专利名称：：一种用于口服的达非那新或其药用盐的药物制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种用于口服的药物制剂，具体地说涉及一种达非那新或其药用盐的适合口服的药物制剂。
背景技术：
：达非那新或其药用盐是一种有效的毒蕈碱受体拮抗剂，通过阻断M3受体来发挥作用，有助于减少尿失禁发作、增加膀胱储尿量、减少尿频次数、降低尿急相关的排尿压力和急迫性。为了增加其生物利用度，ZL96196977.6公开了达非那新或其药用盐的缓释制剂，其中最优选的实施方案实施例3的制剂虽然能够使药物较多地释放到较低的的胃肠道部分，增加药物的生物利用度，减小副作用，但是需要很长时间才能起效，增加了患者服药后的等待时间，极大地增加了患者的痛苦。为了克服ZL96196977.6中制剂需要较长时间起效的不足，同时提高生物利用度，本发明选择了适当辅料及配比，不仅使制剂较快起效，确保了药物以一定速度输送到患病部位并在体内维持一定浓度，而且增加了生物利用度，获得预期疗效，减小了药物的毒副作用。
发明内容本发明旨在提供一种适于口服给药的药物制剂，它包含达非那新或其药用盐和药用辅料，其特征在于达非那新或其药用盐与速释辅料的重量比为1:0.4—1.2，与缓释辅料的重量比为1:5.5—17，其中，速释辅料为乳糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、甘露醇、山梨醇、预胶化淀粉、淀粉、糊精或微晶纤维素中的一种或几种，缓释辅料为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或几种。优选达非那新或其药用盐与速释辅料的重量比为1:0.5—1.1，优选达非那新或其药用盐与缓释辅料的重量比为1:7—16.5。优选地，当达非那新或其药用盐与速释辅料重量比为1:0.5—1.1时，达非那新或其药用盐与缓释辅料的重量比为1:7—16.5。优选在本发明的制剂中，达非那新药用盐为其氢溴酸盐的形式，速释辅料优选为乳糖，缓释辅料优选为甲基纤维素。本发明的制剂优选为氢溴酸达非那新与乳糖的重量比约为l:0.51或l:1.02，氢溴酸达非那新与甲基纤维素的重量比约为l:7.17或14.34。本发明的制剂，最优选为氢溴酸达非那新与乳糖的重量比约为l:0.51时，与甲基纤维素的重量比约为1:7.17;当氢溴酸达非那新与乳糖的重量比约为l:1.02时，与甲基纤维素的重量比约为1:14.34。本发明提供的制剂，通过控制达非那新或其药用盐与特定药用辅料的比例，不仅可使部分主药先行速释达到起效快的目的，避免了由于一定时间内释放度太小而达不到治疗浓度从而起效时间延长的不足，而且可以继续通过缓释作用，极大地提高了生物利用度，从而减少了药物的不良反应，更好地发挥了达非那新的药理作用。本发明的制剂1小时释放度为10°/。一25%;8小时释放度40%—70%，24小时释放度大于等于70%且小于100%。本发明提供的制剂不仅可以在较短时间内起效，而且还增加了达非那新的生物利用度，从而减少了其毒副作用，这是出人意料的。这里所述的适合口服给药的药物制剂，包括片剂、胶囊剂、微丸剂等，优选片剂，该片剂可以用常规方法着色。所述的药物制剂，优选制备成骨架型片剂，即以羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或几种为骨架，达非那新或其药用盐包藏于骨架中。本发明提供的药物制剂适合于每天给药一次，所述药用辅料还包括其他本领域公知的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等常用的辅料。这里羟丙基甲基纤维素的粘度优选不小于4000cPa,s，甲基纤维素的粘度优选为4000cPa.s。具体实施方式通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。实施例1处方氢溴酸达非那新8.90克，葡萄糖3.56克，羟丙基甲基纤维素(40000^)48.95克，硬酯酸镁2g，磷酸氢钙37克，共制1000片。制备氢溴酸达非那新过100目筛，羟丙基甲基纤维素、磷酸氢钙、葡萄糖过80目筛，备用。称取处方量羟丙甲基纤维素、磷酸氢钙、葡萄糖充分混匀，再加入处方量的氢溴酸达非那新，混和均匀。取处方量硬酯酸镁加入以上粉末，混匀。使用4)8mm浅凹冲，调节片重和压力，压片。实施例2处方氢溴酸达非那新8.90克，蔗糖7克、甘露醇1.5克、山梨醇2.18克，羟丙基纤维素50.3克和甲基纤维素(4000cPa.s)101克，硬酯酸镁2克，磷酸氢钙18克，共制1000片。制备氢溴酸达非那新过IOO目筛，磷酸氢钙、羟丙基纤维素、甲基纤维素、蔗糖、甘露醇、山梨醇过80目筛，备用。称取处方量磷酸氢钙、羟丙基纤维素、甲基纤维素、蔗糖、甘露醇、山梨醇充分混匀，再加入处方量的氢溴酸达非那新，混和均匀。取处方量硬酯酸镁加入以上粉末，混匀。使用小8mm浅凹冲，调节片重和压力，压片。