促进甲状旁腺激素释放的芳基-喹唑啉/芳基-2-氨基-苯基甲酮衍生物的制作方法

专利名称：促进甲状旁腺激素释放的芳基-喹唑啉/芳基-2-氨基-苯基甲酮衍生物的制作方法
技术领域：
背景技术：
发明内容其中，Y为O或S;
Rl表示l-3个取代基，其独立地选自OH、 SH、卣素、N02、取代或未取 代的(低级烷基、低级烷氧基、低级链烯基、低级链烯氧基、低级链炔基、 低级链炔氧基、低级烷酰基、环烷基、低级烷基砜、低级烷基亚砜或氨基)； R2表示1-3个取代基，选自卣素、取代或未取代的(低级烷基、低级链烯基、 环烷基或低级烷氧基)； R3为
)被1-3个取代基取代或未取代的低级烷基，所迷取代基选自环烷 基、低级亚烷基、低级烷基、Br、 F、 CF3、 CN、 COOH、低级烷 基-羧酸酯(carboxylate)、 OH、低级烷氧基或-Ox-(CG2)y-SOz-低级 烷基，其中，x为0或l，y为0、 l或2且z为0、 l或2;或
)苄基，其
. 被单或二-(优选单-)取代，所述取代基为-(V(CH2)y-SOz-低级 烷基或-Ox-(CR， R，)y-COO-R"，其中，x、 y和z如前所定义且 R、 R，或R"为H或低级烷基(优选x=0， y=l， R、 R，或R，，=H)，
. 被1或2个取代基取代，所述取代基选自吗啉代-低级烷氧基、 芳基-低级烷氧基、N-低级烷基取代或未取代的芳基氨基-低 级烷氧基，
. 在2-位上被低级烷氧基-、幾基-低级烷氧基-或低级烷氧基-
低级烷氧基取代， . 在其-CHr基团上取代；或
)取代或未取代的(芳基-C2-Cs-烷基、芳基-C2-Q-链烯基、杂芳基甲
基或4-杂芳基千基)；或 当Rl为2个取代基时，其中之一为OH，优选在6-位，另一个为取代或未 取代的(低级烷基、环烷基-低级-烷基或低级链烯基)，优选在5-位，R3为H 或取代或未取代的(低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、芳基环烷基、环烷 基-低级烷基、环烯基-低级烷基、杂芳基-低级烷基、杂芳基、或羰基低级 烷基)；或当Rl为2-丙炔氧基且R2为异丙基时，R3还可以是被1-3个取代基取代的 节基，所述取代基选自低级烷基、低级烷氧基、闺素、面代低级烷基，如 CF3;或
当Rl为2-丙炔氧基且R2为异丙基时，R3还可以是被OH以及第二个取代 基和选择性的第三个取代基取代的千基，所述取代基选自低级烷基、低级 烷氧基、卤素、-O-CH(H或低级烷基)-COO(H或低级烷基)；或 当Rl为2-丙炔氧基且R2为环丙基时，R3还可以是取代或未取代的低级烷 基或节基(优选R3还可以是被1-3个取代基取代的节基，所述取代基选自 低级烷基、低级烷氧基、卣素、-O-CH(H或低级烷基)-COO(H或低级烷 基))；或
当Y为S且Rl如前所定义但不为甲氧基时，R3还可以是取代或未取代的 苄基；或者
化合物，选自4-(4-异丙基-苯基)-l-(3，4-二氨基-千基)-6-丙-2-炔氧基-lH-喹 唑淋-2-酮、l-(2，6-二氯-千基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-lH-喹唑啉 -2-酮、l-节基-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-lH-会唑啉-2-疏酮；1-(3，5-二叔丁基-4-羟基-千基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-lH-喹唑啉-2-酮、 或1-[3-(2-羟基-乙氧基)-千基]-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-lH-会唑啉 -2-硫酮；
或者其可药用和可裂解的酯，或其酸加成盐；和
条件是，当Y为O且R3为低级烷基或环烷基时，R3不为异丙基或环戊基; 或
条件是，式I的化合物不为4-(4-异丙基-苯基)-6-曱氧基-l-吡咬-3-基曱基 -l.H.-会唑啉-2-酮、4-(4-异丙基-苯基)-6-曱氧基-l-吡咬-2-基甲基-l.H.-喹唑 啉-2-酮、l-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-l.H.-喹唑啉 -2-酮、4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-l-(5-硝基-呋喃-2-基甲基)-l.H.-喹唑啉 -2-酮或l-[2-(l.H,吲哚-2-基)-乙基卜4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-l.H,喹唑 啉-2-酮、4-(4-异丙基-苯基)-6-曱氧基-l-苯乙基-lH-喹唑啉-2-酮、l-(2-羟基 -2-苯基-乙基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-111-*唑啉-2-酮、甲磺酸2-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔氧基-2H-喹唑啉-l-基甲基-苯基酯、 或乙酸2-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔氧基-2H-会唑啉-l-基-l-苯基 -乙基酯、5-烯丙基-6-羟基-l-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-l.H,喹唑啉-2-酮、 1-环丙基曱基-4-(邻曱苯基)-6-硝基-2(lH)-喹唑啉酮、1-乙基-4-(邻甲苯 基)-6-氯-2(lH)-喹唑啉酮、l-环丙基曱基-4-(邻甲苯基)-6-氯-2(lH)-奮唑啉 酮、l-环丙基曱基-4-(邻氟苯基)-6-氯-2(lH)-喹唑啉酮、l-环丙基甲基-4-(间 氯苯基)-6-氯-:2(lH)-喹唑啉酮、1-环丙基甲基-4-(邻氯苯基)-6-硝基-2(111)-咬哇啉酮，
在本发明上文和其它处的说明中，下列术语具有以下的含义卣素代 表I、 Br、 C1或F。在上文及下文中分别与有机基团或化合物一起被提及 的术语"低级"是指具有至多并包括7个碳原子、优选至多并包括4个碳原 子、并优选1或2个碳原子的支链或直链。低级烷基为支链或直链的且包 含l-7个碳原子，优选l-4个碳原子。低级烷基代表例如甲基、乙基、丙基、 丁基、异丙基、异丁基或叔丁基。卣代低级烷基为被至多6个卣原子取代 的d-C7低级烷基。低级烷氧基为支链或直链的且包含1-7个碳原子，优选 l-4个碳原子。低级烷氧基例如表示曱氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异 丙氧基、异丁氧基或叔丁氧基。低级烯烃、链烯基或链烯氧基为支链或直 链的且包含2-7个碳原子，优选1-4个碳原子并包含至少一个碳-碳双键。 低级烯烃、低级链烯基或低级链烯氧基例如表示乙烯基、丙-l-烯基、烯丙 基、丁烯基、异丙烯基或异丁烯基和其氧基等价物。低级炔烃、链炔基或 链炔氧基为支链或直链的且包含2-7个碳原子，优选1 -4个碳原子并包含至 少一个碳-碳三键。低级炔烃或链炔基例如表示乙炔基、丙-l-炔基、炔丙基、 丁炔基、异丙炔基或异丁炔基和其氧基等价物。(在本说明书中，含氧取代 基如烷氧基、链烯氧基、链炔氧基、羰基等包括其含硫类似物，如硫代烷 氧基、硫代链烯氧基、硫代链炔氧基、硫羰基、砜、亚砜等)。芳基表示碳 环或杂环芳基。碳环芳基表示单环、二环或三环环芳基，例如苯基或被l、 2或3个基团单-、二-或三-取代的苯基，所述取代基选自低级烷基、低级烷氧基、芳基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、低级亚烷二氧基和氧基-(:2-<:3-
亚烷基；或l-或2-萘基；或l-或2-菲基。低级亚烷二氧基为与笨基的两个 相邻的碳原子连接的二价取代基，如亚曱二氧基或亚乙二氧基。氧-C2-CV 亚烷基也可以是与苯基的两个相邻的碳原子连接的二价取代基，如氧亚乙 基或氧亚丙基。氧-CrC3-亚烷基-苯基的实例为2,3-二氢苯并呋喃-5-基。
优选的碳环芳基为萘基、苯基或被下述基团单-、二-或三取代的苯基 低级烷氧基、苯基、卣素、低级烷基或三氟曱基，特别是苯基或被下述基 团单-或二取代的苯基低级烷氧基、卣素或三氟曱基，特别是苯基。
杂环芳基表示单环或二环杂芳基，例如吡啶基、吲哚基、喹喔啉基、 壹啉基、异喹啉基、苯并噢吩基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并瘗喃基、 苯并噻二唑基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、-恶唑基、异嚅唑基、三唑基、
四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基，或者任一种被取代的所述基团，特别是 按照前述定义被单-或二-取代的基团。
优选地，杂环芳基为吡啶基、嘧啶基、丐l咮基、会喔啉基、会啉基、 苯并喀二唑基、吡咯基、噻唑基、异哺唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、
咪唑基、噻吩基，或者任一种被取代的所述基团，特别是按照前述定义被单 -或二-取代的基团。
环烷基表示饱和环烃，其可被低级烷基取代或未取代，并包含3-10个 环碳原子，优选其为被低级烷基取代或未取代的环丙基、环丁基、环戊基、 环己基、环庚基或环辛基。
Rl可表示1-3个取代基；但更优选表示1或2个取代基。Rl取代基 可表示在5、 6、 7或8中任一位置；例如，在5、 6或7位，如当Rl表示2 个取代基时，它们是在5和6或6和7位。优选Rl取代基之一在6位。作 为取代或未取代的(低级烷基、低级烷氧基、低级链烯基、低级链烯氧基、 低级链炔基、低级链炔氧基、低级烷酰基或氨基)的Rl可被1或2个取代 基独立地取代，所述取代基选自面素、如Cl，低级烷基、如乙基或曱基、 低级链烯基、低级链炔基、环烷基、如C3-C6环烷基或氰基。
在具体的实施方案中，Rl为2个取代基，其中之一为OH，优选在6-位，另一个为取代或未取代的(低级烷基、环烷基低级烷基或低级链烯基)，
如乙基、丙基、环丙基曱基或烯丙基，优选在5-位。
Rl特别优选为炔丙氧基、羟基、曱氧基、乙氧基、烯丙氧基、2-氯乙 氧基、异丙氧基、正丙氧基、环丙基曱氧基、3-氯丙氧基、2-曱基-烯丙氧 基、正丁氧基、烯丙基、氨基、乙腈氧基、曱基氨基、二曱基氨基、炔丙 基氨基、或烯丙基氨基；特别是，如在以下实施例中所述的那些。
R2表示l、2或3;例如l个取代基，在2-位或3-位，更优选在4-位，选 自卣素、取代或未取代的(低级烷基或氨基)，其中，低级烷基优选未取代的， 如支链低级烷基，氨基优选被低级烷基单或二-取代。
R2优选包括曱基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基或氯。首选R2为 在4-位的异丙基。
R3作为被-Or(CH2)y-SOz-低级烷基取代的烷基，可被-SOz-低级烷基， 如-S-低级烷基取代。
R3作为被-Ox-(CH2)y-SOz-低级烷基单或二-(优选单-)取代的节基可为 被-SOz-低级烷基，如-S(0)-CH3或-S(02)-CH3单取代的千基。
R3作为苄基可在其-CHr基团上被1或2取代基取代，所述取代基独 立地选自卣素、OH、低级烷基，如曱基，或低级烷氧基，如曱氧基。
R3作为取代或未取代的(芳基-C2-CV烷基、芳基-C2-Cr链烯基、杂芳 基甲基或4-杂芳基节基)可被至多8个，典型至多5个，通常1、 2或3个取 代基取代，所述取代基独立地选自卣素、硝基、氰基、氨基、OH、 SH、 低级烷基、低级烷氧基、低级硫代烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷基磺 酰基、低级烷氧基磺酰基、低级烷基羰基氧基、三氟曱基、选择性卣代的 芳基、选择性氧代的吡咯烷基或-X-A-Z，
其中
-X-为画CO-O-、 -O画、-CH2-0-、 CO陽NR5-、 NR5-、 -CH2-NR5-、 -COCH2-、 -S-、画S(O)-、 -S(02)-、 -CH2-S-、 -CH2S(0)-、 -CH2S(02)-、 -SO-NR5-、 -S02NR5-、曙NR5-CO-、 NR5S(0)-、 NR5S(02)画或-0-CO-，其 中，R5为H或取代或未取代的(低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基-低级烷基、芳基低级烷基或选择性单或二-低级烷基-取代的氨基低级烷基)，
-A-为
Q-do坑基，优选C3-Cs烷基，其选择性地被一个或多个，如至多4个， 优选l、 2或3个-0-、 -S-或-NRS-中断，或者
HO-(低级烷氧基)p-，如HO(乙氧基)p，或低级烷氧基-(低级烷氧基)p-， 如曱氧基-(乙氧基)p，其中，p为1-10、包括10的整数，优选l-4、包括4，和
Z为H、卣素、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、-NR5R5，、 -N+R5R5，R5"、-COOH、咪唑基、选择性R5取代的-哌嚷基、-CH(COOH)2、 S03—、 -NR5(CH2)n-CH2-NR5R5，、 NR5-(CH2)n-CH2-OR5、吗啉代或四 氢吡喃基，
其中，R5、 R5，和R5"独立地为H或取代或未取代的(低级烷基、低 级烷氧基-低级烷基或芳基低级烷基，如P引哚基乙基)，或者
R5、 R5，或R5"可连接在一起为取代或未取代的N-杂环，其包含3-8 个环原子，其中一个或多个可进一步包含选自O、 S或-NR5-的杂原子，其 中，R5如前所定义。
R3作为取代或未取代的(芳基-CVCs-烷基)可以为碳环芳基-C2-CV烷
基，如苯基-C2-C8-烷基或杂环芳基-C2-Cs-烷基，如吡啶基-CVCV烷基，它
们均可被取代或未被取代。
R3作为取代或未取代的(芳基-C2-Q-烷基)可以为芳基乙基、芳基丙 基、芳基丁基等，如苯基乙基或吡啶基乙基，它们均可被取代或未被取代。
R3作为取代或未取代的(芳基-C2-Q-链烯基)可以为碳环芳基-C2-CV
链烯基，如苯基-C2-C8-链烯基或杂环芳基-C2-Cr链烯基，如吡^^-C2-C8-
链烯基，它们均可被取代或未被取代。
R3作为取代或未取代的(芳基-QrQ-链烯基)可以为芳基乙烯基、芳基 丙烯基、芳基丁烯基等，如苯乙烯基或吡淀基乙烯基，它们均可被取代或未 被取代。
R3作为取代或未取代的(芳基-C2-CV烷基和芳基-C2-CV链烯基)可以 在芳环上优选被l、 2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卣素、硝基、氰基、氨基、OH、 SH、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基-SOz-(CH2)y-(V， 其中，x为0或l，y为0、 l或2且z为0、 l或2，或如前所定义的-X-A-Z、 HO-(低级烷氧基)p-或低级烷氧基-(低级烷氧基)p。
R3作为取代或未取代的(芳基-C2-CV烷基和芳基-C2-CV链烯基)在 C2-Q-烷基或在C2-CV链烯基上被1-6个，优选1、 2或3个取代基取代或 未取代，所述取代基独立地选自面素、硝基、氰基、氨基、OH、 SH、低 级烷基、低级烷氧基、低级烷基-SOz-(CH2)y-Ox-，其中，x为0或l，y为0、 1或2且z为0、 1或2，或如前所定义的-X-A-Z、 HO-(低级烷氧基)p-或低 级烷氧基-(低级烷氧基)p。例如，当CrCV烷基为乙基时，其可以为取代的， 如在2-位，优选被1或2个选自下述的取代基取代，所述取代基独立地选自 卣素、OH、低级烷基，如甲基，或低级烷氧基，如甲氧基。
R3作为杂芳基甲基优选为吡淀基曱基，如吡咬-2-基甲基、吡啶-3-基甲 基或吡啶-4-基甲基，咪唑基曱基，如咪唑-4-基甲基，喹喔啉基曱基，如喹 喔啉-6-基甲基，噻吩基甲基，如噻吩-2-基曱基，吡唑基甲基，如吡唑-3-基 甲基，嘧啶基曱基，如嘧啶-5-基曱基，吲哚基甲基，或呋喃基曱基，如呋喃 -2-基甲基。
R3作为杂芳基甲基在杂芳基环上被1、 2或3个取代基取代或未被取 代，所述取代基独立地选自卣素、硝基、氰基、氨基(被低级烷基取代或未 取代)、OH、 SH、低级烷基(被囟素、硝基、氨基、OH或SH取代或未取 代)、低级烷氧基、低级硫代烷氧基、羟基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级 烷氧基、羟基-低级烷氧基-低级烷氧基或芳基、或如前所定义的-X-A-Z、 HO-(低级烷氧基)p-或低级烷氧基-(低级烷氧基)p。
R3作为4-杂芳基千基可包含4-吡嗪基千基，如4-吡嗪-2-基节基或4-三唑基千基，如4-(l，2，3)三唑-2-基爷基。
从而，在具体的实施方案中，本发明提供了式I，的化合物R2
其中，Y为O或S;
Rl和R2如上对式I所定义；
R3，为
a) 被1-3个取代基取代的低级烷基，取代基独立地选自-S-低级烷基、 低级亚烷基、环烷基、Br、 F或CF3;或
b) 苄基，其
a. 被单或二-(优选单-)取代，所述取代基为-Or(CH2)y-S(V低级 烷基，其中，x为0或l，y为0、 l或2且z为0、 l或2，
b. 被1或2个取代基取代，所述取代基选自吗啉代-低级烷氧基、 芳基-低级烷氧基、N-低级烷基取代或未取代的芳基氨基-低级 烷氧基，
e. 在2-位上被低级烷氧基-、羟基-低级烷氧基-或低级烷氧基-低 级烷氧基取代，或
c) 取代或未取代的(芳基乙烯基、芳基乙基、杂芳基甲基或4-杂芳基千 基)；或
当Rl为2个取代基时，其中之一为OH，优选在6-位，另一个为取代 或未取代的(低级烷基或低级链烯基)，优选在5-位，R3，为H或取代或未取 代的(低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、芳基环烷基、环烷基-低级烷基、 环烯基-低级烷基、杂芳基-低级烷基、杂芳基、或羰基低级烷基)；或
当Rl为2-丙炔基且R2为异丙基时，R3，也可以是被l-3个取代基取代 的千基，所述取代基选自低级烷基、低级烷氧基、面素、卣代低级烷基，如 CF3; -O-CH(H或低级烷基)-COO(H或低级烷基)；或当Rl为2-丙炔基且R2为异丙基时，R3，也可以是被OH以及第二个 取代基和选择性的第三个取代基取代的节基，所述取代基选自低级烷基、 低级烷氧基、卤素、-O-CH(H或低级烷基)-COO(H或低级烷基)；或
当Rl为2-丙炔基且R2为环丙基时，R3，也为取代或未取代的千基(优 选R3，也可以是被1-3个取代基取代的千基，所述取代基选自低级烷基、低 级烷氧基、卤素、-O-CH(H或低级烷基)-COO(H或低级烷基))；或
当X为S且Rl如前所定义但不为曱氧基时，R3，也为取代或未取代的 节基；或者
化合物，选自4-(4-异丙基-苯基)-l-(3,4-二氨基-千基)-6-丙-2-炔氧基 -lH-喹唑啉-2-S同、l-(2，6-二氯-节基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-lH-会唑啉-2-酮、l-节基-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-lH-奮唑啉-2-疏酮；
1- (3-二叔丁基-4-羟基-节基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-lH-喹唑啉 -2-酮、或l-3画(2-羟基-乙氧基)國千基卜4國(4國异丙基画苯基)-6-丙-2-炔氧基-lH國 会哇啉國2-疏酮；
或者其可药用和可裂解的酯，或其酸加成盐；和
条件是，当Y为O且R3，为低级烷基或环烷基时，R3，不为异丙基或环 戊基；或
条件是，式I，的化合物不为4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-l-吡啶-3-基曱 基-l.H.-会唑啉-2-酮、4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-l-吡啶-2-基曱基-l.H,喹 唑啉-2-酮、1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-曱氧基-1.11,喹唑啉 -2-酮、4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-l-(5-硝基-呋喃-2-基甲基)-l.H,喹唑啉 -2-酮或1-[2-(1.11.-丐1咮-2-基)-乙基-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.11.-会唑 啉-2-酮、4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-l-苯乙基-lH-喹唑啉-2-酮、l-(2-羟基 -2-苯基-乙基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-111-喹唑啉-2-酮、曱磺酸
2- [4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔氧基-2H-喹唑^l-基甲基-苯基酯、 或乙酸2-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔氧基-2H-喹唑啉-l-基-l-苯基 -乙基酯、5-烯丙基-6-羟基-l-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-l.H.-喹唑啉-2-酮、 1-环丙基甲基-4-(邻曱苯基)-6-硝基-2(lH)-喹唑啉酮、1-乙基-4-(邻曱苯 基)-6-氯-2(lH)-喹唑啉酮、l-环丙基曱基-4-(邻甲苯基)-6-氯-2(lH)-喹唑啉酮、l-环丙基甲基-4-(邻氟苯基)-6-氯-2(lH)-会唑啉酮、l-环丙基甲基-4-(间 氯苯基)-6-氯-2(lH)-喹唑啉酮、l-环丙基甲基-4-(邻氯苯基)-6-硝基-2(lH)-
会峻淋酮。
从而，在具体的实施方案中，本发明提供了式I"的化合物
其中，Y为O或S;
Rl"为2个取代基，其中之一为OH，优选在6-位，而另一个为取代或未取 代的(低级烷基或低级链烯基)，优选在5-位；或Rl，，为2-丙炔氧基，优选在 6-位；
R2"为异丙基、叔丁基或环丙基；
R3"为被1-3个取代基取代的节基，所述取代基选自低级烷基、低级烷氧 基、囟素、卣代低级烷基，如CF3， -CH(H或低级烷基)-COO(H或低级烷 基)；-COO(H或低级烷基)；或
R3"为被OH、笫二个取代基和选择性的第三个取代基取代的千基，所述取 代基选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、-CH(H或低级烷基)-COO(H或低 级烷基)；或
当Rl"为2-丙炔基且R2"为环丙基时，R3"为被l-3个取代基取代的千基， 所述取代基选自低级烷基、低级烷氧基、囟素、-CH(H或低级烷基)-COO(H 或低级烷基))；或
当X为S且R1"如前所定义但不为甲氧基时，R3"也为取代或未取代的节 基；或
其可药用和可裂解的酯，或其酸加成盐。
进而，本发明的另一个实施方案为如式I"，的化合物其中，R1，"为l-2个取代基，选自低级烷氧基、低级链烯氧基、低级链炔氧 基、低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、OH或卣素(优选Rl，，，为丙炔 氧基，优选在6位)；
R2，，，为l-3个取代基，选自闺素、低级烷基或低级烷氧基，条件是，其中一 个取代基为异丙基、叔丁基或环丙基；
R4，，，为取代或未取代的(芳基-低级烷基、芳基、杂芳基、杂芳基-低级烷基、
低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、低级链烯基、低级链炔基)；或
其可药用和可裂解的酯，或其酸加成盐；条件是，式1"，的化合物不为4-(4-
异丙基-苯基)-2-异丙基硫基-6，7-二甲氧基-喹唑啉。
本文所述式I化合物可以通过环化式II的化合物来制备
R3
R2
其中，Rl 、R2和R3如前所定义。式II化合物具有PTH释放促进剂活性，也 包括在本发明内，例如用作PTH释放促进剂。
本文所述式I，化合物可以通过环化式II，的化合物来制备
R—co<formula>formula see original document page 24</formula>
其中，Rl 、 R2和R3，如前所定义。式II，化合物具有PTH释放促进剂活性， 也包括在本发明内，例如用作PTH释放促进剂。
本文所述式I"化合物可以通过环化式II"的化合物来制备
NH
二O
n'
R，"
其中，R1"、 R2"和R3"如前所定义。式II，化合物具有PTH释放促进剂活 性，也包括在本发明内，例如用作PTH释放促进剂。
本文所述式I，"化合物可以通过使式II"，a的化合物
、
ir'a
其中，Rl，"和R3，，，如前所定义，与HS-R4，"反应来制备，其中，R4，"如前 所定义。
或者，式I"，化合物可以通过使式II，"b化合物其中，R1"，和R2"，如前所定义，与卣素-R4，"反应来制备，其中，R4"，如前 所定义。
式II，"a化合物或式II"，b化合物具有PTH释放促进剂活性，也包括
在本发明内，例如用作PTH释放促进剂。
从而，另一方面，本发明提供了式II的化合物
<formula>formula see original document page 25</formula>
其中，R1、 R2和R3如前所定义；
条件是，式II的化合物不为{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-曱基-丙基氨 基H，5-二曱氧基-苯基}-(4-异丙基-苯基)-甲酮、(4-异丙基-苯基)-{5-曱氧基 -2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯基}-甲酮、(4-异丙基-苯基)-{5-曱氧基-2-[(吡啶 -2-基甲基)-氨基卜苯基}-曱酮；或
化合物，选自{2-[2-(2-羟基-乙氧基)-苄基氨基-5-丙-2-炔氧基-苯基}-(4-异 丙基-苯基)-曱酮或{2-[(2，3-二甲氧基-喹喔啉-6-基曱基)-氨基卜5-丙-2-炔氧
基-苯基H4-异丙基-苯基)-甲酮； 或者其可药用和可裂解的酯，或其酸加成盐。
在式II中Rl、 R2和R3优选的含义如上面对式I中Rl、 R2和R3 所述。式II中R3的具体含义包括
取代或未取代的芳基-C2-Q-烷基；例如，取代或未取代的苯基乙基， 如选择性单或二-低级烷氧基取代的苯基乙基，其中，乙基选择性地被卣 素、OH、低级烷基(如曱基)或低级烷氧基(如甲氧基)选择性单-或二-取代(如 在2-位)；
取代或未取代的杂芳基曱基；例如，取代或未取代的吡啶基曱基或喹 喔啉基甲基，如被卤素、OH、低级烷基(如甲基)、低级烷氧基(如甲氧基)、 羟基-低级烷氧基(如羟基-乙氧基)或低级烷氧基-低级烷氧基(如曱氧基-乙 氧基)选择性单或二-取代；和
在2-位被低级烷氧基-、羟基-低级烷氧基-或低级烷氧基-低级烷氧基取 代的苄基，如2-(2-羟基-乙氧基)-千基。
从而，在具体的实施方案中，本发明提供了式II，的化合物
其中，R1和R2如前对式I所定义； R3，如前对式I，所定义
条件是，式11，的化合物不为{2-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-丙基氨 基_4，5-二曱氧基-苯基}-(4-异丙基-苯基)-曱酮、(4-异丙基-苯基)-{5-曱氧基 -2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基-苯基}-甲酮、(4-异丙基-苯基)-{5-曱氧基-2-[(吡啶 -2-基曱基)-氨基1-苯基}-甲酮；或
化合物，选自{2-2-(2-羟基-乙氧基)-苄基氨基]-5-丙-2-炔氧基-苯基}-(4-异 丙基-苯基)-曱酮或{2-[(2，3-二甲氧基-喹喔啉-6-基曱基)-氨基1-5-丙-2-炔氧 基-苯基}-(4-异丙基-苯基)-甲酮； 或者其可药用和可裂解的酯，或其酸加成盐。在R3，上的取代基和选择性的取代基如以上对R3的选择性取代基的 描述，包括其优选的含义。
具体而言，本发明包括描述在实施例中的式I和式II的化合物，或者 其可药用和可裂解的酯，或其酸加成盐。
式I和II的化合物、其盐和酯，特别是在实施例中所标明的化合物在 本发明中也称之为本发明的试剂。
本发明包含游离羟基的试剂也可以可药用、生理上可裂解的酯的形式 使用，它们自身如果是新的也包括在本发明的范围内。这种可药用酯优选 为前药酯衍生物，可在生理条件下通过溶剂分解或裂解而转化成相应的含 游离羟基的本发明试剂。适宜的可药用前药酯为得自下述酸的那些羧酸、 碳酸单酯和氨基曱酸，有利地得自取代或未取代的低级链烷酸或芳基羧酸的酯。
本发明的试剂也可以可药用盐的形式存在，它们自身如果是新的也包 括在本发明的范围内。可药用盐包括与常规酸的酸加成盐，例如，无机酸， 如盐酸、硫酸或砩酸，或者有机酸，例如脂族或芳族羧酸或磺酸，如乙酸、 三氟乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、 抗坏血酸、马来酸、富马酸、幾基马来酸、丙酮酸、双羟萘酸、甲磺酸、 甲苯磺酸、萘磺酸、磺胺酸或环己基氨基磺酸；以及氨基酸，如精氨酸和赖 氨酸。对具有酸性基团如游离羧基的本发明化合物，可药用盐也表示金属 或铵盐，如碱金属或碱土金属盐，如钠、钾、镁或钙盐，以及铵盐，其是与 氨或适宜的有机胺形成的。
式I和II的本发明试剂可按照下述过程制备
式I的本发明试剂其中，R1、 R2和R3如前所定义，可以通过环化式II的化合物来制备
R3
反应采用缩合剂如氯磺酰基异氰酸酯(C1S02NC0)、氰酸钠、苯甲酰基异硫 氰酸酯在THF中进行，随后用K2C03/甲醇或硫氰酸钠和乙酸处理，此后， 如果需要，将R1、 R2或R3残基转化成另一种R1、 R2或R3残基，得到 另一种式II的化合物。例如，在环化反应中，将式II的二苯酮溶液用氰酸 钠在例如乙酸中在室温下处理。
式II的二苯酮化合物可通过采用相应的卣化物，如溴化物，R3Br和 适宜的碱如K2C03处理式X的相应的胺制备
具体而言，其中Rl为在6位的OH并且Rl也为2-丙烯基、环丙基-曱基或丙基的式X的化合物可以按照例如在实施例中关于化合物5-烯丙基 -1-千基-6-羟基-4-(4-异丙基-苯基)-111-喹唑啉-2-酮的描述来制备。
或者，式II的化合物可通过还原胺化反应制备，即用胺X使相应的醛 还原胺化，采用Ti(Oi-pr)4或分子筛作为脱水剂并采用NaBH(OAc)3或 NaCNBH3作为还原剂。胺X可通过还原反应得自相应的硝基衍生物(参见 以下式XI化合物)，如在乙酸中采用铁还原。R2
其中，R2如前所定义且Rl为活化基团。
式XI化合物又通过对相应的醇氧化获得，如采用Jones试剂，所述醇 又可以通过将得自式XIII的相应溴化物的有机金属化合物与式XII的醛偶 联制得；例如在实施例中所述的那样
在另一种方式中，式II的化合物，特别是其中R3为取代的吡咬基-甲 基的化合物，可通过将相应的醇R3-OH，如吡啶基-曱基-氬氧化物与式X 的相应胺反应来制备，反应在Hiinig碱和甲磺酰氯存在下进行；例如在实 施例中所述的那样。
在式II的另一种本发明试剂的情形下，其中，R3为取代或未取代的芳
基-低级烷基，该试剂可通过用相应的取代或未取代的芳基-低级烷基卣化
物在1-位烷基化式XX的本发明试剂来制备
H
XX
R2例如，在诸如LiHMDS和Nal存在下，在诸如THF/DMF溶液中进行，并 进行温和的加热。
或者，式XXII化合物
其中，Rx为卣素、低级烷基或低级烷氧基，可通过使式XX化合物与相应 的式XXI的环氧乙烷反应来制备
其中，Rx为在苯环上的选择性取代基；反应例如在节基三乙基氯化铵和碳 酸钾存在下进行，如以下实施例所述。相应的式II化合物，其中R3为取代 或未取代的苯乙烯基，可以通过用诸如三氟曱磺酸酐的试剂处理式XXII 的化合物来制备。
式XX化合物可通过用缩合剂如氰酸钠处理相应的式II的化合物(其中 R3为H )来制备。
式II的本发明试剂可为作为在制备式I的本发明试剂过程中的中间体 制备，如前所述，或者如以下实施例所述。
本发明也包括式I的本发明试剂的制备方法<formula>formula see original document page 31</formula>
其中，各符号如前所定义，包括
a)采用缩合剂如氯磺酰基异氰酸酯(C1S02NC0)或氰酸钠或硫氰酸钠环化 式II的化合物
<formula>formula see original document page 31</formula>
II
或
b)对于其中R3为取代或未取代的芳基-低级烷基的式I的本发明的试剂，
用相应的取代或未取代的烷基卣化物将式XX的化合物在1-位上烷基化
<formula>formula see original document page 31</formula>
并且，如果需要的话，将Rl、 R2或R3残基转化成另一种Rl、 R2或R3 残基，得到另 一种式I的化合物。
上迷式II的本发明试剂的制备方法也包括在本发明中。从而，本发明的另 一个方面提供了式II的本发明试剂的制备方法
其中，Rl、 R2和R3如前所定义，包括使式X的相应的氨基二苯酮化合物 烷基化
其中，Rl和R2如权利要求1所定义，然后，如果需要的话，将R1、 R2或 R3残基转化成另一种Rl、 R2或R3残基，得到另一种式II的化合物。
通过下述非限定性实施例说明本发明，这些实施例涉及式I和II的本 发明的化合物的制备。
具体实施例方式
实施例1: l-(2，3-二甲氧基-喹喔啉-6-基曱基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔 氧基-lH-会唑啉-2-酮
实施例AcOH, NaOCN rt
二P恶烷，80°C
A. {2-[(2，3-二曱氧基-喹喔啉-6-基曱基)-氨基-5-丙-2-炔氧基-苯基H4-异丙 基-苯基)-甲酮的合成
