专利名称：：一种注射用乳糖酸阿奇霉素及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种注射用乳糖酸阿奇霉素，更具体的涉及一种乳糖酸阿奇霉素冻干粉针及其制备方法。
背景技术：
：乳糖酸阿奇霉素(AzithromycinLactobionate)是一种半合成的杂氮十五元环的大环内酯类抗生素，其化学名称为(2R，3S，4R，8R，IOR，IIR，12S，13S，14R)-13-[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-0-甲基-(L-核-已吡喃糖基)氧)-2-乙基_3，4，10-三羟基-3，5，6，8，10，12，14-七甲基-ll-[(3，4，6-三脱氧-3-(二甲氨基)-P-D-木-已吡喃糖基)氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五垸-15酮的2乳糖酸盐，分子结构为H3C\阿奇霉素是在红霉素内酯的9a为上引入NCH3，取代甲基制得的一个十五元环类抗生素，由于化学结构的改变，使药物有较好的抗菌特性、药动学特性和治疗效果对酸稳定，抗菌谱与红霉素相近，作用较强，有较高的生物利用度，不良反应比红霉素少而轻，吸收迅速，在感染部位组织及细胞内浓度超过血清浓度的10-100倍，维持时间长，消除半衰期超过40小时。已经研制的主要为口服制剂，但存在着血药浓度低、起效慢和生物利用度不高等缺点。乳糖酸阿奇霉素为阿奇霉素与乳糖酸形成的大环内酯有机酸盐，经证实，此药克服了原单一游离生物碱口服制剂一些主要缺点，为临床治疗提供了更有效的药物与剂型。有研究表明，阿奇霉素及其酸式盐均存在不稳定因素，如氧化、水解等可导致其效价降低而失去抗菌活性，局部毒性如对肝脏的毒害明显增加。将阿奇霉素盐例如乳糖酸阿奇霉素制备成冻干粉针剂型，其具有起效快、生物利用度高等优点。中国发明专利申请号200710053154.7中公开了乳糖酸阿奇霉素冻干粉针制剂的制备方法取乳糖酸阿奇霉素水合物(按无水物计)，加入药学上可接受的冻干支持剂或赋性剂，加注射用水搅拌使溶解，药学上可接受的酸碱调节pH为5.57.5，加活性炭0.0050.5%(W/V)搅拌1545min，过滤，补水，无菌过滤，分装，冷冻干燥，压塞得成品。该乳糖酸阿奇霉素冻干粉针中加入了支持剂或赋性剂，对主药的稳定性、有关物质含量等性能造成了影响。
发明内容本发明的目的是提供一种注射用乳糖酸阿奇霉素冻干粉针及其制备方法，该乳糖酸阿奇霉素不含有任何药用辅料，通过该制备方法所得的乳糖酸阿奇霉素冻干粉针的水分含量低、质量稳定，复溶性好等优点。本发明的注射用乳糖酸阿奇霉素冻干粉针是由活性成分乳糖酸阿奇霉素组成。所述的乳糖酸阿奇霉素冻干粉针中不含有任何辅料，在药物处方中，药物制剂中尽可能的使用种类少、用量少的辅料或甚至不用辅料，避免辅料对活性成分性能的影响，使其有关物质的含量增多，长期放置导致溶解时有不溶物出现，同时也避免了辅料可能对人体带来的副作用，即更少的辅料具有更少的配伍禁忌和更高的临床用药安全性。在专利申请200710053154.7公开的乳糖酸阿奇霉素冻干粉针是含有主药乳糖酸阿奇霉素、木糖醇、磷酸二氢钠和磷酸氢二钠，经过冷冻干燥得到乳糖酸阿奇霉素冻干粉针。与专利申请200710053154.7中所述的乳糖酸阿奇霉素冻干粉针相比，本发明的冻干粉针中只有主药乳糖酸阿奇霉素，没有加入任何的药用辅料。如果在乳糖酸阿奇霉素中不加入任何辅料，采用现有技术的冷冻干燥方法制得的冻干制剂，外形塌陷，复溶性很差等缺陷，只有加入赋性剂等辅料，才能得到外观饱满、复溶性好的产品。