实施例3处方氢溴酸达非那新17.86克，预胶化淀粉9.11克，羟丙基甲基纤维素(15000cPa.s)30克、羟丙基纤维素40克和甲基纤维素(4000cPa.s)58.06克，硬酯酸镁2克，磷酸氢钙13克，制备成片剂1000片。制备氢溴酸达非那新过IOO目筛，磷酸氢钙、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、预胶化淀粉过80目筛，备用。称取处方量磷酸氢钙、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、预胶化淀粉充分混匀，再加入处方量的氢溴酸达非那新，混和均匀。取处方量硬酯酸镁加入以上粉末，混匀。使用cj)8mm浅凹冲，调节片重和压力，压片。实施例4处方氢溴酸达非那新8.90克，乳糖9.08克，甲基纤维素(4000cPa.s)127.54克，硬酯酸镁2克，磷酸氢钙48克，制备成片剂1000片。制备氢溴酸达非那新过100目筛，磷酸氢钙、甲基纤维素、乳糖过80目筛，备用。称取处方量甲基纤维素、磷酸氢钙、乳糖充分混匀，再加入处方量的氢溴酸达非那新，混和均匀。取处方量硬酯酸镁加入以上粉末，混匀。使用4)8mm浅凹冲，调节片重和压力，压片。实施例5处方氢溴酸达非那新8.90克，乳糖4克和微晶纤维素3.12克，羧甲基纤维素钠87.22克，硬酯酸镁2克，制备成片剂1000片。制备氢溴酸达非那新过ioo目筛，羧甲基纤维素钠、乳糖和微晶纤维素过80目筛，备用。称取处方量羧甲基纤维素钠、乳糖和微晶纤维素充分混匀，再加入处方量的氢溴酸达非那新，混和均匀。取处方量硬酯酸镁加入以上粉末，混匀。使用小8mm浅凹冲，调节片重和压力，压片。实施例6处方氢溴酸达非那新8.90克，淀粉5克、糊精4.79克，羟丙基纤维素146.85克，硬酯酸镁2克，磷酸氢钙20克，制备成片剂1000片。制备氢溴酸达非那新过IOO目筛，磷酸氢钙、羟丙基纤维素、淀粉、糊精过80目筛，备用。称取处方量磷酸氢钙、羟丙基纤维素、淀粉、糊精充分混匀，再加入处方量的氢溴酸达非那新，混和均匀。取处方量硬酯酸镁加入以上粉末，混匀。使用4)8mm浅凹冲，调节片重和压力，压片。实施例7处方氢溴酸达非那新8.90克，乳糖8.01克，甲基纤维素(4000cPa.s)111.25克，硬酯酸镁2克，磷酸氢钙20克，制备成片剂1000片。制备氢溴酸达非那新过100目筛，磷酸氢钙、甲基纤维素、乳糖过80目筛，备用。称取处方量甲基纤维素、磷酸氢钙、乳糖充分混匀，再加入处方量的氢溴酸达非那新，混和均匀。取处方量硬酯酸镁加入以上粉末，混匀。使用小8mm浅凹冲，调节片重和压力，压片。实施例8处方氢溴酸达非那新8.93克，乳糖6.43克，甲基纤维素(4000cPa.3)84.8克，硬酯酸镁2克，磷酸氢钙50克，制备成片剂1000片。制备氢溴酸达非那新过100目筛，磷酸氢钙、甲基纤维素、乳糖过80目筛，备用。称取处方量甲基纤维素、磷酸氢钙、乳糖充分混匀，再加入处方量的氢溴酸达非那新，混和均匀。取处方量硬酯酸镁加入以上粉末，混匀。使用4)8mm浅凹冲，调节片重和压力，压片。实施例9处方氢溴酸达非那新17.86克，乳糖9.08克，甲基纤维素(4000cPa.s)128克，硬酯酸镁2克，磷酸氢钙43克，制备成片剂1000片。制备氢溴酸达非那新过100目筛，磷酸氢钙、甲基纤维素、乳糖过80目筛，备用。称取处方量甲基纤维素、磷酸氢钙、乳糖充分混匀，再加入处方量的氢溴酸达非那新，混和均匀。取处方量硬酯酸镁加入以上粉末，混匀。使用d)8mm浅凹冲，调节片重和压力，压片。实施例10(比较用速释片剂)处方氢溴酸达非那新17.86克，乳糖200克，淀粉80g，硬酯酸镁2克，磷酸氢钙43克，制备成片剂1000片。制备氢溴酸达非那新过100目筛，磷酸氢钙、淀粉、乳糖过80目筛，备用。称取处方量磷酸氢钙、淀粉、乳糖充分混匀，再加入处方量的氢溴酸达非那新，混和均匀。取处方量硬酯酸镁加入以上粉末，混匀。使用cl)8mm浅凹冲，调节片重和压力，压片。实施例ll(比较用)按照ZL96196977.6中实施例3制备的制剂。实施例12体外释放度的测定实施例l一9和11的制剂照释放度测定法(中国药典2005版二部附录XD第一法)来测定其体外释放度。采用溶出度测定法(附录中国药典2005年版二部附录XC)第一法的装置，释放介质为水900ml，转速为每分钟100转，依法操作，在1小时、8小时、24小时分别取溶液5ml，用微孔滤膜滤过，续滤液作为供试品溶液。精密称取氢溴酸达非那新对照品约10mg，置100ml量瓶中，加乙醇10ml超声使溶解，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml置50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。分别量取供试品溶液、对照品溶液各20pl，用HPLC法测定。