一种生物降解聚合物及其制备方法和应用的制作方法

专利名称：一种生物降解聚合物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及在体内降解为无毒残余物的、生物降解性的主链中含有磷酸酯键的聚乳酸聚合物。本发明所提供的聚合物可用于植入病人体内的医疗装置、可缓控释药物释放系统等用途，还可用于医用缝合线，织物纤维，泡沫、塑料等工程材料。

背景技术：
生物兼容性的聚合材料已广泛应用于释放治疗药物及医疗植入装置的应用。但是疗程到最后，医护人员还是需要将完成送药或没有医药价值的生物兼容性聚合物从病人体内取出，所以，最理想的聚合物材料是生物降解性聚合物材料。
通常频繁的周期性给药方式在很多情况是不理想的。例如当使用一些毒性很强的药物，长期频繁的周期性给药方式可导致病人于给药初期处于高剂量状态，甚至达到近乎危险的水平；到给药后期或每次给药之间，实际给药剂量会下降至低于有效剂量的状态，致使不能发挥药效。但是，控释送药的目的是希望输送药物的剂量可以长期处于发挥药效而非毒性的水平。所以，如果生物降解性医疗植入装置或药物欲用作药物释放或其它控制释放系统，采用聚合物载体是一种有效的以局部可控方式释放药物的方法。参见Langer等，“作为生物活性剂控制释放用载体的聚合物的化学和物理结构”，《大分子科学杂志》，大分子化学及物理学评论，(J.Macro.Science，Rev.Macro.Chem.Phys.)，C23(1)，61-126(1983)。结果，仅需总量较少的药物，且可将毒副作用减至最低。在某些时候聚合物已用作将治疗剂局部和持续释放的载体。参见Leong等，“聚合物控制药物释放”，《高级药物释放评论》(Advanced Drug Delivery Reviews)，1199-233(1987)；Langer等，“新的药物释放方法”，《科学》2491527-33(1990)，和Chien等，《新的药物释放系统》(NovelDrug Delivery Systems)(1982)。这样的释放系统提供了增强治疗功效和减少总体毒性的可能性。
对一个非生物降解性聚合物基质而言，使活性药物释放的步骤是水扩散基质中，活性药物溶解，和该活性药物通过该基质的通道扩散出来。结果，以可溶态存在的活性药物的平均停留时间是在非生物降解基质中大于在可生物降解基质中，因为当基质可生物降解时，就不再需要通过该基质通道的通路。由于许多药物的半衰期短，在它们释放前，非生物降解基质中的活性药物就会分解或失去活性。这个问题对于许多生物大分子和较小的多肽药物来说尤其显著，因为这些分子一般是水解不稳定的，并且对于聚合物基质具有较低的渗透性。事实上，在非生物降解基质中，许多生物大分子聚集和沉淀，从而阻滞了扩散到载体基质外所需的通道。
这些问题通过采用生物降解基质得到了缓解，即除了一定程度的扩散释放外，主要是通过该聚合物基质的降解使治疗剂被控制释放。已被研究作为可能的生物降解物质的几类合成聚合物的实例包括聚酯〔Pitt等，“基于脂肪族聚酯的生物降解药物释放系统用于避孕药和麻醉药拮抗剂”，《生物活性物质的控制释放》(Controlled Release of Bioactive Materials)，19-44〔RichardBaker编，1980〕)；聚氨基酸和伪-聚氨基酸〔Pulapura等，“医疗应用的生物可吸收聚合物的发展趋势”，生物材料应用杂志(Jorunal of Biomaterials Appl ications)61，216-50〔1992〕)；聚氨酯类(Bruin等，“人造皮肤中的生物降解赖氨酸二异氰酸酯基聚乙交酯-e己内酯聚合物尿烷网状构造”，生物材料(Biomaterials)，114，291-95〔1990〕)；聚〔原酸酯〕类〔Heller等，“聚〔原酸酯〕中的炔诺酮释放”，聚合物工程科学(Ploymer Engineering and Science)，2111，727-31〔1981〕)；聚酐类〔Leong等，“用于生物活性剂的控制释放的聚酐”，生物材料(Biomaterials)，75，364-71〔1986〕。可被使用作植入体内作医药用途的生物降解性材料的具体例子有聚丙交酯、聚乙交酯、聚二噁烷酮(polydioxanone)、丙交酯-乙交酯聚合物、乙交酯-二噁烷酮聚合物、聚酐、乙交酯-碳酸三亚甲基酯聚合物和乙交酯-己内酯聚合物。
一些已知具有磷酸酯键的聚合物，即聚磷酸酯、聚膦酸酯和聚亚磷酸酯。参见Penczek等，《聚合物合成手册》(Handbook of Polymer Synthesis)第17章“含磷聚合物”，1077-1132，〔HansR.Kricheldorf编，1992年〕。这三类化合物各有一个与磷原子连接的不同侧链，其各自的结构分别如下所示
聚磷酸酯 聚膦酸酯 聚亚磷酸酯 这些聚合物的多用途来源于磷原子的易变性，已知这些与反应的多重性有关。其成键轨道包含3p轨道或多个3s-3p杂化物；由于存在可进入的d轨道，spd杂化物也是可能的。因此，通过改变R或R1基团就可以轻易地改变聚磷酸酯的物理-化学特性。该聚合物的生物降解性主要是源于该聚合物骨架中存在的生理不稳定磷酸酯键。通过处理其骨架或侧链，可获得不同的生物降解率。〔Kadiyala等，“聚磷酸酯合成、物理化学特性描述及生理反应”《合成生物降解性聚合物的生物医学应用》(Biomedical Applications of Synthetic Biodegradable Polymers)第3章33-57〔Jeffrey O.Hollinger编，1995年〕。
聚磷酸酯的另一个特性是官能侧基团的可利用性。由于磷原子可以是五价的，药物分子或其它生物活性物质可以化学键合到该聚合物上。例如，带有-O-羧基的药物可以经酯键与该磷原子偶合，该酯键可以水解。骨架中的P-O-C基团可降低聚合物的玻璃转化温度(Tg)，更重要的是，这改变了聚合物在常用的有机溶剂中的溶解性，该溶解性是有益的特性描述和加工所期望的。
Friedman〔美国专利3,442,982〕中公开了聚磷酸酯-聚酯聚合物，作为其酯部分具有下面的非对称基团
其中描述了Friedman的聚合物是于高温、强光及水解的环境中都是稳定的〔第1栏，第42-44行和第3栏，第74-75行)。
Starck等〔加拿大专利597,473〕中公开了聚膦酸酯，据述，磷的引入赋予了所得聚合物的不燃性〔第6栏，第1-2行〕。Engelhardt等〔美国专利5,530,093〕公开了多种织物整理组合物，这类组合物具有各种带磷酸酯和酯重复单元的缩聚物结构。该Starck等及Engelhardt等所提及到的酯部分按如下排列 -O-CO-R3-CO-O- Coover等人的美国专利3,271,329中公开了用二烷基或二芳基亚磷酸氢盐和某些二醇化合物如1，4一环己烷二甲醇制备的有机磷聚合物.参见第1栏，24--31行。Van denberg等人的美国专利3,655,585中公开了具有至少一个下式表示的循环单元的磷聚合物
其中R可以是烷基，而z可以是亚烷基如亚环己基.参见第1栏，28--55行。Herwig等人的美国专利3,875,263中公开了具有环亚烷基部分例如1，4--亚甲基-环己烷的二次磷酸酯.参见第1栏，18-37行，和第2栏，第13行。
然而，所有这些专利都提出，这些物质和用这些物质制备的聚合物组合物应挤压或模塑成制品或纺织成纤维(coover等人)；用作润滑油、汽油、和合成树脂或其他聚合物的添加剂(vandenberg等人，和Herwig等人)；或者用作涂料化合物(Herwig等). 党文斌等人的中国专利98805636.4中公开了用某些二醇化合物如1，4一环己烷二甲醇制备的有机磷聚合物，结构式
其中R和R′，各自独立地为直链或支链脂肪族基，是未取代的或被一个或多个非干扰性取代基取代；L是二价环脂肪族基；R′选自H、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、杂环或杂环氧基；和n为5--1,000。