而本发明通过对乳糖酸阿奇霉素冻干粉针的冻干工艺的改进，使得不需要加入辅料，所得乳糖酸阿奇霉素冻干粉针各项指标均符合要求。为实现本发明的目的，该乳糖酸阿奇霉素冻干粉针的制备方法如下(1)将乳糖酸阿奇霉素加入到注射用水中溶解，(2)步骤(1)得到的乳糖酸阿奇霉素溶液中加入活性炭，无菌过滤，(3)将步骤(2)的滤液冷冻干燥，即得乳糖酸阿奇霉素冻干粉针，其特征在于，所述的冷冻干燥是将滤液在冷冻干燥机内冷却-30-6(TC使之固化，然后再高真空下，分阶段升温至04(TC，同时严格控制冻干曲线，最终得到乳糖酸阿奇霉素冻干粉针。本发明步骤(2)所述的向乳糖酸阿奇霉素溶液中加入活性炭，其溶液的温度在010°C，其优选35。C。所述的活性炭的用量为溶液量体积的0.200.30%(g/mL)，其优选0.200.25%(g/mL)。活性炭的用量、保温温度、保温时间对主药乳糖酸阿奇霉素的含量均有影响，实验例1采用正交实验法筛选出最优的参数。在研究活性炭的选择时，本发明人发现在152(TC活性炭对乳糖酸阿奇霉素吸附很小。本发明人发现，在乳糖酸阿奇霉素溶液在010'C时，使用0.20%0.30%(g/mL)活性炭，此时活性炭对主药乳糖酸阿奇霉素几乎不存在吸附作用，过滤之后溶液颜色为无色澄清溶液，经活性炭吸附后的乳糖酸阿奇霉素进行有关物质的检测，其总杂质在1.90%以下，最大杂质在0.2%以下，细菌内毒素符合规定。祥见实验例l。上述所述的过滤活性炭具体步骤是，先粗滤脱炭，再将粗滤后的滤液用0.22um的微孔滤膜精滤，然后放入冷冻干燥机干燥。冷冻干燥控制的是否恰当直接影响着冻干粉针各项性能好坏，本发明对冷冻干燥技术做了改进，使得所得乳糖酸阿奇霉素冻干粉针的各项性能超出了本领域技术人员所能预见的结果。本发明所述的冷冻过程是将滤液迅速冷却至-30-4(TC，使之初步固化，再冷却至-45-6CTC，维持-45-60。C冷冻35小时，使其完全冻结。在溶液冷冻过程中，溶液从室温快速冷却至-30-40°C，促使乳糖酸阿奇霉素溶液更容易形成大量的晶核，同时冰晶的生长速率下降，最终形成大量细小的冰晶，乳糖酸阿奇霉素有规律地散布在整个产品中，从而整体出现高度精细的微小多孔结构，冻品结构均一，所得到的冻干粉针能保持原来的结构，外观细腻，溶解速度也相应提高。本发明人对乳糖酸阿奇霉素溶液的冷冻过程做了筛选试验，详见实验例2。根据实验例2对乳糖酸阿奇霉素溶液以不同方式冷冻得到的乳糖酸阿奇霉素冻干粉针的性能进行试验，其冻干粉针的整体性能有很大的提高。上述乳糖酸阿奇霉素冷冻干燥过程中，完全冻结后的乳糖酸阿奇霉素，抽真空后，在912小时内将冻结的乳糖酸阿奇霉素的温度升至-50°C，维持-5(TC真空干燥811小时，继续升温，在24小时内升至3035°C，维持3035。C真空干燥67小时。冷冻之后的升华期将90%左右的水分除去，升华温度与升华所用的时间会影响到产品的质量。先将冻结产品温度在912小时升到低于共晶点，之后保持此温度811小时，开始干燥层比较薄，水蒸气很容易通过，随着干燥过程的进行，干层不断的增厚，升华表面縮小，所需的能量逐渐减少，相对来说，供给的热能逐渐增加，即冷冻温度逐渐接近共晶点温度，但是没有达到共晶点温度，同时，本发明在乳糖酸阿奇霉素溶液在冷冻工艺的改进,而形成均匀的冰晶结构，使得整个升华过程水蒸气不断的能够通畅的通过干层。实验例3是对本发明所述的升华温度、在升华温度维持时间以及升华速度的筛选实验。在干燥期即除去结合水的过程，在升华干燥后，还残存一部分吸附水和结合水，这些水是未被冻结的，在升华干燥中不能除去。本发明在升华干燥后，将温度在24小时迅速升至3035°C，迅速的升温有利于降低产品残余水分含量和縮短干燥时间，并保持此温度67小时。