可促进甲状旁腺激素释放的喹唑啉衍生物的制作方法

文档序号：3529642阅读：537来源：国知局
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专利名称：可促进甲状旁腺激素释放的喹唑啉衍生物的制作方法
技术领域：
背景技术：
14抑制骨吸收和治疗骨质疏松症，并进一步提出了该化合物可用作免疫抑制 剂用于治疗各种自身免疫性疾病。

发明内容
现在，已发现某些4-芳基-2(lH)-喹唑啉酮衍生物和2-取代的-4-芳基-壹唑啉衍生物具有其它有益的活性，已表明这些衍生物可用于其它药物应 用。
因此，本发明提供了式I化合物或其可药用并且可裂解的酯或其^口
成盐在制备用于促进甲状旁腺激素释放的药物中的用途
R2
其中
R3
R2
为
/NVR4'或
其中Y为O或S;
Rl表示l-3个取代基，其彼此独立地选自OH、 SH、卤素、N02、取代或 未取代的(低级烷基、低级烷氧基、低级链烯基、低级链烯氧基、低级链炔 基、低级链炔氧基、低级链烷酰基、低级烷基砜、低级烷基亚砜或J^); R2为H或取代或未取代的(低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、环烷基、环 烷基-低级烷基或羰基〗氏级烷基)；R3表示l-3个取代基，选自离素、取代或未取代的(低级烷基、环烷基、 低级烷氧基或M);
R4，为氰基、卤素、叠氮化物(-N-N-N)或取代或未取代的(低级烷基、低级 烷氧基、低级硫代烷氧基、芳氧基、芳基低级烷氧基或M)'
已经证实，用甲状旁腺激素(PTH)和其类似物及片段对患者进行控制 治疗对于骨骼形成具有显著的合成代谢作用。因此，那些可促进PTH释放 的化合物，如用于本发明中的化合物可用于预防或治疗与钾的排除或吸收 增加有关的骨疾病或者其中刺激骨形成和骨中钙固定是有利的骨疾病。
因此，本发明的另一个方面包括一种预防或治疗与钙的排除或吸收增 加有关的骨疾病或者其中刺激骨形成和骨中钙固定是有利的骨疾病的方 法，其中，向需要进行该治疗的患者施用有效量的如上所定义的式I化合
物或其可药用并且可裂解的酯或0口成盐。
本发明的另 一个方面包括一种用于预防或治疗与钙的排除或吸收增加 有关的骨疾病或者其中刺激骨形成和骨中钙固定是有利的骨疾病的药物组 合物，其包含如上所定义的式I化合物或其可药用并且可裂解的酯或酸加 成盐，并含有可药用赋形剂、稀释剂或载体。
在本发明所述的下述术语具有下述含义。
囟素是指I、 Br、 C1或F。
本文中，和有机基团和化合物一起使用的术语"低级，，是指支链或直链 的有机基团或化合物，其含有最多并且包括7个、优选最多并且包括4个、 更优选为l或2个碳原子。
低级烷基为支链或直链的基团，其包含l-7个碳原子，优选l-4个碳原 子。低级烷基表示例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基或叔丁 基。
卣代的低级烷基为被至多6个卤原子取代的C广C7低级烷基。 低级烷氧基为支链或直链的基团，其包含l-7个碳原子，优选l-4个碳
原子。低级烷氧M示例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丙氧基、
异丁氧基或叔丁氧基。低级烯烃、链烯基或链烯氧基为支链或直链的基团，其包含2-7个碳原 子，优选1-4个碳原子并且包含至少一个碳-碳双键。低级烯烃、低级链烯 基或低级链烯氧基表示例如乙烯基、丙-l-烯基、烯丙基、丁烯基、异丙烯 基或异丁烯基和其氧基等同物。
低级炔烃、链炔基或链炔氧基为支链或直链的基团，其包含2-7个碳原 子，优选1-4个碳原子并且包含至少一个碳-碳三键。低级炔烃或链炔基表 示例如乙炔基、丙-l-炔基、炔丙基、丁炔基、异丙炔基或异丁炔基和其氧 基等同物。
在本申请中，含氧取代基，如烷氧基、链烯氧基、链炔氧基、羰基等 包含其含硫同系物，如硫代烷氧基、硫代链烯氧基、硫代链炔氧基、硫羰 基、砜、亚砜等。
芳基表示碳环或杂环芳基。
碳环芳基表示单环、双环或三环芳基，例如苯基或被l、 2或3个取代 基单、二或三-取代的苯基，所述取代基选自低级烷基、低级烷氧基、芳 基、羟基、卤素、氰基、三氟曱基、低级亚烷二氧基和氧《2《3-亚烷基；或 l-或2-萘基；或l-或2-菲基。低级亚烷二氧基为与笨基的两个相邻的碳原 子连接的二价取代基，如亚甲二氧基或亚乙二氧基。氧基-CrC3-亚烷基也 是与苯基的两个相邻碳原子连接的二价基团，如氧基亚乙基或氧基亚丙 基。氧基-QrQr亚烷基-苯基的实例为为2,3-二氬苯并呋喃-5-基。