向82mg (0.280mmol) (2-氨基-5-炔丙氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-曱酮 的3ml 二喁烷溶液中加入193mg (1.40mmol)碳酸钾和119mg (0.419mmol) 6-溴曱基-2，3-二曱氧基-喹喔啉。将混合物在80°C下搅拌2天，用水稀释并 用二氯甲烷萃取。将粗产物用色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷1:1)，得到黄色 油。'H画R (300 MHz， CDC13): 7.04-7.60 (m， IOH)， 4.94 (s, 2H)， 4.52 (d， 2H)， 4.26 (s， 3H)， 4.08 (s， 3H)， 2.96 (七重峰，1H)， 2.48 (t， 1H)， 1.28 (d， 6H)。 MS: 496 (M+l)十
B. 1-(2，3-二曱氧基-喹喔啉-6-基曱基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-111-会唑啉_2-酮的合成
向52mg (0.105mmo1) (2-[(2，3-二甲氧基-喹喔啉-6-基曱基)-氨基j-5画丙 -2國炔氧基-苯基卜(4-异丙基-苯基)-曱酮的lml乙酸溶液中加入14mg (0.210mmol)氰酸钠。搅拌2小时后，真空除去溶剂并将残余物在二氯甲烷 与水间分配。将有机层用2M氢氧化钠萃取并蒸发。对粗产物进行快速色 谱纯化(乙酸乙酯/己烷9:l)，得到一种黄色油。
力NMR (300 MHz, CDC13): 7.78 (d， 2H)， 7.70 (d， 1H)， 7.48 (d， 1H)， 7.14-7.51 (m， 6H)， 6.10 (s， 2H)，4.62 (d， 2H)， 4.24 (s， 3H)， 4.18 (s， 3H)， 3.01 (七重峰，1H)， 2.52 (m， 1H)， 1.32 (d， 6H)。
MS: 521 (M+l)+
按照下述过程制备(2-氨基-5-炔丙氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮结 构单元A. 2-硝基-5-炔丙氧基-苯甲醛的合成<formula>formula see original document page 35</formula>
将25g (150mmol) 5-羟基-2-硝基-苯曱醛、44.9g (299mmol)碘化钠、 44.5g炔丙基溴(80%的曱苯溶液)、42ml N-乙基-二异丙基胺和400ml丙酮 的混合物在室温下搅拌6天。将反应混合物过滤，浓缩，吸收于1M盐酸中 并用乙酸乙酯萃取，获得2-硝基-5-炔丙氧基-苯曱醛。
H匪R (300 MHz， CDC13): 10.49 (s， 1H)， 8.19 (d， 1H)， 7.43 (s， 1H)， 7.25 (d， 2H)， 4.85 (s， 2H)， 2.60 (s， 1H)。B. (4-异丙基-苯基)-(2-硝基-5-炔丙氧基-苯基)-曱醇的合成
在-75。C下，在40分钟内，向30.7g (150mmo1) 2-硝基-5-炔丙氧基-苯 甲醛的200ml THF溶液中加入200ml (175mmol)的0.88 M 4-异丙基溴化镁 的THF溶液。在-75。C下搅拌1小时后，加入饱和氯化铵水溶液并将反应 混合物用乙酸乙酯萃取几次。蒸发有机相，获得(4-异丙基-苯基)-(2-硝基-5-炔丙氧基-苯基)-甲醇。
力NMR (300 MHz, CDC13): 8.09 (d, 1H)， 7.45 (d， 1H)， 7.26 (d， 2H)， 7.19 (d， 2H)， 6.98 (dd， 1H)， 6.52 (宽峰,1H)， 4.80 (d， 2H)， 2.88 (七重峰,1H)， 2.71 (宽峰，1H)， 2.56 (t, 1H)， 1.23 (d, 6H)。
MS: 308 (100) (M画OH)+， 294 (50)
C. (4-异丙基-苯基)-(2-硝基-5-炔丙氧基-苯基)-曱酮的合成
向水冷却下的(4-异丙基-苯基)-(2-硝基-5-炔丙氧基-苯基)-甲醇的 200ml丙酮溶液中滴加入60ml Jones试剂。在室温下搅拌2小时后，加入 异丙醇和亚硫酸氢钠溶液(40%)使反应停止。用二氯曱烷萃取，得到(4-异丙 基-苯基)-(2-硝基-5-炔丙氧基-苯基)-曱酮。
匪R (300 MHz， CDC13): 8.27 (d， 1H)， 7.70 (d， 2H)， 7.30 (d， 2H)， 7.18 (dd， 1H)， 6.97 (d， 1H)， 4.81 (d， 2H)， 2.96 (七重峰，1H)， 2'59 (t， 1H)， 1.27 (d， 6H)。D. (2-氨基-5-炔丙氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮的合成
向10.外g (30.7mmol) (4-异丙基-苯基)-(2-硝基-5-炔丙氧基-苯基)-甲酮 的250ml乙酸溶液中加入13.6g (246mmol)铁粉。在室温下搅拌20小时后， 将反应混合物用2M氢氧化钠溶液碱化，过滤并用二氯曱烷萃取。用色镨
純化，采用己烷/乙酸乙酯(7:3)作为洗脱剂，获得(2-氨基-5-炔丙氧基-苯 基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮。
H NMR (300 MHz, CDC13): 7.64 (d， 2H)， 7.30 (d, 2H)， 7.12 (s， 1H)， 7.05 (d， 1H)， 6.72 (d, 1H)， 5.71 (宽峰,2H)， 4.64 (s， 2H)， 2.98 (七重峰,1H)， 2.48 (s, 1H)， 1.30 (d， 6H)。
MS: 294 (M+l)+
按照上面描述的过程合成(2-氨基-4,5-二曱氧基-苯基)-(4-异丙基-苯 基)-甲酮结构单元。
实施例2: 4-(4-异丙基-苯基)-l-(3-甲磺酰基-千基)-5-炔丙氧基-苯基-甲酮
<formula>formula see original document page 37</formula>将lOOmg (0.34mmol) (2-氨基-5-炔丙氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲 酮、80mg (0.58mmol)碳酸钾和77mg (0.375mmol) l-氯甲基-3-甲磺酰基-苯 在1ml 二甲基甲酰胺中的混合物在80。C下搅拌6小时并在100。C下搅拌 3小时。然后，将反应混合物倒至水上并用乙酸乙酯萃取。将合并后的有机 层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用硅胶快速 色镨纯化(己烷乙酸乙酯=2:1)，获得标题化合物，为黄色泡沫。
'H-醒R (300 MHz, DMSO): 8.34 (t， 1H)， 7.90 (s， 1H)， 7.80 (d， 1H)， 7.67 (d， 1H)， 7.60-7.56 (m， 3H), 7.39 (m， 2H)， 7.09 (dd， 1H), 7.01 (d， 1H)， 6.70 (d， 1H), 4.61-4.53 (m, 4H)， 3.54 (m， 1H)， 3.19 (s， 3H)， 2.96 (m， 1H)， 1.25 (d, 6H)。
MS: 462 (M+l)十
原料按照下迷过程制备 A. l-氯曱基-3-曱磺酰基-苯的合成
将0.267ml (3.45mmol)曱磺酰氯加至584mg (3.14mmo1) (3-甲磺酰基-苯基)-甲醇和0.66ml (4.71mmol)三乙胺的6ml二氯甲烷溶液中。将反应混 合物在室温下搅拌1小时并在50°C下再搅拌3小时。然后，将反应混合物 倒入水中并用二氯甲烷萃取两次。将合并后的有机层用水和盐水洗涤，干 燥，过滤并真空浓缩，获得标题化合物，其不经纯化即可用于下一步骤。
力-NMR (300 MHz， DMSO): 7.98 (宽单峰，1H)， 7.86 (d， 1H)， 7.77 (d， 2H)， 7.64 (t， 1H)， 4.86 (s， 2H)， 3.21 (s， 3H)。
B. (3-曱磺酰基-苯基)-甲醇的合成
38将NaBH4加至750mg (4.08mmol) 3-曱磺酰基-苯甲醛的20ml乙醇溶 液中(参见P.L. Ornstein， T.J. Bleisch， M.B. Arnold, R.A. Wright, B.G. Johnson, J.P. Tizzano, D.R.Helton， M.J. Kallman， D.D. Schoepp， M. Herin， J. Med. Chem. 1998， 41(3)， 358-378或B. Eistert， W. Schade， H. Selzer， Ber. 1964， 97(5)， 1470-81)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物 倒入水中并用乙酸乙酯萃取三次。将合并后的有机层用水和盐水洗涤，干 燥，过滤并真空浓缩，获得标题化合物，其不经纯化即可用于下一步骤。
'H-画R (300 MHz, DMSO): 7.85 (宽单峰，IH)， 7.78 (d, IH)， 7.62 (d， 2H)， 7,59 (t， 1H), 5.45 (t， 3H), 4,58 (d, 2H)， 3.19 (s， 3H)。
实施例3: 4-(4-异丙基-苯基)-l-(3-曱磺酰基-节基)-6-炔丙氧基-lH-喹唑啉 -2-酮。
将97mg (0.21mmol) 4-(4-异丙基-苯基)-l-(3-曱磺酰基-千基)-5-炔丙氧 基-苯基-曱酮和17mg (0.25mmol)氰酸钠在3ml乙酸中的混合物在室温下搅 拌72小时。然后，将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将合并后的 有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用硅胶 快速色镨纯化(己烷:乙酸乙酯1:3)，获得标题化合物，为黄色泡沫。
，H-NMR (300 MHz， DMSO): 7.95 (s， 1H)， 7.81 (d， 1H)， 7.70 (d， 2H)， 7.61-7.50 (m， 2H), 7.47 (m， 2H)， 7.45 (d， 2H)， 7.38 (m， 1H)， 5.59 (宽单峰， 2H)， 4.78 (d， 2H)， 3.64 (m， 1H)， 3.20 (s， 3H)， 3.00 (m， 1H)， 1.25 (d， 6H)。
MS: 487 (M+l)+实施例4: 4-(4-异丙基-苯基)-1-[3-(2-甲基亚磺酰基-乙氧基)-节基卜6-丙. 氧基-lH-壹唑啉-2-酮
.炔<formula>formula see original document page 40</formula>
A. 3-(2-甲硫基-乙氧基)-苯甲醛的合成
o
在0。C下，将NaH (1.3 g， 54mmol)加至5.0g (41mmol) 3-幾基苯曱搭的 30ml DMF溶液中。搅拌1小时后，加入4.44ml (45mmol) 2-氯乙基甲基硫。 将反应混合物升至室温并继续搅拌16小时。然后，将反应混合物倒至水上 并用乙酸乙酯萃取。将合并后的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过 滤并真空浓缩。将残余物用硅胶快速色谱纯化(己烷/乙酸乙酯=3:1)，获得标 题化合物，为无色油。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9.94 (s， 1H)， 7.51 (m， 1H)， 7.50 (s， 1H) 7.41 (bs， 1H), 7.27 (m， 1H)， 4.20 (t， 2H)， 2.85 (t， 2H)， 2.18 (s， 3H)。
NaOCN
AcOH, rt
MeS02CIC. [3-(2-曱基亚磺酰基-乙氧基)-苯基l-甲醇的合成
OH
向l.lg (5.18mmol) 3-(2-甲基亚磺酰基-乙氧基)-苯甲醛的20ml乙醇(无 水)溶液中加入NaBH4 (0.215 g， 5.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌0.5 小时。然后，将其倒至水上并用乙酸乙酯萃取。将合并后的有机层用水和 盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物，为无色油, 足够纯以用于下一步骤。
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.20 (t， IH)， 6.90 (bs， IH)， 6.88 (d， IH)， 6.80 (d， IH)， 5.18 (t， IH)， 4.45 (d， 2H)， 4.30 (m， 2H)， 3.25和3.04 (m， 2H)， 2.61(s, 3H)。
D. l-氯曱基-3-(2-曱基亚磺酰基-乙氧基)-苯的合成
B. 3-(2-甲基亚磺酰基-乙氧基)-苯甲醛的合成
在室温下，将1.6g (8.15mmol) 3-(2-甲硫基-乙氧基)-苯甲醛和1ml (9.78mmol)过氧化氢的30ml乙酸溶液搅拌2小时。然后，将反应混合物倒 至4NNaOH中并用乙酸乙酯萃取。将合并后的有机层用亚硫酸氢钠溶液、 水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物，为无色 固体，足够纯以用于下一步骤。
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9.96 (s, 1H)， 7.52 (m， 1H)， 7.51 (s， 1H) 7.46 (bs， 1H)， 7.30 (m， 1H)， 4.40 (m， 2H)， 3.26和3.08 (m， 2H)， 2.62 (s, 3H)。 MS: 213 (M+l)+在0。C下，向0.7g (3.27mmol)和1.7ml三乙胺的30ml 二氯甲烷溶液中 加入MeS02Cl (0.315ml ， 4mmo1)。将反应混合物在0。C下搅拌1小时并在 室温下搅拌70小时。此后，将反应混合物倒至水上并用乙酸乙酯萃取。将 合并后的有机层用水和盐水洗涤，用疏酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将残余 物用硅胶快速色语纯化(二氯甲烷/甲醇=9:1)，获得标题化合物，为无色油。
，H-醒R (300 MHz， DMSO-d6): 7.28 (t， 1H)， 7.04 (bs， 1H)， 7.02 (d， 1H)， 6.94 (d， 1H)， 4.71 (s， 2H)， 4.32 (m， 2H)， 3.26和3.04 (m， 2H)， 2.62(s， 3H)
MS: 233 (M+l)+
E. (4-异丙基-苯基)-{2-[3-(2-甲基亚磺酰基-乙氧基)-苄基氨基1-5-丙-2-炔氧 基-苯基}-甲酮的合成
按照实施例2所述的制备方法，由2-氨基-5-炔丙氧基-苯基)-(4-异丙基 -苯基)-曱酮和1-氯甲基-3-(2-曱基亚磺酰基-乙氧基)-苯制备标题化合物。
力画NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8.32 (t， 1H)， 7.56 (d， 2H)， 7.38 (d， 2H)， 7.24 (t， 1H)， 7.10 (dd， 1H)， 7.00 (bs， 1H)， 6.95 (m， 2H)， 6.86 (dd， 1H)， 6.74 (d' 1H)， 4.57 (s, 2H)， 4.42 (d， 2H)， 4.28 (m， 2H)， 3.55 (m， 1H)， 3.24-3.00 (m， 2H)， 3.00 (m， 1H)， 2.60 (s， 3H)， 1.24 (d， 6H)。
MS: 4卯(M+l)+
F. 4-(4-异丙基-苯基)-1-[3-(2-曱基亚磺酰基-乙氧基)-千基]-6-丙-2-炔氧基 -lH-会唑淋-2-酮的合成。
42H画NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.66 (d， 2H)， 7.46 (d， 2H)， 7.44 (s， 2H)， 7.30 (bs， 1H)， 7.20 (t， 1H)， 6.95 (bs， 1H)， 6.87 (m， 1H)， 6.76 (d， 1H)， 5.42 (s， 2H)， 4.75 (s， 2H)， 4.27 (t， 2H)， 3.63 (m， 1H)， 3.56 (t， 2H)， 3.02 (s， 3H)， 3.00 (m， 1H)，1.24 (d， 6H)。
MS: 531 (M+l)+
43
按照实施例3所述的制备方法，由(4-异丙基-苯基)-{2-3-(2-曱基亚磺 酰基-乙氧基)-节基氨基1-5-丙-2-炔氧基-苯基}-曱酮和氰酸钠制备标题化合 物(黄色油)。
力画NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.72 (d， 2H)， 7.48 (d， 2H)， 7.46 (s， 2H)， 7.35 (bs， 1H)， 7.24 (t， 1H)， 6.94 (bs， 1H)， 6.87 (dd， 1H), 6.81 (d， 1H)， 5.46 (bs, 2H)， 4.79 (s， 2H)， 4.30 (m， 2H)， 3.67 (m， 1H)， 3.24-3.00 (m， 2H)， 3.02 (m， 1H)， 2.61 (s， 3H)， 1.29 (d， 6H)。
MS: 515 (M+l)+
实施例5: 4-(4-异丙基-苯基)-l-[3-(2-甲磺酰基-乙氧基)-千基H-丙-2-炔氧基 一lH-壹峻啉-2画酮。如制备l-氯曱基-3-(2-曱基亚磺酰基-乙氧基)-苯(实施例4B)的方法所 述，由3-(2-甲磺酰基-乙氧基)-苯曱醛制备l-氯甲基-3-(2-甲磺酰基-乙氧 基)-苯。
HOC
H202
AcOH, 100°c
HOC
o、 ，o
类似于
实施例4
将2.0g (10.2mmol) 3-(2-甲硫基-乙氧基)-苯曱醛和2.3ml (22.4mmol)过 氧化氢溶液的10ml乙酸溶液在100。C下搅拌2小时。然后，将反应混合物 倒至2N NaOH中并用乙酸乙酯萃取。将合并后的有机层用亚硫酸氢钠溶 液、水和盐水洗涤，用疏酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用硅胶快速 色语纯化(己烷/乙酸乙酯=3:1)，获得标题化合物，为白色结晶化合物。
'H-匪R (300 MHz， DMSO-d6): 9.96 (s， 1H)， 7.54 (2d， 2H)， 7.46 (bs， 1H)， 7.32 (m， 1H)， 4.42 (t， 2H)， 3.63 (t， 2H)， 3.06 (s， 3H)
MS: 229 (M+l)+
实施例6: 4-(4-异丙基-苯基)-l-2-(2-曱氧基-乙基)-2H-四唑-5-基甲基-6-丙 -2画炔氧基-lH-会唑啉-2-硫酮。<formula>formula see original document page 45</formula>将2.0g (6.83mmol) 2-氨基-5-炔丙氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮、 0.516g (7.5mmol)氯乙腈和1.6 g碳酸钟的20ml DMF溶液加热至100oC并 在该温度下搅拌20小时。将反应混合物冷却至室温然后倒至水上，用乙酸 乙酯萃取。将合并后的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空 浓缩。将残余物用硅胶快速色谱纯化(己烷/乙酸乙酯=3:1)，得到1.26g的标 题化合物，为黄色结晶固体。
'H國醒R (300 MHz, DMSO-d6): 7.60 (m， 1H)， 7.60 (d， 2H)， 7.40 (d， 2H), 7.28 (dd, 1H)， 7.04 (bs, 1H)， 6.96 (d， 1H)， 4.67 (s， 2H)， 4.42 (d， 2H)， 3.59 (s， 1H)， 2.98 (m， 1H)， 1.25 (d, 6H)。
MS: 333 (M+l)+
B. (4-异丙基-苯基)-(5-丙-2-炔氧基-2-[(lH-四唑-5-基甲基)-氨基l-苯基卜甲 酮的合成
将0.82g (2.47mmo1)2-(4-异丙基-苯甲酰基)-4-丙-2-炔氧基-苯基氨基I-乙腈和0.8ml (3.31mmol) Bu3SnN3的20ml间二曱苯溶液在回流温度下搅 拌5小时。然后，将反应混合物冷却至室温然后加入15ml 2N氢氧化钾和 2ml甲醇。将该混合物剧烈搅拌15分钟。此后，进行相分离，向水层中加 入4NHCl直至pH 1。将水层用二氯甲烷/异丙醇=3:1萃取。将合并后的
46有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将形成的固体悬
浮于乙醚中，搅拌0.5小时，过滤并干燥，得到0.89g的标题化合物，为黄色 结晶。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8.22 (t， 1H)， 7.59 (d， 2H)， 7.40 (d， 2H)， 7.14 (dd， 1H)， 7.04 (bs， 1H)， 6.72 (d， 1H)， 4,81 (d， 2H)， 4.61 (s， 2H)， 3.59 (s， 1H)， 2.98 (m， 1H), 1.25 (d， 6H)。
MS: 376 (M+l)+
C. (4-异丙基-苯基)-(2-{[2-(2-曱氧基-乙基)-2H-四唑-5-基甲基-氨基}-5-丙 -2-炔氧基-苯基)-甲酮的合成。
将1.04g (2.77mmo1) (4-异丙基-苯基H5-丙-2-炔氧基-2-[(lH-四唑-5-基 甲基)-氨基卜苯基卜曱酮、0.85g碳酸钾、0,25g捵化钾和0.41g (2.95mmo1) 氯乙腈和40ml乙基曱基酮在60°C下搅拌20小时。将反应混合物冷却至 室温然后倒至水上，用乙酸乙酯萃取。将合并后的有机层用水和盐水洗涤， 用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用硅胶快速色谱纯化(己烷/乙酸 乙酯=2:1)，得到0.65g的(4-异丙基-苯基)國(2國(2-(2画甲氧基-乙基)國2H誦四唑 -5-基甲基1-氨基}-5-丙-2-炔氧基-苯基)-甲酮(黄色油，标题化合物)和0.3g 的(4-异丙基-苯基)-(2-{[1-(2-甲氧基-乙基)-lH-四唑-5-基曱基-氨基}-5-丙 -2-炔氧基-苯基)-甲酮(黄色油)。
'H-NMR (300 MHz， DMSO-d6): 8.32 (t， 1H)， 7.56 (d， 2H)， 7.38 (d， 2H)， 7.18 (dd， 1H)， 7.02 (bs， 1H)， 6.92 (d， 1H)， 4.78 (t， 2H)， 4.72 (d， 2H)， 4.60 (s， 2H)， 3.80 (t， 2H)， 3.55 (s， 1H)， 3.18 (s， 3H)， 2.96 (m， 1H)， 1.24 (d， 6H)。
MS: 434 (M+l)+D. 4-(4-异丙基-苯基)-1-[2-(2-甲氧基-乙基)-2H-四唑-5-基曱基l-6-丙-2-炔氧 基-lH-喹唑啉-2-硫酮的合成。
如制备实施例111的方法所述，由(4-异丙基-苯基)-(2-{[2-(2-曱氧基-乙 基HH-四唑-5-基甲基-氨基}-5-丙-2-炔氧基-苯基)-曱酮和苯甲酰基异硫氰 酸酯制备标题化合物(红色泡沫)。
，H-醒R (300 MHz， DMSO-d6): 7.74 (d， 2H)， 7.73 (d， 1H)， 7.60 (dd， 1H)， 7.48 (d， 2H)， 7.41 (m， 1H)， 6.40 (bs， 2H)， 4.88 (bs， 2H)， 4.77 (t， 2H)， 3.76 (t， 2H)， 3.74 (m， 1H)， 3.16 (s， 3H)， 3.00 (m 1H), 1.28 (d， 6H)。
MS: 475 (M+l)+
按照类似方法制备下述实施例的化合物 实施例7: 4-(4-异丙基-苯基)-l-(3-曱磺酰基-节基)-5-块丙氧基-苯基-曱酮
采用l-氯甲基-3-甲基亚磺酰基-苯，采用下文所述的合成方法可制备 标题化合物(参见S.A. Laufer， G.K. Wagner J. Med. Chem. 2002, 45(13)， 2733-40)。
MS: 446 (M+l)+实施例8: 4-(4-异丙基-苯基)-l-(3-曱基亚磺酰基-千基)-6-炔丙氧基-lH-喹唑 啉-2-酮
'H-NMR (300 MHz， DMSO): 7.70 (d， 2H)， 7.66 (s， 1H)， 7.58-7.44 (m， 6H), 7.39 (宽单峰，1H)， 7.35 (宽单峰，1H)， 5.59 (宽单峰，2H)， 4.78 (d， 2H)， 3.67 (m， 1 H)， 3.02 (m， 1 H)， 2.72 (s， 3H)， 1.28 (d， 6H)。
MS: 471 (M+l)+
实施例9: 4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1-吡啶-2-基甲基-111-全唑淋-2-
酮
'H NMR (300 MHz, CDC13): 8.58 (d， 1H)， 7.76 (d, 2H)， 7.20-7.70 (m， 8H)， 5.68 (s, 2H)， 4.64 (d， 2H), 3.02 (七重峰，1H)， 2.54 (t， 1H)， 1.32 (d， 6H)。 MS: "0 (M+l)+
实施例10: 4-(4-异丙基-苯基)-6_丙-2-炔氧基-1-(4-[1，2，3]三唑-2-基-节 基)-lH-喹唑啉-2-酮'H醒R (300 MHz， CDC13): 8.04 (d， 2H)， 7.72-7.80 (m， 3H)， 7.20-7.52 (m， 8H)， 5.60 (s， 2H)， 4.64 (d， 2H)， 3.02 (七重峰，1H)， 2.55 (m， 1H)， 1.33 (d， 6H)。
MS: 476 (M+l)+
实施例11: l-(3-溴-丙基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-lH-会唑啉-2-酮
'H匪R (300 MHz， CDCb): 7.69 (d， 2H)， 7.46-7.53 (m， 3H)， 7.37 (d, 2H)， 4.63 (d， 2H)， 4.42 (m， 2H)， 3.58 (t， 2H)， 2.99 (七重峰，1H)， 2.58 (m， 1H)， 2.38 (m， 2H)，1.30 (d， 6H)。
MS: 441 (M+l)+
实施例12: 4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-l-吡咬-3-基曱基-lH-查唑啉 -2-酮
50'H NMR (300 MHz， CDC13): 8.78 (s， 1H)， 8.58 (d， 1H)， 7.90 (d， 1H)， 7.74 (d， 2H)， 7.54 (d， 1H)， 7.26-7.44 (m， 5H)， 5.60 (s， 2H)， 4.64 (d， 2H)， 3.01 (七重峰，1H)， 2.56 (t， 1H)， 1.32 (d， 6H)。
MS: 410 (M+l)+
实施例13: l-2-(2-羟基-乙氧基)-千基l-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基 -lH-会唑淋-2-酉同A. {2-[2-(2-羟基-乙氧基)-苄基氨基卜5-丙-2-炔氧基-苯基}-(4-异丙基-苯基)-甲酮的合成
向lOOmg (0.341mmol) (2-氨基-5-炔丙氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲 酮的1.5ml 二氯甲烷溶液中加入61mg (0.36mmol) 2-(2-羟基乙氧基)苯甲醛 和84mg (0.38mmol)三乙酰氧基硼氢化钠。将混合物在室温下搅拌2天，用 水稀释并用二氯甲烷萃取。将粗产物用色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷l:l)，得到黄色固体。
H醒R (300 MHz, CD3OD): 7.56 (d, 2H)， 7.34 (d, 2H)， 7.16-7.30 (m, 2H)， 7.06-7.12 (m， 2H)， 6.84-7.00 (m， 3H)， 4.50-4.54 (m, 4H), 4.12 (t， 2H)， 3.96 (t， 2H)， 3.00 (七重峰，1H)， 2.92 (t， 1H)， 1.32 (d, 6H)。
MS: 444 (M+l)+
B. 1-[2-(2-羟基-乙氧基)-节基I-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-lH-喹唑啉 -2-酮的合成
向85mg (0.192mmo1) {2-[2-(2-羟基-乙氧基)-爷基氨基-5-丙-2-炔氧基-苯基}-(4-异丙基-苯基)-曱酮的2ml乙酸溶液中加入25mg (0.383mmol)氰酸 钠。搅拌2小时后，真空除去溶剂并将残余物在二氯曱烷与水间分配。将 有机层用2M氢氧化钠溶液萃取。蒸发有机相获得产物，为黄色油。
，H麗R (300 MHz， CDC13): 7.76 (d， 2H)， 7.20-7.56 (m， 6H)， 6.94 (t， 1H)， 6.86 (d， 1H)， 5.62 (s， 2H)， 4.04 (t， 2H)， 3.94 (t， 2H)， 3.02 (七重峰，1H)， 2.56 (m， 1H)， 1.32 (d， 6H)。
MS: 469 (M+l)+
实施例14: l-[3-(2-羟基-乙氧基)-噻吩-2-基甲基]-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-lH-壹唑啉-2-酮。iH-NMR (300 MHz, CDC13): 7.64-7.84 (m， 3H)， 7.22-7.50 (m， 4H)， 7.12 (d, 1H)， 6.76 (d, 1H)， 5.58 (s， 2 H)， 4.62 (d， 2H)， 4.20 (t, 2H), 3.96 (t， 2H)， 3.42 (宽单峰，1H)， 3.00 (七重峰，1H)， 2.54 (t， 1H)， 1.30 (d， 6H)。
MS: 475 (M+l)十
按照下述过程制备原料:
Cu， CuS04， LiH 乙二醇 IOO'C
A. 2-(噻吩-3-基氧基)-乙醇的合成
HO
H、》0
0(POCI2)2
o'c
向l.Og (4.76mmol) 3-碟參吩的5ml乙二醇溶液中加入109mg (1.71mmol)铜粉、114mg (0.714mmol)硫酸铜(II)和151mg (19.0mmol)氬化
锂。将反应混合物在密封瓶中在100。C下过夜加热。将反应混合物通过硅 藻土过滤并蒸发。然后，将形成的油通过50g二氧化硅垫过滤，用乙酸乙酯 /己烷(7:3)洗脱，蒸发后得到750mg的橙色液体，其不经纯化直接用于下一
HPLC-MS: t =1.31分钟。((M+l)+ =145)
B. 3-(2-羟基-乙氧基)-噻吩-2-曱醛的合成o
在0。C下，将上面获得的粗产物(750mg)滴加至1.15ml (8.32mmol)焦 磷酰氯(diphosphoryl chloride)和lml (13mmol) DMF的混合物中。将反应 混合物在室温下搅拌2小时。加入50ml冷却的2N碳酸氬钠溶液并将形成 的混合物用二氯甲烷萃取，干燥，用硅藻土过滤并真空蒸发。进行快速色谱 处理(己烷/乙酸乙酯)，得到黄色油，其不经纯化即可用于还原胺化反应。
实施例15: l-(3-氯-4-羟基-5-曱氧基-千基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基 剛1H画奮唑淋画2隱酮A. [2-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-节基氨基)-5-丙-2-炔氧基-苯基-(4-异丙基-苯 基)-曱酮的合成
向搅拌中的146.7mg (0.5mmol) (2-氨基-5-丙-2-炔氧基-苯基)-4-异丙基 -苯基)-甲酮和28.6|ul (0.5mmol)乙酸在1.5ml甲醇中的混合物中加入 93.3mg (0.5mmol) 5-氯香草醛，再加入31.4mg (0.5mmol)的氰基硼氢化钠。 在室温下搅拌40小时后，用1NHC1使反应停止，随后用1N氬氧化钠水溶 液碱化。真空除去甲醇、将残余物用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。将合 并后的有机层干燥(硫酸钠)并蒸发。将残余物进行快速色谱处理(Si02，己 烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物，为黄色固体。
iH國NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.28 (s， 1H), 8.20 (t， 1H)， 7.57 (d， 2H)， 7.40 (d， 2H)， 7.13 (dd， 1H)， 7.02 (d， 1H)， 6.95 (d， 1H)， 6.90 (d， 1H)， 6.76 (d， 1H)， 4.59 (d， 2H)， 4.34 (d， 2H)， 3.77 (s， 3H), 3.54 (t， 1H)， 2.97 (m， 1H)， 1.24 (d， 6H)。
MS: 464 (M+l)十