本发明优选的乳糖酸阿奇霉素冻干粉针的冷冻干燥工艺为将乳糖酸阿奇霉素滤液迅速降温至-35-38°C，使其初步冻结，再继续降温至-55-60°C，维持-55-6(TC冷冻44.5小时，使其完全冻结，抽真空，在1112小时内冻结的乳糖酸阿奇霉素的温度升至-20°C，维持-2(TC真空干燥89小时，继续升温，在33.5小时内升至3035°C，维持3035。C真空干燥6.57小时。上述乳糖酸阿奇霉素冻干粉针在无菌操作室内，按处方量称取化验合格的无菌乳糖酸阿奇霉素，按乳糖酸阿奇霉素无菌分装于西林瓶中，并加塞、轧盖即得。与专利申请200710053154.7中所述的乳糖酸阿奇霉素冻干粉针相比，本发明的冻干粉针中只有主药乳糖酸阿奇霉素，没有加入任何的药用辅料，通过对乳糖酸阿奇霉素冻干粉针的冻干工艺的改进，使得所得乳糖酸阿奇霉素冻干粉针的结晶均匀、色泽一致，外形饱满；所含水分低于0.7%，药品的质量稳定，溶解速度也提高了；同时由于冻干粉针中的成分单一，使得操作工艺简单、原料成本大大减低。本发明通过对乳糖酸阿奇霉素冻干工艺的改进所制得的乳糖酸阿奇霉素冻干粉针稳定性和溶解速度都大大提高，其他性能均符合注射用冻干粉针的要求，对本发明的冻干产品做稳定性试验，详见实验例4，从该实验例分析，稳定性大大提高，在常温下放置30个月，经检测各项指标基本不变。具体实施方式下面通过具体实例进一步描述本发明乳糖酸阿奇霉素冻干粉针制备过程，但并不局限于一下实施例。实施例1将乳糖酸阿奇霉素成品250g溶于1600mL注射用水中，搅拌使其溶解，加入4.0g活性炭，在保持温度为5'C搅拌脱色30分钟，再经0.45pm微孔滤膜过滤除炭，再加注射用水至2000ml，充分搅拌20分钟使溶液混合均匀，配制好的溶液经0.22ym的微孔膜进行过滤除菌。将最后的滤液放入冻干机料盘中，迅速降温至-38'C，使其初步固化，再继续降温至-55'C，维持-55'C冷冻4小时，使其完全冻结，抽真空，在11小时内逐渐将温度升至-2'C，维持-2'C真空干燥8小时，继续升温，在3小时内升至3(TC，维持3(TC真空干燥7小时，得到的乳糖酸阿奇霉素冻干粉针中的水分为0.54%。实施例2将乳糖酸阿奇霉素成品250g溶于1600mL注射用水中，搅拌使其溶解，加入3.2g活性炭，在保持温度为3'C搅拌脱色30分钟，再经0.45um微孔滤膜过滤除炭，再加注射用水至2000ml，充分搅拌20分钟使溶液混合均匀，配制好的溶液经0.22ixm的微孔膜进行过滤除菌。将最后的滤液放入冻干机料盘中，迅速降温至-35'C，使其初步固化，再继续降温至-6(TC，维持-6(TC冷冻4.5小时，使其完全冻结，抽真空，在12小时内逐渐将温度升至0'C，维持0'C真空干燥9小时，继续升温，在3.5小时内升至35'C，维持35'C真空干燥6.5小时，得到的乳糖酸阿奇霉素冻干粉针中的水分为0.61%。实施例3将乳糖酸阿奇霉素成品250g溶于1600mL注射用水中，搅拌使其溶解，加入3.68g活性炭，在保持温度为8'C搅拌脱色30分钟，再经0.45um微孔滤膜过滤除炭，再加注射用水至2000ml，充分搅拌20分钟使溶液混合均匀，配制好的溶液经0.22ym的微孔膜进行过滤除菌。将最后的滤液放入冻干机料盘中，迅速降温至-30°C，使其初步固化，再继续降温至-5(TC，维持-5(TC冷冻5小时，使其完全冻结，抽真空，在9小时内逐渐将温度升至-5匸，维持-5T:真空干燥11小时，继续升温，在2小时内升至3(TC，维持3(TC真空干燥6小时，得到的乳糖酸阿奇霉素冻干粉针中的水分为0.70%。实施例4将乳糖酸阿奇霉素成品250g溶于1600mL注射用水中，搅拌使其溶解，加入4.48g活性炭，在保持温度为4'C搅拌脱色30分钟，再经0.45um微孔滤膜过滤除炭，再加注射用水至2000ml，充分搅拌20分钟使溶液混合均匀，配制好的溶液经0.22ym的微孔膜进行过滤除菌。