优选的碳环芳基为萘基、苯基或被下述基团单或二取代的苯基低级 烷氧基、苯基、卤素、低级烷基或三氟曱基，特别是苯基或被低级烷氧基、 卣素或三氟甲基单或二取代的苯基，尤其是苯基。
杂环芳基表示单环或双环杂芳基，例如吡咬基、吲味基、喹喔啉基、 会啉基、异壹啉基、苯并噻汾基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、 苯并噻二哇基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、嗜、唑基、异P恶峻基、三唑基、 四唑基、吡唑基、咪唑基、瘘吩基，或任何被取代的所述基团，特别是如上 所述被单或二取代的基团。
优选地，杂环芳基为吡咬基、吲咮基、喹啉基、吡咯基、噻唑基、异哺 喳基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻汾基，或任何被取代的所述基团，特别是如上所述被单或二取代的基团。
环烷基表示饱和环烃，其可被低级烷基取代或是未取代的，包含3-10 个环碳原子，其优选为被低级烷基取代或未取代的环丙基、环戊基、环己 基、环庚基或环辛基。
Rl可表示1-3个取代基；但更优选表示1或2个取代基。Rl取代基 可存在于5、 6、 7或8任何置上；例如，在5、 6或7位上，例如当Rl表 示2个取代基时，它们可位于5和6或6和7位。优选至少一个Rl取代基 在6位。
作为取代或未取代的(低级烷基、低 氧基、低级链烯基、低级链烯 氧基、低级链炔基、低级链炔氧基、低级链烷酰基或M)， Rl可被1或2 取代基取代，所迷取代基彼此独立地选自卤素(如Cl)、低级烷基(如乙基
或甲基)、低级链烯基、低级链炔基、环烷基(如C3-C6环烷基)或氰基。
特别优选的R1为炔丙氧基、曱氧基、乙氧基、烯丙氧基、2-氯乙氧 基、异丙氧基、正丙氧基、环丙基甲氧基、3-氯丙氧基、2-甲基-烯丙氧基、 正丁氧基、烯丙基、氨基、乙腈氧基(acetonitrileoxy)、甲基氨基、二甲基 氨基、炔丙基氩基或烯丙基氨基；特别是，如实施例中所述的那些。
作为取代或未取代的(低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、环烷基、环 烷基-低级烷基或羰基低级烷基)，R2可被至多5个，通常是1、 2或3个取 代基取代，所述取代M此独立地选自卤素、硝基、M、 M、 OH、 SH、低级烷基、低级烷氧基、低级疏代烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷 基磺酰基、低级烷flj^磺酰基、低级烷基皿氧基、三氟甲基、任选被卤 代的芳基、任选被氧代基团取代的吡咯烷基或-X-A-Z，
其中
-X-为画CO-O-、 -O-、 -CH2-0-、 CO-NR5-、國NR5國、CH2-NR5-、 -COCH2-、 -S-、 -SO-NR5-、 -S02-NR5-、 -NR5-C040-CO-，其中R5 为H或取代或未取代的(低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基-低级烷基、 芳基低级烷基或任选地单或二-低级烷基-取代的氨基低级烷基)，
-A-为C广do烷基，优选CVC8烷基，其任选地被一个或多个，如至多4
18个，优选l、 2或3个-0-、國S-或-NR5隱中断，
Z为H、卣素、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、-NR5R5，、 -N+R5R5，R5" 、 -COOH 、咪唑基、任选地被R5取代的-哌溱基、 CH(COOH)2、 -S03 、 -NR5-(CH2)nCH2-NR5R5，、 NR5-(CH2)nCH2-OR5、 4-吗啉基或四氢吡喃基，
其中R5、 R5，和R5，，彼此独立地为H或取代或未取代的(低级烷基、 低级烷氧基-低级烷基或芳基低级烷基，如巧l咮基乙基)，或
R5、 R5，或R5"可连接在一起形成取代或未取代的N-杂环，其包含3-8 个环原子，其中的一个或多个可进一步包含选自O、 S或-NR5-的其它杂原 子，其中R5如前所定义。