B， l-(3-氯-4-羟基-5-曱氧基-节基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-lH-喹 峻啉-2-酮的合成<formula>formula see original document page 57</formula>
向43.1 mg (0.093mmol) [2-(3-氯-4-羟基-5-曱氧基-千基-氨基)-5-丙-2-炔 氧基-苯基H4-异丙基-苯基)-曱酮在lml乙酸中的混合物中加入12.1mg (0.186mmol)的氰酸钠。在室温下搅拌12小时后，真空除去溶剂并将残余 物在饱和碳酸氢钠溶液与乙酸乙酯间分配。分离有机层并将水相用乙酸乙 酯萃取两次。将合并后的有机萃取液干燥(硫酸钠)并真空蒸发。快速色谦
处理(Si02，己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物，为无定形黄色固体。
NMR (400 MHz, DMSOd6): 9.41 (s， 1H)， 7.73 (d， 2H)， 7.48-7.58 (m， 4H)， 7.36 (d， 1H)， 7.07 (d， 1H)， 6.84 (d， 1H)， 5.39 (宽单峰，2H)， 4.81 (d， 2H)， 3.81 (s， 3H)， 3.68 (t， 1H)， 3.03 (m， 1H)， 1.29 (d， 6H)。 MS: 489 (M+l)十
以类似的方式制备下述实施例的化合物。 实施例16: l-(2-乙氧基-千基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-lH-喹唑啉
-2画酮<formula>formula see original document page 57</formula>'H NMR (400 MHz， DMSO-d6): 7.73 (d， 2H)， 7.46-7.50 (m， 3H)， 7.37 (d， 1H)， 7.30 (d， 1H)， 7.23 (dt， 1H)， 7.06 (d， 1H)， 6.76-6.83 (m， 2H)， 5.39 (宽 单峰，2H), 4.79 (d， 2H)， 4.16 (q, 2H)， 3.67 (t， 1H)， 3.03 (m， 1H)， 1.41 (t， 3H)， 1.29 (d， 6H)。
MS: 453 (M+l)+
实施例17: l-(3-乙氧基-千基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-lH-喹唑啉 -2-酮
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.72 (d， 2H)， 7.46-7.50 (m， 4H)， 7.36 (d， 1H)， 7.22 (t， 1H)， 6.86 (m， 1H)， 6.79-6.81 (m， 2H)， 5.45 (宽单峰，2H)， 4.78 (d， 2H)， 3.97 (q， 2H)， 3.66 (t， 1H)， 3.02 (m， 1H)， 1.26-1.30 (m， 9H)。
MS: 453 (M+l)十
实施例18: l-(2-羟基-6-甲氧基-千基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-lH-会喳啉匿2-酮'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.90 (s， 1H)， 7.67 (d， 2H)， 7.61(d， 1H)， 7.40-7.47 (m， 3H)， 7.27 (d， 1H)， 7.03 (t， 1H)， 6.43 (d， 2H)， 5.44 (s， 2H)， 4.75 (d， 2H)， 3.65 (s， 3H)， 3.63 (t， 1H)， 3.00 (m， 1H)， 1.27 (d， 6H)。
MS: 455 (M+l)十
实施例19: l-(3-乙氧基-4-甲氧基-千基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基 画lH-会哇啉-2-酮
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.71 (d， 2H), 7.47-7.55 (m， 4H)， 7.35 (d， 1H), 7.05 (s， 1H), 6.86 (d, 1H)， 6.73-6.76 (m, 1H)， 5.41 (宽单峰，2H)， 4.79 (d， 2H)， 3.97 (q， 2H)， 3.69 (s， 3H)， 3.66 (m， 1H)， 3.02 (m， 1H)， 1.26-1.32 (m， 9H)。
MS: 483 (M+l)+
实施例20: l-(lH-p引咮-4-基曱基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-lH-会 喳啉-2-酮'H匪R (400 MHz， DMSO-d6): 11.10 (s》1H)， 7.74 (d， 2H), 7.49 (d， 2H)， 7.29-7.42 (m， 5H)， 6.96 (t， 1H), 6.64 (m， 1H)， 6.59 (d， 1H)， 5.74 (宽单峰， 2H)， 4.76 (d， 2H), 3.65 (t, 1H)， 3.03 (m， 1H)， 1.29 (d， 6H)。
MS: 448 (M+l)+
实施例21: 1-(4-羟基-3-曱氧基-节基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-111-会峻啉-2-酮
'H醒R (400 MHz， DMSO-d6): 7.70 (d， 2H)， 7.56 (d， 1H)， 7.45-7.49 (m， 3H)， 7.34 (d， 1H)， 7.03 (d， 1H)， 6.61-6.69 (m， 2H), 5.37 (宽单峰，2H)， 4.78 (d， 2H)， 3.73 (s， 3H)， 3.66 (t， 1H), 3.01 (m， 1H)， 1.28 (d， 6H)。
MS: 455 (M+l)十
实施例22: 1-(2-幾基-4-曱氧基-千基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-111-会喳啉-2-酮H NMR (400 MHz， DMSO-d6): 10.05 (宽单峰，1H)， 7.70 (d， 2H)， 7.40-7.50 (m， 4H)， 7.35 (d， 1H)， 6.76 (d， 1H)， 6.46 (d， 1H), 6.28 (dd， 1H)， 5.29 (宽单峰，2H)， 4.78 (d， 2H)， 3.66 (m， 1H)， 3.64 (s, 3H), 3.02 (m， 1H)， 1.28 (d, 6H)。
MS: 455 (M+l)+
实施例23: 2-羟基-5-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔氧基-2H-喹唑啉 -l-基甲基]-苯曱酸甲酯
'H NMR (400 MHz， DMSO-d6): 10.44 (s， 1H)， 7.82 (d， 1H)， 7.71 (d， 2H)， 7.47-7.56 (m， 5H)， 7.35 (d， 1H)， 6.95 (d， 1H)， 5.44 (宽单峰，2H)， 4.78 (d， 2H)， 3.86 (s， 3H)， 3.66 (t， 1H)， 3.02 (m， 1H)， 1.28 (d， 6H)。
MS: 483 (M+l)+
实施例24: l-(3-氯-4-羟基-节基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-lH-会唑 啉画2-酮丄H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.15 (s， 1H)， 7.70 (d， 2H)， 7.46-7.54 (m， 4H)， 7,35 (m， 2H)， 7.09 (dd， 1H)， 6.90 (d， 1H)， 5.37 (宽单峰，2H)， 4.78 (d 2H)， 3.66 (t， 1H)， 3.02 (m， 1H)， 1.28 (d， 6H)。
MS: 459 (M+l)+
实施例25: l-(2-氯-千基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-lH-喹唑啉-2-酮
'H NMR (400 MHz， DMSO-d6): 7.74 (d， 2H)， 7.56 (dd， 1H)， 7.47-7.51 (m， 3H)， 7,40 (d， 1H)， 7,32 (dt， 1H)， 7.25 (d， 1H)， 7,21 (dt， 1H)， 6.81 (dd， 1H), 5.48 (宽单峰，2H)， 4.80 (d， 2H)， 3.69 (t， 1H)， 3.03 (m, 1H), 1.29 (d， 6H)。
MS: 443 (M+l)+
实施例26: l-(4-羟基-3，5-二曱氧基-节基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基 -lH-会唑啉-2-酉同
'H NMR (400 MHz， DMSO-d6): 8.34 (s， 1H), 7.71 (d， 2H)， 7.59 (d， 1H) 7.46-7.50 (m， 3H), 7.35 (d， 1H)， 6.66 (s, 2H)， 5.37 (宽单峰，2H)， 4.78 (d, 2H)3.68 (s， 6H)， 3.66 (t， 1H)， 3.01 (m， 1H)， 1.28 (d， 6H)。 MS: 485 (M+l)+
实施例27: l-(2，5-二甲氧基-千基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-lH-喹 唑啉-2-酮
'H NMR (400 MHz， DMSOd6): 7.72 (d， 2H)， 7.46-7.49 (m， 3H), 7.37 (d， 1H)， 7.28 (d， 1H)， 7.02 (d， 1H)， 6.83 (dd， 1H)， 6.29 (d， 1H)， 5.35 (宽单峰， 2H), 4.78 (d， 2H)， 3.87 (s， 3H)， 3.67 (t， 1H)， 3.56 (s， 3H), 3.02 (m， 1H), 1.28 (d，6H)。
MS: 469 (M+l)+
实施例28: 4-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔氧基-2H-喹唑啉-l-基曱 基-lH-吲味-2-曱酰胺H醒R (400 MHz， DMSO-d6): 11.50 (s， 1H)， 8.03 (宽单峰，1H)， 7.75 (d， 2H)， 7.50 (d， 2H)， 7.38-7.44 (m， 4H)， 7.26-7.32 (m， 2H)， 7.04 (t， 1H)， 6.47 (d， 2H)， 5.72 (宽单峰，2H)， 4.78 (d， 2H)， 3.67 (t， 1H)， 3.03 (m， 1H)， 1.29 (d， 6H)。
MS: 491 (M+l)+
实施例29: 1-(2-乙基-丁基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-111-喹唑啉-2-
酮
'H NMR (400 MHz， DMSO-d6): 7.68 (d， 2H)， 7.55-7.60 (m， 2H)， 7.46 (d， 2H)， 7.34 (d， 1H)， 4.80 (d， 2H)， 4.20 (d， 2H)， 3.69 (t， 1H)， 3.01 (m， 1H)， 1.85 (m， 1H)， 1.30-1.38 (m， 4H)， 1.28 (d， 6H)， 0.87 (t, 6H)。
MS: 403 (M+l)+
实施例30: (3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔氧基-2H-喹唑啉-l-基甲 基-苯氧基}-乙酸'H醒R (400 MHz, DMSO-d6): 7.71 (d， 2H)， 7.45-7.48 (m， 4H)， 7.35 (d， 1H)， 7.17 (m， 1H)， 6.81 (宽单峰，1H)， 6.69-6.76 (m， 2H)， 5.43 (宽单峰， 2H)， 4.77 (d， 2H)， 4.30 (s， 2H)， 3.65 (t， 1H)， 3.01 (m， 1H)， 1.28 (d， 6H)。
MS: 483 (M+l)+
实施例31: l-(2，3-二甲氧基-千基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-lH-喹 唑啉-2-酮
'H NMR (400 MHz， DMSO-d6): 7.72 (d， 2H)， 7.47-7.50 (m， 3H)， 7.32-7.37 (m, 2H)， 6.91-6.98 (m， 2H)， 6.41 (dd， 1H)， 5.45 (宽单峰，2H)， 4.78 (d， 2H)， 3.87 (s， 3H)， 3.82 (s， 3H)， 3.67 (t， 1H)， 3.02 (m， 1H)， 1.28 (d， 6H)。
MS: 469 (M+l)+
实施例32: l-(2,3-二氢-苯并l，4二氧杂环己烯-6-基曱基)-4-(4-异丙基-苯 基)-6-丙-2-炔氧基-lH-会唑啉-2-酮'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.70 (d， 2H)， 7.46-7.51 (m， 4H)， 7.35 (d， 1H)， 6.77-6.82 (m， 3H), 5.37 (宽单峰,2H)， 4.18 (s， 4H)， 3.66 (t， 1H)， 3.01 (m， 1H)， 1.28 (d， 6H)。
MS: 467 (M+l)+
实施例33: 4-(4-异丙基-苯基)-l-(4-氧代-4H-苯并吡喃-3-基曱基)-6-丙-2-炔 氧基-lH-查峻淋-2-酮
'H醒R (400 MHz, DMSO-d6): 8.23 (s， 1H)， 8.13 (dd， 1H)， 7.82 (dt， 1H)， 7.70 (d， 2H)， 7.62-7.65 (m， 2H), 7.47-7.54 (m， 4H)， 7.35 (d， 1H), 5.25 (s, 2H)， 4.80 (d， 2H)， 3.67 (m， 1H)， 3.02 (m， 1H)， 1.28 (d， 6H)。
MS: 477 (M+l)+
实施例34: 4-(4-异丙基-苯基)-l-(2-曱基-丁基)-6-丙-2-炔氧基-lH-会唑啉-2-
酮'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.62-7.68 (m， 3H)， 7.53 (dd， 1H)， 7.46 (d， 2H)， 7.33 (d， 1H)， 4.80 (d， 2H)， 4.14 (m， 2H)， 3.68 (t， 1H)， 3.00 (m， 1H)， 1.92-2.01 (m, 1H)， 1.37-1.45 (m， 1H)， 1.27 (d, 6H)， 1.18-1.26 (m， 1H)， 0.88 (m， 6H)。
MS: 389 (M+l)+
实施例35: l-(2，6-二氯-千基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-lH-喹唑啉 -2-酮
'H NMR (300 MHz, CDC13): 7.78 (d， 2H)， 7.44 (d， 1H)， 7.38 (d， 2H)， 7.15-7.40 (m， 5H)， 5.90 (s， 2H)， 4.62 (d， 2H)， 3.01 (七重峰,1H)， 2.55 (m， 1H)， 1.31 (d， 6H)。
MS: 477 (M+l)+
实施例36: l-(2,3-二氯-千基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-lH-喹唑啉 画2-酮'H NMR (400 MHz， DMSO-d6): 7.74 (d， 2H)， 7.57-7.60 (m， 1H)， 7.46 7.51 (m， 3H)， 7.40 (d， 1H)， 7.31 (d， 1H)， 7.23 (t， 1H)， 6.76 (d， 1H)， 5.49 (s， 2H)， 4.80 (d， 2H)， 3.69 (t， 1H)， 3.03 (m， 1H)， 1.29 (d， 6H)。
MS: 477/479 (M+l)+
实施例37: 4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-l-(3-三氟曱基-千基)-lH-会唑 啉画2-酮
'H NMR (400 MHz， DMSO-d6): 7.78 (s， 1H)， 7.72 (d， 2H)， 7.64 (m， 1H)， 7.47-7.58 (m， 6H)， 7.38 (d， 1H)， 5.58 (s， 2H), 4.79 (d， 2H)， 3.67 (仁1H)， 3.02 (m， 1H), 1.28 (d， 6H)。
MS: 477 (M+l)+
实施例38: 4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-l-(4-三氟甲基-苄基)-lH-喹唑 淋-2-酮
'H匪R (400 MHz， DMSO-d6): 7.71 (m, 4H), 7.43-7.51 (m， 6H)， 7.37 (d， 1H)， 5.59 (宽单峰，2H)， 4.79 (d， 2H)， 3.67 (t， 1H)， 3.02 (m, 1H), 1.28 (d,6H)。
MS: 477 (M+l)+
实施例39: l-(3-乙氧基-4-羟基-千基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-lH-壹哇啉-2-酮
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.86 (s， 1H)， 7.70 (d， 2H)， 7.46-7.55 (m 4H)， 7.33 (d， 1H)， 7.00 (s， 1H)， 6.63-6.70 (m， 2H)， 5.36 (宽单峰，2H)， 4.78 (d， 2H), 3.97 (q， 2H)， 3.65 (t， 1H)， 3.02 (m， 1H)， 1,29 (t， 3H)， 1.28 (d， 6H)。
MS: 469 (M+l)+
实施例40: 4-(4-异丙基-苯基)-1-(3-苯基-丁基)-6-丙-2-炔氧基-111-会唑啉-2-
酮
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.63 (d， 2H)， 7.50 (dd， 1H)， 7.45 (d 2H)， 7.37 (d， 1H), 7.28-7.32 (m， 5H)， 7.17-7.21 (m， 1H)， 4.79 (d， 2H) 4.12-4.21 (m， 1H)， 3.97-4.04 (m， 1H)， 3,68 (t， 1H)， 2.91-3.03 (m， 2H)1.86-2.01 (m， 2H)， 1.27 (m， 9H)。 MS: 451 (M+l)十
实施例41: l-(3，4-二乙氧基-千基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-lH-喹 峻啉-2-酮
'H匪R (400 MHz, DMSO-d6): 7.70 (d， 2H)， 7.46-7.54 (m， 4H), 7.33 (d， 1H)， 7.04 (d， 1H), 6.84 (d， 1H)， 6.71 (dd， 1H)， 5.39 (宽单峰，2H)， 4.78 (d, 2H)， 3.91-4,00 (m, 4H)， 3.65 (t, 1H)， 3,01 (m, 1H)， 1,25-1.30 (m， 12H)。
MS: 497 (M+l)+
实施例42: l-(3-氟-4-甲氧基-节基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-lH-喹 嗤啉画2-酮
'H匪R (400 MHz, DMSO-d6): 7.71 (d， 2H)， 7.47-7.53 (m， 4H)， 7.35 (d， 1H)， 7,24 (dd, 1H)， 7.06-7.13 (m， 2H)， 5.42 (宽单峰，2H)， 4.78 (d， 2H)， 3.78 (s， 3H)， 3.67 (t， 1H)， 3.02 (m， 1H)， 1.28 (d， 6H)。
MS: 457 (M+l)+实施例43: (4-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔氧基-2H-喹唑啉-l-基曱 基-苯氧基卜乙酸
'H醒R (400 MHz, DMSO-d6): 7.69 (d， 2H)， 7.45-7.52 (m， 4H)， 7.32 (d， 1H)， 7.20 (d， 2H)， 6.79 (d， 2H)， 5.40 (宽单峰，2H)， 4.77 (d， 2H)， 4.33 (s， 2H)， 3.65 (t， 1H)， 3.01 (m， 1H)， 1.28 (d， 6H)。
MS: 483 (M+l)+
实施例44: 4-(4-异丙基-苯基)-l-(4-甲氧基-2，3-二曱基-节基)-6-丙-2-炔氧基 -lH-会喳淋-2-酮
'H匪R (400 MHz， DMSO-d6): 7.74 (d， 2H)， 7.49 (d， 2H)， 7.44 (dd， 1H)， 7.38 (d， 1H)， 7.21 (d， 1H)， 6.63 (d， 1H)， 6.32 (d， 1H)， 5.37 (宽单峰，2H)， 4.79 (d， 2H)， 3.69 (t， 1H)， 3.67 (s， 3H)， 3.03 (m， 1H)， 2.32 (s， 3H)， 2.15 (s， 3H) 1.29 (d， 6H)。
MS: 467 (M+l)+实施例45: l-(4-千氧基-千基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-lH-喹唑啉 -2-酮
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.71 (d， 2H)， 7.47-7.53 (m， 4H)， 7.24-7.53 (m， 8H)， 6.97 (d， 2H)， 5.43 (宽单峰，2H)， 5.05 (s， 2H)， 4.78 (d， 2H)， 3.67 (t， 1H)， 3.02 (m， 1H)， 1.28 (d， 6H)。
MS: 515 (M+l)+
实施例46: l-(3-羟基-6-甲基-吡啶-2-基甲基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧 基-lH-壹唑啉-2-酮
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.06 (s, 1H), 7.71 (d, 2H)， 7.44-7.49 (m， 4H), 7.35 (d， 1H)， 7.12 (d， 1H)， 6.96 (d， 1H), 5.46 (宽单峰，2H)， 4.79 (d, 2H), 3.67 (仁1H)， 3.02 (m， 1H)， 2.14 (s, 3H)， 1.28 (d， 6H)。
MS: 440 (M+l)+
实施例47: (2-4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔氧基-2H-喹唑啉-l-基甲 基卜6-曱氧基-笨氧基}-乙酸<formula>formula see original document page 73</formula> 'H NMR (400 MHz， DMSO-d6): 7.71 (d， 2H), 7.62 (d， 1H)， 7.48 (d， 2H) 7.43 (dd， 1H), 7.33 (d， 1H)， 6.92 (dd， 1H)， 6.84 (t， 1H)， 6.22 (d， 1H)， 5.68 (宽 单峰，2H)， 4.78 (d， 2H)， 4.68 (s， 2H)， 3.81 (s， 3H)， 3.66 (t， 1H)， 3.02 (m， 1H)， 1.28 (d， 6H)。
MS: 513 (M+l)+
实施例48: 4-(4-异丙基-苯基)-l-(3-甲氧基-千基)-6-炔丙氧基-lH-喹唑啉-2-
酮
<formula>formula see original document page 73</formula>'H國匪R (300 MHz, CDC13): 7.75 (d， 2H)， 7.49 (d， 1H)， 7.39 (d， 2H) 7.20-7.34 (m， 3H)， 6.76-6.92 (m， 3H)， 5.53 (宽峰，2H)， 4.64 (d， 2H)， 3.77 (s 3H)， 3.02 (七重峰，1H)， 2.55 (t， 1H)， 1.33 (d， 6H)。
MS: 439 (M+l)+实施例49: 4-(4-异丙基-苯基)-l-(3，4-二甲氧基-千基)-6-炔丙氧基-lH-喹唑 啉-2-酮
m.p. 97°C。
'H-醒R (300 MHz， CDCb): 7.75 (d， 2H)， 7.49 (dd， 1H)， 7.38 (d， 2H)， 7.32-7.36 (m， 2H)， 6.96 (d， 1H)， 6.87 (dd， 1H)， 6.79 (d， 1H)， 5.48 (宽峰，2H)， 4.64 (d， 2H)， 3.85 (s， 3H)， 3.84 (s， 3H)， 3.02 (七重峰，1H)， 2.65 (t， 1H)， 1.32 (d， 6H)。
MS: 469 (M+l)+
实施例50: 4-(4-异丙基-苯基)-1-(4-甲氧基-千基)-6-炔丙氧基-111-喹唑啉-2-
酮
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 7.74 (d， 2H)， 7.48 (宽单峰，1H)， 7.38 (d 2H)， 7.24-7.34 (m， 4H)， 6.85 (d， 2H)， 5.49 (宽峰，2H)， 4.64 (d, 2H)， 3.77 (s, 3H), 3.02 (七重峰，1H)， 2.55 (t， 1H)， 1.32 (d， 6H)。
MS: 439 (M+l)+实施例51: 4-(4-异丙基-苯基)-l-(3，5-二曱氧基-千基)-6-炔丙氧基-lH-喹唑 啉-2-酮
'H-匪R (300 MHz， CDC13): 7.75 (d， 2H)， 7.48 (d， 1H)， 7.38 (d， 2H)， 7.31 (d， 1H)， 7.29 (s， 1H)， 6.46 (d， 2H), 6.35 (t， 1H)， 5.48 (宽峰，2H)， 4.65 (d， 2H)， 3.75 (s， 6H)， 3.02 (七重峰，1H)， 2,55 (t， 1H)， 1.33 (d， 6H)。
MS: 469 (M+l)+
实施例52: 4-(4-异丙基-苯基)-l-(3,5-二曱氧基-千基)-6-炔丙氧基-lH-喹唑 啉國2-酮
m.p. 77-78。C。
力-匪R (300 MHz, CDC13): 7,76 (d， 2H)， 7.47 (d， 1H)， 7.38 (d， 2H)， 7.28-7.32 (m， 2H)， 6.83 (d， 1H)， 6.72 (dd， 1H)， 6,65 (d， 1H)， 5.54 (宽峰，2H)， 4.64 (d， 2H)， 4.12 (q， 2H)， 3.85 (q， 2H)， 3.02 (七重峰，1H)， 2.54 (t， 1H)， 1.49 (t， 3H)， 1.33 (d， 6H)， 1.28 (t， 3H)。MS: 497 (M+l)+
实施例53: 4-(4-异丙基-苯基)-l-(4-乙氧基-2-羟基-千基)-6-炔丙氧基-lH-喹 哇啉-2-酮
m.p. 186-187。C。
'H-醒R (300 MHz, CDC13): 10.13 (宽峰，OH)， 7.88 (d, 1H)， 7.71 (d，
2H)， 7.54 (s， 1H)， 7.52 (d， 1H)， 7.34-7.40 (m， 3H)， 6.51 (d， 1H)， 6.42 (dd， 1H)， 5.41 (宽峰，2H)， 4.68 (d， 2H)， 3.98 (q， 2H)， 3.01 (七重峰，1H)， 2.56 (t， 1H)， 1.38 (t， 3H)，1.32 (d， 6H)。 MS: 469 (M+l)+
实施例54: 4-(4-异丙基-苯基)-l-(2，4-二乙氧基-千基)-6-炔丙氧基-lH-喹唑 淋-2國酮
'H-NMR (300 MHz， CDCI3): 7.74 (d， 2H)， 7.46 (d， 1H)， 7.38 (d， 1H)， 7.37 (d， 2H)， 7.29 (dd， 1H)， 7.00 (d， 1H)， 6.47 (d， 1H)， 6.34 (dd， 1H), 5.49 (宽 峰，2H)， 4.64 (d， 2H)， 4.13 (q， 2H)， 3.96 (q, 2H)， 3.01 (七重峰，1H)， 2.54 (t，1H)， 1.51 (t， 3H)， 1.38 (t， 3H)， 1.32 (d， 6H)。 MS: 497(M+1)+
实施例55: 4-(4-异丙基-苯基)-l-(2，4-二乙氧基-千基)-6-炔丙氧基-lH-喹唑 啉画2-酮
m.p. 199-201。C。
，H-醒R (300 MHz， CDC13): 9,15 (宽峰，OH)， 7.85 (d， H)， 7.71 (d, 2H)， 7.49-7.56 (m， 3H)， 7,38 (d， 2H)， 7.01 (d， 1H)， 6.90 (d， 1H)， 6.79 (dd， 1H)， 5.44 (宽峰，2H)， 4.68 (d， 2H)， 3.97 (q， 2H)， 3.02 (七重峰，1H)， 2.57 (t， 1H)， 1.39 (t， 3H)， 1.32 (d， 6H)。
MS: 469 (M+l)+
实施例56: 4-(4-异丙基-苯基)-l-(2-甲氧基-千基)-6-丙-2-炔氧基-lH-喹唑啉 -2-酮
<formula>formula see original document page 77</formula>
'H醒R (300 MHz， CDCb): 7.76 (d， 2H)， 7.48 (d， 1H)， 7.38 (d， 2H) 7.18-7.32 (m， 3H)， 6.76-7.02 (m， 3H)， 5.56 (s， 2H)， 4.62 (d， 2H)， 3.96 (s， 3H)3.02 (七重峰，1H)， 2.56 (t， 1H)， 1.32 (d， 6H)。 MS: 439 (M+l)十
实施例57: 4-(4-异丙基-苯基)-l-(4-乙氧基-千基)-6-炔丙氧基-lH-喹唑啉-2-
酮
m.p. 181-183。C。
'H-醒R (300 MHz， CDC13): 7.73 (d， 2H)， 7.47 (s， 1H)， 7.37 (d， 2H)， 7.30 (s， 2H)， 7.22-7.28 (m， 2H)， 6.83 (d， 2H)， 5.47 (宽峰，2H)， 4.63 (d， 2H)， 3.98 (q， 2H)， 3.01 (七重峰，1H)， 2.53 (宽峰，1H)， 1.38 (t， 3H)， 1.31 (d， 6H)。
MS: 453 (M+l)+
实施例58: 4-(4-异丙基-苯基)-l-(3-异丙氧基-千基)-6-炔丙氧基-lH-喹唑啉 -2-酮
m.p. 69。C。
力-醒R (300 MHz， CDCb): 7,74 (d， 2H)， 7.48 (d， 1H)， 7.37 (d， 2H) 7.28 (td， 1H)， 7.25 (d， 1H)， 7.19 (d， 1H)， 6.74-6.88 (m， 3H)， 5.50 (宽峰，2H)4.63 (d， 2H)， 4.50 (七重峰，1H)， 3.01 (七重峰，1H)， 2，54 (t， 1H)， 1.32 (d， 6H)， 1.29 (d, 6H)。
MS: 467 (M+l)十
实施例59: 4-(4-异丙基-苯基)-l-(2，4-二乙氧基-千基)-6-炔丙氧基-lH-喹唑 #_2-酉同
'H-NMR (300 MHz， CDC13): 7.74 (d， 2H)， 7.48 (d， 1H)， 7,37 (d， 2H)， 7.26-7.33 (m， 2H)， 7.20 (d， 1H)， 6.83陽6.卯(m， 2H)， 6.75-6.80 (m， 1H)， 5.51 (宽峰，2H)， 4.63 (d， 2H)， 3.87 (t， 2H)， 3.01 (七重峰，1H)， 2.54 (t， 1H)， 1.76 (hex, 2H)， 1.32 (d， 6H)， 1.00 (t， 3H)。
MS: 467 (M+l)十
实施例60: l-(4-溴-3-甲氧基-千基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-lH-喹唑 啉-2-酮
m.p. 72-740C。
H-NMR (300 MHz， CDC13): 7.76 (d， 2H)， 7.48-7.54 (m， 2H)， 7.38 (d2H)， 7.32 (dd， 1H)， 7.04 (d， 1H)， 6.68 (dd， 1H)， 6.47 (d， 1H)， 5.53 (宽单峰， 2H)， 4.65 (d， 2H)， 3.64 (s， 3H)， 3.02 (七重峰，1H)， 2.55 (t， 1H)， 1.32 (d， 6H)。 MS: 517/519 (M+l)十
实施例61: 4-(4-异丙基-苯基)-l-(3-羟基-4-甲氧基-节基)-6-炔丙氧基-lH-喹 唑啉-2-酮
m.p. 112。C。
