专利名称：1,11-二羟基-齐墩果烷-28-酸-2,12-二烯在制备治疗皮肤疾病药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明设计一种五环三萜类化合物在制备治疗皮肤病药物中的应用。
背景技术：
五环三萜类化合物如齐墩果酸(Oleanolic acid， OA)，是一种天然产物化学成分，以游离
或结合成苷的形式广泛存在于白花蛇舌草、山楂、丁香、大枣、女贞子、枇杷叶、橡木、夏枯草等植物中自20世纪70年代该药首次用于治疗肝炎以来，研究者们不断发现其新的药理作用，并进行了深入研究使其在临床上得到广泛应用。田丽婷等(齐墩果酸的药理作用研究概况，中国中药杂志，2002.12; 884-885)公开了齐墩果酸在药理学上的各种用途，主要有护肝、解肝毒作用，降糖、降脂作用，抗病毒作用，抗过敏、抗炎作用，以及抗癌，抗突变作用。中国专利申请CN200710194191.X公开了一种对齐墩果酸进行了结构改造的1， 11-二羟基-齐墩果烷-28-酸-2， 12-二烯(1)，并公开了该化合物对二甲苯致小鼠耳肿胀模型有抑制作用，但在该申请中并未公开化合物(I)对二甲苯致小鼠耳肿胀模型的具体治疗效果，也未公开其在治疗具体疾病时的应用。
发明内容
在研究中我们惊奇的发现，1， 11-二羟基-齐墩果烷-28-酸-2， 12-二烯(I)在治疗人或哺乳动物皮肤疾病时有特别的效果
本发明提供了l， 11-二羟基-齐墩果烷-28-酸-2， 12-二烯(I)在制备治疗皮肤疾病药物中的应用。
本发明还提供了一种药物组合物，其特征是含有作为活性成分的l， ii-二羟基-齐墩果烷-28-酸-2' 12-二烯(I)和一种或几种可药用的辅料。
本发明提供的药物组合物中，所述的可药用的辅料为适用于皮肤或粘膜给药的所有辅料，
优选制成油膏剂、乳膏剂、凝胶剂、糊剂中的一种或几种。特别优逸制备成乳膏剂、凝胶剂。
所述药物组合物中l， 1卜二羟基-齐墩果烷-28-酸-2， 12-二烯I)的含量为0.01% 2%，优选为0.05% 0.5%。
当所述的药物组合物制成乳膏剂时，所述的可药用的辅料t括但不仅限于油相成分、乳化剂，水，以及作为附加剂的抗氧化剂、防腐剂、pH缓冲剂、保湿剂中的一种或几种。
3所述的水优选蒸馏水
所述的抗氧化剂的优选乙二胺四乙酸(EDTA)和/或其碱金属盐、抗坏血酸、ct一生育 酚和2, 6-二叔丁基对甲酚(BHT)、焦亚硫酸钠，优选乙二胺四乙酸(EDTA)和/或其碱金 属盐和/或a —生育酚，所述的抗氧化剂的用量优选为0.05% 0.3%。
所述的抗菌防腐剂可以包括但不仅限于苯甲酸、苯甲醇、对羟基苯甲酸酯(尼泊金)，包 括尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯中的一种或几种，，所述的抗菌防腐剂用量优选为 0.01 0.2%。
所述的pH缓冲剂可以包括磷酸/磷酸盐缓冲剂、醋酸/醋酸盐缓冲剂、柠檬酸/拧檬酸盐缓 冲剂、硼酸/硼酸盐缓冲剂，优选pI^4 7的磷酸/磷酸盐或柠檬酸/拧檬酸盐缓冲剂。 所述的保湿剂包括但不仅限于丙三醇、丙二醇、山梨醇。 所述的保湿剂用量优选4% 10%。
所述的油相成分包括油相成分中的固体、稠度调节剂、乳化剂中的一种或几种。
所述油相成分中的固体包括但不仅限于硬脂酸、石蜡、蜂蜡、高级醇的一种或几种，所 述的高级醇为16 22个碳原子的一元醇，优选高级醇，所述油相成分用量为1% 15%。
所述的稠度调节剂包括但不仅限于凡士林、液体石蜡、植物油中的一种或几种，优选凡 士林和/或液状石蜡，所述的稠度调节剂的用量为5% 20%。