作为芳基-低级烷基或环烷基-低级烷基，R2优选为芳基甲基，如呋喃 基曱基、p比咬基曱基、萘甲基或奮啉基甲基，或者特别是苄基或环烷基-甲 基，如C3-C6环烷基-甲基，所有这些基团均可以如上所述被取代或是未取 代的，优选被-X-A-Z取代。
在X-A-Z中
-X优选为-CO画O-、 -O-、 -CH20-、 -CO-NR5-、 -NR5-、 -CH2-NR5-、 CO-CH2-或-NR5-CO-;
A优选为-CH2CH2-0-CH2CH2- 、 CH2CH2-CH2-OCH2-CH2-、
ch2n(ch3)-ch2-ch2-ch24 <:3-(:6亚烷基，且
Z优选为酸性或碱性基团，选自-NR5R5'、 -N+R5R5，R5"、 -COOH、 咪哇基、4-吗啉基、任选地被R5取代的-旅溱基、-CH(COOH)2或-S03一， 其中，R、 R，和R，，如上所定义。
作为羰基低级烷基，R2优选为低级烷氧基羰基甲基，如乙氧基羰基曱 基，或芳基羰基曱基，如苯基羰基甲基，或M羰基甲基。
优选的R2包括曱基、乙基、异丙基、3-氯丙基、异丁基、苄基、环 戊基、苯基羰基甲基、氰基曱基、乙氧基羰基甲基、2-羟基苄基、2-甲基 节基、2-硝基千基、2-氨基苄基、2-氯苄基、2-氟-苄基、2-(6-氯-己氧基)-卡基、2-(6-二甲基氨基-己氧基)-苄基、2-(6-咪唑-l-基-己氧基)-节基、3-羟基-千基、3-氯苄基、3-氟苄基、3-曱氧基苄基、3-甲氧基羰基苄基、3-(7-哌啶-l-基-庚氧基)-苄基、4-(3-二甲基氨基-丙基)-N-曱基-氨基甲酰基)-千 基、4-硝基苄基、4-溴苄基、4-氯苄基、4-氟千基、4-氨基苄基、4-羟基千 基、4-甲氧基苄基、4-三氟甲基千基、4-叔丁基千基、4-甲疏基节基、4-甲 氧基羰基苄基、4-曱氧基羰基-2-甲氧基苄基、4-甲基磺酰基苄基、4-甲基 羰基氧基千基、2，6-二氟千基、2，4-二氟千基、3，4-二氟爷基、3，4-二氯千基、 2，4,6-三氟千基、2，3，4，5，6-五氟节基、5-硝基呋喃-2-基甲基、2-氰基千基、
3- 氰基苄基、4-氰基苄基、5-氰基苄基、4-氰基曱氧基苄基、7-氟喹啉-2-基甲基、萘-2-基曱基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、3-4-[4-(2-曱氧基-乙基)-哌溱-l-基]-丁基羰基絲节基、3-(2-氧代-吡咯烷-l-基)-苄基、3-[(3-二甲基氨基-丙基)-N-甲基-絲絲M]苄基、3-(4-烯丙基-哌溱-l-基)乙酰 氨基-千基、3-(4-甲基-哌嗪-l-基)乙酰氨基-苄基、3-(4-(2-甲氧基-乙基)-哌 溱-l-基)乙酰絲-千基、3-(4-(2-甲氧基-乙基)-哌溱-l-基)-N-甲基乙酰絲-节基、3-(4-(3-二甲基氨基-丙基)-哌嗪-l-基)乙酰氨基-苄基、3-(2-(4_甲基-哌。秦-l-基)-乙酰絲)-苄基、3-(4-(4-(3-二甲基#^-丙基)-哌溱-1-基)丁跣氨 基)-节基、3-(4-[(2-甲氧基-乙基)-N-曱基-i^-丁酰氨基)-苄基、3-(4-吗啉 -4-基-丁酰絲)-节基、3-(4-曱基-哌溱-l-基)丁酰M-苄基、苯基乙基、苯 并U，2，5]噻二唑-5-基甲基、噻唑-2-基曱基、3-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基-节基、3-(2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-苄基、
4- (2國{2画[2画(2-曱氧基-乙氧基)-乙氧基- 乙氧基}画乙氧基)-苄基、3誦(2-曱氧基隱 乙氧基)-苄基、3-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基1-乙氧基}-苄基、3-[2-(四 氢-吡喃-2-氧基)-乙氧基-苄基、3-(2-羟基-乙氧基)-苄基、2-{2-2-(2-甲氧基 -乙氧基)-乙氧基]-乙氧基V苄基、2-曱磺酰基苄基、2-羟基苯基-乙基、2-乙酰基-2-苯基-乙基，2-氧代-2-苯基-乙基、2-(4-氟-苯基)-2-氧代-乙基、环 己基甲基、3-(2-(2-二甲基絲-乙氧基)-乙氧基羰基)-节基，特别是在下述实 施例中所述的那些。