'H隱NMR (300 MHz, CDC13): 7.73 (d， 2H)， 7.47 (d， 1H)， 7.37 (d， 2H)， 7.25-7.33 (m， 2H)， 6.88 (d， 1H)， 6.82 (dd， 1H)， 6.77 (d， 1H)， 5.60 (s， OH)， 5.45 (宽单峰，2H)， 4.63 (d， 2H)， 3.85 (s， 3H)， 3.01 (七重峰，1H)， 2.54 (t， 1H)， 1.32 (d， 6H)。
MS: 455 (M+l)+
实施例62: 4-(4-异丙基-苯基)-1-(2-甲氧基甲氧基-节基)-6-丙-2-炔氧基-111-会哇啉-2-酮匿R (300 MHz, CDC13): 7.76 (d， 2H), 7.48 (d， 1H)， 7.38 (d， 2H)， 7.10-7.32 (m， 4H)， 7.02 (d， 1H)， 6.86 (t， 1H)， 5.58 (s， 2H)， 5.34 (s， 2H)， 4.62 (d, 2H)， 3.58 (s， 3H)， 3.02 (七重峰，1H)， 2.56 (t, 1H)， 1.32 (d， 6H)。 MS: 469 (M+l)+
实施例63: l-(4-溴-3-乙氧基-节基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-lH-会唑 啉誦2画酮
m.p. 144國146。C。
'H-匪R (300 MHz， CDC13): 7.77 (d， 2H)， 7,50 (s， 1H)， 7.49 (d， 1H)， 7.39 (d, 2H)， 7.32 (dd， 1H)， 7.04 (d， 1H)， 6.67 (dd， 1H)， 6.48 (d， 1H)， 5.53 (宽 单峰，2H)， 4.65 (d， 2H)， 3.84 (q， 2H)， 3.02 (七重峰，1H)， 2,55 (t， 1H)， 1.32 (d， 6H)，l,28(t， 3H)。
MS: 532 (M+l)+
实施例64: l-(4-氯-4-甲氧基-千基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-lH-壹唑 啉-2-酮m.p. 159-161。C。
'H-匪R (300 MHz, CDC13): 7.74 (d， 2H)， 7.48 (d， 1H)， 7.30-7.40 (m， 4H)， 7,17-7.28 (m， 2H)， 6.86 (d， 1H)， 5.45 (宽单峰，2H)， 4.64 (d， 2H)， 3.86 (s， 3H)， 3.01 (七重峰，1H), 2.54 (t， 1H)， 1.31 (d， 6H)。
MS: 487 (M+l)+
实施例65: l-(3-氯-4-甲氧基-节基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-lH-会唑 啉-2-酮
m.p. 147-1490C。
'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 7.74 (d， 2H)， 7.49 (d， 1H)， 7.39 (s， 1H)， 7.37(d， 2H)， 7.30-7.36 (m， 2H)， 7.22-7.26 (m， 1H)， 7.17 (dd， 1H)， 6.85 (d， 1H) 5.44 (宽单峰，2H)， 4.64 (d， 2H)， 4.07 (q， 2H)， 3.01 (七重峰,1H)， 2.55 (t， 1H)， 1.44 (仁3H)， 1.32 (d， 6H)。
MS: 473 (M+l)+
实施例6& 1-(3-氯-4，5-二曱氧基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-111-会喳淋-2-酮m.p. 80oC。
，H-醒R (300 MHz， CDC13): 7.74 (d， 2H)， 7.51 (d， 1H)， 7.33-7.41 (m， 3H)， 7.28 (s, 1H), 6.88 (dd， 2H)， 5.43 (宽单峰，2H)， 4.65 (d， 2H)， 3.82 (s， 3H)， 3.81 (s， 3H)， 3.01 (七重峰，1H)， 2.55 (t， 1H)， 1.32 (d， 6H)。
MS: 503， 505 (M+l)+
实施例67: l-(4-氯-3-曱氧基-千基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-lH-喹唑
m.p. 133-135。C。
'H醒R (300 MHz， CDCb): 7.74 (d， 2H)， 7.50 (d， 1H)， 7.33 (d， 2H) 7.22-7.36 (m, 3H)， 6.97 (d， 1H)， 6.83 (dd， 1H)， 5.49 (宽单峰，2H)， 4.64 (d 2H)， 3.85 (s, 3H), 3.01 (七重峰，1H)， 2.54 (t， 1H)， 1.32 (d， 6H)。
MS: 473 (M+l)+
啉-2-酮实施例68: l-(3-氟-千基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-lH-喹唑啉-2-酮
m.p. 72-73。C。
'H醒R (300 MHz， CDCl3): 7.74 (d, 2H), 7.50 (d， 1H)， 7.37 (d, 2H), 7.30 (td， 2H)， 7.18 (d， 1H)， 7.08 (d， 1H)， 6.90-7.02 (m， 2H), 5.53 (宽单峰, 2H)， 4.63 (d， 2H)， 3.01 (七重峰，1H)， 2.54 (t， 1H), 1.31 (d， 6H)。
MS: 427 (M+l)+
实施例69: 1-(3，4-二氟-千基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-111-会唑啉-2-
酮
m.p. 840C。
，H NMR (300 MHz， CDC13): 7.74 (d, 2H), 7.51 (d， 1H)， 7.38 (d， 2H)， 7.33 (dd， 1H)， 7.02-7.22 (m， 4H)， 5.48 (宽单峰，2H)， 4.64 (d， 2H)， 3.01 (七重 峰，1H)， 2.55 (t， 1H)， 1.31 (d， 6H)。
MS: 445 (M+l)+实施例70: l-(4-氯-节基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-lH-喹唑啉-2-酮
NMR (300 MHz， CDC13): 7.74 (d， 2H)， 7.51 (d， 1H)， 7.38 (d， 2H)， 7.33 (dd， 1H)， 7.02-7.22 (m, 4H)， 5.48 (宽单峰，2H), 4.64 (d, 2H)， 3,01 (七重 峰，1H)， 2.55 (t， 1H)， 1.31 (d， 6H)。 MS: 443， 445 (M+l)+
实施例71: l-(4-氟-千基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-lH-喹唑啉-2-酉同
m.p. 71-73。C。
力NMR (300 MHz, CDC13): 7.73 (d， 2H)， 7.48 (d， 1H)， 7.37 (d， 2H), 7.20-7.34 (m， 4H)， 7.00 (t， 2H)， 5.50 (宽单峰，2H)， 4.63 (d， 2H), 3.01 (七重峰, 1H)， 2.54 (宽三峰，1H), 1.31 (d， 6H)。
MS: 427 (M+l)+
实施例72: l-(3-氯-节基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-lH-喹唑啉-2-酮m.p. 110國112。C。
'H匪R (300 MHz， CDC13): 7.75 (d， 2H)， 7.50 (d， 1H)， 7.38 (d， 2H)， 7.21-7.35 (m， 4H)， 7.18 (d， 2H)， 5.51 (宽单峰，2H)， 4.64 (d， 2H)， 3.01 (七重 峰，1H)， 2.54 (宽三峰，1H)， 1.32 (d, 6H)。
MS: 443， 445 (M+l)十
实施例73: l-(3-溴-4-羟基-5-曱氧基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基 -lH-会唑淋-2-酉同
m.p. 175-177。C。
'H匪R (300 MHz, CDC13): 7.74 (d， 2H)， 7.50 (d， 1H)， 7.37 (d， 2H)， 7.32 (t， 2H)， 7.07 (宽双峰，1H)， 6，89 (宽双峰，1H)， 5.42 (宽单峰，2H)， 4.65 (d, 2H)， 3.85 (s， 3H)， 3.01 (七重峰，1H)， 2.55 (宽三峰，1H)， 1.31 (d， 6H)。
MS: 533， 535 (M+l)+
实施例74: l-(3-溴-4-羟基-5-曱氧基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基 -lH-会唑啉-2-酮m.p. 175-177。C。
力醒R (300 MHz, CDC13): 7.74 (d， 2H)， 7.50 (d， 1H)， 7.37 (d， 2H)， 7.32 (t， 2H)， 7.07 (宽双峰，1H)， 6.89 (宽双峰，1H)， 5.42 (宽单峰，2H)， 4.65 (d 2H)， 3.85 (s， 3H)， 3.01 (七重峰，1H)， 2.55 (宽三峰，1H)， 1.31 (d， 6H)。
MS: 533， 535 (M+l)+
实施例75: l-(4-溴-4-羟基-5-甲氧基-千基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基 -1H-会唑啉-2-酮
m.p. 122-123。C。
& NMR (300 MHz, CDC13): 7.74 (d， 2H)， 7.50 (d， 1H)， 7.45 (d， 2H) 7.38 (d， 2H)， 7.32 (dd， 1H), 7.16-7,22 (m， 3H)， 5.49 (宽单峰，2H)， 4.64 (d 2H)， 3.02 (七重峰，1H)， 2.55 (宽三峰，1H)， 1.32 (d， 6H)。
MS: 487， 489 (M+l)+
实施例76: l-(3-溴-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-lH-喹唑啉-2-酮m.p. 144-1460C。
，H NMR (300 MHz, CDC13): 7.75 (d， 2H), 7.51 (d， IH)， 7.46 (宽单峰， IH)， 7.28-7.41 (m， 4H)， 7.14-7.25 (m， 3H)， 5.51 (宽单峰，2H)， 4.65 (d， 2H)， 3.02 (七重峰，1H)， 2.56 (宽三峰，1H)， 1.32 (d， 6H)。
MS: 487， 489 (M+l)+
实施例7刀l-P-溴4,5-二甲氧基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-lH-奮峻啉-2-酮
m.p. 132-142。C。
'H NMR (300 MHz, CDC13): 7.80 (d， 2H)， 7.56 (d， 1H)， 7.43 (d， 2H)， 7.41 (d， 1H)， 7.32 (d, 1H), 7.12 (br d， 1H)， 5.48 (宽单峰，2H)， 4.70 (d， 2H)， 3.86 (s, 6H)， 3.06 (七重峰，1H)， 2.60 (宽三峰，1H)， 1.36 (d， 6H)。
MS: 546， 548 (M+l)+
实施例78: 1-(3，4-二渙-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-111-喹唑啉-2-
酮m.p. 86-88。C。
力NMR (300 MHz， CDC13): 7.75 (d， 2H)， 7.50-7.61 (m， 3H)， 7.32-7.42 (m， 3H)， 7.10-7.19 (m， 2H), 5.46 (宽单峰，2H)， 4.66 (宽单峰，2H)， 3.02 (七重 峰，1H)， 2.55 (宽峰，1H)， 1.32 (d， 6H)。
MS: 565， 567， 569 (M+l)+ ( Brr同位素模式)
实施例79: 1-(3，4-二氯-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-111-喹唑啉-2-
酮
m.p. 73-74。C。
力醒R (300 MHz, CDC13): 7.75 (d， 2H)， 7.52 (d， 1H)， 7.31-7.44 (m 5H), 7.16 (d， 2H)， 5,48 (宽单峰，2H)， 4.65 (宽双峰，2H)， 3.02 (七重峰，1H) 2.55 (宽峰，1H)， 1.32 (d， 6H)。
MS: 477， 479， 481 (M+l)+ (Cl2-同位素模式)
实施例80: l-(4-甲基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-lH-喹唑^2-酮m.p. 92-93。C。
'H NMR (300 MHz, CDC13): 7.74 (d， 2H)， 7.47 (s， 1H)， 7.37 (d， 2H) 7.29 (s， 2H)， 7.21 (d， 2H)， 7.12 (d， 2H)， 5.51 (宽单峰，2H)， 4'63 (宽双峰，2H) 3.01 (七重峰，1H)， 2.55 (宽峰，1H)， 2.31 (s， 3H)， 1.32 (d， 6H)。
MS: 423 (M+l)+
实施例81: l-(3-甲基-节基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-lH-喹唑啉-2-酮
m.p. 115-116°C。
^ NMR (300 MHz， CDC13): 7,75 (d， 2H)， 7.48 (d， 1H)， 7.38 (d， 2H) 7.27-7.34 (m, 2H)， 7.20 (t, 1H)， 7,03-7.14 (m， 3H)， 5.51 (宽单峰，2H)， 4.64 (d 2H)， 3.02 (七重峰，1H)， 2.54 (宽峰，1H)， 2.31 (s， 3H)， 1.32 (d， 6H)。
MS: 423 (M+l)+
实施例82: l-(4-乙基-千基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-lH-喹唑啉-2-酮m.p. 75画76。C。
匪R (300 MHz, CDC13): 7.74 (d， 2H)， 7.48 (s， 1H)， 7.38 (d， 2H)， 7.30 (s， 2H)， 7.23 (d， 2H)， 7.14 (d， 2H), 5.52 (宽单峰，2H)， 4.63 (d， 2H)， 3.02 (七重峰，1H)， 2.61 (q， 2H)， 2.54 (宽三峰，1H)， 1.32 (d， 6H)， 1.20 (t， 3H)。 MS: 437 (M+l)+
实施例83: l-(3，4-二曱基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-lH-喹唑啉 -2-酮
m.p. 143-1440C。
NMR (300 MHz， CDC13): 7.74 (d， 2H)， 7.47 (s， 1H)， 7.38 (d， 2H)， 7.31 (宽双峰,2H)， 7.02-7.12 (m， 3H)， 5.48 (宽单峰，2H)， 4.63 (d， 2H)， 3.01 (七重峰，1H), 2.54 (宽三峰，1H)， 2.21 (s， 6H)， 1,32 (d， 6H)。 MS: 437 (M+l)+
实施例84: l-环丙基甲基-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-lH-喹唑啉-2-酮'H-NMR (300 MHz， CDC13): 7.70 (d， 2H)， 7.43-7.50 (m， 3H)， 7.38 (d， 2H)， 7.35 (d， 2H)， 4.67 (d， 2H)， 4.26 (d， 2H)， 3.00 (七重峰，1H)， 2.55 (t, 1H)， 1.30 (d， 6H)， 0.52-0,67 (m， 4H)。
MS: 373 (M+l)+
实施例85: l-(2-溴-噻唑-5-基甲基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-lH-全 哇啉-2画酮
'H-NMR (300 MHz， CDC13): 7.66-7.72 (m， 3H)， 7.32-7.52 (m， 5H)， 5.54 (s， 2 H)， 4.66 (d， 2 H)， 2.98 (七重峰,1H)， 2.54 (t， 1H)， 1,32 (d， 6H)。 MS: 496 (M+l)+
实施例86: l-(4，5-二氯-噻吩-2-基甲基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基 -1H-会唑淋-2-酮<formula>formula see original document page 93</formula>
'H-醒R (300 MHz， CDC13): 7,76 (d， 2H)， 7.36-7.54 (m， 5H)， 6.96 (s， 1H)， 5.48 (s， 2H), 4.62 (d， 2H)， 3.02 (七重峰，1H)， 2.58 (t， 1H)， 1.32 (d， 6H)。 MS: 483 (M+l)+
实施例87: 4-(4-异丙基-苯基)-1-(5-甲基-噻吩-2-基甲基)-6-丙-2-炔氧基-111-查峻啉-2-酮<formula>formula see original document page 93</formula>通H-NMR (300 MHz, CDC13): 7，72 (d， 2H)， 7.30-7.60 (m， 5H)， 6.96 (d， 1H)， 6.58 (d， 1H)， 5.54 (s， 2H)， 4.64 (d， 2H)， 302 (七重峰，1H)， 2.54 (t， 1H), 2.42 (s， 3H)，1.30 (d， 6H)。
MS: 429 (M+l)+
实施例88:扣H-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-l-喹啉-2-基甲基-lH-查峻啉 -2-酮里H-NMR (300 MHz, CDC13): 8.16 (d， 2H)， 7.62-7.82 (m， 5H)， 7.56 (d， 2H)， 7.26-52 (d, 4H)， 5.92 (s， 2H)， 4.62 (d， 2H)， 3.02 (七重峰，1H)， 2.52 (t， 1H)， 1.32 (d， 6H)。
MS: 460 (M+l)+
实施例89: 4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1-[2-(2，6，6-三甲基-环己-1-烯 基)-乙基卜lH-喹唑啉-2-酮
邏H画NMR (300 MHz， CDC13): 7.72 (d， 2H)， 7.42-7.50 (m， 3H), 7.42 (d， 2H)， 4.68 (d， 2H)， 4.26 (t， 2H)， 3.02 (七重峰，1H)， 2.56 (t， 1H)， 2.50 (t, 2H)，
1.98 (t， 2H)， 1.93 (s， 3H)， 1.62 (d， 2H)， 1.48 (d， 2H)， 1,32 (d, 6H)， 1.16 (s， 3H)。
MS: 469 (M+l)+
实施例90: 4-乙基-4-{[2-(4-异丙基-苯甲酰基)-4-丙-2-炔氧基-苯基氨基1-甲 基}-己酸'H-NMR (300 MHz， CDC13): 7.62 (d， 2H)， 7.36-7.82 (m， 5H)， 4.58 (d， 2H), 2.84-3.08 (m， 3H)， 2.48 (t， 1H)， 2.32 (m， 2H)， 1.74 (m， 2H)， 1.42 (m， 4H) 1.32 (d， 6H)， 0.82 (m, 6H)。
MS: 450 (M+l)+
实施例91: 4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1-(3，3，3-三氟-丙基)-111-喹唑啉 -2-酮
'H-NMR (300 MHz， CDC13): 7.69 (d， 2H)， 7.51 (s， 1H)， 7.49 (dd， 1H)， 7.37 (d， 2H)， 7.33 (d， 1H)， 4.68 (d， 2H)， 4.47-4.56 (m， 2H)， 3.01 (七重峰，1H), 2.60-2.78 (m， 2H)， 2.57 (t， 1H)， 1.31 (d， 6H)。
MS: 415 (M+l)+
实施例92: l-(3，3-二曱基-丁基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-lH-会唾啉 -2-酮'H-匪R (300 MHz， CDCI3): 7.68 (d， 2H)， 7.42-7.48 (m， 2H)， 7.35 (d， 2H)， 7.32 (d， 1H)， 4.66 (d， 2H)， 4.25-4.35 (m， 2H)， 3.00 (七重峰，1H)， 2.56 (t， 1H)， 1.66-1.74 (m， 2H)， 1.31 (d， 6H)， 1.10 (s， 9H)。 m. p. 69。C
MS: 403 (M+l)+
实施例93: 1-(2，2-二曱基-戊-4-烯基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-111-会喳啉-2-酮
'H NMR (300 MHz, CDC13): 7.78 (d， 2H)， 7.36-7.52 (m， 5H)， 5.90 (m， 1H)， 5.12 (m， 2H)， 4.68 (d， 2H)， 4.32 (宽单峰，2H)， 3.02 (七重峰，1H), 2.58 (m， 1H)， 2.18 (d， 2H)， 1.32 (d， 6H)， 1.02 (s, 6H)。
MS: "5 (M+l)+
实施例94: 1-(3，5-二曱基-1-苯基-111-吡唑-4-基甲基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1 H-会唑啉-2曙酮'H NMR (300 MHz， CDC13): 7.78 (d， 2H)， 7.52 (d， 1H), 7.26-7.50 (m， 9H)， 5.48 (s， 2H)， 4.66 (d， 2H)， 3.02 (七重峰，1H)， 2.56 (m， 1H), 2.32 (s， 3H), 2.22 (s， 3H)，1.32 (d， 6H)。
MS: 503 (M+l)+
实施例95: l-(5-溴-噻吩-2-基甲基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-lH-喹 峻啉-2-酮
■H NMR (300 MHz, CDC13): 7.68 (d， 2H)， 7.31-7.50 (m， 5H), 7.34 (d， 2H)， 6.94 (d， 1H)， 6.88 (d， 1H)， 5.52 (s， 2H)， 4.64 (d， 2H)， 3,00 (七重峰，1H), 2.56 (m， 1H)，1.30 (d， 6H)。
MS: 495 (M+l)+
实施例96: l-(5-羟基曱基-呋喃-2-基曱基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基 -lH-壹唑啉-2-酮'H匪R (300 MHz, CDC13): 7,70 (d， 2H)， 7.62 (d， 1H)， 7.42-7.52 (m， 2H)， 7.38 (d， 2H), 6.38 (d， 1H)， 6.22 (d， 1H)， 6.96 (dd， 1H)， 5.48 (s， 2H)， 4.52-4.70 (m, 4H)， 3.02 (七重峰，1H)， 2.58 (t， 1H)， 1.32 (d， 6H)。
MS: 429 (M+l)+
实施例97: l-(2-丁基-5-氯-lH-咪唑-4-基甲基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔 氧基-lH-"lr唑啉-2-酮
'H匪R (300 MHz， CDC13): 7.72 (d， 1H)， 7.46-7.60 (m， 3H), 7.38 (d， 2H)， 5.36 (s， 2H)， 4.66 (d， 2H)， 3.00 (七重峰，1H)， 2.70 (m， 2H)， 2.56 (t， 1H)， 1.66 (m， 2H)， 1.30 (d， 6H)， 0.86 (t， 3H)。
MS: 489 (M+l)+
实施例卵4-(4-异丙基-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-6-丙-2-炔氧基 画lH國会唑啉-2画酮'H NMR (300 MHz， CDC13): 8.22 (m， 1H)， 7.64-7.78 (m， 3H)， 7.50 (d， 1H)， 7.30-7.42 (m， 4H)， 6.72 (d， 1H)， 5.48 (s, 2H)， 4.66 (d， 2H)， 3.94 (s， 3H)， 3.02 (七重峰，1H)， 2.56 (t 1H)， 1.32 (d， 6H)。
MS: 440 (M+l)+
实施例7-4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔氧基-211-会唑啉-1-基甲 基HH-吲咮-2-甲腈
'H画R (300 MHz， CDC13): 11.52 (s， 1H)， 7.92 (d， 1H)， 7.74 (d， 2H)， 7.64 (t， 2H)， 7.46-7.54 (m， 2H)， 7.38 (d, 2H)， 7.12-7.26 (m， 2H)， 6.76 (宽单峰， 2H)， 4.64 (d， 2H)， 3.02 (七重峰，1H)， 2.56 (t 1H)， 1.32 (d， 6H)。
MS: 473 (M+l)十
实施例100: 1-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧 基-lH-会峻淋-2-酉同'H醒R (300 MHz， CD3OD): 7.40-7.80 (m, 8H)， 5.36 (s， 2H)， 4.74 (d， 2H)， 2.98-3.12 (m， 2H)， 1.32 (d， 6H)。
MS: 441 (M+l)+
实施例101: 1-(6-羟基曱基-吡啶-2-基甲基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧 基-lH-唾唑啉-2-酮
'H NMR (300 MHz， CDC13): 7.76 (d， 2H)， 7.64 (仁1H)， 7.20-7.52 (m， 6H)， 7.16 (d， 1H)， 5.64 (s， 2H)， 4.76 (s， 2H)， 4.64 (d， 2H)， 3.02 (七重峰,1H)， 2.56 (t, 1H)， 1,32 (d， 6H)。
MS: 440 (M+l)
实施例102: l-(3，5-二-叔丁基-4-羟基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧 基-lH-喹唑啉-2-酮<formula>formula see original document page 101</formula>
'H醒R (300 MHz, CDC13): 7.76 (d， 2H)， 7.30-7.52 (m， 5H)， 7.16 (s， 2H)， 5.44 (s， 2H), 4.66 (s， 2H)， 3.02 (七重峰，1H)， 2.56 (t， 1H)， 1.30 (d， 6H)。 MS: 537 (M+l)+
实施例103: 4-4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔氧基-2H-喹唑啉-l-基曱 基-2,2-二甲基-嘈、唑烷-3-甲酸叔丁基酯
<formula>formula see original document page 101</formula>
'H NMR (300 MHz, CDC13): 8.20 (d， 1H)， 7.70 (d， 2H)， 7.30-7.58 (m， 4H)， 4，94 (dd， 1H)， 4.66 (d， 2H)， 4.31 (d， 2H)， 4.20 (m， 1H)， 3.84 (dd， 1H)， 3.00 (七重峰，1H)， 2.56 (仁1H)， 1.40-1.64 (m， 15 H)， 1.32 (d， 6H)。
MS: 532 (M+l)+
实施例104: 4-(4-异丙基-苯基)-1-(4-甲基氨基-2-曱硫基-嘧啶-5-基曱基)-6-丙-2-炔氧基-lH-喹唑啉-2-酮'H NMR (300 MHz, CDC13): 8.18 (s， 1H)， 7.86 (d， 1H)， 7.72 (d， 2H)， 7.64 (d， 1H)， 7.52 (d， 1H)， 7.44 (dd， 1H)， 7.38 (d, 2H)， 5.34 (宽单峰，2H)， 4.64 (d， 2H)， 3.02 (七重峰，1H)， 2.96 (d， 3H)， 2.58 (t， 1H), 2.50 (s, 3H), 1.32 (d, 6H)。
MS: 486 (M+l)+
实施例105: 4-(4-异丙基-苯基)-1-{4-2-(曱基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧基卜千 基卜6-丙-2-炔氧基-lH-唾唑啉-2-酮
NMR (300 MHz, CDC13): 8.12 (dd， 1H)， 7.74 (d， 2H)， 7.20-7.50 (m, 7H)， 6.84 (d， 2H)， 6.46-6.56 (m， 2H)， 5.46 (宽单峰，2H)， 4.64 (d， 2H)， 4.36 (t 2H)， 3.92 (t， 2H)， 3.12 (s, 3H)， 3.02 (七重峰，1H)， 2.54 (t， 1H)， 1.40-1.64 (m, 15 H)， 1.32 (d， 6H)。 MS: 559 (M+l)+实施例106: 4-(4-异丙基-苯基)-l-(2-甲基-己-4-烯基)-6-丙-2-炔氧基-lH-喹 唑啉-2-酮
'H醒R (300 MHz, CDC13): 7.72 (d， 2H)， 7.30-7,52 (m, 5H)， 5.42 (m， 2H)， 4.64 (d， 2H)， 4.24 (m, 2H)， 3.00 (七重峰，1H)， 2.58 (t， 1H)， 2.00-2.22 (m， 3 H)， 1.62 (d, 3H), 1.30 (d， 6H), 0.98 (d， 3H)。
MS: "5 (M+l)+
实施例107: 4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-l-(4-吡溱-2-基-节基)-lH-会 唑淋-2-酮
'H匪R (300 MHz， CDCb): 8.88 (s， 1H)， 8.60 (d， 1H)， 8.46 (d， 1H)， 7.88 (d， 2H)， 7.76 (d， 2H)， 7.20-7.58 (m， 6H)， 5.62 (宽单峰，2H)， 4.64 (d， 2H)， 3.02 (七重峰，1H)， 2.56 (t， 1H)， 1.32 (d， 6H)。
MS: 487 (M+l)+
实施例108: 4-(4-异丙基-苯基)-l-(3-甲疏基-丙基)-6-丙-2-炔氧基-lH-壹唑 啉画2-酮'H匪R (300 MHz, CDC13): 7.72 (d， 2H)， 7.48 7.52 (m， 3H)， 7.38 (d 2H)， 4.69 (d， 2H)， 4.43 (dd， 2H)， 3.58 (t， 2H)， 3.03 (七重峰，1H)， 2.71 (m 2H)， 2.58 (m， 1H)， 2.08-2.32 (m， 5H)， 1.31 (d， 6H)。
MS: 407 (M+l)+
实施例109: 4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-l-瘗吩-2-基甲基-lH-喹唑啉 -2-酮
'H NMR (300 MHz, CDC13): 7.72 (d， 2H)， 7.39-7.51 (m， 3H)， 7.38 (d 2H)， 7.21 (dd， 1H)， 7，18 (dd， 1H), 6,96 (dd， 1H)， 5,65 (s， 2H)， 4.66 (d， 2H) 3.00 (七重峰，1H)， 2.58 (t， 1H)， 1.31 (d， 6H)。
MS: 415 (M+l)+
实施例110: l-千基-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-lH-喹唑啉-2-硫酮向140mg (0.365mmol) (2-千基氨基-5-炔丙氧基-苯基)-(4-异丙基-苯 基)-曱酮的5ml乙酸溶液中加入68mg (0.695mmoI)石克氰酸钾。将反应混合 物在60。C下搅拌2天。除去溶剂并将残余物用水/二氯曱烷萃取。蒸发有 机相后，将粗产物进行快速色谱纯化(曱醇/二氯曱烷，1:9)，得到25mg (16%)的黄色油。