将最后的滤液放入冻干机料盘中，迅速降温至-35°C，使其初步固化，再继续降温至-50°C，维持-50'C冷冻4小时，使其完全冻结，抽真空，在IO小时内逐渐将温度升至O'C，维持0'C真空干燥11小时，继续升温，在2小时内升至3(TC，维持3(TC真空干燥7小时，得到的乳糖酸阿奇霉素冻干粉针中的水分为0.52%。实验例1本实验例为活性炭用量以及温度的筛选实验，(表中乳糖酸阿奇霉素含量的变化以未加活性炭时乳糖酸阿奇霉素为100%计算)，其中表1-1是乳糖酸阿奇霉素溶液活性炭用量的筛选实验。表1-1乳糖酸阿奇霉素溶液活性炭用量选择实验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>0.40无色的澄明液体98.2符合规定符合规定1.720.17本发明对活性炭在不同温度乳糖酸阿奇霉素溶液的吸附试验，综合考虑各种因素，最终确定活性炭的用量为0.200.30%(g/ml)。表1-2是乳糖酸阿奇霉素溶液温度对活性炭作用的影响筛选实验。表1-2乳糖酸阿奇霉素溶液温度对活性炭作用的影响的实验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>从表1-2中实验数据分析得出，在乳糖酸阿奇霉素溶液的温度控制在010'C之间，活性炭的作用是最佳的。实验例2本实验例为乳糖酸阿奇霉素冻干粉针在冷冻千燥过程中，预冻时溶液冷冻时间和预冻方式的筛选实验。其它参数同实施例l。表2-l预冻方式的筛选实验<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>通过表2-1实验数据分析，乳糖酸阿奇霉素溶液的预冻方式对最终产品的性能有很大的影响，综合考虑，本发明两次降温的方式，具体地，采用先快速降温、再降温到最终温度的方式对乳糖酸阿奇霉素溶液进行冷冻。表2-2是冷冻时间的控制对冻干粉末产品的性能的影响实验。<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage208</column></row><table>通过表3-2实验数据分析，在干燥过程中，升温到升华温度所用的时间控制在912小时最佳，产品的综合性能好。表3-3是乳糖酸阿奇霉素冻结产品在冷冻干燥时，在升华温度维持的时间对产品性能的影响。表3-3冷冻干燥过程中升温后保温时间的筛选实验<table>tableseeoriginaldocumentpage208</column></row><table>通过表3-3中实验数据分析，在干燥过程中在升华温度维持811小时，产的综合性能优良。实施例4本实验例按照本发明实施例1冷冻干燥工艺制备乳糖酸阿奇霉素冻干粉针，考察了该粉针在注射用水中的溶解速度，详见下表4-l。溶解速度试验方法将制得的乳糖酸阿奇霉素冻干粉针分别等质量取8瓶，按临床用药的溶解方法，分别注入10ml注射用水，将其在漩涡混合器上振摇。以溶解完全澄明为指标，计算溶解速度(见表4-l)。表4-1乳糖酸阿奇霉素冻干粉针在注射用水中的溶解速度<table>tableseeoriginaldocumentpage208</column></row><table>实验例5本实验例是本发明产品的稳定性试验。1.加速试验取三批本产品，模拟市售包装，于温度为40土2X:、相对湿度为75±5%的条件下放置6个月，分别于O、1、2、3、6月末取样一次，按重点考察项目进行测定。见表5-1。表5-1注射用乳糖酸阿奇霉素冻干粉针样品加速试验<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>结果表明，本品在温度为40士2。