R3表示l、 2或3,例如，l个取代基，其在2-位或3_位，或更优选在 4-位，其选自卣素、取代或未取代的(低级烷基或M)，其中，低级烷基优选为未取代的，^J^优选为被低级烷基单或二-取代的。
优选的R3包括甲基、乙基、异丙基、叔丁基或氯。首选在4-位上 的异丙基。
作为低级烷基，R4优选为未取代的，如曱基或乙基或卤代的如三氟曱基。
作为低级烷氧基(包括硫代烷氧基)，R4优选为d-C4烷氧基，如曱氧 基、乙氧基、异丙氧基或丁氧基，其是取代或未取代的，优选被一个选自 OH或芳基、如苯基或吡咬基的取代基取代。
作为芳氧基，R4优选为苯氧基或吡啶氧基芳基，如3-吡啶氧基。 作为氨基，R4可为未取代的，被任选卤代的单或二-低级烷基取代的， 二取代从而形成任选地被单或二-低级烷基取代的5-7元杂环，所述杂环任 选地进一步包含选自O、 S、 N或NR的其它杂原子，其中R为H或低级 烷基。
优选的R4包括氯、氟、氰基、甲基、-N=N=N、三氟甲基、甲氧基、 异丙氧基、硫代异丙氧基、3-吡啶氧基、4-曱基-3-吡啶氧基、苯氧基、2，2，2-三氟乙基氨基、2-羟基乙氧基、3，5-二曱基-4-吗啉基、2-甲基苄氧基、3-吡 ^甲氧基，特别是，如下述实施例中所述的那些。
在本发明的优选实施方案中，提供了式II或式m的化合物或其可药 用并且可裂解的酯或其酸加成盐在制备用于促进甲状旁腺激素释放的药物 中的用途<formula>formula see original document page 21</formula>其中
Y为O或S;Rl，表示l或2个取代基，其彼此独立地选自H、 OH、卣素、N02、取代 或未取代的(低级烷基、低级烷氧基、低级链烯基、低级链烯氧基、低级链 炔基、低级链炔氧基、低级链烷酰基或氨基)，其中，任选存在的取代基为 l或2个彼此独立地选自囟素(如氯)、低级烷基(如乙基或甲基)、低级链烯 基(如烯丙基)、低级链炔基(如炔丙基)、环烷基(如QrC6)或氰基的取代基； R2，为H或取代或未取代的(低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、环烷基、环 烷基-低级烷基或羰基低级烷基)，这些基团可被最多5个取代基，通常为1、 2或3个取代基所取代，所述取代M此独立地选自卣素、硝基、氰基、 氨基、OH、 SH、低级烷基、低级烷氧基、低级硫代烷氧基、低级烷氧基 羰基、低级烷基磺酰基、低级烷氧基磺酰基、低级烷基羰基氧基、三氟甲 基、任选地卣代的芳基、任选被氧代基团取代的吡咯烷基或-X-A-Z， 其中
-X-为-CO画O画、-O隱、-CH2-0-、 -CO-NR5-、 -NR5-、 -CH2-NR5-、 -CO-CH2-、 -S-、 -SO-NR5-、 -S02-NR5-、- 115-<:0誦或-0-<:0-,其中R5 为H或取代或未取代的(低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基-低级烷基、 芳基低级烷基或任选地单或二-低级烷基-取代的氨基低级烷基)，
-A-为d-do烷基，优选C3-Cs烷基，其任选地被一个或多个，例如至 多4个，优选l、 2或3个-O-、 -S-或-NRS-中断，
Z为H、卣素、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、-NR5R5，、 -N+R5R5，R5" 、 -COOH 、咪唑基、任选地被R5取代的-哌嗪基、 -CH(COOH)2、 -S03 、 -NR5-(CH2)n-CH2-NR5R5，、 -NR5-(CH2)n-CH2-OR5、 4-吗啉基或四氬p比喃基，
其中R5、 R5，和R5，，彼此独立地为H或取代或未取代的(低级烷基、 低级烷氧基-低级烷基或芳基低级烷基)，或
R5、 R5，或R5，，可键合在一起形成取代或未取代的N-杂环，其包含3-8 个环原子，其中的一个或多个可进一步包含选自O、 S或-NR5-的其它杂原 子，其中R5如前所定义；
R3，表示1个在4-位上的取代基，其选自取代或未取代的(低级烷基或氨基)，其中的低级烷基优选为未取代的，并且氨基优选被低级烷基单或二-
取代；
R4，为卤素；氰基；未取代的低级烷基；未取代的或被一个选自OH或 芳基(如苯基或吡啶基)的取代基取代的(d-C4烷氧基、苯氧基或吡咬氧 基)；未取代的氨基；被任选囟代的单或二-低级烷基取代的氨基；或二取 代从而形成任选地被单或二-低级烷基取代的5-7元杂环的氨基，所述杂环 任选地进一步包含选自O、 S、 N或NR的其它杂原子，其中R为H或低 级烷基。