'H NMR (300 MHz, CDC13): 7.82 (d， 2H)， 7.52 (s， 1H)， 7.20-7.43 (m， 9H), 6.22 (宽单峰，2H)， 4.64 (d， 2H)， 3.02 (七重峰，1H)， 2.56 (t， 1H), 1.32 (d， 6H)。
MS: 425 (M+l)+
实施例111: 4-(4-异丙基-苯基)-l-(3-甲磺酰基-千基)-6-炔丙氧基-lH-会唑啉 画2-硫酮。
将L87g (4.06mmo1) 4-(4-异丙基-苯基)-l-(3-曱磺酰基-苄基)-5-炔丙氧 基-苯基-甲酮(实施例2)和0.72g (4.42mmol)苯甲酰基异硫氰酸酯的9ml THF溶液在50。C下搅拌2小时。然后，将反应混合物冷却至室温然后加 入碳酸钾(lJg，悬浮于17ml曱醇中)，继续搅拌20小时。此后，将反应混 合物倒至水上并用乙酸乙酯萃取。将合并后的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用珪胶快速色镨纯化(己烷/乙酸乙
酯=1:1)，获得标题化合物，为深黄色泡沫。
'H-NMR (300 MHz， DMSO-d6): 7.88 (s， 1H)， 7.78 (d， 1H)， 7.75 (d， 2H)， 7.58-7.38 (m， 7H)， 4.80 (s， 2H)， 3.48 (m， 1H)， 3.18 (s， 3H)， 2.99 (m， 1H)， 1.22 (d，6H)。
MS: 503 (M+l)+
采用类似的方法制备下述实施例的化合物 实施例112: 4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-l-噻吩-2-基甲基-lH会唑啉 國2-硫酮
'H醒R (300 MHz, CDC13): 7.76 (d， 2H)， 7.64 (d， 1H)， 7.50 (d， 1H)， 7.44 (dd， 1H)， 7.38 (d， 2H)， 7.12-7.30 (m， 2H)， 6.88 (m， 1H)， 6.32 (宽单峰， 2H)， 4.68 (d， 2H)， 3.02 (七重峰，1H)， 2.58 (t， 1H)， 1.32 (d， 6H)。
MS: 431 (M+l)+
实施例113: l-[3-(2-羟基-乙氧基)-千基-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基 -lH-奮唑啉-2-硫酮<formula>formula see original document page 107</formula>1H-NMR (300 MHz， CDC13): 7.82 (d， 2H)， 7.52 (m， 1H)， 7.20-7.42 (nr 5H), 6.76-6.94 (m， 3H)， 6.18 (宽单峰，2 H)， 4.66 (d， 2 H)， 4.03 (t， 2H)， 3.92 (t 2H)， 3.00 (七重峰,1H)， 2.56 (t， 1H)， 1.30 (d, 6H)。
MS: 485 (M+l)+
实施例114: l-节基-4-(4-异丙基-苯基)-6-曱氧基-lH-会唑啉-2-硫酮
<formula>formula see original document page 107</formula>'H NMR (300 MHz，CDCl3): 7.76 (d， 2H)， 7.39-7.23 (m， IOH)， 6.21 (s， 宽峰，1H)， 3.76 (s， 3H)， 3.00 (七重峰，1H)， 1.30 (d， 6H)。
MS: 401 (M+l)+
实施例115: 4-(4-异丙基-苯基)-l-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基甲基-6-炔 丙氧基-lH-会唑啉-2-硫酮'H画NMR (300 MHz， CDC13): 7.76 (d， 2H)， 7.44-7.55 (m， 3H)， 7.32-7.38 (m， 3H)， 6.91 (d， 1H)， 6.68 (d， 1H)， 4.66 (d， 2H)， 4.35-4.40 (m， 2H)， 3.64-3.69 (m， 2H)， 3.40 (s， 3H)， 2.99 (七重峰，1H)， 2.55 (t， 1H)， 1.30 (d， 6H)。
MS: 500 (M+l)十
实施例116: 4-(4-异丙基-苯基)-l-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基曱基l-6-炔 丙氧基-lH-会唑啉-2-硫酮
m,p. 174-175。C。
'H画匪R (300 MHz, CDC13): 7.72 (d， 2H)， 7.42-7.52 (m， 3H)， 7.33 (d, 2H)， 4.69 (d， 2H)， 2.99 (七重峰，1H)， 2.57 (t， 1H)， 1.85 (very宽峰，2H), 1.29 (d，6H)，1.12(s,9H)。
MS: 419 (M+l)十
实施例117: l-苯并[l，2，5j噻二唑-5-基曱基-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基 -lH-会唑啉-2-硫酮m.p. 102-106。C。
，H-NMR (300 MHz, CDC13): 8.02 (d， 1H)， 7.81 (d， 2H)， 7.70 (宽单峰， 1H)， 7.63 (dd， 1H)， 7.55 (d， 1H)， 7.39 (d， 2H)， 7.26-7.35 (m， 2H), 4.66 (d， 2H) 3.02 (七重峰，1H), 2.55 (t， 1H)， 1.32 (d, 6H)。
MS: 483 (M+l)+
实施例118:乙酸2-P-[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-2-硫代-2H-会唑啉 -1-基甲基-苯氧基}-乙基酯
'H-匪R (300 MHz, CDC13): 7.79 (d， 2H)， 7.52 (m， 1H)， 7.21-7.41 (m， 5H)， 6.76-6.93 (m, 3H)， 6.18 (bs, 2 H)， 4.66 (d， 2 H)， 4.37 (t, 2H)， 4.12 (t， 2H), 3.04 (七重峰，1H)， 2.58 (t， 1H)， 2.08 (s， 3H)， 1.32 (d， 6H)。
MS: 527 (M+l)+
实施例119: 1-(2，3-二甲氧基-喹喔啉-6-基甲基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-lH-会唑啉'H-醒R (300 MHz, CDC13): 7.80 (d， 2H)， 7.70 (d， 1H)， 7.52 (d， 1H)， 7.16-7.40 (m， 6H)， 6.76 (bs， 2H)， 4,64 (d， 2 H)， 4.22 (s， 3H)， 4.18 (s， 3H)， 3.00 (七重峰，1H), 2.52 (t， 1H)， 1.30 (d， 6H)。
MS: 537 (M+l)+
实施例120: l-[3-(2-羟基-乙氧基)-噻吩-2-基曱基-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙 -2-炔氧基-111-会唑啉-2-硫酮
'H國NMR (300 MHz, CDC13): 8.02 (d， 1H), 7.76 (d， 2H)， 7.42-7.52 (m， 3H)， 7.38 (d， 2H), 7.16 (d， 1H)， 6.80 (d， 1H)， 6.22 (bs， 2 H)， 4.64 (d， 2H)， 4.28 (t， 2H)， 4,08 (m， 2H)， 3.00 (七重峰，1H)， 2.56 (t， 1H)， 1.30 (d， 6H)。
MS: 491 (M+l)+
实施例121: l-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-lH-喹唑啉-2-硫酮。<formula>formula see original document page 111</formula>
将50mg (0.139mmol) l-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-lH-喹唑淋-2-酮和56mg (0.139mmol) Lawesson试剂在2ml苯中的悬浮液在 70。C下加热过夜。将反应混合物萃取(水/二氯曱烷)，将有机层干燥并蒸发。
进行快速色谱处理(己烷/乙酸乙酯)，获得产物，为橙色油。
，H-NMR (300 MHz, CDC13): 7.78 (d， 2H)， 7.46 (d， 1H)， 7.42 (dd, 1H)， 7.36 (d， 2H)， 6.52 (七重峰，1H)， 4.72 (d， 2H)， 3.02 (七重峰，1H)， 2.58 (t， 1H)， 1.78 (d， 6H)， 1.30 (d， 6H)。
MS: 377 (M+l)+实施例122: l-节基-4-(4-环丙基-苯基)-6-炔丙氧基-lH-喹唑啉-2-酮
-70°C -> rt
Jones-试齐寸
丙酮 0°C—rt, 2h
A. l-溴-4-环丙基-苯的合成
Br
将5.0g (42.3mmol)环丙基苯和300mg的催化剂溴化铁(III)的30ml 四氯化碳溶液冷却至0。C并用6.76g (42.3mmol)溴(用等体积的四氯化碳稀 释)滴加处理。半小时后溴化反应完成。用二氯甲烷和硫代硫酸钠水溶液萃 取，得到一种黄色油，将其进行快速色谱纯化(石油醚)，获得浅黄色液体。'H画NMR (300 MHz， CDC13): 7.35 (d， 2H)， 6.93 (d， 2H)，1.80-1.90 (m 1H)， 0.94-1.01 (m， 2H)， 0.63-0.70 (m， 2H)。
B. (2-硝基-5-炔丙氧基苯基)-(4-环丙基-苯基)-甲醇的合成
将407mg (16.7mmol)镁屑的5ml无水THF悬浮液用1-溴-4-环丙基-苯的20ml THF溶液处理，处理速度应保持温和的回流。加完后再搅拌半 个小时。然后，在-75。C下，将形成的格利雅试剂緩慢地加至2-硝基-5-炔丙 氧基-苯甲醛的30ml THF溶液中。在整个加入过程中，将反应混合物保持 在-75。C至-65。C，然后緩慢地升至室温。然后，将混合物倒入饱和氯化铵 水溶液中并用乙醚萃取。将粗产物进行快速色谱纯化(己烷/二氯甲烷)，获 得黄褐色油。
，H-醒R (300 MHz, CDC13): 8.06 (d， 1H)， 7.41 (d， 1H)， 7.21 (d， 2H), 7.01 (d, 2H)， 6.97 (dd， 1H)， 6.49 (d， 1H)， 4.78 (d， 1H)， 2.68 (d， OH)， 2.55 (t， 1H)， 1.82-1-92 (m， 1H), 0.91-0.99 (m， 2H)， 0.64-0.70 (m， 2H)。
C. (2-硝基-5-炔丙氧基苯基)-(4-环丙基-苯基)-甲酮的合成
将2.8g (8.66mmol)步骤B制备的醇的20ml丙酮溶液用4.3ml 2.6 M Jones试剂进行滴加处理。发生放热反应且混合物变暗。2小时后，分离出形成的铬盐，用二氯甲烷冲洗几次。将合并的有机相浓缩并将获得的粗产 物进行色谞纯化(己烷/二氯甲烷)，获得白色结晶。
m.p. 107。C。
，H-醒R (300 MHz, CDC13): 8.24 (d， 1H)， 7.64 (d， 2H)， 7.16 (dd， 1H)， 7.09 (d， 2H)， 6.95 (d， 1H), 4.80 (d， 1H)， 2.58 (t， 1H), 1.89-1-99 (m， 1H)， 1.03-1.12 (m， 2H), 0.75-0.83 (m， 2H)。
MS: 322 (M+l)+ D. (2-氨基-5-炔丙氧基苯基)-(4-环丙基-苯基)-曱酮的合成
将2,2g (6.85mmo1) (2-硝基-5-炔丙氧基苯基)-(4-环丙基-苯基)-曱醇(以 上步骤C)的40ml水醋酸溶液加热至50。C并用3.06g (8当量)铁粉处理。 在该温度下搅拌5小时后，反应完成。将绿-灰色的悬浮液冷却至室温，加 入500ml水和200ml乙酸乙酯稀释并通过珪藻土垫过滤。分层并将有机相 用水和饱和碳酸氢盐溶液洗涤。将黄色的粘稠粗产物进行色谱纯化(二氯曱 烷/甲醇)，获得粘稠黄色油。
'H-NMR (300 MHz， CDC13): 8.60 (d， 2H)， 7.07-7.14 (m， 3H)， 7.04 (dd， 1H)， 6.71 (d， 1H)， 5.67 (宽峰，2H)， 4.53 (d， 2H)， 2.48 (t， 1H)， 1.91-1-2.01 (m， 1H)， 1.02-1.11 (m， 2H)， 0.76-0.83 (m， 2H)。
MS: 292 (M+l)+
E. (2-苄基氨基-5-炔丙氧基苯基)-(4-环丙基-苯基)-甲酮的合成将步骤D制备的4卯mg (1.68mmol)苯胺、256 jil苯曱醛和150 pl AcOH 在5ml甲醇中的混合物用200mg95。/。氰基硼氢化钠处理。通过冷却浴将温 度保持在大约室温下。5小时后，将反应混合物在水与乙酸乙酯间分配。将 真空浓缩后获得的粗橙色油进行色语纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得黄色固 体。m.p. 116画118。C。
'H-匪R (300 MHz, CDC13): 8.24 (d， 1H)， 7.64 (d， 2H)， 7.16 (dd， 1H)， 7.09 (d， 2H)， 6.95 (d， 1H)， 4.80 (d， 1H), 2.58 (t， 1H)， 1.89-1.99 (m， 1H)， 1.03-1.10 (m， 2H)， 0.76-0.83 (m， 2H)。
MS: 382 (M+l)+
F. l-千基-4-(4-环丙基-苯基)-6-炔丙氧基-lH-喹唑啉-2-酮的合成
将460mg (1.21mmo1) (2-节基氨基-5-炔丙氧基苯基)-(4-环丙基-苯基)-甲酮(步骤E)和118mg (1.81mmol)氰酸钠的20ml水醋酸溶液在室温下搅 拌8小时。然后，将混合物用水和乙酸乙酯稀释。分层并将有机相用水和 碳酸氢盐溶液洗涤。将粗产物进行色谱处理(二氯甲烷/甲醇)，得到一种黄 色泡沫。m.p. 112-113°C。'H誦NMR (300 MHz, CDC13): 7.72 (d， 2H)， 7.46 (d， 1H)， 7.18-7.35 (m， 9H)， 5.56 (宽峰，2H)， 4.63 (d, 2H)， 2.55 (t， 1H)， 1.95-2.05 (m, 1H)， 1.05-1.12 (m, 2H)， 0.79-0.86 (m， 2H)。
MS: 407 (M+l)+
采用类似的方法制备下述实施例的化合物 实施例123: 4-(4-环丙基-苯基)-l-(3，3-二甲基-丁基)-6-炔丙氧基-lH-喹唑啉 -2画酮
m.p. 159-160。C。
iH-NMR (300 MHz, CDC13): 7.65 (d， 2H)， 7.41-7.47 (m, 2H)， 7.31 (d， 1H)， 7.18 (d， 2H)， 4.66 (d， 2H)， 4.26-4.34 (m， 2H)， 2.56 (t, 1H)， 1.92-2.04 (m， 1H)， 1.65-1.75 (m， 2H)， 1.10 (s， 9H)， 1.02-1.08 (m， 2H), 0.76-0.83 (m， 2H)。
MS: 401 (M+l)+
实施例124: 4-(4-环丙基-苯基)-l-(3-乙氧基-4-曱氧基-节基)-6-炔丙氧基 "H-全唑淋-2-酮m.p. 66-68°C。
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 7.70 (d， 2H)， 7.42-7.46 (m， 1H)， 7.27-7.36 (m， 2H)， 7.19 (d， 2H)， 6.94 (d， 1H)， 6.85 (dd， 1H)， 6.78 (d， 1H)， 5.45 (宽峰， 2H)， 4.62 (d， 2H)， 4.04 (q， 2H)， 3.82 (s, 3H), 2.54 (t， 1H)， 1.93-2.04 (m, 1H)， 1.41 (t， 3H)， 1.03-1.11 (m， 2H)， 0.77-0.84 (m, 2H)。
MS: 481 (M+l)+
实施例125: 4-(4-环丙基-苯基)-l-异丙基-6-炔丙氧基-lH-喹唑啉-2-酮
m.p. 124-125。C。
，H-NMR (300 MHz， CDC13): 7.68 (d, 2H)， 7.54 (d， 1H), 7.36-7.44 (m， 2H)， 7.18 (d, 2H)， 5.20 (宽七重峰，1H)， 4.66 (d， 2H)， 2.56 (t， 1H)， 1.93-2.04 (m， 1H)， 1.69 (d, 6H), 1.03-1.11 (m, 2H), 0.77-0.83 (m， 2H)。
MS: 359 (M+l)+
实施例126: l-节基-4-(4-环丙基-苯基)-6-炔丙氧基-lH-喹唑啉-2-硫酮o v 丫
m.p. 104-106oC。
力隱醒R (300 MHz， CDC13): 7.77 (d， 2H)， 7.49 (t， 1H)， 7.23-7.37 (m 7H)， 7.20 (d, 2H)， 6.22 (宽峰，2H), 4.66 (d， 2H)， 2.57 (t， 1H)， 1.94-2.05 (m 1H)， 1.05-1.13 (m， 2H)， 0.78-0.85 (m， 2H)。
MS: 423 (M+l)+
实施例127: 2-(3-l4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-l-基曱 基卜苯氧基}-丁酸NaOH/EtOH
70°C
A. [2-(3-羟基-苄基氨基)-5-炔丙氧基-苯基H4-异丙基-苯基)-曱酮的合成向267mg (0.91mmol) [2-(3-羟基-节基氨基)-5-炔丙氧基-苯基]-(4-异丙 基-苯基)-甲酮的5ml二氯甲烷溶液中加入122mg (l.OOmmol) 3-羟基-笨甲 醛和404jil (1.37mmol)四-异丙氧基-钛。将深红色溶液在室温下搅拌6小时。 然后，加入289mg (1.37mmol)三乙酰氧基硼氢化钠和200ml EtOH并继续 搅拌过夜。将形成的黄色-橙色悬浮液在水和二氯曱烷间分配。通过Hiflo 过滤有机层，再用碳酸氢盐溶液洗涤，真空浓缩，将粗产物进行色谱纯化 (己烷/乙酸乙酯)，获得红色油。
力-NMR (300 MHz， CDC13): 8.57 (宽三峰，NH), 7.61 (d， 2H)， 7.30 (d， 2H), 7.17-7.24 (m， 2H)， 7.07 (dd， 1H)， 6.94 (d， 1H)， 6.84 (宽单峰，1H)， 6.72 (d， 1H)， 6.65 (d， 1H)， 4.78 (宽单峰，OH)， 4.51-4.53 (m， 2H)， 4.43 (d， 2H)， 2.99 (七重峰，1H)， 2.47 (t， 1H)， 1.39 (d， 6H)。
MS: (M+l)+
B. l-(3-羟基-节基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-lH-会唑啉-2-酮的合成
将步骤A制备的3.0g (7.51mmol)产物的45ml AcOH溶液用732mg (11.3mmol)氰酸钠处理。将深红色溶液在室温下搅拌2小时。将形成的黄色-橙色悬浮液用水稀释并过滤。将橙色产物用水和乙醚充分洗涤，获得橙
色固体。m.p.230。C。
'H國匪R (300 MHz, DMSO-d6): 9.36 (宽峰，OH)， 7.68 (d， 2H), 7.36-7.49 (m， 4H)， 7.31-7.34 (m， 1H)， 7.04-7.12 (m， 1H)， 6.64 (dd， 2H)， 6.58 (s， 1H)， 5.39 (宽单峰,2H)， 4.76 (d， 2H)， 3.65 (t， 1H)， 2.99 (七重峰，1H)， 2.47 (t， 1H)， 1.26 (d， 6H)。
MS: 539 (M+l)+
C. 2-{3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-l-基曱基-苯氧 基}-丁酸乙酯的合成
将步骤B制备的200mg (0.47mmol)酚的3ml DMF悬浮液用冰/水浴冷 却并用27mg (0.61mmol)氢化钠处理。15分钟后，向形成的黄色溶液中加 入83nl(0.56mmol)2-溴-丁酸乙酯。快速反应开始，在15分钟后，加入2ml 水和5ml乙酸乙酯使反应混合物水解。进行萃取处理，得到一种黄色树脂， 将其进行色谱处理(己烷/乙酸乙酯)。
力画匪R (300 MHz， CDCb): 7.75 (d， 2H)， 7.48 (d， 1H)， 7.38 (d， 2H)， 7.30 (dd， 1H)， 7.22 (d， 1H)， 7.19 (d， 1H), 6.91 (d， 1H)， 6.85 (宽单峰，1H)， 6.72 (dd， 1H)， 5.50 (宽峰，2H)， 4.63 (d， 2H)， 4.51 (t， 1H)， 4.14 (q， 2H)， 3.02 (七重峰，1H)， 2.54 (t， 1H)， 1.94 (五重峰，2H), 1.32 (d， 6H), 1.20 (t， 3H)， 1.05 (t， 3H)。
MS: 539 (M+l)+D. 2-(3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉小基甲基-苯氧 基卜丁酸的合成
将步骤D制备的140mg (0.26mmol)酯的3ml曱醇溶液用2ml 2N NaOH处理。在70°C下搅拌2小时，将反应混合物在乙酸乙酯和水间分配。 加入1N盐酸使水相的pH值调节至1。将粗产物进行色谱处理(曱醇/二氯 甲烷)，得到相应的酸。m.p. 189。C(分解)。
'H画匪R (300 MHz, DMSO): 7.70 (d, 2H)， 7.40-7.50 (m， 4H)， 7.34 (d， 1H)， 7.11 (t， 1H)， 6.77 (宽单峰，1H)， 6.69 (t， 2H)， 5.40 (宽峰，2H)， 4.76 (d， 2H)， 4.29 (宽三峰，1H)， 3.65 (t， 2H)， 3.01 (七重峰，1H), 1.67-1.86 (m， 1H)， 1.27 (d， 6H)， 0.92 (t， 3H)。
MS: 511 (M+l)+
按照类似的方法制备下述实施例的化合物 实施例128: 2-(3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-会唑啉-l-基甲 基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
H-匪R (300 MHz， CDC13): 7.73 (d， 2H)， 7.47 (d， 1H)， 7.37 (d， 2H)7.30 (dd， 1H)， 7.22 (dd， 1H)， 7.16 (d， 1H)， 6.98 (d， 1H)， 6.85 (宽单峰，1H) 6.79 (d， 1H)， 5.47 (宽峰，2H)， 4.63 (d， 2H), 3.00 (七重峰，1H)， 2.53 (宽三峰, 1H)， 1.50 (s， 6H)， 1.31 (d， 6H)。 MS: 511 (M+l)+
实施例129: 4-(4-异丙基-苯基)-l-2-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基曱基-6-丙 -2-炔氧基-lH-壹唑啉-2-酮
CIYN、 o
NaBH4
EtOH, RT
H。、义J
LiH, Cu, CuS04
甲氣基乙醇 100°C
o
0Y、 HO、义J
1) 、"
二异丙基乙基胺
二嗜烷，rt, 5分钟
曹C , 18 hA. (2-氯-吡啶-3-基)-曱醇的合成
在室温下，在30分钟内，分批向2-氯烟酸乙酯(lg， 5.39mmol)的10ml EtOH溶液中加入2.04g (53.9mmol) NaBH4。将溶液搅拌。加入甲醇使过 量的硼氢化物分解。蒸发溶剂并将残余物在二氯曱烷和水间进行分配。将 水相用10ml二氯甲烷萃取3次。将合并后的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁 干燥，过滤并真空蒸发，获得浅黄色油。
iH-NMR (300 MHz, CDC13): 8.42 (d, 1H)， 8.04 (d， 1H)， 7.40 (m， 1H)， 5.41 (s， 3H) 4.82 (s， 2H)。
MS: 144 (M+l)十
B. [2-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基-曱醇的合成
将153mg (19.2mmo1) LiH加至10ml曱氧基乙醇中并将混合物搅拌5 分钟直至气体释i文停止。加入690mg (4.81mmo1) (2-氯-吡啶-3-基)-曱醇、 再加入110mg (1.73mmo1) Cu和115mg (0.721mmol) CuS04并将混合物在 100。C下搅拌。2天后，将反应混合物冷却至室温然后在借助甲醇过滤。在 蒸发后，向残余物中加入醚，并用盐水萃取两次，然后用硫酸钠干燥，过滤 并蒸发直至达到恒重。
]H-NMR (300 MHz, CDC13): 8.22 (m， 1H)， 7.74 (d, 1H), 7.04 (m， 1H), 5.44 (s， 3H) 4.82 (d， 2H)， 4.68 (m， 2H)， 3.92 (m， 2H), 3.58 (s， 3H)。
MS: 184 (M+l)十
C. (4-异丙基-苯基)-(2-{[2-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基曱基卜氨基}-5-丙-2-炔氧基-苯基)-甲酮的合成在室温下，向400mg (2.18mmo1) [2-(2-甲氧基-乙氧基)-吡梵-3-基]-甲 醇的4ml 二嶠烷溶液中加入1.12ml (6.55mmo1) Hiinig碱，再加入170 )iU (2.18mmol)甲磺酰氯并将混合物搅拌5分钟。将641mg (2.18mmo1) (2-#J^ -5-炔丙氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-曱酮加至该混合物中，同时加入lml的 二w恶烷。然后，将反应混合物加热至100。C并搅拌过夜。将混合物在乙醚/ 水间分配并将有^L层用盐水洗涤，用疏酸钠干燥，过滤并蒸发。进行快速色 i普处理(乙酸乙酯/乙醚1:1)，获得黄色油。
匪R (300 MHz, CDC13): 8.04 (m， 1H)， 7.56-7.64 (m， 3H)， 7.30 (d， 2H)， 7.20 (d， 1H)， 7.08 (dd， 1H)， 6.84 (dd， 1H)， 6.70 (d， 1H)， 4.58 (m， 2H)， 4.46 (s， 2H)， 3.80 (m， 2H)， 3.44 (s， 3H)， 2.98 (七重峰，1H)，1.32 (d， 6H)。
MS: 459 (M+l)+
D. 4-(4-异丙基-苯基)-1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基甲基卜6-丙-2-炔氧 基-lH-会唑啉-2-酮的合成向200mg (0.436mmol) (4-异丙基-苯基)-(2-{[2-(2-曱氧基-乙氧基)-吡啶 -3-基曱基-氨基}-5-丙-2-炔氧基-苯基)-曱酮的1.5ml乙酸溶液中加入28mg (0.436mmol)氰酸钠。搅拌2小时后，真空除去溶剂并将残余物在二氯甲烷 与水间分配。将有机层干燥并蒸发。对粗产物进行快速色i脊纯化(二氯甲烷 /乙醚3:7)，得到黄色油。
H匪R (300 MHz, CDC13): 8.06 (d， 1H)， 7.74 (d， 2H)， 7.30-7.52 (m， 6H)， 6.78 (dd， 1H)， 5.64 (s, 2H)， 4.62-4.66 (m, 4H)， 3.84n(dd， 2H)， 3.50 (s, 3H)， 3.02 (七重峰，1H)， 2.56 (t， 1H)， 1.32 (d， 6H)。
MS: 484 (M+l)+
实施例130: l-[6-(2-羟基-乙氧基)-吡啶-2-基曱基l-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙 氧基-lH-会唑啉-2-酮的合成A. 6-氯-吡咬-2-甲酸的合成
将4.0g (28.8mmol) 6-羟基吡啶曱酸、6.0ml磷酰氯和20 g五氯化砩的 悬浮液緩慢地在1.5小时内加热至卯。C。继续搅拌12小时。冷却至室温后，小心地加入1.4ml甲酸使混合物停止反应。高真空下浓缩，得到5.36g 的深色固体，将其在S.Mg (牝mmol)碳酸钾存在下于水(SOml )中水解。用 石油醚/水萃取，真空浓缩，得到浅黄色固体。m.p. 188-190°C。
H-匪R (300 MHz， CDC13): 8.17 (dd， 1H)， 7.93 (t， 1H)， 7.62 (dd， 1H)。
MS: 158 (M+l)+
B. 6-叔丁氧基-吡啶-2-甲酸的合成
将2.70g (n.lmmol) 6-氯-吡咬-2-甲酸的200ml THF '溶液加热回流19 小时。然后，将混合物倒入水中并加入柠檬酸调节pH至中性。用乙酸乙酯 萃取，获得浅黄色固体。
，H-匪R (300 MHz， CDC13): 7.72 (m， 2H)， 6.94 (dd， 1H)， 1.64 (s， 9H)。
MS: 140 [(M+1广丁烯
C. 6-叔丁氧基-吡啶-2-甲酸曱酯的合成
在室温下，用2.64g(18，6mmol)珙曱烷处理2.60g(13.3mmol)2-叔丁氧 基-吡吱-2-甲酸和2.8g (20mmol)碳酸軒在40ml丙酮中的黄色悬浮液。在 40。C下搅拌4小时，将混合物在水与乙酸乙酯间分配。浓缩有机层，得到 一种黄色油。
力画NMR (300 MHz, CDC13): 7.58-7.64 (m， 2H)， 6.81 (dd， 1H)， 3.94 (s， 3H)， 1.64 (s， 9H)。
MS: 154 [(]\1+1)+-丁烯1
D. (6-叔丁氧基-吡啶-2-基)-甲醇的合成将2.32g (ll,lmmol)步骤C的酯的Mml乙醇溶液通过分批加入2.09g (55.4mmol)硼氢化钠还原。在室温下搅拌12小时后经HPLC分析表明反 应完成。将混合物用甲醇稀释并用乙酸乙酯/水萃取，获得黄色油。
'H-匪R (300 MHz， CDCb): 7.61 (dd, 1H)， 6.74 (dd， 1H)， 6.56 (dd, 1H)， 4.65 (d， 2H)， 3.42 (t， 1H)， 1.60 (s，9H)。
E. 6-叔丁氧基-吡啶-2-曱醛的合成
将1.65g (9.10mmol)步骤D获得的醇在50ml 二氯甲烷中用3.86g (9.10mmo1) Dess-Martin periodinane氧化。12小时后反应完成。将反应混 合物用乙酸乙酯/硫代硫酸钠水溶液萃取，将有机层真空浓缩，对粗产物进 行快速色i瞽(石油醚/乙酸乙酯)，得到黄色油。
力-麗R (300 MHz， CDC13): 9,91 (s， 1H)， 7.67 (t， 1H)， 7.50 (dd， 1H)， 6.86 (dd, 1H)，1.66 (s， 9H)。 MS: 124 [(^1+1)+-丁烯
F. {2-[(6-叔丁氧基-吡啶-2-基甲基)-氨基-5-炔丙氧基-苯基}-(4-异丙基-苯 基)-曱酮的合成
将^0mg (2.05mmol) (2-氨基-5-炔丙氧基-苯基)-4_异丙基-苯基)-甲酮 和403mg (2.25mmol)上述步骤获得的醛的18ml 二氯甲烷溶液用872mg (3.07mmol)异丙醇钛(IV)处理。将搅拌过夜获得的亚胺用650mg (3.07mmo1)三乙酰氧基硼氬化钠在2.4ml EtOH存在下还原。用乙酸乙酯/石油醚萃取 后获得的粗产物用快速色镨纯化(乙酸乙酯/石油醚)，获得黄色油。
，H國匪R (300 MHz， CDC13): 7.61 (d， 2H)， 7.46 (dd， 1H)， 7.30 (d， 2H)， 7.21 (d， 1H)， 7.04-7.11 (m, 1H)， 6.86 (d， 1H)， 6.72 (d， 1H)， 6.63 (d， 1H)， 4.53 (d， 2H)， 4.48 (d， 2H)， 2.99 (七重峰，1H)， 2.48 (t， 1H)， 1.60 (s， 9H)， 1.34 (d， 6H)。
MS: 457 (M+l)+
G. l-[(6-叔丁氧基-吡啶-2-基甲基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-lH-喹唑 啉-2-酮的合成
将120mg (0.26mmol)原料(步骤F)的3ml乙酸溶液用21mg (0.315mmo1) 氰酸钠环化过夜，快速色i普(己烷/乙酸乙酯)后，得到会唑啉酮。m.p. 62-65。C。
H國醒R (300 MHz, CDC13): 7.72 (d， 2H)， 7.46-7.50 (m， 2H)， 7.43 (d， 1H), 7.39 (d, 2H)， 7.31 (dd， 1H), 6.90 (d， 1H)， 6.52 (d， 1H)， 5.56 (宽单峰，2H)， 3.03 (七重峰，1H)， 2.55 (t， 1H)， 1.41 (s， 9H)， 1.33 (d， 6H)。
MS: 482 (M+l)+
H. l-[(6-幾基-2-基甲基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-lH-喹唑啉-2-酮的 合成将60mg (0.13mmol)叔丁基醚(步骤G)在6ml 二氯曱烷中的混合物用 15 jil三氟乙酸处理并在室温下搅拌过夜。用碳酸氢钠水溶液/二氯甲烷萃 取，获得黄色固体。m.p. 219-222°C.