十八烷基硅垸键合硅胶为填充剂；甲醇-磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钠(NaH2P(V2H20)1.56g，加水适量溶解，加三乙胺2.5ml，加水至1000ml，摇匀，用磷酸调pH值至3.6，即得)(55:45)为流动相；检测波长为230nm。理论板数按氢溴酸达非那新计峰不低于2000;氢溴酸达非那新峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。按外标法以峰面积计算每片在不同时间点的释放度。体外释放度的结果如下-<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>结果表明，本发明提供的制剂1小时的释放度均为10%—25%，8小时释放度40%—70%，24小时释放度大于等于70%且小于100%。从上述数据可以看出，1小时的释放度显著大于ZL96196977.6中实施例3在1小时的释放度，从而起效较快，而且可以继续通过缓释作用来发挥达非那新的药理作用。实施例13临床前药代动力学试验试验动物Beagle狗6只，雄性，910月龄，健康一级，由军事医学科学院动物中心提供，购进后进行两周预饲养。饲养条件用金属狗笼单独饲养，自由饮水，给予颗粒狗词料，室温25士rC，湿度60±10%，光照150200Lx，12小时明暗交替，噪音〈50dB。用于试验时体重10llkg。试验采用双周期双交叉随机试验设计，以抵消试验周期和个体差异对试验结果的影响。6只Beagle狗随机分成2组，每组3只，禁食12小时，于早晨一组给予实施例9的片剂1片，于给药前取空白血，药后0.5h、lh、1.5h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、16h和24h取静脉血3ml于抗凝管中，分离血浆，置—20'C放置备测，给药后2小时可喂食；另一组给予实施例10的片剂1片，给药前取空白血，于服后15min、30min、45min、lh、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、10h和12h取静脉血3ml于抗凝管中，分离血浆，置一20。C放置备测，给药后2小时可喂食。IO天洗净期后，二组动物交叉试验，按上述方法收集血样。实施例9的片剂(T)和实施例10的片剂(R)AUC的比较如下:<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>Ratio二AUCo—t/AU(VooX100%两种制剂的AUQm/AUQ^X100%>80%，符合药动学研究的要求。根据实施例9的片剂(T)和实施例10的速释片剂的AUC值，计算实施例9的片剂的相对生物利用度(F)，即F=AUC(T)/AUC(R)X100%。实施例9的片剂(T)的相对生物利用度F按AUCo.t计算，Fo.t为115.36±8.39%;按AUCQ—J十算，为109.89±9.12%。数据表明，本发明提供的制剂与速释制剂相比，生物利用度显著提高。权利要求1、一种适于口服给药的药物制剂，它包含达非那新或其药用盐和药用辅料，其特征在于达非那新或其药用盐与速释辅料的重量比为1∶0.4-1.2，与缓释辅料的重量比为1∶5.5-17，其中，速释辅料为乳糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、甘露醇、山梨醇、预胶化淀粉、淀粉、糊精或微晶纤维素中的一种或几种，缓释辅料为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或几种。2、权利要求1所述的制剂，达非那新或其药用盐与速释辅料的重量比为1:0.5—1.1。3、权利要求1或2所述的制剂，达非那新或其药用盐与缓释辅料的重量比为1:7—16.5。4、权利要求1所述的制剂，其中速释辅料为乳糖，缓释辅料为甲基纤维素。5、权利要求4所述的制剂，氢溴酸达非那新与乳糖的重量比为1:0.51或h1.02。6、权利要求4所述的制剂，氢溴酸达非那新与甲基纤维素的重量比为h7.17或h14.34。7、权利要求4所述的制剂，氢溴酸达非那新与乳糖的重量比为h0.51，氢溴酸达非那新与甲基纤维素的重量比为1:7.17。8、权利要求4所述的制剂，氢溴酸达非那新与乳糖的重量比为1:1.02，氢溴酸达非那新与甲基纤维素的重量比为1:14.34。全文摘要本发明涉及一种口服制剂，具体地说，本发明涉及一种含达非那新或其盐和特定药用辅料的药物制剂，该制剂不仅起效较快，确保了药物以一定速度输送到患病部位并在体内维持一定浓度，而且增加了生物利用度，减小了药物的毒副作用。文档编号A61P13/00GK101332178SQ20081012822公开日2008年12月31日申请日期2008年6月30日优先权日2007年6月29日发明者孙学伟,米长江,翟海燕,金治刚,群顾申请人:江苏正大天晴药业股份有限公司