C、相对湿度为75±5°/。条件下放置6个月，有关物质、水分及其它指标均无明显变化，本品质量基本稳定。2.长期试验取三批样品分别按照《中国药典》2005版第二部长期试验方法，分别于3、6、9、12、24、30月末取样测定各项指标，试验结果见表5-2。表5-2注射用乳糖酸阿奇霉素冻干粉针长期试验第<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>结果表明，本品在温度为25°C、相对湿度为60%±10%的条件下放置30个月，经取样检测，各项指标基本不变。权利要求1、一种乳糖酸阿奇霉素冻干粉针是由活性成分乳糖酸阿奇霉素组成。2、一种乳糖酸阿奇霉素冻干粉针的制备方法，包括如下步骤(1)将乳糖酸阿奇霉素加入到注射用水中溶解，(2)步骤(1)得到的乳糖酸阿奇霉素溶液中加入活性炭，无菌过滤，(3)将步骤(2)的滤液冷冻干燥，即得乳糖酸阿奇霉素冻千粉针，其特征在于，所述的冷冻干燥是将滤液在冷冻干燥机内冷却-30-60'C使之固化，然后再高真空下，分阶段升温至04(TC，同时严格控制冻干曲线，最终得到乳糖酸阿奇霉素冻干粉针。3、根据权利要求2所述的乳糖酸阿奇霉素冻干粉针的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的加入活性炭的乳糖酸阿奇霉素溶液的温度为01(TC，其优选35。C。4、根据权利要求2所述的乳糖酸阿奇霉素冻干粉针的制备方法，其特征在于，所述的活性炭的用量为溶液量体积的O.200.30%，其优选O.200.25%。5、根据权利要求2所述的乳糖酸阿奇霉素冻干粉针的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述的冷冻过程是将滤液迅速冷却至-30-40'C，使之初步固化，再冷却至-45-60°C，维持-45-60。C冷冻35小时，使其完全冻结。6、根据权利要求2所述的乳糖酸阿奇霉素冻干粉针的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述的述乳糖酸阿奇霉素冷冻干燥过程中，乳糖酸阿奇霉素完全冻结后，抽真空后，在912小时内将冻结的乳糖酸阿奇霉素的温度升至-5(TC，维持-5(TC真空干燥8-11小时，继续升温，在24小时内升至3035°C，维持3035。C真空干燥67小时。7、根据权利要求2所述的乳糖酸阿奇霉素冻干粉针的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述的乳糖酸阿奇霉素冻干粉针的冷冻干燥工艺为将乳糖酸阿奇霉素滤液迅速降温至-35-38°C，使其初步冻结，再继续降温至-55-60。C,维持-55-60匸冷冻44.5小时，使其完全冻结，抽真空，在1112小时内冻结的乳糖酸阿奇霉素的温度升至-20'C，维持-20'C真空干燥89小时，继续升温，在33.5小时内升至3035。C，维持3035。C真空干燥6.57小时。全文摘要本发明提供了一种乳糖酸阿奇霉素冻干粉针以及制备方法，该冻干粉针成分简单，仅仅含有主药成分，乳糖酸阿奇霉素冻干粉针的制备方法是将其溶解于注射用水中，经活性炭脱色、过滤，将滤液在冷冻干燥机内冷却-30～-60℃使之固化，然后再高真空下，分阶段升温至0～40℃，同时严格控制冻干曲线，最终得到乳糖酸阿奇霉素冻干粉针，所得冻干粉针的稳定性、复溶性好等优点。文档编号A61P31/04GK101327191SQ20081012674公开日2008年12月24日申请日期2008年6月20日优先权日2008年6月20日发明者王小树申请人:海南锦瑞制药有限公司