力-NMR (300 MHz， CDC13): 7.76 (d， 2H)， 7.55 (d， 1H)， 7.32-7.48 (m， 5H)， 6.50 (d， 1H)， 6.23 (d， 1H)， 5.38 (宽单峰，2H)， 4.69 (d， 2H)， 3.04 (七重峰, 1H)， 2.58 (t， 1H)， 1.34 (d， 6H)。
MS: 426 (M+l)+
I. 1-[6-(2-羟基-乙氧基)-吡啶-2-基曱基l-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-lH-壹唑啉-2-酮的合成
将步骤H获得的40mg (0.094mmol)吡咬基醇、16mg (0.132mmo1) 2-溴乙醇和19mg (0.141mmol)碳酸钾在4ml丙酮中的悬浮液在70。C下搅拌 过夜。将获得的粗产物用乙酸乙酯/水萃取，用快速色语纯化(己烷/乙酸乙 酯)，获得黄色油。
H-NMR (300 MHz, CDC13): 7.74 (d， 2H), 7.32-7.56 (m， 6H)， 6.92 (d， 1H), 6.68 (d， 1H)， 5.53 (宽单峰，2H)， 4.66 (d， 2H)， 4.38-4.52 (m， 2H)， 3.91(宽峰，2H), 3.02 (七重峰，1H)， 2.75 (宽峰，OH)， 2.56 (t， 1H)， 1.33 (d， 6H)。 MS: 470 (M+l)+
实施例131: l-[6-氯-吡啶-3-基曱基I-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-lH-会 喳啉-2-酮
A. 2-溴曱基-2-氯-吡啶的合成
将1.28g (lO.Ommol) 2-氯-5-曱基-p比咬的25ml四氯化碳溶液用1.79g (10.0mmol)新鲜重结晶的N-溴琥珀酰亚胺和30mg苯曱酰基过氧化物处 理。将混合物加热回流17小时并过滤。将滤液用水洗涤并浓缩。进行快速 色镨处理(己烷/乙酸乙酉旨)得到白色低熔点固体。m.p. 40-43°C。MS: 210 (2)， 208 (100)， 206 (75)(氯-溴同位素模式)(M+l)+
B. {2-[(6-氯-吡啶-3-基甲基)-氨基卜5-炔丙氧基-苯基}-(4-异丙基-苯基)-甲酮 的合成
向323mg (l.lOmmol) (2-氨基-5-炔丙氧基-苯基)-4-异丙基-苯基)-甲酮 和250mg (1.21mmo1) 2-溴甲基-2-氯-吡啶(步骤A)的2ml 1，3-二甲基-2-咪唑 啉酮(DMEU)的溶液中加入213mg (1.54mmol)的碳酸钾。在60。C下搅拌2 小时后反应完成。将冷却后的黄色悬浮液在乙酸乙酯和碳酸氢盐溶液间分 配。快速色镨处理(己烷/乙酸乙酯)，得到黄色固体。m.p.96。C。
H國NMR (300 MHz, CDC13): 8.49 (t， 1H)， 8.40 (d， 1H)， 7.67 (dd， 1H)， 7.61 (d， 2H)， 7.31 (d， 2H)， 7.30 (d， 1H)， 7.23 (d, 1H)， 7.08 (dd， 1H)， 6.59 (d， 1H)， 4.53 (d， 2H)， 4.48 (d， 2H)， 2.99 (七重峰，1H)， 2.48 (t， 1H)， 1.31 (d， 6H)。
MS: 419 (M+l)+
C. l-[(6-氯-吡啶-3画基甲基)曙4國(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-lH-喹唑啉-2曙酮 的合成将320mg (0.764mmol)原料(步骤B)的4ml乙酸溶液用74mg (1.15mmol)氰酸钠环化。3小时后形成粘稠悬浮液。使其在乙酸乙酯和碳 酸氢盐水溶液间分配，浓缩有机层并将粗产物进行快速色i普处理(己烷/乙 酸乙酯)，获得标题喹唑啉酮，为黄色固体。m.p.210。C。
iH-匪R (300 MHz, CDC13): 8.44 (d， 1H)， 7.72 (d， 2H)， 7.67 (dd， 1H)， 7.61 (d， 1H)， 7.38 (d， 2H)， 7.36 (dd， 1H)， 7.27 (d， 1H)， 7.21 (d， 1H)， 5.51 (宽 峰，2H)， 4.65 (d， 2H)， 3.01 (七重峰，1H)， 2.55 (t， 1H)， 1.31 (d， 6H)。
MS: 444 (M+l)+
实施例132: (4-异丙基-苯基)-(2-{[6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基甲基]-氨 基}-5-炔丙氧基-苯基)-曱酮
A. {2-[(6-羟基-吡啶-3-基甲基)-氨基-5-炔丙氧基-苯基}-(4-异丙基-苯基)-甲 酮的合成将120mg (0.263mmol) {2-[(6-叔丁氧基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-5-炔丙 氧基-苯基}-(4-异丙基-苯基)-甲酮(参见上面)的3ml二氯甲烷溶液用30 jil 三氟乙酸处理并搅拌过夜。用乙酸乙酯和碳酸氢盐水溶液处理，对粗产物 进4亍快速色i瞽处理，形成黄色固体。m.p. 189-193。C。
iH國NMR (300 MHz, CDC13): 7.65 (d， 2H)， 7.40 (dd， 1H)， 7.33 (d， 2H)， 7.24 (d， 1H)， 7.08 (dd， 1H)， 6.58 (d， 1H)， 6.45 (d， 1H)， 6.24 (d， 1H)， 4.55 (d， 2H)， 4.40 (d， 2H)， 3.01 (七重峰，1H， 2.49 (t， 1H)， 1.32 (d， 6H)。
MS: 401 (M+l)+
B. (4-异丙基-苯基)-(2-{[6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基甲基1-氨基}-5-炔丙 氧基-苯基)-甲酮的合成
将步骤A获得的50mg (0.125mmol)吡咬基醇、13 pl (0.137mmo1) 2画溴 乙基曱基醚和26mg (0.187mmol)碳酸钾的6ml丙酮悬浮液在70。C下搅拌 过夜。用乙酸乙酯/水萃取后得到的粗产物通过快速色i普纯化(己烷/乙酸乙 酯)，获得黄色油。'H-NMR (300 MHz, CDC13): 8.83 (t， NH)， 7.62 (d， 2H)， 7.52 (dd， 1H)， 7.30 (d， 2H)， 7.21 (d， 1H)， 7.10 (dd， 1H)， 6.90 (d， 1H)， 6.69 (dd， 2H)， 4.60 (dd 2H), 4.53 (d， 2H)， 4.48 (d， 2H)， 3.78(dd， 2H)， 3.44 (s， 3H)， 2.99 (七重峰，1H)， 2.48 (t， 1H)， 1.31 (d， 6H)。
MS: 459 (M+l)+
实施例133: l-(2-羟基-吡啶-3-基甲基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-lH-会哇啉-2-酮
使290mg (0.635mmo1) {2-(2-叔丁氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基-5-炔丙 氧基-苯基H4-异丙基-苯基)-曱酮的7ml乙酸溶液与50mg (0.762mmol)氰 酸钠反应。过夜搅拌后，将混合物在乙酸乙酯和碳酸氢盐水溶液间分配。 将有机层浓缩，获得标题化合物，为黄色固体。m.p. 121-123。C。
力-NMR (300 MHz, CDC13): 7.74 (d， 2H)， 7.48-7.55 (m, 3H)， 7.32-7.43 (m， 4H)， 6.26 (t， 1H)， 5.48 (s， 2H)， 4.66 (d, 2H， 3.02 (七重峰,1H)， 2.66 (t， 1H)，1.33 (d， 6H)。
MS: 426 (M+l)+
采用与上述实施例类似的方法制备下述实施例的化合物 实施例134: 4-(4-异丙基-苯基)-l-(5-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-6-炔丙氧基 一lH-唾唑淋-2-酮m. p. 136画137。C
力-NMR (300 MHz, CDC13): 8.25 (dd， 1H)， 7,68-7.74 (m， 3H)， 7.42-7.48 (m, 2H)， 7.34-7.41 (m, 3H)， 7.14 (dd， 1H), 5.60 (宽峰，2H)， 4..65 (d, 2H)， 3.84 (s， 3H)， 3.02 (七重峰，1H)， 2.65 (t， 1H)， 1.33 (d， 6H)。
MS: 440 (M+l)+
实施例135: 4-(4-异丙基-苯基)-l-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-6-炔丙氧基-lH-会哇啉-2-酮
m. p. 165-1660C
力-醒R (300 MHz, CDC13): 7.75 (d， 2H)， 7.45-7.55 (m， 3H)， 7.38 (d, 2H), 7.34 (dd， 1H)， 7.10 (d， 1H)， 7.05 (d， 1H)， 5.62 (宽峰，2H)， 4..65 (d， 2H)， 3.02 (七重峰，1H)， 2.60 (s， 3H)， 2.55 (t, 1H), 1.33 (d， 6H)。
MS: 424 (M+l)+
实施例136: l-(2-氯-吡啶-4-基甲基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-lH-会 唑啉-2-酮'H-NMR (300 MHz， CDC13): 8.35 (d， 1H)， 7.77 (d， 2H)， 7.57 (d， 1H)， 7.41 (d， 2H)， 7.37 (dd， 1H)， 7.24 (s， 1H)， 7.16 (d， 1H)， 7.06 (d， 1H)， 5.62 (宽 单峰，2H)， 4.67 (d， 2H)， 3.04 (七重峰，1H)， 2.57 (t， 1H), 1.34 (d， 6H)。
MS: 444 (M+l)十
实施例137: l-(2-氯-吡啶-3-基曱基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-lH-会 哇啉-2-酮
'H画NMR (300 MHz， CDC13): 8.84 (d， 1H)， 7.77 (d， 2H)， 7.65 (d， 1H)， 7.41 (d， 2H)， 7.31-7.39 (m， 2H)， 7.16 (dd， 1H)， 7.07 (d， 1H)， 5.61 (s， 2H)， 4.67 (d， 2H)， 3.91 (宽峰，2H)， 3.04 (七重峰，1H)， 2.56 (t， 1H)， 1.33 (d， 6H)。
MS: 444 (M+l)+
实施例138: 4-(4-异丙基-苯基)-1-{6-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基-吡啶-2-基甲基)-6-炔丙氧基-lH-会唑啉-2-酮'H國NMR (300 MHz, CDC13): 7.74 (d， 2H)， 7,47-7.65 (m， 3H)， 7.38 (d， 2H)， 7.35 (dd， 1H)， 6.93 (d， 1H)， 6.66 (d， 1H)， 5.52 (宽峰，2H)， 4.66 (d， 2H)， 4.41 (dd， 2H)， 3.78 (dd， 2H)， 3.79 (dd， 2H)， 3.65-3.71 (m， 2H)， 3.54-3.60 (m， 2H)， 3.39 (s, 3H)， 3.02 (七重峰，1H)， 2.57 (t， 1H)， 1.33 (d， 6H)。
MS: 528 (M+l)+
实施例139: 4-(4-异丙基-苯基)-l-6-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基)-吡咬-2-基 甲基)-6-炔丙氧基-lH-会唑啉-2-酮
力-NMR (300 MHz， CDC13): 7.74 (d， 2H)， 7.47-7.63 (m， 3H)， 7.39 (d, 2H)， 7.34 (dd, 1H)， 6.92 (d， 1H)， 6.69 (d， 1H)， 5.53 (宽峰，2H)， 4.66 (d， 2H) 4.38-4.43 (m， 2H)， 3.66-3.71 (m， 2H)， 3.42 (s， 3H)， 3.02 (七重峰，1H)， 2.56 (t 1H)，1.33 (d， 6H)。
MS: 484 (M+l)+
实施例140: 5-烯丙基-l-千基-6-羟基-4-(4-异丙基-苯基)-lH-奮哇啉-2-酮Jones试齐寸 丙S间 0°C至室温，2h
笨甲醛 氰基硼氢化钠
乙酸 1，2-二氯乙烷 rt, 5h
A. 5-烯丙基氧基-2-硝基-苯甲醛的合成
向25g (150mmol) 5-羟基-2-硝基-苯甲醛和44.8g (299mmol)碘化钠的 400ml丙酮溶液中加入51.2ml (299mmol) N-乙基二异丙基胺和25.3ml(299mmol)烯丙基溴。室温下搅拌18小时后，将反应混合物过滤并将溶剂 蒸发。将残余物用1M盐^/二氯曱烷萃取，再进行色谱处理(己烷/乙酸乙 酯)，获得5-烯丙基氧基-2-硝基-苯甲醛。
!H NMR (300 MHz, CDC13): 10.45 (s， 1H), 8.15 (d， 1H)， 7.32 (d， 1H)， 7.16 (dd， 1H)， 6.03 (ddt， 1H)， 5.45 (dq， 1H)， 5.37 (dq， 1H)， 4.69 (dt， 2H)。
B. (5-烯丙基氧基-2-硝基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-曱醇的合成
在-78。C下，将由2.35g (96.5mmol)镁和18.15g (96.5mmo1) l誦溴-4-异
丙基苯制备的4-异丙基苯基溴化镁的80ml THF溶液緩慢地加至20g (96.5mmo1) 5-烯丙基氧基-2-硝基-苯甲醛的200ml THF溶液中。在将反应 混合物升温至室温后，加入饱和氯化铵水溶液。用乙酸乙酯萃取，再进行硅 胶色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得(5-烯丙基氧基-2-硝基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-曱醇。
'H NMR (300 MHz, CDC13): 8.05 (d， 1H)， 7.34 (d， 1H)， 7.25 (d， 2H)， 7.16 (d， 2H)， 6.88 (dd， 1H)， 6.50 (s， 1H)， 6.01 (ddt， 1H)， 5.40 (d， 1H)， 5.33 (d， 1H)， 4.62 (d， 2H)， 2.88 (七重峰，1H)， 1.22 (d， 6H)。
MS: 310 (M-OH)十
C. (5-烯丙基氧基-2-硝基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮的合成
<formula>formula see original document page 141</formula>将16.38g (50mmol) (5-烯丙基氧基-2-贿基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-曱醇 的60ml丙酮溶液在0°C下用20ml (53.4mmol) Jones试剂处理。在室温下 搅拌2小时后，加入异丙醇、亚硫酸氢钠水溶液和饱和氯化铵水溶液。用 二氯曱烷萃取，得到(5-烯丙基氧基-2-硝基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-曱酮。
]11 NMR (300 MHz, CDC13): 8.24 (d， 1H)， 7.69 (d， 2H), 7.30 (d, 2H)， 7.09 (dd， 1H)， 6.89 (d， 1H)， 6.03 (ddt， 1H)， 5.43 (dq， 1H)， 5.36 (dq， 1H)， 4.65 (dt， 2H)， 2.97 (七重峰，1H)， 1.27 (d， 6H)。
D. (5-烯丙基氧基-2-氨基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮的合成
向水冷却下的16g (5-烯丙基氧基-2-硝基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮 的65ml乙酸溶液中加入21.8g铁粉。再加入乙酸使形成的沉淀溶解于溶 液中。在室温下搅拌16小时后，将反应混合物过滤并加入氢氧化钾水溶液 碱化。用二氯甲烷萃取，获得(5-烯丙基氧基-2-氨基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮。
'H NMR (300 MHz, CDC13): 7.62 (d， 2H)， 7.31 (d， 2H)， 7.03-6.98 (m， 2H)， 6.71 (d， 1H)， 5.98 (ddt， 1H)， 5.32 (dd， 1H)， 5.25 (dd， 1H)， 4.39 (d， 2H)， 2.99 (七重峰，1H)， 1.31 (d， 6H)。
MS: 296 (M+l)+
E. (2-烯丙基-6-氨基-3-羟基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮的合成在密封管中，将50mg (0.17mmol) (5-烯丙基氧基-2-硝基-苯基)-(4-异丙 基-苯基)-甲酮、lml DMEU和lml水的混合物通过微波辐射加热，在180°C 下加热30分钟。蒸出水，将形成的溶液通过反相制备HPLC纯化，获得重 排产物。
'H醒R (300 MHz， CDC13): 7.79 (d, 2H)， 7.30 (d， 2H)， 6.81 (d， 1H)， 6.60 (d， 1H)， 5.80 (ddt， 1H)， 5.03 (dq， 1H)， 5.01 (dq， 1H)， 3.16 (dt， 2H)， 2.97 (七重峰，1H)，1.28 (d， 6H)。
MS: 296 (M+l)+
F. (2-烯丙基-6-苄基氨基-3-羟基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮的合成
向39mg (0.13mmo1) (2-烯丙基-6-氨基-3-羟基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮和13.34 jil (13mmol)苯甲醛的1.3ml 1，2-二氯乙烷溶液中加入0.3 g分 子筛(4 A孑L径)，1小时后加入13mg (0.18mmol)氰基硼氩化钠和7.55 pl乙 酸(0.13mmo1)。在室温下搅拌16小时后，加入1M盐酸以破坏过量的氢化 物等效物。加入1M NaOH将混合物碱化。将获得的粗产物用二氯曱烷萃 取，通过反相制备色谱纯化。
'H雇R (300 MHz， CDC13): 7.78 (d， 2H)， 7.31 (d， 2H)， 7.28-7.16 (m， 5H), 6.82 (d， 1H)， 6.56 (d， 1H)， 5.79 (ddt， 1H)， 5.02 (dd， 1H)， 5.01 (dd， 1H)， 4.22 (s， 2H)， 3.17 (d， 2H), 2.99 (七重峰，1H)， 1.30 (d， 6H)。
MS: 386 (M+l)+
G. 5-烯丙基-l-节基-6-羟基-4-(4-异丙基-苯基)-lH-会w主啉-2-酮的合成将1Smg (外nmo1) (2-烯丙基-6-千基氨基-3-羟基-苯基)-(4-异丙基-苯 基)-曱酮和2.5mg氰酸钠的0.2ml乙酸溶液在室温下搅拌16小时。加入氬 氧化钠水溶液，将产物用二氯曱烷萃取。
匪R (300 MHz, CDC13): 7.48 (d， 2H)， 7.33-7.24 (m， 8H)， 7.14 (d， 1H)， 5.65 (ddt， 1H)， 5.52 (s， 2H)， 5.10 (dd， 1H)， 4.95 (dd， 1H)， 3.20 (d， 2H)， 2.97 (七重峰，1H)， 1.28 (d， 6H)。
MS: 411 (M+l)+
采用与上述实施例类似的方法制备下述实施例的化合物 实施例141: 5-烯丙基-l-[3-(2-氯-乙氧基)-4-甲氧基-千基-6-羟基-4-(4-异丙 基-苯基)-lH-喹唑啉-2-酮的合成
'H NMR (300 MHz, d6DMSO): 9.66 (s， 1H)， 7.31 (m， 4H)， 7.25 (s， 2H)， 6.99 (s， 2H)， 6.85 (d， 1H)， 6.69 (d， 1H)， 5.47-5.32 (m， 1H)， 5.29 (s， 2H)， 4.64 (d， 1H)， 4.30 (d， 1H)， 4.14 (t， 2H)， 3.86 (t， 2H)， 3.67 (s， 3H)， 3.03 (d， 2H)， 2.94 (七重峰，1H)， 1.21 (d， 6H)。
MS: S19(M+l)+(同位素模式，针对一个氯原子)实施例142: 5-烯丙基-6-鋒基-4-(4-异丙基-苯基)-l-噻吩-2-基甲基-lH-会唑
'H NMR (300 MHZ, CDC13): 7.45 (d， 2H)， 7.39 (d, 1H)， 7.31-7.23 (m, 3H)， 7.20 (dd， 1H)， 7,11 (m, 1H), 6.93 (dd， 1H)， 5.69-5.60 (m， 1H)， 5.61 (s， 2H)， 5.13 (dt， 1H)， 5.00 (dt, 1H)， 3.17 (d， 2H)， 2.95 (七重峰，1H)， 1.26 (d, 6H)。
MS: 417 (M+l)+
实施例143: 5-烯丙基-6-羟基-4-(4-异丙基-苯基)-l-(3-曱疏基-丁基)-lH-喹 唑啉-2-酮
NMR (300 MHz， CDC13): 7.47 (d， 2H)， 7.38 (d， 2H), 7.25-7.22 (m， 2H)， 6.35 (s，宽峰，1H)， 5.63 (ddt, 1H)， 5.05 (d， 1H)， 4.90 (d， 1H)， 4.40 (t， 2H)， 3.20 (dd， 1H)， 3.18 (dd， 1H)， 2.94 (七重峰,1H)， 2.88-2.76 (m, 1H)， 2.13 (s， 3H)， 2.11-1.87 (m， 2H)， 1.88 (d， 3H)， 1.25 (d， 6H)。 MS: 423 (M+l)+
淋-2-酮实施例144: 5-烯丙基-6-羟基-4-(4-异丙基-苯基)-l-(l-曱基-2-苯基-乙 基)-lH-喹唑啉-2-酮
'H NMR (300 MHz, CDC13): 7.47-7.43 (m， 3H)， 7.32-7.11 (m， 8H)， 6.88 (宽峰，1H)， 5.63 (ddt， 1H)， 5.00 (dd， 1H)， 4.88 (m, 1H)， 4.83 (dd， 1H)， 3.52 (dd， 1H)， 3.42 (dd， 1H), 3.22 (dd， 1H)， 3.18 (dd， 1H)， 2.94 (七重峰，1H), 1.71 (d， 3H)，1.26 (d， 6H)。
MS: 439 (M+l)+
实施例145: 5-烯丙基-6-羟基-4-(4-异丙基-苯基)-l-吡啶-3-基甲基-lH-会唑 啉画2-酮
皿H NMR (300 MHz, d6DMSO): 9.74 (s， 1H)， 8.56 (d， 1H)， 8.46 (dd， 1H) 7.61 (dt， 1H)， 7.39-7,31 (m， 7H)， 5.51-5,41 (m， 3H)， 4.70 (dd， 1H)， 4.35 (dd， 1H)， 3.08 (d， 2H)， 2.98 (七重峰，1H)， 1.25 (d， 6H)。
MS: 412 (M+l)+实施例146: 5-烯丙基-6-幾基-l-(4-羟基-3-甲氧基-千基)-4-(4-异丙基-苯 基)-lH-全唑啉-2-酮
'H NMR (300 MHz, d6DMSO): 9.71 (s， 1H)， 8.93 (s， 1H)， 7.35-7.30 (m， 6H)， 6.95 (s， 1H)， 6.68-6.57 (m， 2H)， 5.44 (m， 1H)， 5.30 (s， 2H)， 4.68 (d， 1H)， 4.33 (d， 1H)， 3.70 (s， 3H)， 3.06 (m， 2H)， 2.97 (m， 1H)， 1.25 (d， 6H)。
MS: 457 (M+l)+
实施例147: 5-烯丙基-6-羟基-l-[2-(2-羟基-乙氧基)-千基-4-(4-异丙基-苯 基)-lH-壹唑淋-2-酮
'H NMR (300MHz， d6DMSO): 9.70 (s， 1H)， 7.38 (d， 2H)， 7.35 (d， 2H) 7.30 (d， 1H)， 7.22 (td， 1H)， 7.17 (d， 1H)， 7.05 (d， 1H)， 6.80 (t， 1H)， 6.74 (dd 1H)， 5.47 (ddt， 1H)， 5.38 (s， 2H)， 4.96 (t， 1H)， 4.70 (dd, 1H)， 4.36 (dd, 1H) 4.12 (t， 2H)， 3.79 (q， 2H)， 3.09 (d， 2H)， 2.98 (七重峰，1H)， 1.25 (d， 6H)。
MS: 471 (M+l)十实施例148: 5-烯丙基-6-幾基-l-[3-(2-幾基-乙氧基)-节基-4-(4-异丙基-苯 基)-lH-壹唑啉-2-酮
'H NMR (300 MHz, d6DMSO): 9.71 (s， 1H)， 7.38 (d， 2H)， 7.35 (d， 2H)， 7.30 (d， 1H)， 7.24-7.18 (m， 2H)， 6.82-6.76 (m， 3H)， 5.46 (线1H)， 5.39 (s， 2H)， 4.83 (t， 1H)， 4.70 (dd， 1H)， 4.35 (dd， 1H)， 3.91 (t， 2H)， 3.66 (q， 2H)， 3.08 (d， 2H)， 2.98 (七重峰，1H)， 1,25 (d， 6H)。
MS: 471 (M+l)+
实施例149: 5-烯丙基-l-(3，5-二曱氧基-千基)-6-羟基-4-(4-异丙基-苯基)-lH-全峻啉-2-酉同
'H NMR (300 MHz， d6DMSO): 9.72 (s， 1H)， 7.37 (d， 2H)， 7.35 (d， 2H)， 7.31 (d， 1H)， 7.22 (d， 1H)， 6.36 (m， 3H)， 5.47 (ddt， 1H)， 5.34 (s， 2H)， 4.70 (dd 1H)， 4.34 (dd， 1H)， 3.67 (s， 6H)， 3.08 (d， 2H)， 2.98 (七重峰，1H)， 1.25 (d， 6H)。
MS: 471 (M+l)+实施例150: l-千基-6-轻基-4-(4-异丙基-苯基)-5-丙基-lH-会唑啉-2-酮
在常压下，在阮内镍催化剂存在下，将20011^(519^1101)(2-烯丙基-6-千基氨基-3-羟基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮的6ml甲醇溶液氢化2小时。 滤除催化剂并将滤液蒸发。将100mg残余物溶解于0.6ml乙酸中并用 16.7mg (258nmol)氰酸钠在室温下处理2.5小时。将获得的粗产物用二氯甲 烷/碳酸氢钠水溶液萃取后，用包含少量甲醇的乙醚和二氯曱烷研制。
NMR (300 MHz， d6DMSO):9.58 (s， 1H)， 7.41-7.16 (m， IIH)， 5.43 (s， 2H)， 2.99 (七重峰，1H)， 2.19 (m, 2H)， 1.25 (d， 6H)， 1.18 (m， 2H)， 0.36 (t， 3H)。
MS: 413 (M+l)+
按照与上述实施例类似的方法制备下述实施例的化合物 实施例151: 6-羟基-l-异丁基-4-(4-异丙基-苯基)-5-丙基-lH-会唑啉-2-酮
'H NMR (300 MHz, CDC13): 7.44 (d， 2H)， 7.36 (d， 1H)， 7.27 (d， 2H), 7.11 (d， 1H)， 5.7 (宽峰，1H)， 4.17 (d， 2H), 2.96 (七重峰，1H)， 2.86 (dd， 2H), 2.26 (七重峰，1H)， 1.31-1.19 (m， 2H)， 1.27 (d， 6H)， 1.01 (d， 6H)， 0.46 (t， 3H)。
MS: 379 (M+l)+实施例152: 5曙环丙基曱基画l-(3，3-二曱基-丁基)画6-羟基-4画(4画异丙基國苯 基)-lH-会唑啉-2-酮
A. (6-氨基-2-环丙基曱基-3-羟基-苯基)-(4-异丙基-苯基)曱酮的合成
在5。C下，将515mg (5mmo1) N-亚硝基-N-曱基脲分少量多批加至搅 拌中的50ml乙醚和17.5ml 40%氢氧化钾溶液的混合物中制备重氮甲烷溶 液。最后一次加完10分钟后，将有机层分离并用氬氧化钾固体干燥。将该 重氮甲烷溶液加至包含152mg (0.68mmol) Pd(OAc)2的l.OOg (3.39mmol) (2-烯丙基-6-氨基-3-羟基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮的乙醚溶液中。在室 温下搅拌16小时后，将反应混合物过滤，蒸发至干并进行快速柱色i普純 化。