毛海泉等的中国专利98805193、98805196和98805196，党文斌的中国专利申请99816287和00806972中公开中所述相似生物降解聚合物在生物降解前和生物降解时是生物相容的。还描述了所述聚合物的制备方法，含有所述聚合物和生物活性物质的组合物，由所述组合物制成的用于植入或注入体内的制品以及用所述聚合物控制释放生物活性物质的方法。
各种各样的用于病患者的药物持续释放方法已经被开发。这些药物控制释放系统可以达到一些目标，包括保护药物在释放之前免受生物环境影响，和允许药物对一个目标区域控制释放。
在近些年用于药物控制释放系统的生物降解性聚合物和聚合物之中，聚丙交酯(PLA)、及它与乙交酯合成的聚合物PLGA及含有磷酸酯的聚合物(PPE)，都是在聚合物之中被研究的和被测试最多的类别。PLA及PLGA用于主部及局部药物控释已经有很长的药物安全和效力的审批历史。PLGA会降解作乳酸及乙醇酸，是人体内柠檬酸循环的一部分，有时PLGA将会降解作低聚物poly(lactic acid)和poly(glycolic acid)的可溶解形式，并于最后分解成各自单体之前排出体外。现时PLA及PLGA在一些药物缓释配方中已经被用作药物载体，包括亮丙瑞林、人类生长激素、类固醇等等。这些聚合物的不利之处包括这些聚合物可能需要比较长的降解时间和药物缓释配方的成型温度偏高。
最近，聚磷酸酯(PPE)开始被逐渐用于生物可吸收的药物载体以达到缩短降解时间，和降低药物缓释配方的成型温度。其中一类由丙交酯(由两部分组成内酯形式的乳酸)及磷酸乙酯的单体所组成的聚合物已广泛地被实验为一个药物载体，并在临床前和临床试验I期治疗美国的卵巢癌患者(参见KhanW.Li等的“紫杉醇磷酸酯微球在中枢神经系统恶性肿瘤的分布”Clinical CancerResearch，Vol.9，3441-C3447，August 15，2003。ElizabethHarper等“一种新颖的缓控释紫杉醇对小鼠局部种植肺癌肿瘤根瘤转移病灶的影响”ClinicalCancerResearchVol.5，4242-C4248，December1999)。所以PLGA-PPE这特殊类别的聚合物可有望把紫杉醇包于微球中，并可控制该药物从微球中释放出来。但是，生物评估显示聚合物的玻璃转化温度(Tg)是相对于聚丙交酯有所降低，从而令聚合物于室温储存期期缩短。为补偿低Tg可以增加最后的聚合物的分子量和进一步选择地减少磷酸乙酯的含量，联合起来的效应可以使含磷酸酯的聚合物与PLA或PLGA更类似，令聚合物保留在体内更长的时间和不需要重复的给药。
因此是有需要改善聚合物的玻璃转化温度，而没有实质上增加PLA的含量或减少磷酸的含量。


发明内容
本发明的目的是克服上述现有技术的不足，提供一种具有较高玻璃化温度的聚合物，而没有实质上增加PLA的含量或减少磷酸含量，具有增强疏水性的生物降解聚合物。
本发明的另一个目的是提供上述聚合物的制备方法。
本发明的再一个目的是提供上述聚合物的应用。
为了达到上述的目的，本发明的第一个方面是提供一种生物可降解聚合物，包含以下的重复单体单元(结构式I或结构式II)
结构式I
结构式II 其中 X选自-O-或-NR’-，其中R’可以是H或烷基； M1、M2选自各自独立的，(1)有1-20个碳原子的支链或直链脂肪族基团，或(2)有1-20个碳原子的支链或直链的氧基-、羧基-或氨基-脂肪族基团； L选自任意含有2-30个碳原子的脂肪族环烃、芳香环或杂环，其中包括两个环状结构通过直接或由1-10个碳原子的支链或直链脂肪族基团连接的形式； R选自一个有1至20个碳原子的支链或直链脂肪族基团；或一个有1至10个碳原子的支链或直链，并含有氧基、羧基或氨基的脂肪族基团；或一个有脂肪族或环状的芳香族的部分。
x∶y的摩尔比可根据聚合物的特性而变化，但是典型地约为1； x或y为从1到200之间的任意整数； n∶(x或y)的摩尔比约为1∶200至200∶1之间；并且 q∶r的摩尔比为1∶99到99∶1之间。
其中所述生物降解聚合物在生物降解前和生物降解时是生物兼容的。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种可用作植入、注入、全部或部份地置入体内的制品，该制品包括结构式I或II的生物降解聚合物或上述的聚合物组合物。
在另一个实施方案中，本发明包括一种制备生物降解性聚合物的方法，该方法包括以下步骤 (a)将结构式III、IV或V的杂环化合物，与引发剂H-O-CH2-L-CH2-O-H反应，生成如结构式VI或VII的预聚物
结构式III 结构式IV
结构式V
结构式VI
结构式VII 其中X、L、M1、M2和x、y、q、r的定义如上； (b)再以所述结构式VI或VII预聚物与以下结构式VIII的二卤代磷酸酯(phosphorodihalidate)反应
结构式VIII 其中“halo”可以是Br、Cl或I；并且R的定义如上，合成所述结构式I或II的聚合物。
在本发明另一个实施方案中，提供了一种生物降解聚合物组合物的应用，用于控制释放生物活性物质，包括下述步骤 (a)使生物活性物质与具有结构式I或II所示的重复单体单元的生物可降解聚合物混合形成混合物； (b)使该混合物成型为一定形状的固体制品； (c)在预先选定的部位体内植入或注入该固体制品，使该固体植入或注入的制品至少与生物流体部份接触。
本发明指出通过加入脂肪族基团或环状芳香族的化合物作为化学反应的引发剂，或通过丙交酯〔或丙交酯与乙交酯的混合物〕的开环反应，可以制备出增加疏水性及潜在高Tg的聚(磷酸-丙交酯)聚合物。
本发明的聚合物与先前已知的PLA/PPE聚合物不同，关键在于加入一种环状化合物，令聚合物提高坚硬度和疏水性，特别是拥有以下的优点 ●增强乳酸或乙醇酸预聚物的坚硬度及疏水性，并潜在提高最终含有磷的聚合物Tg。
●由于预聚物及聚合物提高了疏水性，改进了聚合物与一些疏水性药物〔例如紫杉醇或多西他赛〕的包封率，最后由药物与聚合物形成实质的基质，使其有更好的混和相容性，没有药物相性分层和单独的结晶现象。
●药物与聚合物更好的相兼容性，可以延长缓释剂型的有效期，提高了Tg的聚合物更能增强此效果。还可以令微球或其他给药剂型于体内保持形状及更容易预知药物的释放动力学。
●本发明可以提高Tg，可减少对高分子量预聚物的需要，并可以用低分子量的预聚物和提高磷酸酯成分含量，来加快体内的降解时间。
●利用这种高疏水性和分子量接近的新型PLA/PPE聚合物，使半衰期较短的药物作为全身和局部控释给药变为可能。



图1是本发明聚合物(LAEG-CHDM-EOP)的红外图谱； 图2以曲线图的形式显示了本发明聚合物(LAEG-CHDM-EOP)的GPC分析结果； 图3显示了本发明聚合物(LAEG-CHDM-EOP)的差示扫描量热数据； 图4-A显示了本发明聚合物(LAEG-CHDM-EOP)的1H-NMR谱； 图4-B显示了本发明聚合物(LAEG-CHDM-EOP)的1H-NMR谱； 图5显示了本发明聚合物(LAEG-CHDM-EOP)的31P-NMR谱； 图6显示了本发明聚合物(LAEG-CHDM-EOP)的13C-1H-NMR谱； 图7显示了本发明的聚合物在室温下的贮存稳定性数据； 图8显示了采用溶剂蒸发方法制备的本发明聚合物的微球外观； 图9显示了由本发明聚合物(LAEG-CHDM-EOP)制造的紫杉醇微球在37℃的PBS中的释放曲线。

具体实施例方式 本发明所提及的术语“脂肪族”是指直链、支链或环状的烷烃、烯烃、或炔烃。本发明提及的磷酸酯-酯聚合物中优选的脂肪族基是具有1至10个碳原子的直链或支链基团，优选是1至7个碳原子的直链基团。
本发明所提及的术语“芳基”是指一些具有4n+2粒π电子的不饱和环状含碳化合物。
本发明所提及的术语“杂环”是指环中具有一个或多个非碳原子，例如氮、氧或硫原子的饱和或不饱和环状化合物。
本发明所指的生物可降解聚合物包含以下结构式I或II所示的重复单体单元
结构式I
结构式II 其中X是-O-或-NR′-，其中R′可以是H或烷基。
L可以是任意2-30个碳原子的脂肪族环烃、芳香环或杂环的基团，其中包括两个环状结构通过直接或由1-10个碳原子的支链或直链脂肪族基团连接的形式；只要它不干扰聚合物的聚合反应或生物降解反应。明确地L可以是如下结构，或其它近似物 L选自下列亚官能基团