式I化合物包括许多新化合物，这些新化合物本身也属于本发明的保 护范围之内。
因此，本发明包括式IV的化合物或其可药用并且可裂解的酯或其酸 力p成盐
其中，Rl，如前所定义，R3，，为低级烷基且R2"为取代或未取代的低级烷基, 如异丙基、芳基-低级烷基，如苄基、环烷基-低级烷基，如环己基甲基、芳 基，如苯基或环烷基，如环戊基或环己基；
条件是，式IV的化合物不为l-苄基-4-苯基4-硝基-2(lH)-喹唑啉酮、1-(2-吡咬基甲基)-4-苯基-6-硝基-2(lH)-喹唑啉酮、1-(2-呋喃基甲基)-4-苯基-6-硝基-2(lH)-全哇啉酮或l-p-噻吩基曱基)-4-苯基-6-硝基-2(lH)-会喳啉酮。
优选地，R2，，为取代或未取代的芳基-曱基，特别是苄基。任选存在的取 代基如前所定义。
在另 一个实施方案中，本发明涉及式V的化合物或其可药用并且可裂 解的酯或其酸加成盐其中，R1，和R2，如前所定义，且
R4"为卤素；氰基；曱基；乙基；三氟甲基；或未取代或被一个选自OH 或芳基(如苯基或吡吱基)的取代基取代的(CVC4烷氧基、苯氧基或吡啶氧 基)；或未取代的氨基；被任选卣代的单或二-低级烷基取代的氨基；或二 取代从而形成任选地被单或二-低级烷基取代的5-7元杂环的氨基，所述杂 环任选地进一步包含选自O、 S、 N或NR的其它杂原子，其中R为H或 低级烷基。
特别是，本发明包括在如下实施例中所述的式IV化合物。
特别优选的式IV化合物包括 6-炔丙基氨基-l-苄基-4-(4-异丙基-苯基)-l.H,喹唑啉-2-酮； 6-烯丙基絲-l-苄基-4-(4-异丙基-苯基)-l丑，喹唑啉-2-酮； "节基—4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-l.H,喹唑啉-2-酮； 6-烯丙氧基-1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-l .H,喹唑啉-2-酮；
1- 异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-l.H,喹唑啉-2-酮；
5- 烯丙基-6画羟基-1画异丙基画4-(4誦异丙基-苯基)画1.11.-壹峻啉-2画酮； 3_[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔氧基-2H-喹唑啉-l-基曱基-苯甲酸
2- (2-二甲基M-乙氧基)-乙酯(三氟乙酸盐)；
1-(2-氟-节基)-4-(4-异丙基-苯基)-6,7-二甲氧基-lH-喹唑水2-酮； L爷基—4-(4-异丙基一苯基)-6-炔丙氧基-l.H,喹唑啉-;2-酮；
6- 烯丙氧基-l-爷基-4-(4-异丙基-苯基)-l.H,-喹唑啉-:2-酮；
乙酸4-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2.H.-喹唑啉-l-基曱基-苯酯; l-苯并[l，2，5噻二唑-5-基曱基-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-lH-喹唑水2-酮；
l-(2-羟基-节基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-lH-全峻啉-2-酮； 1-(2-羟基-卡基)-4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-lH-喹唑啉-2-酮； l-(3-羟基-节基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-lH-查唑啉-2-酮； l-[2-(6-咪唑-l-基-己氧基)-千基l-4-("4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-lH-喹唑 淋-2-酮；
4-(4-异丙基-苯基)-l-[3-(7-哌啶-l-基-庚氧基)-苄基-6-丙-2-炔氧基-lH-喹唑 啉-2-酮(三氟乙酸盐)；
4-(4-异丙基-苯基)-1-{3-[2-(2-甲氧基-乙乙氧基-苄基}-6-丙-2-炔氧基 -lH-壹唑啉-2-酮；