力麗R (300 MHz, CDC13): 7.78 (d， 2H), 7.29 (d， 2H)， 6.77 (d， 1H)， 6.55 (d， 1H)， 4.70 (s， 1H)， 3.40 (宽峰，2H)， 2.96 (七重峰，1H)， 2.35 (d， 2H)， 1.27 (d， 6H)， 0.88 (m， 1H)， 0.38 (m， 2H)， 0.09 (m， 2H)。
MS: 310 (M+l)+
B. 5-环丙基甲基小(3，3-二甲基-丁基)-6-羟基-4-(4-异丙基-苯基)-lH-喹唑啉 -2-酮的合成将lOOmg (0.32mmol) (6-氨基-2-环丙基甲基-3-羟基-苯基)-(4-异丙基-苯基)曱酮、40.5jiil (0.32mmol) 3，3-二曱基丁醛和28.5mg (0.45mmol) NaCNBH3在包含18.5pl (0.32mmol)乙酸的0.5ml 1，2-二氯乙烷中的混合物 在室温下搅拌18小时。为破坏过量的氢化物，先加入O.IM的盐酸，再加 入O.IM氢氧化钠水溶液使混合物碱化。将中间体用二氯甲烷萃取，并通过 制备反相HPLC纯化。
将50mg (0.13mmol)的这种中间体溶解于0.1ml乙酸中并用8.3mg (0.13mmol)氰酸钠处理。室温下搅拌3小时后，将反应混合物用二氯曱烷 和碳酸氢盐水溶液萃取。将蒸发有机相后获得的残余物用乙醚研制，获得 纯标题化合物。
，H NMR (300 MHz， CDC13): 7.44 (d， 2H), 7.42 (d, IH)， 7.26 (d, 2H)， 7.17 (d, IH)， 6.18 (s， 1H), 4.28 (m， 2H), 2.96 (七重峰，IH)， 2.34 (d， 2H)， 1.72 (m， 2H), 1.28 (d， 6H)， 1.09 (s， 9H)， 0.70 (m, IH)， 0.35 (m， 2H)，-0.08 (m， 2H)。
MS: 419 (M+l)+
采用与上述实施例类似的方法制备下述实施例的化合物
实施例153: 1-节基-5-环丙基甲基-6-羟基-4-(4-异丙基-苯基)-111-会唑啉-2-
酮NMR (300 MHz， CDC13): 8.0 (宽峰，1H)， 7.47 (d， 2H)， 7.29-7.22 (m， 8H), 7.01 (d， 1H)， 5.49 (s， 2H)， 2.96 (七重峰，1H)， 2.36 (d， 2H)， 1.27 (d， 6H)， 0.69 (m， 1H)， 0.17 (m， 2H)，-0.18 (m， 2H)。 MS: 425 (M+l)+
实施例154: 5-环丙基甲基-l-(3，4-二曱氧基-节基)-6-羟基-4-(4-异丙基-苯 基)-lH-喹唑淋-2-酮
'H醒R (300 MHz， d6DMSO): 9.58 (s， 1H)， 7.33 (s， 4H)， 7.27 (d, 1H)， 7.24 (d， 1H)， 6.98 (d， 1H)， 6.84 (d, 1H)， 6.69 (dd, 1H), 5.33 (s， 2H)， 3.67 (s， 3H)， 3.66 (s， 3H)， 2.95 (七重峰，1H)， 2.20 (d， 2H)， 1.22 (d, 6H)， 0.60 (m， 1H)， 0.05 (m， 2H)，-0.36 (m， 2H)。
MS: 485 (M+l)+
实施例155: 5-环丙基甲基-6-羟基-4-(4-异丙基-苯基)-l-(3-甲氧基-千 基)-lH-奮唑啉-2-酮'H NMR (300 MHz, d6DMSO): 9.60 (s， 1H)， 7.35 (d， 2H), 7.33 (d， 2H), 7.28 (d， 1H)， 7.20 (t， 1H)， 7.18 (d， 1H)， 6.82-6.74 (m， 3H)， 5.87 (s， 2H)， 3.67 (s， 3H), 2.96 (七重峰，1H)， 2.21 (d， 2H)， 1.22 (d， 6H)， 0.61 (m， 1H)， 0.05 (m， 2H)，-0.35 (m， 2H)。
MS: 455 (M+l)+
实施例156: 5-环丙基甲基-l-(3，5-二甲氧基-节基)-6-羟基-4-(4-异丙基-苯 基)-lH-奮唑啉-2-酮
'H NMR (300MHz， d6DMSO): 9.60 (s， 1H)， 7.34 (s, 4H)， 7.28 (d， 1H)， 7.17 (d， 1H)， 6.35 (s， 3H)， 5.32 (s, 2H)， 3.65 (s， 6H)， 2.95 (七重峰，1H)， 2.21 (d， 2H)， 1.22 (d， 6H)， 0.61 (m， 1H)， 0.05 (m， 2H)，-0.36 (m， 2H)。
MS: 485 (M+l)十
实施例157: 5-环丙基甲基-6-羟基-l-(4-羟基-3-甲氧基-千基)-4-(4-异丙基-苯 基)画lH曙会唑啉-2國酮'H NMR (300 MHz， d6DMSO): 9.59 (s， 1H)， 8.91 (s， 1H)， 7.33 (s， 4H) 7.28 (d， 1H)， 7.27 (d， 1H)， 6.94 (d， 1H)， 6.65 (d， 1H)， 6.60 (dd， 1H), 5.28 (s 2H)， 3.68 (s， 3H)， 2.95 (七重峰，1H)， 2.20 (d， 2H)， 1.22 (d， 6H)， 0.60 (m， 1H) 0.04 (m， 2H)，-0.36 (m， 2H)。
MS: 471 (M+l)+
实施例158: l-[(3-(3，4-二曱氧基-苯基)-丙基)l-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧 基-lH-会唑淋-2-酉同<formula>formula see original document page 155</formula>
A. 3-(3，4-二曱氧基-苯基)-丙-l-醇的合成
<formula>formula see original document page 155</formula>
将6.0g (28.5mmol) 3-(3，4-二甲氧基苯基)-丙酸的120ml无水THF溶 液冷却至0。C并在15分钟内用42.75ml硼烷THF配合物(1M溶液)处理。在室温下继续搅拌过夜。将形成的澄清溶液用冰/水浴冷却并通过加入
100ml饱和氯化铵溶液水解。用乙醚萃取，得到无色油，将其进行色镨纯化 (己烷/乙酸乙酯)，获得无色油。
iH画NMR (300 MHz， CDC13): 6.76-6.80 (m， 1H)， 6.70-6.74 (m， 2H)， 3.86 (s， 3H)， 3.85 (s， 3H)， 3.67 (t， 2H)， 2.62-2.69 (m， 2H), 1.82-1.93 (m， 2H)。 MS: 197 (M+l)+
B. 3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙醛的合成
通过加入4.32g (10.2mmol) Dess國Marin periodinane，在暗处氧化步骤 A制备的2.0g (10.2mmol)醛的40ml 二氯曱烷溶液。30分钟后反应完成。 将形成的悬浮液置于50ml 二氯甲烷中，用碳酸氢钠和20%疏代硫酸钠溶 液洗涂两次。浓缩有机层，得到一种浅褐色粗产物，对其进行色镨纯化(己 烷/乙酸乙酯)，获得黄色油。
'H-醒R (300 MHz， CDC13): 9.80 (t， 1H)， 6.70-6.81 (m， 5H)， 3.86 (s， 3H)， 3.85 (s， 3H)， 3.87-3.94 (m， 2H)， 2.72-2.80 (m， 2H)。
MS: 193 (M+l)+
C. {2-[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙基氨基]-5-炔丙氧基-苯基}-(4-异丙基-苯 基)-甲酮的合成向298mg (1.02mmol) (2-氨基-炔丙氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮的 6ml 二氯曱烷溶液中加入217mg (1.12mmol) 3-(3，4-二曱氧基-苯基)-丙醛和 4501111 (1.52mmol)四-异丙醇钛。将深红色溶液在室温下搅拌7小时。然后， 加入323mg (1.52mmol)三乙酰氧基硼氬化钠和300W EtOH，继续搅拌过 夜。将反应混合物用水和二氯甲烷萃取，真空浓缩，将粗产物进行色语纯化 (己烷/乙酸乙酯)，获得黄色油。
力-NMR (300 MHz, CDC13): 8.24 (宽三峰，NH)， 7.67 (d， 2H)， 7.28 (d， 2H)， 7.17 (d， 1H)， 7.11 (dd, 1H), 6.65-6.80 (m， 4H)， 4.51(d， 2H), 3.85 (s， 3H)， 3.84 (s， 3H)， 3.22 (q， 2H)， 2.97 (七重峰，1H)， 2.72 (t, 2H)， 2.46 (t, 1H)， 2.00 (五重峰，2H)，1.28 (d， 6H)。
MS: 472 (M+l)+
D. l-[3-(3，4-二曱氧基-苯基)-丙基-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-lH-会唑 啉-2-酮的合成
将步骤C制备的338mg (0.72mmol)产物的6ml AcOH溶液用70mg (l.lmmol)氰酸钠处理。将混合物在室温下搅拌1.5小时。在用乙酸乙酯/ 水处理后形成黄色产物，将其进行色镨纯化(二氯曱烷/甲醇)，得到黄色泡 沫。
H國NMR (300 MHz, CDC13): 7.67 (d， 2H)， 7.45 (d, 1H), 7.36 (d, 1H)， 7.35 (d, 2H)， 7.12 (d， 1H)， 6.74-6.80 (m， 3H)， 4.64 (d， 2H), 4.25-4.33 (宽多峰， 2H)， 3.86 (s， 3H)， 3.85 (s， 3H), 2.99 (七重峰，1H)， 2.77 (t， 2H)， 2.55 (t， 1H)，2.14 (五重峰，2H)， 1.30 (d， 6H)。 MS: 497 (M+l)+
E. l-[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙基]-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-lH-喹唑 啉-2-硫酮的合成
将步骤D制得的130mg (0.26mmo1)喹唑啉酮和122mg (0.30mmo1) Lawesson试剂在5ml苯中的混合物在70°C下搅拌2小时。溶液变成浅 红色。在总共3和5小时后，加入等量的Lawesson试剂，但反应仍然不完 全。在用乙酸乙酯和水萃取后，对粗产物进行色谦处理(己烷/乙酸乙酯)，获 得中间体，为黄色油。
力-醒R (300 MHz， CDC13): 7.71 (d, 2H)， 7.47 (d， 1H)， 7.30-7.40 (m， 4H)， 7.16 (d， 1H)， 6.82 (s， 2H)， 4.67 (d， 2H), 3.89 (s， 3H), 3.87 (s， 3H)， 2.99 (七重峰，1H)， 2.83 (t， 2H)， 2.57 (t, 1H)， 2.28 (宽峰，2H)， 1.29 (d， 6H)。
MS: 513 (M+l)+
按照类似的方法制备下述实施例的化合物 实施例159: 4-(4-异丙基-苯基)-1-(3-苯基-丙基)-6-炔丙氧基-111-会唑啉-2-
酮'H-NMR (300 MHz， CDC13): 7.69 (d， 2H)， 7.46 (d， 1H)， 7.28-7.38 (m， 5H), 7.18-7.26 (m， 3H)， 7.06 (d， 1H), 4.66 (d， 2H)， 4.26-4.34 (m， 2H)， 3.00 (七重峰,1H)， 2.84 (t， 2H)， 2'55 (t， 1H)， 2.16 (五重峰，2H)， 1.31 (d， 6H)。
MS: 437 (M+l)+
实施例160: {2-[2-(3，4-二曱氧基-苯基)-2-甲基-丙基氨基]-4，5-二甲氧基-苯 基}-(4-异丙基-苯基)-甲酮
A. 2-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-曱基-丙酸乙酯的合成在-75。C下，将2.00g (8.92mmol)乙基-3，4-二甲氧基苯基乙酸酯、 2.85ml (17.84mmo1) HMPA和3.34ml (53.52mmol)甲基跌的50ml THF溶 液用51.9ml (35.7mmol)LDA的THF溶液处理。在-75。C下搅拌18小时后， 将冷却的反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取。蒸发后， 获得仍然包含一些HMPA的粗二甲基化的化合物，将其直接用于如下所述 的转化过程。
!H NMR (300 MHz， CDC13): 6.88 (dd, 1H)， 6.86 (d， 1H)， 6.82 (d， 1H)， 4.12 (q， 2H)， 3.87 (s， 3H)， 3.87 (s， 3H)， 1.57 (s, 6H)， 1.20 (t， 3H)。
B. 2-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-曱基-丙-l-醇的合成
在5。C下，将卯9mg (约2mmol)如上所述粗产物的5ml甲苯溶液用 2.69ml (3.2mmol)的1.2M DIBAH的曱苯溶液处理两次。搅拌20小时后，加 入饱和氯化铵溶液。将反应混合物过滤并用乙醚萃取，蒸出溶剂后，获得 2-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-曱基-丙-l-醇。
，H NMR (300 MHz, CDC13): 6.94-6.91 (m， 2H)， 6.85 (d， 1H), 3.90 (s， 3H)， 3.88 (s， 3H)， 3.60 (s, 2H)， 1.34 (s， 6H)。
C. 2-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-丙醛的合成
将100mg (0.476mmo1) 2-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-丙-l-醇的lml 二 氯曱烷溶液用202mg(0.476mmol)Dess-Martin试剂在室温下处理。1小时
后，加入碳酸氢钠水溶液和硫代硫酸钠溶液，将产物用二氯曱烷萃取。将有机层蒸发，获得的醛的纯度足以用于还原胺化。
H匪R (300 MHz, CDC13): 9.44 (s， 1H)， 6.88 (d， 1H)， 6.83 (dd， 1H)， 6.74 (d， 1H)， 3.88 (s， 6H)， 1.46 (s， 6H)。
D. {2-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-曱基-丙基氨基-4，5-二甲氧基-苯基}-(4-异 丙基-苯基)-曱酮的合成
将143mg (0.476mmo1) (2-氨基-4，5-二甲氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲 酮、98mg(0.476mmol)2-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-曱基-丙醛、l.lg分子筛(4 A孔径)，5ml 1，2-二氯乙烷和31 nl (0.476mmol)乙酸的混合物搅拌l小时后， 加入41mg (0,666mmol) NaCNBH3。在4天之内，三次加入31jU乙酸 (0.476mmol)和41mg NaCNBH3 (0.666mmol)。加入1M盐酸以石皮坏过量的 氢化物，加入1M氢氧化钠将反应混合物碱化。通过过滤、再用二氯甲烷 萃取以及反相制备HPLC，分离出{2-[2-(3，4-二曱氧基-苯基)-2-曱基-丙基 氨基-4，5-二曱氧基-苯基}-(4-异丙基-苯基)-曱酮。
H匪R (300 MHz, CDC13): 7.50 (d， 2H)， 7.28 (d， 2H)， 7.13-7.00 (m， 3H)， 6.84 (d， 1H)， 6.14 (s， 1H)， 3.90 (s， 3H), 3.88 (s， 3H)， 3.86 (s， 3H)， 3.66 (s， 3H)， 3.35 (s， 2H)， 2.97 (七重峰，1H)， 1.52 (s, 6H)， 1.29 (d， 6H)。
MS: 492 (M+l)+
按照与上述实施例类似的方法制备下述实施例的化合物。实施例161: {2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙基氨基卜4，5-二甲氧基-苯基}-(4-异 丙基-苯基)-曱酮
'H NMR (300 MHz, CDC13): 7.53 (d， H)， 7.30 (d， 2H), 7.06 (s， 1H)， 6.46 (d， 2H)， 6.35 (t， 1H)， 6.22 (s， 1H)， 3.93 (s， 3H)， 3.79 (s， 6H)， 3.68 (s， 3H)， 3.50 (t， 2H)， 3.03-2.94 (m， 3H)， 1.31 (d， 6H)。
MS: 464 (M+l)+
实施例162: {4，5-二曱氧基-2-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-曱基-丙基氨基-苯 基}_(4-异丙基-苯基)-甲酮
'H匪R (300 MHz, CDC13): 7.51 (d， 2H)， 7.29 (d， 2H)， 7.25 (t， 1H) 7.05 (m， 1H)， 7.02 (s， 1H)， 6.99 (t， 1H)， 6.75 (dd， 1H)， 6.30 (s， 1H)， 3.91 (s 3H)， 3.78 (s， 3H)， 3.67 (s， 3H)， 3.40 (s, 2H)， 1.53 (s， 6H)， 1.30 (d， 6H)。
MS: 462 (M+l)+
162实施例163: {2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-丙基氨基-5-丙-2-炔氧基-苯 基}-(4-异丙基-苯基)-甲酮
醒R (300 MHz， CDC13): 7.56 (d， 2H)， 7.28 (d， 2H)， 7.16 (d, 1H)， 7.11 (dd， 1H)， 6.87 (d， 1H)， 6.68 (d， 2H), 6.30 (s， 1H)， 4.54 (d， 2H)， 3.77 (s， 6H)， 3.36 (s， 2H)， 2.98 (七重峰，1H)， 2.48 (仁1H)， 1.48 (s， 6H), 1.30 (d, 6H)。 MS: 486 (M+l)十
实施例164: {2-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙基氨基1-5-丙-2-炔氧基-苯基}-(4-异丙基-苯基)-曱酮
'H醒R (300 MHz, CDCI3): 7.59 (d， 2H), 7.30 (d, 2H), 7.20 (d, 1H) 7.15 (dd， 1H)， 6.82 (d， 1H)， 6.44 (d， 2H), 6.84 (t， 1H)， 4.55 (d， 2H) 3.79 (s 6H), 3.48 (t, 2H)。 3.03-2.93 (m， 3H), 2.49 (t， 1H)， 1,31 (d， H)。
MS: 458 (M+l)十实施例165: {2-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基氨基-4，5-二曱氧基-苯基}-(4-异 丙基-苯基)-甲酮
'H匪R (300 MHz， CDCb): 7.56 (d， 2H)， 7.32 (d， 2H)， 7.08 (s， 1H)， 6,84-6.83 (m， 3H), 6.67 (宽峰，1H)， 3.97 (s， 3H); 3.87 (s， 3H)， 3,87 (s， 3H)， (3.72 s， 3H)， 3.49 (t， 2H)， 3.08 (t， 2H)， 2.99 (七重峰，1H)， 1.31 (d， 6H)。
MS: 464 (M+l)+
实施例166: 4-乙基-4-{[2-(4-异丙基-苯甲酰基)-4,5-二曱氧基-苯基氨基卜曱 基卜己腈
'H NMR (300 MHz, CDC13): 9.18 (m，宽峰，1H)， 7.55 (d， 2H)， 7.30 (d， 2H)， 7.09 (s， 1H), 6.19 (s， 1H)， 3.98 (s， 3H)， 3.69 (s， 3H)， 3.01 (d， 2H)， 2.97 (七重峰，1H)， 2.34-2.28 (m， 2H)， 1.85-1.80 (m， 2H)， 1.49 (q， 4H)， 1.29 (d， 6H)， 0.88 (t， 6H)。实施例167: l-[2-(3，5-二曱氧基-苯基)-乙基l-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧 基-lH-会唑淋-2-酮
将15mg (33 nmol) {2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙基氨基1-5-丙-2-炔氧基 画苯基H4-异丙基-苯基)-曱酮和2.1mg (33 fimol) NaOCN的300 乙酸溶液 在室温下搅拌l小时。蒸出溶剂，将产物用二氯曱烷/乙醚重结晶。
醒R (300 MHz, CDC13): 7.70 (d， 2H)， 7.49 (d， 1H)， 7.43 (dd， 1H)， 7.37 (d， 2H)， 7.34 (d， 1H)， 6.50 (d， 2H)， 6.36 (t， 1H)， 4.68 (d， 2H)， 4.48 (dd， 2H)， 3.80 (s， 6H)， 3.09-2.97 (m， 3H)， 2.57 (t， 1H), 1,32 (d， 6H)。
MS: 483 (M+l)+
实施例168: {2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-丙基氨基1-4-羟基-5-甲氧基-苯基}-(4-异丙基-苯基)-甲酮
A. (2-氨基-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮的合成将1.34g (4.48mmol) (2-氨基-4，5-二曱氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲 酮、1.88 g乙石克醇钠和10ml DMF的混合物在110。C下加热5小时。加入 饱和碳酸氢盐水溶液(10ml)和100ml水。将产物用二氯甲烷萃取并进行硅 胶色谱处理(己烷/乙酸乙酯)。
H醒R (300 MHz, CDC13): 7.56 (d， 2H)， 7.30 (d， 2H)， 6.96 (s， IH)， 6.31 (s， IH)， 3.70 (s， 3H)， 1.30 (d， 6H)。
MS: 286 (M+l)+
B. {2-[2-(3，5-二曱氧基-苯基)-2-甲基-丙基氨基卜4-幾基-5-甲氧基-苯基}-(4-异丙基-苯基)-曱酮的合成
将41.1mg (144 fimol) (2-氨基-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮、45mg(216nmol)2-(3,5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-丙醛、180mg分子筛 (孔径4A)和0.50ml 二氯曱烷的混合物搅拌90分钟，然后加入8.23 pl (144 Hmol)和22mg NaCNBH3。 16小时后，加入1M盐酸石皮坏过量的还原剂，将 混合物用1M氢氧化钠溶液碱化。产物用二氯甲烷萃取并用反相制备HPLC 纯化。
166'H NMR (300 MHz， d6DMSO): 10.07 (s， 1H)， 8.71 (t，宽峰，1H)， 7.40 (d, 2H)， 7.31 (d， 2H)， 6.84 (s, 1H)， 6.56 (d， 2H)， 6.33 (t， 1H)， 6.26 (s， 1H)， 3.71 (s， 6H)， 3.50 (s， 3H)， 3.27 (d， 2H)， 2.94 (七重峰，1H)， 1.35 (s， 6H)， 1.23 (d， 6H)。
MS: 478 (M+l)+
按照与上述实施例类似的方法制备下述实施例的化合物 实施例169:氯化(2-苯并[l，3]二氧杂环戊烯-5-基-乙基)-[5-羟基-2-(4-异丙 基-苯曱酰基)-4-甲氧基-苯基]-铵
'H NMR (300 MHz, CD3OD): 7.71 (d， 2H)， 7.44 (d， 2H), 7.19 (s, 1H)， 6.98 (m， 1H)， 6.79 (s， 1H)， 6.75 (s, 2H), 5.90 (s, 2H)， 3.79 (s, 3H), 3.63 (t， 2H). 3.08-2.99 (m， 3H)， 1.32 (d， 6H)。
MS: 434 (M+l)+
实施例170: [2-(环丙基甲基-氨基)-4-羟基-5-甲氧基-苯基-(4-异丙基-苯基)-曱酮JH NMR (300 MHz, CDC13): 9.17 (宽峰，IH)， 7.55 (d， 2H), 7.29 (d， 2H) 7.04 (s， IH)， 6.39 (s， IH)， 6.15 (s, IH)， 3.71 (s， 3H)， 3.07 (d， 2H)， 2.98 (七重 峰，IH), 1.30 (d， 6H)， 1.19 (m， IH)， 0.60 (m， 2H)， 0.31 (m， 2H)。
实施例171: l-[2-羟基-2-(2，4，6-三曱基-苯基)-乙基-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙 -2-炔氧基-111-会唑啉-2-酮
将0.5g (1.57mmol) 4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-lH-会唑啉-2-酮、 0.254g (1.57mmol) 2，4，6-三甲苯基环氧乙烷、35.7mg (0.157mmol)千基三乙 基氯化铵和21.7mg (0.157mmol)碳酸钾在1ml 二5恶烷中的混合物在卯。C 下搅拌6天。将反应混合物用水/二氯曱烷萃取，蒸发有机相后，将残余物 通过制备型反相HPLC純化。
!H匪R (300 MHz， CDC13): 7.72 (d， 2H)， 7.54 (d， 1H)， 7.50 (d， 1H)， 7.43 (dd， 1H)， 7.38 (d， 2H)， 6.88 (s， 2H)， 5.66 (dd， 1H)， 4.93 (d， 1H)， 4.68 (d, 2H)， 4.37 (dd， 1H)， 3.02 (七重峰，1H)， 2.60 (s， 6H)， 2.57 (t， 1H)， 2.28 (s， 3H)， 1.33 (d， 6H)。
MS: 481 (M+l)+
TEBA, 二喷、烷 90°C, 18h按照与上迷实施例类似的方法制备下述实施例的化合物 实施例172: l-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羟基-乙基j-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔 氧基-lH-喹唑淋-2-酉同
<formula>formula see original document page 169</formula>
'H NMR (300 MHz, CDC13): 7,67 (d， 2H)， 7.49 7.43 (m， 3H)， 7.37 (d， 2H)， 7.10 (m， 2H)， 6.74 (tt， 1H)， 5.81 (dd， 1H)， 4.68 (d， 2H)， 4.51 (dd， 2H)， 4.38 (dd， 2H)， 3.01 (七重峰，1H)， 2.57 (t， 1H)， 1.32 (d， 6H)。
MS: 475 (M+l)+
实施例173: 4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1-[(￡)-2-(2，4，6-三曱基-苯基)-乙烯基I-lH-全唑啉-2-酮
<formula>formula see original document page 169</formula>