R3，R4，R5，R6是H，1-10C组成的直链或含有支链的饱和烷烃基 R7是1-10个C的直链或含有支链的饱和烷烃基 但优选L含有单独环状结构；更优选地L是含有4-10个碳原子的环烷烃。甚至更优选地L是对取代的6元环烷基；最优选地L是环己烷。
结构式中的M1和M2是各自独立地是(1)有1至20个碳原子的支链或直链脂肪族基团，或(2)有1至20个碳原子的支链或直链的氧基-、羧基-或氨基-脂肪族基团。以上两种情况，支链或直链的脂肪族基团可以是任何有1至20个碳原子的二价脂肪族部分，优选是由1至7个碳原子组成，而不会干扰聚合物的聚合反应、共聚反应或生物降解反应。明确地说明，当M1或M2是有1至20个碳原子的支链或直链的脂肪族基团时，它们可以是，例如亚烷基，如亚甲基、亚乙基、1-甲基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基、亚正丙基、三亚甲基、亚异丙基、2，2-二甲基亚丙基、亚叔丁基、亚正戊基、亚叔戊基、亚正己基、亚正庚基、亚正辛基、亚正壬基、亚正癸基、亚正十一烷基、亚正十二烷基或其它近似物；亚链烯基，如亚正丙烯基、2-乙烯基亚丙基、亚正丁烯基、3-乙烯基亚丁基、亚正戊烯基、4-(3-丙烯基)亚己基、亚正辛烯基、1-(4-丁烯基)-3-甲基亚癸基、2-(3-丙烯基)-亚十二烷基、亚十六烯基或其它近似物；亚炔基，例如乙炔基、亚丙炔基、3-(2-乙炔基)亚戊基、亚正己炔基、2-(2-丙炔基)亚癸基或其它近似物；或被非干扰性取代基，例如羟基、卤素或氮基取代的亚烷基、亚链烯基或亚炔基，如2-氯-亚正癸基、1-羟基-3-乙烯基亚丁基、2-丙基-6-硝基-10-亚十二炔基等。
当M1或M2是一个有1至20个碳原子的支链或直链的氧基-脂肪族基团时，它可以是例如二价的亚烷氧基，例如亚乙氧基、2-甲基亚乙氧基、亚丙氧基、亚丁氧基、亚戊氧基、亚十二烷氧基、亚十六烷氧基等。当M1或M2是支链或直链的氧基-脂肪族基团时，优选是它具有-O-(CH2)a-，其中a是1至7。
当M1或M2是有1至20个碳原子的支链或直链的氧基-脂肪族基团时，它也可以是例如亚烷二氧基，例如亚甲二氧基、亚乙二氧基、1，3-亚丙二氧基、2-甲氧基-1，3-亚丙二氧基、2-甲基-1，3-亚丙二氧基、亚正戊二氧基、亚正十八烷二氧基、亚甲氧基-亚甲氧基、亚乙氧基-亚甲氧基、亚乙氧基-亚乙氧基、亚乙氧基-1-亚丙氧基、亚丁氧基-亚正丙氧基、亚十五烷氧基-亚甲氧基或其它近似物。当M1或M2是支链或直链的二氧代-脂肪族基团，优选是它具有-O-(CH2)a-O-或-O-(CH2)a-O-(CH2)b-O-的结构式，其中a和b各自是1至7。
当M1或M2是有1至20个碳原子的支链或直链的羧基-酯族基团时，它可以是例如二价羧酸酯，如下所述的二价基团甲酸甲酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁基酯、丙酸乙酯、丙酸烯丙基酯、丙烯酸正丁基酯、丁酸正丁基酯、氯乙酸乙烯基酯、2-甲氧基羰基环己烷酮、2-乙酰氧基环己烷酮等。当M1或M2是支链或直链的羧基-酯族基团时，优选是它具有式-O-CHR2-CO-O-CHR3-的结构，其中R2和R3各自独立地为H、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基。
当M1或M2是有1至20个碳原子的支链或直链的氨基-酯族基团，它可以是二价胺，例如-CH2NH-、-(CH2)2N-、CH2(C2H5)N-、-n-C4H9NH-、-t-C4H9NH-、-CH2(C3H7)N-、-C2H5(C3H7)N-、-CH2(C8H17)N-或其它近似物。当M1或M2是支链或直链的氨基-酯族基团时，优选是它具有-(CH2)a-NR’-的结构式，其中R’是H或低级烷基。
当M1和/或M2优选是具有-O-(CH2)a-结构式的亚烷基，其中a是1至7，更优选地是二价的亚乙基。在一个特别的实施方案中，M1和M2都同时存在；M1和M2不是相同的化学基团；并且M1和M2分别是亚正戊基和二价的乙酸甲酯基。
本发明聚合物中的R是H、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基残基。有用的烷基R的实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基和-C8H17等；被非干扰性取代基，如羟基、卤素、烷氧基或硝基取代的烷基；相应的烷氧基以及生物活性物质结合形成悬垂(pendant)药物释放系统的烷基。
当R是芳基或相应的芳氧基时，典型的是它含有约5至约14个碳原子，优选约5-12个碳原子，还可任意地包含一个或多个彼此稠合的环。特别适宜的芳基的实例包括苯基、苯氧基、萘基、蒽基和菲基等。
当R是杂环基或杂环氧基时，典型的是它包含约5-14个环原子，优选包含约5-12个环原子，以及一个或多个杂原子。适宜的杂环基实例包括呋喃、噻吩、吡咯、异吡咯、3-异吡咯、吡唑、2-异咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噁唑、噻唑、异噻唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，2，5-噁二唑、1，3，4-噁二唑、1，2，3，4-噁三唑、1，2，3，5-噁三唑、1，2，3-二噁唑、1，2，4-二噁唑、1，3，2-二噁唑、1，3，4-二噁唑、1，2，5-噁三唑、1，3-噁噻酚(oxathiole)、1，2-吡喃、1，4-吡喃、1，2-吡喃酮、1，4-吡喃酮、1，2-dioxin、1，3-dioxin、吡啶、N-烷基吡啶嗡、哒嗪、嘧啶、吡唑、1，3，5-三嗪、1，2，4-三嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-噁嗪、1，3，2-噁嗪、1，3，5-噁嗪、1，4-噁嗪、邻异噁嗪、对异噁嗪、1，2，5-噁噻嗪、1，2，6-噁噻嗪、1，4，2-噁二嗪、1，3，5，2-噁二嗪、氧杂(oxepin)、氮杂、硫杂(thiepin)、1，2，4-二氮杂、茚、异茚、苯并呋喃、异苯并呋喃、硫茚、异硫茚、吲哚、假吲哚、2-异氮茚、1，4-氮茚、吡喃并[3，4-b]-吡咯、异吲唑、indoxazine、苯并噁唑、苯邻甲内酰胺、1，2-苯并吡喃、1，2-苯并吡喃酮、1，4-苯并吡喃酮、2，1-苯并吡喃酮、2，3-苯并吡喃酮、喹啉、异喹啉、1，2-苯并二嗪、1，3-苯并二嗪、1，5-二氮杂萘、吡啶并[3，4-b]-吡啶、吡啶并[3，2-b]-吡啶、吡啶并[4，3-b]-吡啶、1，3，2-苯并噁嗪、1，4，2-苯并噁嗪、2，3，1-苯并噁嗪、3，1，4-苯并噁嗪、1，2苯并异噁嗪、1，4-苯并异噁嗪、咔唑、xanthrene、吖啶和嘌呤或其它近似物。当R是杂环基或杂环氧基时，它优选选自呋喃、吡啶、N-烷基吡啶、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、茚、蒽和嘌呤环。
在特别优选的实施方中，R是烷基、烷氧基、苯基、苯氧基或杂环氧基，甚至更优选是含1-7个碳原子的烷氧基。R最优选是乙氧基。
n∶(x或y)的摩尔比可根据聚合物所需的生物降解性和释放特性在较宽范围内变化，但典型的是为约200∶1～1∶200，优选约为100∶1～1∶100，最优选约50∶1～1∶50。
q∶r的摩尔比可根据聚合物所需的生物降解性和释放特性在较宽范围内变化，但典型的是为约1∶200～200∶1。q∶r的比例优选为约1∶150～150∶1，最优选约1∶99～99∶1。
x∶y的摩尔比也可根据聚合物所需的生物降解性和释放特性在较宽范围内变化，但典型的是约为1。
生物降解聚合物不同于非生物降解聚合物，即它们在体内治疗期间可被降解。该过程通常涉及使聚合物断裂为其单体亚单元。原则上，聚磷酸酯的最终水解断裂产物是磷酸酯、脂肪环二甲醇或芳香二甲醇，这些产物均是无毒性的。水解的中间低聚产物具有不同的特性，但通常是在一次或多次体外毒性分析后测定用于植入或注入的生物降解聚合物，甚至由明显无毒的单体结构合成的聚合物的毒理学。