4-(4-异丙基-苯基)-1-[3-(2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧 基)-苄基-6-丙-2-炔氧基-lH-喹唑^2-酮；
4-(4-异丙基-苯基)-1-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苄基-6-丙-2-炔氧基-lH-喹唑啉 -2-酮;
4-(4-异丙基-苯基)-1-(3-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基卜乙氧基}-苄基)-6-丙-2-炔#^-lH-会峻啉-2-酮；
4-(4-异丙基-苯基)-1-{2-[2-(2-曱氧基-乙氧基)-乙氧基卜苄基}_6-丙-2-炔氧基 画lH-唾喳淋-2-酮； '
1- [3-(2-羟基-乙氧基)-苄基-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-111-喹唑#"2-
酮；
4-(4-异丙基-苯基)-1-(2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苄基)-6-丙-2-炔氧基-lH-喹唑^-2-酮；
曱磺酸2-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-丙炔氧基-:2H-喹唑啉-l-基甲基-苯酯；
2- [(3-二甲基狄-丙基)-曱基-氨基]-N- {3- [4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙 氧基-2H-喹唑啉-l-基曱基卜苯基卜乙酰胺；
4-(4-异丙基-苯基)-l-[3-0氧代-吡咯烷-l-基)-苄基H-炔丙氧基-lH-喹唑啉 -2-酮；2-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基卜N-P-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙 氧基-2H-喹唑啉-l-基甲基l-苯基卜乙酰胺；
N-卩,-(4-异丙基-苯基口-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-l-基甲基I-苯 基}-2-(4画曱基-旅唤画l-基)画乙酰胺；
]\-{3-4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-211-喹唑啉-1-基甲基-苯 基}-2-[4-(2-曱氧基-乙基)-哌溱-l-基]-乙酰胺；
4-[4-(3-二甲基氨基-丙基)-哌嗪-l-基j-N-(3-4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔 丙氧基-2H-喹峻d-基甲基I-苯基卜丁酰胺；
N-(3-4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-l-基甲基-苯 基}_4-[(2-甲氧基-乙基)-曱基-tJ^丁酰胺；
N-(3-[6-烯丙氧基-4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-2H-喹唑啉-l-基甲基卜苯 基}_4-(4-甲基-派溱-l-基)-丁酰胺；
l-千基—4-(3-氯-4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-lH-会峻啉-2-酮； 1 -环己基曱基-4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-111-喹唑啉-2-酮； {2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-曱基-丙基氨基]-4,5-二甲氧基-苯基}-(4-异丙基
-苯基)-甲酮；
l-(2-羟基画苄基)画4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-l.H.-喹唑啉-:2-酮；
l一[2-(4-氟-苯基)-2-氧代-乙基-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-lH-喹唑啉