所述的乳化剂，包括但不仅限于皂类乳化剂、聚氧乙烯醚的衍生物，优选作为皂类乳化 剂的单硬脂酸甘油酯和域作为聚氧乙醚类乳化剂的平平加A-20，所述乳化剂的总用量为l 18%，优选皂类乳化剂用量为0.5% 10%，聚氧乙醚类乳化剂用量为0.5% 8%。
所述的高级醇在乳膏中也同时起到表面活性剂的作用。本发明所述的百分比均为相对药 物组合物的重量百分比。
所述油相成分的组成不仅限于本发明技术方案所述，还包括任何可以用于制备乳膏剂基 质的油相成分组成，所述的基质的组成可以参考《药剂学》(第五版，崔福德，2003年出版) 中所公开的方案。
所述乳膏剂可以采用以下方法配制 油相的配制
取处方量的作为油相成分加热至熔化(60°C 90°C)，将溶于丙二醇的l， 11-二羟基-齐墩 果垸-28-酸-2， 12-二烯(I)所述的抗菌防腐剂(必要时可用适量有机溶剂溶解，边加入边搅 拌至均匀即得。 乳膏的配制
将蒸馏水加热到60 9(TC，将加热到同样温度的保湿剂加入到水中，混匀，再将加热到 60 9(TC的油相成分加入到水质中，边加入边搅拌均匀至冷凝即得。
当所述的药物组合物制成凝胶剂时，所述的可药用的辅料包括但不仅限于卡波姆、纤维 素衍生物、保湿剂、溶剂、防腐剂、表面活性剂、pH调节剂中的一种或几种，以及余量的水。
所述卡波姆选自卡波姆934，卡波姆940，卡波姆941中的一种，所述卡波姆用量为药物 组合物的0.2% 2%，优选0.5% 1.5%。所述纤维素衍生物包括但不仅限于羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基 纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素中的一种或几种，所述纤维素衍生物的用量为药 物组合物的0.2% 2%，优选0.5% 1.5%
所述溶剂选自水和/或有机溶剂，所述有机溶剂优选乙醇、丙二醇、DMF、 DMSO中的一 种或几种。以能将处方量的卡波姆或纤维素衍生物溶解的最小量为准。
所述的保湿剂包括但不仅限于丙三醇、丙二醇、山梨醇。用量为4% 10%
所述防腐剂与乳膏剂中防腐剂可选的种类与浓度范围相同。
所述凝胶剂可以采用以下方法配制-
取处方量的l， 11-二羟基-齐墩果垸-28-酸-2， 12-二烯(I)溶于有机溶剂，加热溶解，再 加入处方量的纤维素衍生物或卡波姆类或，搅拌，匀化。
与现有技术相比，本发明提供了以l， 11-二羟基-齐墩果垸-28-酸-2， 12-二烯(I)为活性 成分的皮肤药物组合物的的技术方案，并通过药理实验确定了含有化合物(I)的组合物在治 疗皮肤炎症时的可用的化合物(I)的浓度，从而提供了一种具有良好的治疗效果治疗皮肤炎 症的抗炎药物组合物。并且提供了化合物(I)在制备治疗皮肤疾病药物中的应用。此外，由 于化合物(I)并非皮质激素，在实现抗炎的同时，没有常见的皮质激素制剂的副作用，如局 部毛细血管扩张。皮肤变薄以及通过透皮吸收引起的全身性副作用。
具体实施例方式
实施例1 乳膏剂的制备
1， 11-二羟基-齐墩果烷-28-酸-2， 12-二烯(I) 5g，溶于丙二醇中。 尼泊金乙酯lg， 油相成分
十八醇30g，液状石蜡30g，白凡士林30g平平加A-20 40g 水相成分
甘油50g，蒸馏水至1000g 油相的配制
将处方量的油相成分加热至熔化(6(TC 9(TC)，将溶于丙二醇的l， 11-二羟基-齐墩果烷 -28-酸-2， 12-二烯(I)所述的抗菌防腐剂(必要时可用适量有机溶剂溶解，边加入边搅拌至 均匀即得， 乳膏的配制
将蒸馏水加热到60 卯'C，将加热到同样温度的甘油加入到水中，混匀，再将加热到60 9(TC的油相成分加入到水质中，边加入边搅拌均匀至冷凝即得。 实施例2 凝胶剂的制备