本发明的聚合物优选物可溶于一种或多种常见有机溶剂，以便于制造和加工。常见的有机溶剂包括氯仿、二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜。聚合物优选可溶于至少一种上述的溶剂。
在本发明优选的实施方案中，结构式I或II的生物降解聚合物可通过包括下述步骤的方法制备 (a)使至少一种结构式III、IV或V的杂环化合物
结构式III 结构式IV
结构式V 并与引发剂H-O-CH2-L-CH2-O-H反应，形成结构式VI或VII的预聚物
结构式VI
结构式VII 其中X、M1、M2、L、R、x、y、q和r定义如上； (b)进一步使上述结构式VI或VII的预聚物与结构式VIII的二卤代磷酸酯反应
结构式VIII 其中″halo″是Br、Cl或I；并且R定义如上，形成上述结构式I或II的聚合物。
(a)步骤在聚二醇酯的制备中，最常用的通式反应是根据下式的二醇和丙交酯间的开环酯化聚合反应
熔融缩聚反应的优点是它可避免使用溶剂和大量的其它添加剂，这样获得可更便捷的纯化效果。它还可获得合理高分子量的聚合物。但通常需要较为剧烈的条件才能使链酸解(或在水存在下可水解)。如果聚合物骨架易于被夺去氢原子或因随后的大自由基复合而氧化，那就可能发生不希望的、热引发的副反应，例如交联反应。
第一步反应(a)的作用是使用引发剂打开结构式III、IV或V杂环化合物的环。有用的结构式III、IV或V杂环化合物的实例包括己内酯、己内酰胺、氨基酸酐，如甘氨酸酐、亚环烷基碳酸酯、二噁烷酮(dioxanone)、乙交酯和丙交酯等。
当本发明的化合物是结构式I化合物时，步骤(a)中只能用含M1的结构式III杂环化合物制备结构式VI预聚物。当本发明的化合物是结构式II化合物时，步骤(a)中可使用含M1的结构式III杂环化合物和含M2的结构式IV杂环化合物的混合物。或者，当本发明的化合物是结构式II化合物时，步骤(a)中可使用同时含M1和M2的单一结构式V杂环化合物。
适宜的引发剂实例包括各种带有至少两个活性氢的化合物(H-O-CH2-L-CH2-O-H)，其中L是连接基团且定义如上。连接基团L可以是含有两个二价亚甲基端的脂肪族环烃、芳香环或杂环的基团，其中包括两个环状结构通过直接或由1-10个碳原子的支链或直链脂肪族基团连接的形式，如环烃二亚甲基，所述亚甲基各自带有活性氢部分-OH。这样，各种分支聚合物可采用支链的活性氢引发剂制备，以设计出具有所需特性的聚合物。但当这些分支聚合物与酰氯反应时，将得到交联聚合物。
反应步骤(a)可在各种变化的温度下进行，这取决于使用的溶剂、所需的分子量、反应物形成副反应的敏感性和存在一种或多种催化剂的不同。但反应步骤(a)优选在约0～+235℃的熔融温度下进行，最优选在约110～+235℃的熔融条件下进行。在使用阳离子或阴离子催化剂的情况下，可采用较低的反应温度。
反应步骤(a)所需的反应时间可变化较大，这取决于采用的反应类型和所需的分子量。但反应步骤(a)优选进行约1小时～7天。
当反应步骤(a)可以是本体聚合、溶液聚合、界面缩聚反应或任何方便的其它聚合反应方法，反应步骤(a)优选在熔融条件下进行。
特别有用的结构式VI预聚物的实例包括 (i)由聚己内酯衍生的OH-封端预聚物 H-[-O(CH2)5-CO-]x-O-CH2-L-CH2-O-[-CO-(CH2)5-O-]y-H； (ii)由聚丙交酯衍生的OH-封端预聚物 H-[-OCH(CH3)-CO-]x-O-CH2-L-CH2-O-[-CO-CH(CH3)-O-]y-H；或 (iii)由聚碳酸三亚甲基酯衍生的OH-封端预聚物 H-[-O(CH2)3-O-CO-]x-O-CH2-L-CH2-O-[-CO-O-(CH2)3-O-]y-H。
特别有用的结构式VII预聚物的实例包括 (i)由丙交酯和乙交酯衍生的OH-封端聚合物 H-{-[-OCH(CH3)-CO-]q-[-OCH2-CO-]r}x-O-CH2-L-CH2-O-{[-OC-CH2O-]r-[CO-CH(CH3)-O-]q}y-H； (ii)由丙交酯和己内酯衍生的OH-封端聚合物 H-{-[-OCH(CH3)-CO-]q-[-O(CH2)5-CO-]r}x-O-CH2-L-CH2-O-{[-OC-(CH2)5O-]r-[CO-CH(CH3)-O-]q}y-H；或 (iii)由乙交酯和己内酯衍生的OH-封端聚合物 H-{-[-O(CH2)5-CO-]q-[-OCH2-CO-]r}x-O-CH2-L-CH2-O-{[-OC-CH2O-]r-[CO-(CH2)5-O-]q}y-H； 步骤(b)的聚合反应的目的是形成聚合物，该聚合物包含步骤(a)产生的预聚物(VI)或(VII)彼此相连的磷酸化单元。结果可能是具有微晶结构的嵌段聚合物，这种聚合物特别适于用作控制释放介质。
大多数聚磷酸酯可通过适当取代的二氯化物和二醇聚合前体间的缩合反应获得。结构式
聚亚磷酸酯可由二元醇用两步缩合反应制备。为最大限度地减少这些副反应，聚合反应在溶液中进行。溶液缩聚要求预聚物和磷组分均溶于常用溶剂。典型的是使用氯化有机溶剂，如氯仿、二氯甲烷或二氯乙烷。溶液聚合反应须在等摩尔量的反应物和化学计算量的酸受体的存在下进行，通常的酸受体是叔胺，如吡啶、三乙胺、三甲胺、取代的苯胺和取代的氨基吡啶或两种以上的混合物。然后典型的是通过在非溶剂中沉淀将产物从溶液中分离，并通过本领域普通技术人员已知的常规技术纯化除去盐酸盐，例如通过用酸性水溶液，如稀盐酸洗涤除去盐酸盐。
溶液聚合反应所需的反应时间比熔融聚合反应长。但采用的反应条件温和得多，从而最大程度地减少了副反应，而且可将较敏感的官能基引入聚合物中。当需要以高反应速率获得高分子量聚合物时可采用界面缩聚反应。温和的反应条件最大程度地减少了副反应。也消除了溶液方法中固有的高分子量对二醇和二氯化物(dichloridate)间的化学计算等当量的依赖性。
本发明的聚合步骤(b)常在较步骤(a)稍低的温度下进行，但反应温度的变化也可以较大，这取决于所用聚合反应的类型、一种或多种催化剂的存在、所需的分子量和反应物发生不希望的副反应的敏感性。当采用熔融条件时，温度的变化为约0-150℃。但当聚合步骤(b)在溶液聚合反应条件下进行时，它典型地是在约-40-100℃下进行。典型的溶剂包括二氯甲烷、氯仿或任何各种惰性有机溶剂。步骤(b)的聚合反应所需的时间也可在较宽的范围内变化，这取决于所需材料的分子量且通常还取决于采用程度不同的剧烈条件使反应达到所需的完全程度这一需要。但聚合步骤(b)典型的是进行约30分钟至48小时。
当采用溶液聚合反应条件时，在聚合步骤(b)期间存在酸受体是特别有益的。特别适宜的一类酸受体包括叔胺，例如吡啶、三甲胺、三乙胺、取代的苯胺和取代的氨基吡啶或其两种以上的混合物。最优选的酸受体是三乙胺或取代的氨基吡啶4-二甲氨基吡啶(“DMAP”)。
结构式I和II的聚合物可采用常规技术从反应混合物中分离，例如通过沉淀、用不混溶的溶剂萃取、蒸发、过滤和结晶等。但结构式I和II的聚合物典型的是使用非溶剂或部分溶解的溶剂，如乙醚或石油醚使上述聚合物的溶液浸渍而同时分离和提纯。
结构式I和II的聚合物的特征通常在于生物活性物质在体内的释放速率，该速率由于生物降解期间聚合物的磷酸酯键的水解作用至少受到部分地控制。此外，被释放的生物活性物质可与磷侧链R′结合形成悬垂药物释放系统。此外，其它因素也是重要的。
生物降解聚合物在体内的寿命也取决于其分子量、结晶性、生物稳定性和交联度。通常，分子量越大、结晶度越高和生物稳定性越高，则生物降解越慢。
因此，侧链的结构可影响含生物活性物质的组合物的释放行为。例如，可以预计磷酸酯侧链向着亲脂性更强、疏水性更强或更大的基团转化将会减慢降解过程。因此，从带有较小脂肪族基团侧链的聚合物组合物中的释放较从带有较大芳族侧链的聚合物组合物中通常要快。
本发明组合物所用聚合物的分子量可以变化，这主要取决于所需聚合物是刚性(较高分子量)还是可流动或可变形状态(较低分子量)。可用本领与普通技术人员熟知的标准及输入GPC和光散射法测的分子量。通常，重均分子量(Mw)典型地在2,000-500,000道尔顿范围内变化，优选约5,000-200,000道尔顿，更优选10,000-150,000道尔顿。
