒸馏水洗绦至中性。40°C真空干燥。纯化采用娃 胶柱层析。收集的产物用苯肼还原，乙醇重结晶，得全还原态的苯胺五聚体。
[0056] B.合成聚二氯膦腈：
[0057] 将提纯的六氯环三膦腈