1， 11-二羟基-齐墩果垸-28-酸-2， 12-二烯(I) 5g，溶于乙醇中 卡波普940 10g乙醇50g甘油50g聚山梨酯80 2g羟苯乙酯lg氢氧化钠4g蒸馏水加至lOOOg
将卡波普与聚山梨酯80及300ml蒸馏水混合，氢氧化钠溶于100ml水后加入上液搅匀， 再将羟苯乙酯及化合物(I)溶于乙醇后逐渐加入搅匀，即得透明凝胶。 药理实施例l对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的治疗
耳廓肿胀模型的建立在小鼠右耳正反两面用微量进样器各滴加10Ul 二甲苯致炎实验
动物分组与给药雄性昆明种小鼠80只，体重24-26g，每组10只，共分8组。致炎后30min 给药，于给药后2小时脱颈椎处死动物。用直径9mm的打孔器将双耳同一部位的耳片取下， 精确称重以左右耳片重量差为肿胀度，以如下公式计算肿胀抑制率肿胀抑制率=(1-肿胀度 /对照组1肿胀度重量)X100%。实验组给药分别按照实施例1、 2的方法，配制不同化合物 (I)含量的乳膏或凝胶。
阳性对照组致炎后进给予实施例1中乳膏基质，相对对照组2的肿胀抑制率进行t检验。
动物分组与给药、与肿胀抑制情况见下表
组别应用药品药品 浓度 %肿胀 度(mg)肿胀抑 制率％P
对照组1阳性对照08.4±2.4
*对照组2醋酸地塞米松乳膏0.054.8±1.442.9
试验组1实施例10.23.1±1.563.1*P<0.01
试验组2实施例10.13.8±1.654.8*P<0.05
试验组3实施例10.054.6±1.845.2
试验组4实施例20.22.9±1.465.5*P<0.01
试验组5实施例20.13.5±1.758.3*P<0.05
试验组6实施例20.054.3±1.648.8
从表中数据可以看出，本发明实施例提供的药物组合物，在抑制小鼠因对二甲苯致炎而
引起的耳肿胀时具有显著的效果，与现有的0.05%醋酸地塞米松乳膏相比，其抗炎效果基本 相当。
权利要求
1、1，11-二羟基-齐墩果烷-28-酸-2，12-二烯(I)在制备治疗皮肤疾病药物中的应用。
2、 一种药物组合物，其特征是含有作为活性成分的1， 11-二羟基-齐墩果烷-28-酸-2， 12-二烯(I)和一种或几种可药用的辅料。
3、 如权利要求2所述的药物组合物，其特征是所述的药物组合物1， 11-二羟基-齐墩果烷-28-酸-2， 12-二烯(I)的含量为0.01% 2%。
4、 如权利要求2或3所述的药物组合物，其特征是所述的药物组合物优选制备成乳膏剂或凝胶剂。
5、 如权利要求2至4中任一所述的药物组合物，其特征是所述的药物组合物制成乳膏剂时，所述的可药用的辅料包括但不仅限于油相成分、乳化剂，水，以及作为附加剂的抗氧化齐'J、防腐剂、pH缓冲剂、保湿剂中的一种或几种。
6、 如权利要求5所述的药物组合物，其特征是所述的油相成分包括油相成分中的固体、稠度调节剂、乳化剂中的一种或几种。
7、 如权利要求6所述的药物组合物，其特征是所述的油相成分中的固体优选高级醇，用量为1% 15%。
全文摘要
1，11-二羟基-齐墩果烷-28-酸-2，12-二烯在制备治疗皮肤疾病药物中的应用，提供了一种药物组合物，其特征是含有作为活性成分的1，11-二羟基-齐墩果烷-28-酸-2，12-二烯(I)和一种或几种可药用的辅料。本发明提供的药物组合物中，所述的可药用的辅料为适用于皮肤或粘膜给药的所有辅料。
文档编号A61K31/56GK101513418SQ200810154540
公开日2009年8月26日 申请日期2008年12月25日 优先权日2008年12月25日
发明者彤 庞, 爽 陈 申请人:天津鼎沣盈华进出口贸易有限公司