结构式I和II的聚合物可单独使用或作为另外还含有生物活性物质的组合物形成各种生物降解材料使用。即使是在没有生物活性物质的存在下，例如结构式I和II的聚合物还可用于生产生物溶蚀性缝线、修复骨或结缔组织损伤的矫正装置或骨水泥、可降解或非降解织物用层压体、或植入装置的外涂层。
然而，生物降解聚合物组合物优选同时包含(a)至少一种生物活性物质，和(b)具有结构式I或II中所示的重复单体单元的聚合物，其申X、M1、M2、L、R、Y、x、y、q、r和n定义如上。
本发明的生物活性物质可根据组合物的目的广泛变化。活性物质可以是单一的一种或多种的混合物。该释放系统被设计用于释放高水溶性以及低水溶性的生物活性物质，以产生具有控制释放速率的释放系统。术语“生物活性物质”包括，但不限于，药物；维生素、矿物质补充剂；用于治疗、预防、诊断、治愈或缓解疾病或病症的物质；或者影响机体构造或功能的物质；或者前药，它们在被置于预定生理环境后产生生物活性或变得更有效。
适用的上述类别的生物活性物质的具休实例包括(a)抗肿瘤剂，例如雄激素抑制剂、抗代谢剂、细胞毒性剂、免疫调制剂；(b)镇咳剂，如右美沙芬、氢溴酸右美沙芬、那可汀、咳必清和chlorphedianolhydrochloride；(c)抗组胺药，例如扑尔敏、酒石酸苯茚胺、马来酸吡拉明、唬拍酸苯吨甲醇胺和柠檬酸苯托沙敏；(d)减充血剂，例如盐酸苯福林、盐酸苯丙醇胺、盐酸伪麻黄碱和麻黄碱；(e)各种生物碱，例如磷酸可待因、硫酸可待因和吗啡；(f)矿物质补充剂，例如氯化钾、氯化锌、碳酸钙、氧化镁和其它碱金属和碱土金属盐；(g)离子交换树脂，例如消胆胺；(h)抗心律失常药，例如N-乙酰普鲁卡因胺；(i)解热镇痛药，例如对乙酰氨基酚、阿司匹林和布洛芬；(j)食欲抑制剂，例如盐酸苯丙醇胺或咖啡因；(k)袪痰剂，例如愈甘醚；(1)抗酸药，例如氢氧化铝和氢氧化镁；(m)生物制剂，例如肽、多肽、蛋自质和氨基酸、激素、干扰素或细胞因子以及其它的生物活性肽类化合物，如hGH、tPA、降钙素、ANF、EPO和胰岛素；和(n)抗感染剂，例如抗真菌剂、抗病毒剂、防腐剂和抗生素。
生物活性物质优选选自多糖、生长因子、激素、抗血管生成因子、干扰素和细胞因子，以及前药。更具体地说，有用的生物活性物质的非限制性实例包括下述治疗范畴类药物镇痛药，如非甾类抗炎药、阿片激动剂和水杨酸酯类；抗组胺药，例如H1-阻断剂和H2-阻断剂；抗感染剂，如抗蠕虫剂、抗厌氧菌剂、抗生素、氨基糖苷类抗生素、抗真菌抗生素、头抱菌素抗生素、大环内酯类抗生素、各种β-内酰胺抗生素、青霉素类抗生素、喹诺酮类抗生素、磺胺类抗生素、四环素类抗生素、抗分支杆菌剂、抗结核分支杆菌剂、抗原虫剂、抗疟原虫剂、抗病毒剂、抗逆转录病毒剂、杀疥螨药和抗尿道感染药；抗肿瘤剂，例如烷基化剂、氮芥类烷基化剂、亚硝基脲类烷基化剂、抗代谢药、嘌呤类似物抗代谢药、嘧啶类似物抗代谢药、激素类抗肿瘤剂、天然抗肿瘤剂、抗生素类天然抗肿瘤剂和长春花生物碱类天然抗肿瘤剂；自主药物(autonomic agents)，例如抗胆碱能药、抗毒蕈碱类抗胆碱能药、麦角生物碱、拟副交感神经药、胆碱能激动剂类拟副交感神经药，胆碱酯酶抑制剂拟副交感神经药、抗交感神经药、α-阻断剂类抗交感神经药、β-阻断剂类抗交感神经药，拟交感神经药和肾上腺素能激动剂拟交感神经药；心血管药，例如抗心绞痛药、β-阻断剂类抗心绞痛药、钙通道阻断剂类抗心绞痛药、硝酸酯类抗心绞痛药、抗心律失常药、强心苷类抗心律失常药、I类抗心律失常药、II类抗心律失常药、III类抗心律失常药、IV类抗心律失常药、抗高血压药、α-阻断剂类抗高血压药、血管紧张素转化酶抑制剂(ACE抑制剂)类抗高血压药、β-阻断剂类抗高血压药、钙通道阻断剂类抗高血压药、中枢作用的肾上腺素能抗高血压药、利尿剂类抗高血压药、外周血管扩张剂类抗高血压药、抗血脂药、胆汁酸螯替合剂抗血脂药、HMG-CoA还原酶抑制剂类抗血脂药、肌肉收缩剂、强心苷类肌肉收缩剂和溶栓剂；皮肤用药，例如抗组胺药、抗炎药、皮质甾类抗炎剂、止痒/局麻剂、局部抗感染剂、抗真菌的局部抗感染剂、抗病毒的局部抗感染剂和局部抗肿瘤剂；电解质和肾药，例如酸化药、碱化药、利尿药、碳酸酐酶抑制剂类利尿剂、补偿性(loop)利尿剂、渗透性利尿剂、缺钾性利尿剂、噻嗪类利尿剂、电解质替代物和促尿酸尿药；酶，例如胰酶和溶栓酶；胃肠药，例如止泻药、止吐药、胃肠道消炎药、水杨酸酯类胃肠道消炎药，抗酸类抗溃疡药、胃酸泵抑制剂类抗溃疡药、作用于胃粘膜的抗溃疡药、H2-阻断剂类抗溃疡药、溶胆石药、消化药、催吐药、轻泻剂和粪便软化剂、以及促胃肠动力药；全身麻醉剂，例如吸入麻醉剂、卤化物类吸入麻醉剂、静脉麻醉剂、巴比妥类静脉麻醉剂、苯二氮类静脉麻醉剂和阿片激动剂类静脉麻醉剂；血液学药物，例如抗贫血药、生血性抗贫血药、凝血药、抗凝药、止血性凝血药、血小板抑制剂类凝血药、溶栓酶类凝血药和血浆体积扩充剂；激素和激素调节剂，例如堕胎药、肾上腺药、皮质甾类肾上腺药、雄激素、抗雄激素药、抗糖尿病药、磺酰脲类抗糖尿病药、抗低血糖药、口服避孕药、孕激素类避孕药、雌激素、抗不育症剂、催产剂、甲状旁腺药物、垂体激素、孕激素、抗甲状腺药、甲状腺激素和保胎药；免疫学药物，例如免疫球蛋自、免疫抑制剂、类毒素和疫苗；局麻剂，例如酰胺类局麻剂和酯类局麻剂；肌肉骨骼药物，例如抗痛风抗炎药、皮质甾类抗炎药、金化合物抗炎药、免疫抑制剂类抗炎药、非甾类抗炎药(NSAIDs)、水杨酸酯类抗炎药、骨骼肌肉松弛剂、神经肌肉阻断剂类骨骼肌肉松弛剂和逆神经肌肉阻断剂类骨胳肌肉松弛剂；神经病学药物，例如抗惊厥剂、巴比妥类抗惊厥剂、苯二氮类抗惊厥剂、抗偏头痛药、抗帕金森氏症药、抗眩晕药、阿片激动剂和阿片拮抗剂；眼科用药，例如抗青光眼药、β-阻断剂类抗青光眼药、缩瞳性抗青光眼药、散瞳药、肾上腺素能激动剂类散瞳药、抗毒碱类散瞳药、眼科麻醉剂、眼科抗感染药、眼科氨基糖苷类抗感染药、眼科大环内酯类抗感染药、眼科喹诺酮类抗感染药、眼科磺胺类抗感染药、眼科四环素抗感染药、眼科抗炎剂、眼科皮质甾类抗炎药和眼科非甾类抗炎药(NSAIDs)；精神病药，例如抗抑郁药、杂环类抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)、选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)、三环类抗抑郁药、抗躁狂药、抗精神病药、吩噻嗪类抗精神病药、解焦虑剂、镇静剂、催眠药、巴比妥类镇静剂和催眼药以及精神兴奋剂；呼吸道药物，例如镇咳剂、支气管扩张剂、肾上腺素能激动剂类支气管扩张剂、抗毒碱类支气管扩张剂、袪痰剂、粘液溶解药、呼吸道抗炎药和呼吸道皮质甾类呼吸道抗炎药；毒理学药物，例扣解毒剂、重金属拮抗剂/螯合剂、毒品(substance abuse agents)、毒物制止剂(deterrent substance abuse agents)和戒毒药；矿物质；和维生素，例如维生素A、维生素B、维生素C、维生素D、维生素E和维生素K。