-2画酮，
或其可药用并且可裂解的酯或其酸加成盐。
如以下所述，式II化合物可通过将式VII化合物环化进行制备
其中，Rl，、 R2，和R3，如上所定义。式VII化合物具有作为PTH释放促进剂的活性，因此，本发明包括其用作PTH释放促进剂的用途，并且当化合 物本身是新化合物时，也包括化合物本身。
因此，本发明提供了式VII，化合物或其可药用并且可裂解的酯或其酸 加成盐(在制备用于促进曱状旁腺激素释放的药物中的用途)
<formula>formula see original document page 27</formula>
其中，Rl、 R2和R3如上述对式I的定义；
或者Rl作为2-位上的取代基与R2相连形成一个取代或未取代的4-8个环 原子的含N烃环，该环任选地进一步含有选自O、 S或NR5的其它杂原子， 其中R5为H或取代或未取代的(低级烷基、低级烷氧基-低级烷基或芳基 低级烷基)。
本发明还包括采用式VII，的化合物和其酯和盐预防或治疗与钙的排除 或吸收增加有关的骨疾病或者其中刺激骨形成和骨中钙固定是有利的骨疾 病的方法和药物組合物。
在式VII，的化合物中，Rl、 R2和R3具有对式I化合物优选的含义。 Rl取代基可存在于苯胺环的2、 3、 4或5位的任何位置；例如，在2、 3 或4位，例如当Rl表示2个取代基时，可存在于3和4或4和5位。优选 至少一个Rl取代基在4位。
因此，在优选的实施方案中，本发明提供了式VII化合物或其可药用 并且可裂解的酯或其酸加成盐(在制备用于促进甲状旁腺激素释放的药物 中的用途)R3'
其中，Rl'、 R2，和R3，如上述对式II的定义。
式VII"化合物包括许多新化合物，这些新化合物本身也包含在本发明 的范围之内。
因此，本发明包括式VII"化合物或其可药用并且可裂解的酯或其酸加
成盐
vir
R3"
其中
各Rl"彼此独立地为H、低级烷氧基、低级链烯氧基、低级链炔氧基、低 级烷基氨基、低级链烯基氛基或低级链炔基氨基；
R2，"为低级烷基、芳基甲基、环烷基曱基或被最多5个取代基取代的芳基 曱基或环烷基甲基，所述取代基彼此独立地选自卤素、硝基、氰基、OH、 SH、低级烷基、低级烷氧基、低级硫代烷氧基、低级烷氧基羰基、低, 氧基磺酰基、低级烷氧基g氧基、三氟甲基、苯基或-X-A-Z，其中-X-、 -A-、 -Z如上所定义； R3，，为取代或未取代的(低级烷基或M)。
因此，在优选的实施方案中，本发明包括在如下实施例中所述的式vn"化合物。
以上列出的式i、 n、 iii、 iv、 v、 vn，、 vn和vn，，的化合物在下文 中称为本发明的试剂。
包含游离羟基的本发明的试剂也可用于形成可药用、生理学上可裂解 的酯，这样，其中的新化合物也包括在本发明的范围之内。这种可药用酯 优选前药酯^f生物，如在生理条件下通过溶剂分解或裂解可转化成相应的 含游离羟基的本发明试剂的那些。适宜的可药用前药酯为得自羧酸、碳酸 单酯或氨基甲酸的那些，有利的是得自取代或未取代的低级链烷酸或芳基 羧酸的酯。
本发明的试剂也可以可药用盐的形式存在，这样，其中的新化合物也 包括在本发明的范围之内。可药用盐包括与常规酸的酸加成盐，例如，无 机酸，如盐酸、硫酸或磷酸，或者有机酸，例如，脂族或芳族羧酸或磺酸，如 乙酸、三氟乙酸、丙酸、琥珀酸、幾基乙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠 檬酸、抗坏血酸、马来酸、富马酸、羟基马来酸、丙酮酸、双羟萘酸、甲
磺酸、曱苯磺酸、萘磺酸、磺胺酸或环己基M磺酸；也包括氨基酸，如精
氨酸和赖氨酸。对具有酸性基团如游离羧基的本发明化合物，可药用盐也 可为金属或铵盐，如碱金属或碱土金属盐，如钠、钾、镁或钙盐，以及与氨 或适宜的有机胺形成的铵盐。
式ii和iii的本发明试剂可按照下述过程制备
式ii的本发明试剂<formula>formula see original document page 29</formula>
其中，Rl，、 R2，和R3，如上所定义，可通过将式VII化合物用缩合剂如氯代磺酰基异氰酸酯(C1S02NC0)或氰酸钠或疏氰酸钠和乙酸 缩合来制备，然后，如果需要的话，可将R1，、 R2，或R3，残基转化成另一 种Rl，、 R2，或R3，残基，得到另一种式II化合物。例如，将溶液中的式 VII的二苯酮用氯代磺酰基异氰酸酯的溶液，例如在苯中的溶液在冷却下， 例如在0。C下进行处理。