将50mg (0.104mmo1) l-[2-羟基-2-(2，4，6-三甲基-苯基)-乙基-4-(4-异丙 基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-lH-喹唑啉-2-酮和34.3 jd (0.208mmol)三氟曱磺酸 酐的0.5ml 1,2-二氯乙烷溶液在80。C下加热15分钟'用二氯甲烷/碳酸氢 钠水溶液萃取，再进行制备型反相HPLC，得到标题化合物。匪R (300 MHz， CDC13): 7.76 (d， 2H)， 7.68 (d， 1H)， 7.51 (d， 1H)， 7,41 (dd， 1H)， 7.40 (d, 2H)， 7.03 (d， 1H), 6.94 (s， 2H)， 6.71 (d， 1H), 4.69 (d， 2H)， 3.03 (七重峰，1H)， 2.58 (t， 1H)， 2.47 (s， 6H), 2.32 (s, 3H)， 1.33 (d， 6H)。 MS: 463 (M+l)+
采用类似于上述实施例所述的方法制备下述实施例的化合物 实施例174: 4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-l-((E)-苯乙烯基)-lH-喹唑啉 -2-酮
'H匪R (300 MHz, CDC13): 7.78 (d, 2H)， 7.64 (d， 1H)， 7.56-7.53 (m, 2H)， 7.51 (d， 1H)， 7.43-7.35 (m， 6H)， 7.25 (d, 1H)， 7.03 (d， 1H)， 4.70 (d， 2H)， 3.03 (七重峰，1H), 2.58 (t， 1H)， 1.34 (d， 6H)。
MS: 421 (M+l)+
实施例175: l-[(E)-2-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-乙烯基卜4-(4-异丙基-苯基)-6-丙 -2-炔氧基-lH-壹唑啉-2-酮'H NMR (300 MHz， CDC13): 7.77 (d， 2H), 7.60 (d， 1H)， 7.59 (s， 1H)， 7.51 (d， 1H)， 7.41-7.37 (m, 4H), 7.13 (d, 1H)， 6.96 (d， 1H)， 6.92 (d， 1H)， 4.70 (d， 2H)， 3,95 (s， 3H), 3.03 (七重峰，1H), 2.58 (t, 1H)， 1.33 (d， 6H)。
MS: 487 (30)， 485 (100) (M+l)+ (氯同位素模式)
实施例176: l-[(E)-2-(3，5-二曱基-苯基)-乙烯基l-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2曙 炔氧基-lH-会唑啉-2-酮
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 7.78 (d， 2H)， 7.64 (d， 1H)， 7.50 (d， 1H) 7.40 (d， 2H)， 7.37 (dd， 1H), 7.23 (d， 1H), 7.17 (s， 2H), 7.00 (s， 1H)， 6.93 (d 1H)， 4.69 (d， 2H), 3.03 (七重峰，1H), 2.58 (t， 1H)， 2.36 (s， 6H)， 1.33 (d， 6H)。
MS: 449 (M+l)十
实施例177: 2-苄硫基-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-喹唑啉A. 4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-lH-喹唑啉-2-硫酮的合成
将0.5g (1.71mmol) (2-氨基-5-丙-2-炔氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮 和0.23ml (1.71mmol)苯甲酰基异硫氰酸酯的5ml THF溶液在室温下搅拌3 小时，然后加入0.235 g碳酸钾和5ml曱醇。搅拌18小时，将反应混合物 用0.1 M盐酸酸化并用二氯甲烷萃取。蒸发有机相后，将残余物用乙醚研 制，得到标题化合物。
H醒R (300 MHz， d6DMSO): 13.79 (s， 1H)， 7.70 (d， 2H)， 7.54 (s, 2H)， 7.44 (d， 2H)， 7.32 (s， 1H)， 4.80 (s， 2H)， 3.69 (s， 1H)， 2.99 (七重峰，1H)， 1.24 (d， 6H)。
MS: 335 (M+l)+
B. 2-苄硫基-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-喹唑啉的合成向lOOmg (299 pmol) 4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-lH-会唑啉-2-硫酮的2ml THF溶液中加入35.5 pl (299 pmol)千基溴和76 pl (448 pmol) DIEA。在室温下搅拌18小时后，将反应混合物用二氯曱烷和水萃取。蒸 发有机层，将粗产物进行快速色i普純化，采用己烷/乙酸乙酯20:l作为洗脱剂。
H NMR (300 MHz， CDCI3): 7.88 (d， 1H)， 7.72 (d， 2H), 7.53-7.48 (m， 4H)， 7.40 (d， 2H)， 7.32-7.19 (m， 3H)， 4.71 (d， 2H), 4.56 (s, 2H)， 3.02 (七重峰， 1H)， 2.58 (仁1H)， 1.33 (d， 6H)。
采用与上述实施例类似的方法制备下述实施例的化合物 实施例178: 4-(4-异丙基-苯基)-2-异丙基硫基-6-丙-2-炔氧基-喹唑啉
'H NMR (300 MHz， CDC13): 7.83 (dm, 1H)， 7.73 (d， 2H)， 7.57-7.51 (m: 2H)， 7.39 (d， 2H)， 4.70 (d， 2H), 4.13 (七重峰，1H)， 3.01 (七重峰，1H)， 2.57 (t 1H), 1.50 (d， 6H)， 1.32 (d, 6H)。
实施例179: 2-异丁基硫基-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-喹唑啉'H NMR (300 MHz, CDC13): 7.84 (dd， 1H)， 7.75 (d， 2H)， 7.51 (dd， 1H)， 7.49 (s， 1H)， 7.40 (d， 2H)， 4.72 (d， 2H)， 3'22 (d， 2H)， 3.03 (七重峰，1H)， 2.58 (t， 1H)， 2.08 (九重峰，1H)， 1.34 (d， 6H), 1.10 (d， 6H)。
游离形式或可药用酸加成盐形式的如上所定义的本发明的试剂、例如 式I和II的试剂，特别是例举的那些，均显示出药理学活性并可用作药物， 如用于治疗如下给出的疾病。
磷酸肌醇形成试验
为测定在人曱状旁腺钾传感受体(PcaR)的拮抗活性，对化合物进行功 能试验，在用人PcaR稳定转染的CCL39成纤维细胞中测量对钙诱导的磷 酸肌醇形成的抑制作用。
将细胞接种于24孔板并生长至融合。然后，将培养物用[3司肌醇(74 Mbq/ml)在无血清的培养基中标记24小时。标记后，将细胞用改良的H印es 緩沖盐溶液(mHBS: 130mM NaCl, 5.4mM KC1， 0,5mM CaCl2， 0,9mM MgS04， 10mM葡萄糖，20mM HEPES， pH 7.4)洗涂一次并在37。C下、在 20mM LiCl的存在下用mHBS进行培养，以阻断肌醇单磷酸酶的活性。在 用5.5mM钙刺激PcaR之前3分钟加入试验化合物，并继续培养20分钟。 此后，将细胞用lOmM冰冷的曱酸进行萃取，并用阴离子交换色谱法和液 相闪烁计数法测定形成的砩酸肌醇。
细胞内游离钩试验
另一种测定对PcaR拮抗作用的方法包括测量对由细胞外钾刺激的细 胞内钧瞬时变化的抑制作用。
将用人PcaR稳定转染的CCL39成纤维细胞以40，000细胞/孔接种至 96孔Viewplates并培养24小时。然后，除去培养基，代之以新鲜的培养基， 该新鲜培养基含有2|uM Fluo-3 AM (Molecular Probes, Leiden,荷兰)。在 常规实验中，将细胞在37。C，5。/。C02下培养1小时。此后，将板用mHBS洗涤两次，然后向孔中重新加入100|il包含试验化合物的mHBS。在室温 下继续培养15分钟。为记录细胞内游离钙的变化，将板转移至荧光成像板 读数器(Molecular Devices, Sunnyvale, CA， USA)上。记录由5次测量值(每 次0.4秒)组成的基线(激发激光488nm)。然后，将细胞用4丐(2.5mM终浓度) 刺激，记录在3分钟内的荧光变化。
当在上述试验中进行测量时，本发明试剂的ICso值通常为约50|iM至 约10nM或更低。
现在已经确认，用曱状旁腺激素(PTH)和其类似物和片段对患者进行 控制治疗可对骨形成产生显著的合成代谢功效。因此，能够促进PTH释放 的化合物，如本发明的试剂，可用于预防或治疗与钙的消耗或再吸收增加 有关的骨疾病，或者那些刺激骨形成和骨中钙固定是有利的骨疾病。
因此，本发明的另一个方面包括一种用于预防或治疗与钩的消耗或再 吸收增加有关的骨疾病或者那些希望刺激骨形成和骨中钙固定的的骨疾病 的方法，其中，将有效量的本发明的试剂给药于需要这种治疗的患者。
另 一方面，本发明包括一种用于预防或治疗与4丐的消耗或再吸收增加 有关的骨疾病或者那些刺激骨形成和骨中钙固定是有利的骨疾病的药物组 合物，其包含本发明的试剂，以及可药用赋形剂、稀释剂或载体。
因此，本发明的试剂显示可用于预防或治疗所有与钩的消耗或再吸收 增加有关的骨疾病或者那些刺激骨形成和骨中钙固定是有利的骨疾病，如 各种起因的骨质疏松症(例如少年型、绝经期、绝经后、创伤后、由年老引 起的或由于皮质类固醇治疗或不运动引起的)、骨折、骨病，包括与骨骼去 矿化作用有关的急性期和慢性期、骨质软化症、牙周骨损失或由于关节炎 或骨关节炎造成的骨损失，或用于治疗曱状旁腺机能减退。
其它可预防或治疗的疾病和病症包括，例如，癫痫发作、中风、头外 伤、脊髓损伤、低氧引起的神经细胞损伤(如心搏停止或新生儿窘迫)、癩 痫症、神经变性性疾病(如早老性痴呆、杭廷顿氏舞蹈病和帕金森氏病)、 痴呆、肌紧张、抑郁症、焦虑、恐慌性疾病、强迫症、外伤后紧张性疾病、 精神分裂症、精神安定剂诱发的恶性综合征、充血性心力衰竭；高血压；肠动力疾病(如腹瑪)、结肠痉挛和皮肤病性疾病，如組织愈合，例如烧伤、溃 疡和创伤。
本发明的试剂特别适用于预防或治疗各种起因的骨质疏松症。
对于所有上述应用来说，指示的日剂量为约0.03至约300mg，优选 0.03至30,更优选O.l至10mg本发明化合物。本发明的试剂可一天给药 两次或一周给药两次。
本发明的试剂可以游离形式或可药用盐的形式给药。该盐可按照常规 方式制备，并显示出与游离化合物大致相当的活性。本发明还提供了一种 药物组合物，其包含游离碱形式或可药用盐形式的本发明试剂，以及可药 用的稀释剂或载体。该组合物可以常规方式配制。本发明的试剂可以任一 种常规途径给药，例如非肠道给药，如以注射溶液或混悬液的形式给药； 肠内给药，如口服给药，例如以片剂或胶嚢的形式给药；或者以透皮形式、 经鼻给药形式或栓剂的形式给药。
因而，本发明进一步提供了
a) 用作药物的本发明的试剂或其可药用盐；
b) 在需要进行治疗的患者中预防或治疗上述疾病的方法，该方法包 括向所述患者施用有效量的本发明的试剂或其可药用盐；
c) 用于制备例如在上述方法b)中使用的药物组合物的本发明的试剂 或其可药用盐。
根据本发明的另 一个实施方案，本发明的试剂可用做其它治疗方法的 助剂或辅剂，如采用骨吸收抑制剂的疗法，例如在骨质疏;^症的治疗中、 特别是采用钙、降钩素或其类似物或衍生物(如鲑鱼、鳗鱼或人降钾素)、 甾体激素如雌激素、部分雌激素激动剂或雌激素-孕酮联用、SERM(选择性 雌激素受体调节剂)，如雷洛昔芬、lasofoxifene、 TSE-424、 FC1271、替勃 龙(Livia條)、维生素D或其类似物或PTH、 PTH片断或PTH衍生物，如 PTH (1-84)、 PTH (1-34)、 PTH (1-36)、 PTH (1-38)、 PTH (1-31),或PTS 893的治疗中。200810169603.9 __--
当本发明的试剂作为辅剂与骨吸收抑制疗法联合给药时，共同给药的 抑制剂的剂量当然取决于所采用抑制剂药物的类型，例如，其是否为甾体 化合物或降钙素，并且还取决于所治疗的疾病、是治愈性的治疗还是预防 性的治疗，以及给药方案等。
权利要求
1. 式I的化合物其中，Y为O或S；R1表示1-3个取代基，其独立地选自OH、SH、卤素、NO2、取代或未取代的(低级烷基、低级烷氧基、低级链烯基、低级链烯氧基、低级链炔基、低级链炔氧基、低级烷酰基、环烷基、低级烷基砜、低级烷基亚砜或氨基)；R2表示1-3个取代基，选自卤素、取代或未取代的(低级烷基、低级链烯基、环烷基或低级烷氧基)；R3为a)被1-3个取代基取代或未取代的低级烷基，所述取代基选自环烷基、低级亚烷基、低级烷基、Br、F、CF3、CN、COOH、低级烷基-羧酸酯、OH、低级烷氧基或-Ox-(CH2)y-SOz-低级烷基，其中，x为0或1，y为0、1或2且z为0、1或2；或b)苄基，其a. 被单或二-(优选单-)取代，所述取代基为-Ox-(CH2)y-SOz-低级烷基或-Ox-(CR，R’)y-COO-R，其中，x、y和z如前所定义且R或R’为H或低级烷基，b. 被1或2个取代基取代，所述取代基选自吗啉代-低级烷氧基、芳基-低级烷氧基、N-低级烷基取代或未取代的芳基氨基-低级烷氧基，c. 在2-位上被低级烷氧基-、羟基-低级烷氧基-或低级烷氧基-低级烷氧基取代，d. 在其-CH2-基团上取代；或c)取代或未取代的(芳基-C2-C8-烷基、芳基-C2-C8-链烯基、杂芳基甲基或4-杂芳基苄基)；或当R1为2个取代基时，其中之一为OH，优选在6-位，另一个为取代或未取代的(低级烷基、环烷基-低级-烷基或低级链烯基)，优选在5-位，R3为H或取代或未取代的(低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、芳基环烷基、环烷基-低级烷基、环烯基-低级烷基、杂芳基-低级烷基、杂芳基、或羰基低级烷基)；或当R1为2-丙炔氧基且R2为异丙基时，R3还可以是被1-3个取代基取代的苄基，所述取代基选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、卤代低级烷基，如CF3；或当R1为2-丙炔氧基且R2为异丙基时，R3还可以是被OH以及第二个取代基和选择性的第三个取代基取代的苄基，所述取代基选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、-O-CH(H或低级烷基)-COO(H或低级烷基)；或当R1为2-丙炔氧基且R2为环丙基时，R3还可以是取代或未取代的低级烷基或苄基(优选R3还可以是被1-3个取代基取代的苄基，所述取代基选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、-O-CH(H或低级烷基)-COO(H或低级烷基))；或当Y为S且R1如前所定义但不为甲氧基时，R3还可以是取代或未取代的苄基；或者化合物，选自4-(4-异丙基-苯基)-1-(3，4-二氨基-苄基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮、1-(2，6-二氯-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮、1-苄基-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-硫酮；1-(3，5-二叔丁基-4-羟基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮、或1-[3-(2-羟基-乙氧基)-苄基]-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-硫酮；或者其可药用和可裂解的酯，或其酸加成盐；和条件是，当Y为O且R3为低级烷基或环烷基时，R3不为异丙基或环戊基；或条件是，式I的化合物不为4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1-吡啶-3-基甲基-1.H.-喹唑啉-2-酮、4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1-吡啶-2-基甲基-1.H.-喹唑啉-2-酮、1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮、4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1-(5-硝基-呋喃-2-基甲基)-1.H.-喹唑啉-2-酮或1-[2-(1.H.-吲哚-2-基)-乙基]-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮、4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1-苯乙基-1H-喹唑啉-2-酮、1-(2-羟基-2-苯基-乙基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮、甲磺酸2-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基酯、或乙酸2-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔氧基-2H-喹唑啉-1-基]-1-苯基-乙基酯、5-烯丙基-6-羟基-1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮、1-环丙基甲基-4-(邻甲苯基)-6-硝基-2(1H)-喹唑啉酮、1-乙基-4-(邻甲苯基)-6-氯-2(1H)-喹唑啉酮、1-环丙基甲基-4-(邻甲苯基)-6-氯-2(1H)-喹唑啉酮、1-环丙基甲基-4-(邻氟苯基)-6-氯-2(1H)-喹唑啉酮、1-环丙基甲基-4-(间氯苯基)-6-氯-2(1H)-喹唑啉酮、1-环丙基甲基-4-(邻氯苯基)-6-硝基-2(1H)-喹唑啉酮。
2.根据权利要求1式I，的化合物其中，Y为O或S;Rl和R2如权利要求1所定义;R3，为a) 被1-3个取代基取代的低级烷基，所述取代基独立地选自-S-低级 烷基、低级亚烷基、环烷基、Br、 F或CF3;或b) 苄基，其a. 被-Ox-(CH2)y-SOz-低级烷基单或二-(优选单-)取代，其中，x为0 或l，y为0、 l或2且z为0、 l或2，b. 被1或2个取代基取代，所述取代基选自吗啉代-低级烷氧基、 芳基-低级烷氧基、N-低级烷基取代或未取代的芳基氨基-低级 烷氧基，c. 在2-位上被低级烷氧基-、羟基-低级烷氧基-或低级烷氧基-低 级烷氧基取代，或c) 取代或未取代的(芳基乙烯基、芳基乙基、杂芳基曱基或4-杂芳基 苄基)；或当Rl为2个取代基时，其中之一为OH，优选在6-位，另一个为取代或未 取代的(低级烷基或低级链烯基)，优选在5-位，R3为H或取代或未取代的 (低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、芳基环烷基、环烷基-低级烷基、环烯 基-低级烷基、杂芳基-低级烷基、杂芳基、或羰基低级烷基)；或 当Rl为2-丙炔基且R2为异丙基时，R3还可以是被l-3个取代基取代的爷 基，所迷取代基选自低级烷基、低级烷氧基、卣素、卣代低级烷基，如CF3; -O-CH(H或低级烷基)-COO(H或低级烷基)；或当Rl为2-丙炔基且R2为异丙基时，R3还可以是被OH以及第二个取代基和选择性的第三个取代基取代的千基，所述取代基选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、-O-CH(H或低级烷基)-COO(H或低级烷基)；或当Rl为2-丙炔基且R2为环丙基时，R3还可以是取代或未取代的千基(优选R3还可以是被1-3个取代基取代的千基，所述取代基选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、-O-CH(H或低级烷基)-COO(H或低级烷基))；或当X为S且Rl如前所定义但不为甲氧基时，R3还可以是取代或未取代的苄基；或者化合物，选自4-(4-异丙基-苯基)-l-(3,4-二氨基-千基)-6-丙-2-炔氧基-lH-喹 唑啉-2-酮、l-(2，6-二氯-节基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-lH-喹唑啉 -2-酮、l-节基-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-lHi喹唑啉-2-硫酮；l-(3-二 叔丁基-4-羟基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-lH-喹唑啉-2-酮、或1-3-(2-羟基-乙氧基)-节基-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-111-喹唑啉-2-疏酮；或者其可药用和可裂解的酯，或其酸加成盐；和条件是，当X为0且R3为低级烷基或环烷基时，R3不为异丙基或环戊基; 或条件是，式I，的化合物不为4-(4-异丙基-苯基)-6-曱氧基-l-吡啶-3-基甲基 -1.11.-喹唑啉-2-酮、4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1-吡啶-2-基甲基-1.11.-壹唑 啉-2-酮、l-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-4-(4-异丙基-笨基)-6-甲氧基-1 .H.-喹唑啉 -2-酮、4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-l-(5-硝基-呋喃-2-基甲基)-l.H,喹唑啉 -2-酮或l-[2-(l.H.-吲哚-2-基)-乙基-4-(4-异丙基-苯基)-6-曱氧基-l.H.-奮唑 啉-2-酮、4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-l-苯乙基-lH-喹唑啉-2-酮、l-(2羟基 -2-苯基-乙基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-111-喹唑啉-2-酮、曱磺酸2- [4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔氧基-2H-喹唑啉-l-基甲基-苯基酯、或乙酸2-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔氧基-2H-喹唑啉-l-基H-苯基 -乙基酯、5-烯丙基-6-羟基-l-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-l.H,会唑啉-2-酮、 1-环丙基甲基-4-(邻曱苯基)-6-硝基-2(lH)-喹唑啉酮、1-乙基-4-(邻甲苯 基)-6-氯-2(lH)-喹唑啉酮、1-环丙基甲基-4-(邻甲苯基)-6-氯-2(lH)-会唑啉 酮、l-环丙基甲基-4-(邻氟苯基)-6-氯-2(lH)-喹唑啉酮、l-环丙基甲基-4-(间 氯苯基)-6-氯-2(lH)-喹唑啉酮、1-环丙基曱基-4-(邻氯苯基)-6-硝基-2(111)-会峻啉酮。
3.式II的化合物<formula>formula see original document page 7</formula>其中，Rl 、 R2和R3如权利要求1所定义；或化合物，选自{2-[2-(2-羟基-乙氧基)-千基氨基卜5-丙-2-炔氧基-苯基}-(4-异 丙基-苯基)-甲酮或{2-[(2，3-二曱氧基-喹喔啉-6-基甲基)-氨基-5-丙-2-炔氧 基-苯基}-(4-异丙基-苯基)-甲酮； 或者其可药用和可裂解的酯，或其酸加成盐；条件是，式II的化合物不为{2-[2-(3，5-二曱氧基-苯基)-2-甲基-丙基氨 基-4，5-二甲氧基-苯基}-(4-异丙基-苯基)-甲酮、(4-异丙基-苯基)-{5-甲氧基 -2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基-苯基}-甲酮、(4-异丙基-苯基)-{5-甲氧基-2-[(吡啶 -2-基甲基)-氨基1-苯基}-甲酮。
4.根据权利要求3的式II，的化合物<formula>formula see original document page 7</formula>其中，Rl和R2如权利要求1所定义且R3，如权利要求2所定义；或选自如 下的化合物{2-12-(2-羟基-乙氧基)-苄基氨基卜5-丙-2-炔氧基-苯基}-(4-异丙基-苯基)-甲酮或{2-[(2，3-二甲氧基-喹喔啉-6-基甲基)-氨基-5-丙-2-炔氧基-苯基}-(4-异丙基-苯基)-曱酮；或者其可药用和可裂解的酯，或其酸加成盐；条件是，式11，的化合物不为{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-丙基氨 基j-4，5-二甲氧基-苯基}-(4-异丙基-苯基)-甲酮、(4-异丙基-苯基)-{5-甲氧基 -2-[(吡淀-3-基曱基)-氨基1-苯基}-甲酮、(4-异丙基-苯基)-{5-曱氧基-2-[(吡啶 -2-基甲基)-氨基-苯基}-甲酮。
5. 用作药物的权利要求l、 2、 3或4的化合物。
6. 权利要求l、 2、 3或4的化合物在制备用于预防或治疗下述疾病的 药物中的用途，所述疾病为与钙的消耗或再吸收增加有关的骨疾病或者那些刺激骨形成和骨中4丐 固定是有利的骨疾病；或癫痫发作、中风、头外伤、脊髓损伤、低氧引起的神经细胞损伤、癲 痫、神经变性性疾病、早老性痴呆、杭廷顿氏舞蹈病和帕金森氏病、痴呆、 肌紧张、抑郁症、焦虑、恐慌性疾病、强迫症、外伤后紧张性疾病、精神 分裂症、精神安定剂诱发的恶性综合征、充血性心力衰竭；高血压；肠动 力疾病、腹泻、痉挛性结肠疾病、皮肤病、烧伤、溃疡、创伤；骨质疏松 症、幼年型骨质疏松症、绝经期骨质疏松、绝经后骨质疏松、创伤后骨质 疏松、骨折、骨病、骨质软化症、牙周骨损失或关节炎或骨关节炎引起的 骨损失，或曱状旁腺功能减退。
7. —种预防或治疗下述疾病的方法，所述疾病为 与钙的消耗或再吸收增加有关的骨疾病或者那些刺激骨形成和骨中4丐固定是有利的骨疾病；或癫痫发作、中风、头外伤、脊髓损伤、低氧引起的神经细胞损伤、癫 痫、神经变性疾病、早老性痴呆、杭廷顿氏舞蹈病和帕金森氏病、痴呆、 肌紧张、抑郁症、焦虑、恐慌性疾病、强迫症、外伤后紧张性疾病、精神分裂症、精神安定剂诱发的恶性综合征、充血性心力衰竭；高血压；肠动 力疾病、腹泻、痉挛性结肠疾病、皮肤病、烧伤、溃疡、创伤；骨质疏松 症、幼年型骨质疏松症、绝经期骨质疏松、绝经后骨质疏松、创伤后骨质 疏^^、骨折、骨病、骨质软化症、牙周骨损失或关节炎或骨关节炎引起的 骨损失，或曱状旁腺功能减退；其中，将有效量的权利要求1、 2、 3或4的化合物给药于需要这种治 疗的患者。
8. —种用于预防或治疗下迷疾病的药物组合物，所述疾病为与钙的消耗或再吸收增加有关的骨疾病或者那些刺激骨形成和骨中钩 固定是有利的骨疾病；或癫痫发作、中风、头外伤、脊髓损伤、低氧引起的神经细胞损伤、癫 痫、神经变性疾病、早老性痴呆、杭廷顿氏舞蹈病和帕金森氏病、痴呆、 肌紧张、抑郁症、焦虑、恐慌性疾病、强迫症、外伤后紧张性疾病、精神 分裂症、精神安定剂诱发的恶性综合征、充血性心力衰竭；高血压；肠动 力疾病、腹泻、痉挛性结肠疾病、皮肤病、烧伤、溃疡、创伤；骨质疏+〉 症、幼年型骨质疏松症、绝经期骨质疏松、绝经后骨质疏松、创伤后骨质 疏;^、骨折、骨病、骨质軟化症、牙周骨损失或关节炎或骨关节炎引起的 骨损失，或甲状旁腺功能减退；该组合物包含权利要求l、 2、 3或4的化合物，以及可药用赋形剂、 稀释剂或载体。
9.权利要求1的化合物的制备方法R3R2其中，各符号如权利要求1所定义，包括 a)环化式II的化合物R3IIR2采用缩合剂如氯磺酰基异氰酸酯(C1S02NC0)或氰酸钠或硫氰酸钠；或b)对于其中R3为取代或未取代的芳基-低级烷基的式I的本发明试剂，用 相应的取代或未取代的烷基卣化物将式XX的化合物在1-位上烷基化HR2并且，如果需要的话，将Rl、 R2或R3残基转化成另一种Rl、 R2或R3 残基，得到另 一种式I的化合物。
10.式n化合物的制备方法<formula>formula see original document page 11</formula>其中，Rl 、 R2和R3如权利要求1所定义， 包括使式X的相应的氨基二苯酮化合物烷基化<formula>formula see original document page 11</formula>其中，Rl和R2如权利要求1所定义，然后，如果需要的话，将Rl、 R2或 R3残基转化成另一种Rl、 R2或R3残基，得到另一种式II的化合物。
全文摘要
式I的化合物，其中，R1、R2、R3和Y如文中所定义，或者其可药用和可裂解的酯，或其酸加成盐，该化合物可用于促进甲状旁腺激素的释放，例如用于预防或治疗与钙的消耗或再吸收增加有关的骨疾病或者那些刺激骨形成和骨中钙固定是有利的骨疾病。
文档编号A61P5/18GK101445486SQ20081016960
公开日2009年6月3日 申请日期2003年12月22日 优先权日2002年12月23日
发明者E·阿尔特曼, J·雷诺, L·维德勒, M·格施帕赫, R·比尔利, S·韦勒 申请人:诺瓦提斯公司