上述范围中的有用生物活性物质的优选类别包括(1)非甾类抗炎药(NSAIDs)镇痛剂，例如双氯芬酸、布洛芬、酮洛芬和萘普生；(2)阿片激动剂镇痛药，例如可待因、芬太尼、氢吗啡酮和吗啡；(3)水杨酸酯类镇痛剂，例如阿司匹林(ASA)；(4)H1-阻断剂类抗组胺药，例如氯马司汀和特非那定；(5)H2-阻断剂类抗组胺药，例如昔咪替丁、法莫替丁、尼扎替丁和雷尼替丁；(6)抗感染药，例如莫匹罗星；(7)抗厌氧菌类抗感染药，例如氯霉素和氯林可霉素；(8)抗真菌抗生素类抗感染药，例如两性霉素B、克霉唑、氟康哇和酮康哇；(9)大环内酯抗生素类抗感染药，例如阿齐霉素和红霉素；(10)各种β-内酰胺抗生素类抗感染药，例如氨曲南和亚胺培南；(11)青霉素抗生素类抗感染药，例萘夫西林和苯唑西林、青霉素G和青霉素V；(12)喹诺酮抗生素类抗感染药，例如环丙氟哌酸和氟哌酸；(13)四环素抗生素类抗感染药，例如多西环素、米诺环素和四环素；(14)抗结核杆菌类抗感染药，例如异烟肼(INH)和利福平；(15)抗原虫抗感染药，例如阿托夸酮和氨苯砜；(16)抗疟原虫类抗感染药，氯喹和乙胺嘧啶；(17)抗逆转录病毒类抗感染药，例如利托那韦、安普那韦、奈非那韦、沙奎那维和齐多夫定；(18)抗病毒类抗感染药，例如阿昔洛韦、甘昔洛韦、干扰素α和金刚乙胺；(19)烷化剂类抗肿瘤剂，例如卡铂和顺铂；(20)亚硝基脲烷化剂抗肿瘤剂，例如卡氮芥(BCNU)；(21)抗代谢抗肿瘤剂，例如甲氨蝶呤；(22)嘧啶类似物抗代谢抗肿瘤剂，如氟尿嘧啶(5-FU)和吉西他滨；(23)激素类抗肿瘤剂，例如性瑞林、亮丙瑞林和他莫昔芬；(24)天然抗肿瘤剂，例如阿地白介素、白介素-2、多西他赛、鬼臼乙叉苷(VP-16)、干扰素α、紫杉醇和维A酸(ATRA)；(25)抗生素类天然抗肿瘤剂，例如博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、阿霉素和丝裂霉素；(26)长春花生物碱类天然抗肿瘤剂，例如长春碱和长春新碱；(27)自主药，例如烟碱；(28)抗胆碱能自主药，例如苯扎托品和苯海索；(29)抗毒口碱类抗胆碱能自主药，例如阿托品和轻丁宁；(30)麦角生物碱类自主药，例如溴隐亭；(31)胆碱能激动剂类拟副交感神经药，例如匹鲁卡品；(32)胆酯酶抑制剂类拟副交感神经药，例如吡啶斯的明；(33)α-阻断剂类抗交感神经药，例如哌唑嗪；(34)β-阻断剂类抗交感神经药，例如阿替洛尔；(35)肾上腺素能激动剂拟交感神经药，例如沙丁胺醇和多巴酚丁胺；(36)心血管药，例如阿司匹林(ASA)；(37)β-阻断剂类抗心绞痛药，例如阿替洛尔和萘心安；(38)钙通道阻断剂类抗心绞痛药，例如尼非地平和维拉帕米；(39)硝酸酯类抗心绞痛药，例如硝酸异山梨酯(ISDN)；(40)强心苷类抗心律失常药，例如地高辛；(41)I类抗心律失常药，例如利多卡因、美西律、苯妥英、普鲁卡因酰胺和奎尼丁；(42)II类抗心律失常药，例如阿替洛尔、美托洛尔、普奈洛尔和噻吗洛尔；(43)III类抗心律失常药，例如胺碘酮；(44)IV类抗心律失常药，如地尔硫革和维拉帕米；(45)α-阻断剂类抗高血压药，如哌唑嗪；(46)血管紧张素转化酶抑制剂(ACE抑制剂)类抗高血压药，如卡托普利和依那音利；(47)β-阻断剂类抗高血压药，阿替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔和普奈洛尔；(48)钙通道阻断剂类抗高血压药，如地尔硫口和尼非地平；(49)中枢作用的肾上腺素能抗高血压药，例如可乐定和甲基多巴；(50)利尿剂类抗高血压药，例如阿米洛利和呋塞米、氢氯噻嗪(HCTZ)和螺内酯；(51)外周血管扩张剂类抗高血压药，例如肼屈嗪和米诺地尔；(52)抗血脂药，例如吉非贝齐和普罗布考；(53)胆汁酸螯合剂抗血脂药，例如烤来烯胺；(54)HMG-CoA还原剂酶抑制剂类抗血脂药，例如洛伐他汀和普伐他汀；(55)肌肉收缩剂，例如氨力浓、多巴酚丁胺和多巴胺；(56)强心苷类肌肉收缩剂，例如地高辛；(57)溶栓剂，例如阿克伐司(TPA)、阿尼普酶、链激酶和尿激酶；(58)皮肤用药，例如秋水仙碱、异维A酸、甲氨蝶呤、米诺地尔、维A酸(ATRA)；(59)皮肤科皮质甾类抗炎剂，如倍他米松和地塞米松；(60)抗真菌的局部抗感染剂，例如两性霉素B、克霉唑，咪康唑和制霉菌素；(61)抗病毒的局部抗感染剂，例如阿昔洛韦；(62)局部抗肿瘤剂，例如氟尿嘧啶(5-FU)；(63)电解质和肾药，例如乳果糖；(64)补偿性利尿剂，例如速尿；(65)缺钾性利尿剂，例如氨苯蝶啶；(66)噻嗪类利尿剂，例如氢氯噻嗪(HCTZ)；(67)促尿酸尿药，如丙磺舒；(68)酶，例如RNA酶和DNA酶；(69)溶栓酶，例如阿克伐司、阿尼普酶、链激酶和尿激酶；(70)止泻药，甲哌氯丙嗪；(71)水杨酸酯类胃肠道消炎药，如柳氢磺胺吡啶；(72)胃酸泵抑制剂类抗溃疡药，如奥美拉唑；(73)H2-阻断剂类抗溃疡药，例如西米替丁、法莫替丁、尼唑替丁和雷尼替丁；(74)消化药，例如胰脂肪酶；(75)促胃肠动力药，例如多潘立酮；(76)阿片激动剂类静脉麻醉剂，例如芬太尼；(77)生血性抗贫血药，例如促红细胞生成素，非尔司亭(G-CSF)和色拉斯(GM-CSF)；(78)凝血药，例如抗甲种血友病因子1-10(AHF 1-10)；(79)抗凝药，例如华法林；(80)溶栓酶类凝血药，例如阿克伐司(TPA)、阿尼普酶、链激酶和尿激酶；(81)激素和激素调节剂，如溴隐亭；(82)堕胎药，例如甲氨蝶呤；(83)抗糖尿病药，例如胰岛素；(84)口服避孕药，例如雌激素和孕激素；(85)孕激素类避孕药，例如左炔诺孕酮和炔诺孕酮；(86)雌激素，例如结合型雌激素，例如己烯雌酚(DES)、雌激素(雌二醇、雌酮和雌酮硫酸酯哌嗪(estropipate)；(87)抗不育症药，例如氯米芬、人绒促性素(HCG)和促卵泡激素；(88)甲状旁腺药物，例如降钙素；(89)垂体激素，例如去氨加压素、性瑞林、缩宫素和加压素(ADH)；(90)孕激素，例如甲羟孕酮、炔诺酮和黄体酮；(91)甲状腺激素，例如左甲状腺素；(92)免疫生物药，例如干扰素β-1b和干扰素α-1b；(93)免疫球蛋自，例如免疫球蛋自IM、IMIG、IGIM和免疫球蛋自IV、IVIG、IGIV；(94)酰胺类局麻剂，例如利多卡因；(95)酯类局麻剂，例如苯佐卡因和普鲁卡因；(96)肌肉骨骼皮质甾类抗炎药，例如倍氯米松、倍他米松、可的松、地塞米松、氢化可的松和泼尼松；(97)骨骼肌肉免疫抑制剂抗炎药，例如硫唑嘌呤、环磷酰胺和甲氨蝶呤；(98)肌肉骨骼非甾类抗炎药(NSAIDs)，例如双氯灭芬、布洛芬、酮洛芬、酮洛酸、萘普生；(99)骨骼肌肉松弛剂，例如巴氯芬、环苯扎林和地西冸；(100)逆神经肌肉阻断剂类骨骼肌肉松弛剂，例如吡啶的明；(101)神经病学药物，例如尼莫地平、利鲁唑、他克林和塞氯吡啶；(102)抗惊厥剂，例如卡马西平、加巴喷丁、拉莫三嗪、苯妥英和丙戊酸；(103)巴比妥类抗惊厥剂，例如苯巴比妥和扑米酮；(104)苯二氮类抗惊厥剂，例如氯硝泮、地西泮和劳拉泮；(105)抗帕金森氏症药，例如溴隐亭、左旋多巴、卡比多巴和培高利特；(106)抗眩晕药，例如美克利嗪；(107)阿片激动剂，例如可待因、芬太尼、氢化吗啡酮、美沙酮和吗啡；(108)阿片拮抗剂，例如纳洛酮；(109)β-阻断剂类抗青光眼药，例如噻吗洛尔；(110)缩瞳性抗青光眼药，例如匹鲁卡品；(111)眼科氨基糖苷类抗感染药，例如庆大霉素、新霉素和妥布霉素；(102)眼科喹诺酮类抗感染药，例如环丙氟哌酸、诺氟沙星和氧氟沙星；(113)眼科皮质甾类抗炎药，例如地塞米松和泼尼松龙；(114)眼科非甾类抗炎药(NSAIDs)，例如双氯灭芬；(115)抗精神病药，例如氯氮平、氟哌啶醇和利螺环酮；(116)苯二氮类解焦虑剂、镇静剂和催眠药，例如氯硝西泮、地西泮、劳拉西泮、奥沙西泮和普拉西泮；(117)精神兴奋剂，例如哌醋甲酯和匹莫林；(118)镇咳剂，例如可待因；(119)支气管扩张剂，例如茶碱；(120)肾上腺素能激动剂类支气管扩张剂，例如沙丁胺醇；(121)皮质甾类呼吸道抗炎药，例如地塞米松；(122)解毒剂，例如氟马西尼和纳洛酮；(123)重金属拮抗剂/螯合剂，例如青霉胺；(124)毒物制止剂，例如双硫仑、纳曲酮和烟碱；(125)矿物质，例如铁、钙和镁；(126)维生素B化合物，例如氰钴胺(维生素B12)和烟酸(维生素B3)；(127)维生素C化合物，例如抗坏血酸；和(128)维生素D化合物，例如骨化三醇。
除上述的之外，也可使用下述不太常用的药物洗比泰、环丙二酸雌二醇的油溶液；戊酸雌二醇的油溶液；氟比洛芬；氟比洛芬钠；依维菌素；左旋多巴；纳法瑞林和促生长激素。
此外，可使用下述静脉给药的药物阿昔洛韦钠；阿地白介素；阿替洛尔；硫酸博来霉素，人降钙素；鲑鱼降钙素；卡铂；卡马斯汀；放线菌素D，盐酸柔红霉素；红霉素；多西他赛；盐酸阿霉素；依泊丁α；鬼臼乙叉苷(VP-16)；氟尿嘧啶(5-FU)；甘昔洛韦钠；硫酸庆大霉素；干扰素α；乙酸亮丙瑞林；盐酸度冷丁；盐酸美沙酮；甲氨蝶呤钠；紫杉醇；盐酸雷尼替丁；硫酸长春碱；和齐多夫定(AZT)。
此外，还可使用下列的肽、蛋自质和其它大分子物质，例如自介素1-18，包括其突变体和类似物；干扰素α、β和γ；促黄体激素释放激素(LHRH)和其类似物；促性腺激素译放激素(GnRH)，转化生长因子-β(TGF-β)；成纤维细胞生长因子(FGF)；肿瘤坏死因子-α和β(TNF-α和β)；神经生长因子(NGF)；生长激素释放因子(GHRF)；表皮生长因子(EGF)；成纤维细胞生长因子同源因子(FGFHF)；肝细胞生长因子(HGF)；胰岛素生长因子(IGF)；侵入抑制因子-2(IIF-2)；骨形态形成蛋自1-7(BMP1-7)；抑生长素；胸腺素-αa-1；gamma-球蛋自；超氧化物歧化酶(SOD)；和补体因子。
或者，生物活性物质可以是辐射敏化剂，例如甲氧氯普胺、sensamide或neusensamide(由Oxigene制造)；profiromycin(由Vion制造)；RSR13(由Allos制造)；Thymitaq(由Agouron制造)；etanidazole或lobenguane(由Nycomed制造)；gadoliniumtexaphrin(由Pharmacyclics制造)；BuDR/Broxine(由Neopharm制造)；IPdR(由Sparta制造)；CR2412(由CellTherapeutic制造)或L1X(由Terrapin制造)等。
在特别优选的实施方案中，生物活性物质是治疗药物或前药，最优选是选自下述类别的药物化疗剂和其它抗肿瘤剂、抗生素、抗病毒剂、抗真菌剂、抗炎药和抗凝剂。生物活性物质最优选为紫杉醇和多西他赛。
生物活性物质的用量是治疗有效量。生物活性物质的有效量取决于所使用的特定材料，当生物活性物质的量为约1％-65％时很容易掺入到本发明的释放系统中，获得控制释放效果。对于某些生物活性物质，较少的用量即可获得治疗的有效水平。
可药用载体可用各种材料制备。它们是例如，但不限于，稀释剂、粘合剂和胶粘剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、填充剂、芳香剂、甜味剂和用于制备特殊药物组合物的各种材料，例如缓冲剂和吸附剂。
生物降解治疗剂释放系统的最简单形式由治疗剂在聚合物基质中的分散体构成。当聚合物基质在体内生物降解为可从体内排出的可溶性产物时，治疗剂被释放出来。
在特别优选的实施方案中，制品用于植入、注入或全部或部分置入体内，该制品包含本发明的生物降解聚合物组合物。本发明组合物的生物活性物质和聚合物可形成均匀基质，或者生物活性物质可采用某些方式包封在聚合物中。例如，生物活性物质可首先被包封在微球中，然后以至少保持部分微球结构的方式与聚合物结合。或者生物活性物质可以是在本发明的聚合物中充分不混溶的，即以小滴形式分散于聚合物中，而不是溶于聚合物中。这两种形式都可接受，但不论组合物的均匀性如何，优选是由于聚合物在生物降解期间的磷酸酯键的水解作用使生物活性物质在体内的释放速率维持至少部分受控。
在优选的实施方案中，所设计的本发明制品是用于植入或注入到动物体内的。特别重要的是这种制品在植入或注入到脉管组织中时仅产生极小的组织刺激作用。
作为结构型医用装置，本发明的聚合物组合物提供了具有特定化学、物理和机械性能的物理形式和在体内降解为无毒残留物的组合物。典型的结构型医用制品包括植入物，例如矫形固定装置、心室分流器、可降解织物用层压体、药物载体、生物溶蚀性缝线、烧伤敷料和置于其它植入装置上的外膜等。
作为矫形制品，本发明的组合物可用于修复骨和结缔组织损伤。例如可用骨形态形成各自承载于生物降解多孔材料上形成用于甚至是较大节段缺损的骨移植物。在脉管移植应用中，机织物形式的生物降解材料可用于促进组织向内生长。本发明的聚合物组合物可用作临时性屏障用于预防组织粘连，例如在腹部手术后。
另一方面，作为神经再生制品，生物降解的支持基质的存在有助于细胞粘附和增殖。当将聚合物组合物制成用于神经产生的管时，例如在功能恢复指导中该管状制品也可作为轴突延伸的几何向导。
作为药物释放装置，本发明的聚合物组合物提供了可螯合生物活性物质的聚合物基质并可预定控制释放该物质。然后聚合物基质降解为无毒的残留物。
生物降解医用植入装置和药物释放产品可采用数种方式制备。可采用常规挤出或注塑技术熔融加工聚合物，或者这些产品可通过将聚合物溶于适当的溶剂中，形成装置，随后通过蒸发或萃取除去溶剂来制备。
一旦医用植入制品入位，它至少应保持部分与生物流体，例如血液、内部器官分泌物、粘膜和脑脊液等接触。
[实施例] 实施例1以1，4-环己烷二甲醇(CHDM)为起始物合成聚(L-丙交酯-环己烷二甲醇-磷酸乙酯LAEG-CHDM-EOP)聚合物 将20g(0.139mol)(3S)-顺-3，6-二甲基-1，4-二氧六环-2，5-二酮(L-丙交酯LAEG)(从Aldrich Chemical Company购得，用乙酸乙酯重结晶，升华并再次用乙酸乙酯重结晶)和2.0g(13.9mmol)1，4-环己烷二甲醇放置在250ml充满干燥氩气的园底烧瓶中。将该烧瓶在真空下密封并放在加热到140℃的烘箱中。在间断振摇下，使该烧瓶在该温度下保持约48小时。
然后取出烧瓶降低至室温，加入200ml氯仿搅拌溶解，放入冰盐浴中降温，加入4ml三乙胺。在氩气流和搅拌下，保持20-30℃，慢慢加入2.26g二氯代磷酸乙酯。搅拌1小时后，将聚合物溶液在一升乙醚中淬炼两次，得到近白色沉淀，在真空下干燥。
实施例2实施例1所述制备聚LAEG-CHDM-EOP的性质 如实施例1所述制备的聚合物，其中(x或y)/n＝10∶1。所得的聚(LAEG-CHDM-EOP)聚合物通过GPC用聚苯乙烯作为标准进行分析，所得的图表明Mw为38341，Mn为18856，如图2所示。
该通过DSC测得的Tg为37.67℃，如图3所示。
实施例3以对苯二甲醇(1，4-Benzenedimethanol)为起始物合成聚(LAEG-BZDM-EOP)聚合物 将20g(0.139mol)L-丙交酯(从Aldrich Chemical Company购得，用乙酸乙酯重结晶，升华并再次用乙酸乙酯重结晶)和1.92g(13.9mmol)对苯二甲醇放置在250ml充满干燥氩气的园底烧瓶中。将该烧瓶在真空下密封并放在加热到140℃的烘箱中。在间断振摇下，使该烧瓶在该温度下保持约48小时。
然后烧瓶中放置在加热到135℃的油浴中。在氩气流和搅拌下，加入2.26g二氯代磷酸乙酯。搅拌1小时后，对该系统应用较低的真空度(约20mmHg)，使其放置过夜。在后处理前1小时，应用高真空。冷却后，将聚合物溶于200ml氯仿中并在一升乙醚中淬炼两次，得到近白色沉淀，在真空下干燥。
实施例4以4，4′-联苯对二甲醇(4，4′-Bis(hydroxymethyl)biphenyl)为起始物合成聚(LAEG-BHMBP-EOP)聚合物 将20g(0.139mol)L-3，6-二甲基-1，4-二氧六环-2，5-二酮(L-丙交酯)(从Aldrich ChemicalCompany购得，用乙酸乙酯重结晶，升华并再次用乙酸乙酯重结晶)和2.97g(13.9mmol)4，4′-联苯对二甲醇放置在250ml充满干燥氩气的园底烧瓶中。将该烧瓶在真空下密封并放在加热到140℃的烘箱中。在间断振摇下，使该烧瓶在该温度下保持约48小时。
然后取出烧瓶降低至室温，加入200ml氯仿搅拌溶解，放入冰盐浴中降温，加入4ml三乙胺。在氩气流和搅拌下，保持20-30℃，慢慢加入2.26g二氯代磷酸乙酯。搅拌1小时后，将聚合物溶液在一升乙醚中淬炼两次，得到近白色沉淀，在真空下干燥。
实施例5以1，4-环己烷二甲醇(1，4-Cyclohexanedimethanol)为起始物合成聚(DLAEG-CHDM-EOP)聚合物 将20g(0.139mol)DL-3，6-二甲基-1，4-二氧六环-2，5-二酮(DL-丙交酯DLAEG)(从AldrichChemical Company购得，用乙酸乙酯重结晶，升华并再次用乙酸乙酯重结晶)和2.0g(13.9mmol)1，4-环己烷二甲醇放置在250ml充满干燥氩气的园底烧瓶中。将该烧瓶在真空下密封并放在加热到140℃的烘箱中。在间断振摇下，使该烧瓶在该温度下保持约48小时。
然后烧瓶中放置在加热到135℃的油浴中。在氩气流和搅拌下，加入2.26g二氯代磷酸乙酯。搅拌1小时后，对该系统应用较低的真空度(约20mmHg)，使其放置过夜。在后处理前1小时，应用高真空。冷却后，将聚合物溶于200ml氯仿中并在一升乙醚中淬炼两次，得到近白色沉淀，在真空下干燥。
实施例6微球的制备 通过溶剂蒸发(双乳液)或者溶剂稀释法，用乙酸乙酯作为溶剂由聚(L-丙交酯-磷酸乙酯)聚合物制备微球。结果如图8所示。
实施例7含15％理论承载水平的紫杉醇的聚合物微球的制备 0.5％PVA水溶液作为水相，紫杉醇和聚合物LAEG-CHDM-EOP(紫杉醇占15％)配成30％二氯甲烷溶液作为油相。水相和油相按一定的比例通过涡流混合形成微球。乳化后的乳化液导入圆底烧瓶，边搅拌边加纯化水进行稀释，直至微球硬化，并继续搅拌2个小时。利用筛网滤出微球，并用纯化水冲洗，最后冷冻干燥。
实施例8含10％理论承载水平的FITC-BSA的聚合物(LAEG-CHDM-EOP)微球的制备 将100ml FITC-BSA溶液(100mg/ml水溶液)加到100mg聚(LAEG-CHDM-EOP)的0.5ml二氯甲烷溶液中，在冰上通过声波乳化15秒。将所得乳液立即倾入5ml涡旋的1％聚乙烯醇(PVA)的5％氯化钠溶液中，并继续涡旋1分钟。然后将形成的乳液倾入20ml 0.3％PVA的5％氯化钠溶液申，同时剧烈搅拌。加入25ml 2％异丙醇溶液，使该混合物继续保持搅拌1小时，以确保萃取完全。通过在3000Xg下离心收集所得微球，用水洗涤3次并冻干。
通过使用5％氯化钠溶液或含1％PEG 8000的5％氯化钠溶液作为第二水相制备不同配方的微球。可采用另一种技术蒸发溶剂，即通过将混合物搅拌过夜，这样通过溶剂蒸发形成微球。
实施例9紫杉醇从聚合物(LAEG-CHDM-EOP)微球中的体外释放 于37℃下磷酸缓冲液(PH7.4)中采用USP4法溶出仪进行紫杉醇从微球中体外释放。用紫外分光检测器在228nm处在线检测。通过吸收值分析，紫杉醇粉末和紫杉醇微球体外累计释放紫杉醇情况。结果如图9所示。
权利要求
1.一种生物降解聚合物，包含以下结构式I或II所示的重复单体单元
结构式I
结构式II
其中
X选自-O-或-NR’-，其中R’是H或烷基；
M1、M2选自各自独立的，(1)有1-20个碳原子的支链或直链脂肪族基团，或(2)有1-20个碳原子的支链或直链的氧基-、羧基-或氨基-脂肪族基团；
L选自任意含有2-30个碳原子的脂肪族环烃、芳香环或杂环；
R选自H、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基残基；
x或y为从1-200之间的任意整数；
x∶y的摩尔比约为1；
n∶(x或y)的摩尔比约为1∶200至200∶1之间；并且
q∶r的摩尔比为1∶200至200∶1之间。
2.根据权利要求1所述的生物降解聚合物，其特征在于所述的L包括单独环状结构、或两个环状结构直接连接的形式、或两个环状结构通过1-10个碳原子的支链或直链脂肪族基团连接的形式。
3.根据权利要求1所述的生物降解聚合物，其特征在于所述的M1、M2各自独立，选自有1至20个碳原子的二价脂肪族基团、二价的亚烷氧基、亚烷二氧基、二价羧酸酯或二价胺。
4.根据权利要求1所述的生物降解聚合物，其特征在于所述的R选自烷基、烷氧基、苯基、苯氧基或杂环氧基。
5.根据权利要求1所述的生物降解聚合物，其特征在于所述的n∶(x或y)的摩尔比约为100∶1～1∶100之间。
6.根据权利要求1所述的生物降解聚合物，其特征在于所述的q∶r的比例约为1∶150～150∶1。
7.根据权利要求1所述生物降解聚合物的制备方法，其特征在于包括下述步骤(a)将至少一种结构式III、IV或V的杂环化合物与引发剂H-O-CH2-L-CH2-O-H反应，形成结构式VI或VII的预聚物，
结构式III 结构式IV
结构式V
结构式VI
结构式VII
其中X选自-O-或-NR’-，其中R’可以是H或烷基；
M1、M2选自各自独立的，(1)有1-20个碳原子的支链或直链脂肪族基团，或(2)有1-20个碳原子的支链或直链的氧基-、羧基-或氨基-脂肪族基团；
L选自任意含有2-30个碳原子的脂肪族环烃、芳香环或杂环；
x或y为从1-200之间的任意整数；
x∶y的摩尔比约为1；
n
x或y)的摩尔比约为1∶200至200∶1之间；并且
q∶r的摩尔比为1∶200至200∶之间
(b)使结构式VI或VII的预聚物与结构式VIII的二卤代磷酸酯反应，形成权利要求1所述的包含结构式I或II的聚合物，
结构式VIII
其中"halo"是Br、Cl或I；
R选自H、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基残基。
8.根据权利要求7所述生物降解聚合物组合物的制备方法，其特征在于所述步骤(a)在0～+235℃的熔融温度下进行。
9.根据权利要求7所述生物降解聚合物组合物的制备方法，其特征在于所述步骤(b)采用熔融条件进行时，温度为0-150℃；当聚合步骤(b)采用溶液聚合反应条件下进行时，温度为-40-100℃。
10.根据权利要求7所述生物降解聚合物组合物的制备方法，其特征在于所述步骤(a)中，结构式III、IV或V杂环化合物采用己内酯、己内酰胺、氨基酸酐，甘氨酸酐、亚环烷基碳酸酯、二嗯烷酮或乙交酯或丙交酯。
11.根据权利要求7所述生物降解聚合物组合物的制备方法，其特征在于所述步骤(b)中，溶液聚合反应在等摩尔量的反应物和化学计算量的酸受体的存在下进行。
12.根据权利要求11所述生物降解聚合物组合物的制备方法，其特征在于所述酸受体是叔胺，吡啶、三乙胺、三甲胺、取代的苯胺或取代的氨基吡啶中的一种或两种以上的混合物。
13.一种生物降解聚合物组合物，其特征在于包含
(a)至少一种生物活性物质，和
(b)如权利要求1所述的具有结构式I或结构式II重复单体单元的聚合物。
14.根据权利要求13所述的生物降解聚合物组合物，其特征在于所述的生物活性物质包括药物；维生素、矿物质补充剂；用于治疗、预防、诊断、治愈或缓解疾病或病症的物质；或者影响机体构造或功能的物质；或者是在被置于预定生理环境后产生生物活性或变得更有效的前药。
15.根据权利要求13所述的生物降解聚合物组合物，其特征在于所述生物活性物质的量占组合物总重量的1％-65％。
16.根据权利要求13所述的生物降解聚合物组合物，其特征在于聚合物组合物为微球形式、根据需要压制或膜具注塑的固体，或者粉末涂层材料形式。
17.一种生物降解聚合物组合物，应用于控制释放生物活性物质，包括下述步骤(a)使生物活性物质与具有权利要求1所述结构式I或II所示的重复单体单元的生物可降解聚合物混合形成混合物；(b)使该混合物成型为一定形状的固体制品；(c)在预先选定的部位体内植入或注入该固体制品，使该固体植入或注入的制品至少与生物流体部份接触；(d)使该混合物或聚合物涂布于器械表面，提供保护或释药层。
18.根据权利要求17所述的生物降解聚合物组合物的应用，其特征在于所述步骤(a)中，生物活性物质和聚合物形成均匀基质，或者生物活性物质被包封在聚合物中。
19.根据权利要求17所述的生物降解聚合物组合物的应用，其特征在于所述的固体制品植入、注入或全部或部分置入体内。
20.根据权利要求17所述的生物降解聚合物组合物的应用，其特征在于所述的固体制品为结构型医用制品、矫形制品、神经再生制品或药物释放装置。
全文摘要
本发明涉及在体内降解为无毒残余物的、生物降解性的主链中含有磷酸酯键的聚乳酸聚合物，通过加入一种环状化合物，增强乳酸或乙醇酸预聚物的坚硬度及疏水性，并潜在提高最终含有磷的聚合物Tg，可减少对高分子量预聚物的需要，并可以用低分子量的预聚物和提高磷酸酯成分含量，来加快体内的降解时间，改进了聚合物与一些疏水性药物〔例如紫杉醇或多西他赛〕的包封率，最后由药物与聚合物形成实质的基质，使其有更好的混和相容性，没有药物相性分层和单独的结晶现象。
文档编号C08G63/78GK101125916SQ20071002883
公开日2008年2月20日 申请日期2007年6月26日 优先权日2007年6月26日
发明者中 赵, 郭茂军, 刘华伟, 梁土观 申请人:天大药业(珠海)有限公司