其中Rl，为硝基的式II的本发明试剂可通过将硝基还原，例如用阮内 镍在EtOH/THF溶液中还原或者用铁在AcOH溶液中还原，转化成其中 Rl，为"lL基的式n的试剂。其中R1，为氛基的式II的本发明试剂可通过与 相应的卣化物、如溴化物反应转化成其中Rl，为被低级链烯基、低级烷基 或低级链炔基单或二-取代的氨基的相应试剂，所述反应在适宜的碱和其它 适宜试剂的存在下进行，例如对于单烷基化反应，在TMSC1 (作为中间体 保护基以就地提供单保护)和Htinig碱的存在下在CH2C12中进行，或在 K2C03/DMF的存在下进行。
式VII的二苯酮化合物(其中Rl，为活化基团，例如在6位的N02)可通 过将式VIII的相应的氯代前体用相应的胺R2，NH2进行胺化来制备，<formula>formula see original document page 30</formula>其中，R1，和R3，如上所定义；例如将式VIII化合物与胺一起加热，例如，在密封管中在65。C下加热10小时。
式VIII化合物可通过用例如Jones试剂氧化相应的式IX醇获得
其中，R1，和R3，如上所定义。
式IX的醇可通过使式X的2-氯苯甲醛与式XI的相应有机金属化合物 进行偶联获得
其中，Rl，和R3，如上所定义，M例如为MgBr、 Li或Ti(OR)3;如在下述实 施例中所述。
或者，式VII的二苯酮化合物可这样制备将式XXX的相应的胺
用相应的溴化物R2，Br和适宜的碱如K2C03处理。或者，式VII的化合物 可这样制备用胺XXX还原胺化相应的醛，采用Ti(I-Opr)4作为脱水剂并 用NaBH(OAc)3作为还原剂；胺XXX可由相应的硝基牛汴生物通过还原获 得，例如用阮内镍还原；硝基衍生物可通过将式XXXI的相应二苯酮用发 烟硝酸进行硝化获得XXXI
其中，R3，如前所定义并且R1，，为活化基团。
式XXXI化合物可通过用例如Jones试剂氧化相应的醇获得，所述的 醇又可以通过将得自式XXXIII的相应溴化物的有机金属化合物和式 XXXII的醛偶联获得；例如如实施例中所述。
H7
XXXII
R，
xxxm
、Br
式XXX的胺也可以通过直接使式XV的2-氩基腈与式XXXIV的R3，-取代的溴化物偶联进行制备，
Br
,NH2 'CN
XXMV
例如，包括将2-氮基腈化合物与溴化物和BuLi的加成产物进行加成，通 常是在冷却下进行，如在实施例中所述的。
或者，式II的本发明试剂可这样获得将式XII的化合物
XII
32其中，Rl'、 R2，和R3，如上所定义，用光气进行环化；例如，按照以下实施 例中的描述进行，然后，如果需要，将R1'、 R2，或R3，残基转化成另一种 Rl'、 R2，或R3，残基，得到式II的另一种化合物。
例如，其中Rl，表示二-低级烷氧基(如6,7-二甲氧基)的式II化合物可 转化成相应的二羟基化合物，例如用BBr3处理；而二羟基化合物可转化成 相应的二链烯氧基化合物，即用相应的链烯基溴(如烯丙基溴)进行处理。
在另一个具体实施方案中，本发明的喹唑啉硫酮试剂可这样制备通 过改变上面所述的方法，其中，用硫光气代替光气。
式XII的亚胺化合物可这样获得将式XIII的相应的腈与相应的 Grignard试剂或式XIV的苯基锂化合物偶联，后者由丁基锂和相应的溴 苯化合物制得
式XIII的腈可由式XV的相应的2-氛基腈通过与R2，硪化物或溴化物反应 获得；例如如实施例中所述。
在另 一个实施方案中，式n的本发明试剂可通过将式XVII的化合物
例如在高碘酸钠和痕量的三氯化钌水合物的存在下氧化获得。
33式XVII的3，4-二氢-l.H,喹唑啉-2-酮可这样获得将XVIII的苯基脲 化合物与式XIX的醛进行偶联；
例如按照实施例中的描述进行。式XVIII的脲可通过用氰酸钠在乙酸中处 理式XX的前体获得
式XX的相应化合物可通过用相应的R2，囟化物处理相应的胺获得；例如 按照实施例中的描述进行。
其中R2，为取代或未取代的千基的另一种式II的本发明试剂可通过将 式XXXXII的本发明试剂
用相应的取代或未取代的节基卣化物在l-位进行烷基化来制备；例如，反 应在例如LiHMDS和Nal的存在下，在溶液如THF/DMF中，采用温和的 加热来进行。式XXXXII的试剂可这样制备在加热下用HC1的二喁烷溶 液处理其中R4，为的氯相应的式III化合物。其中R4，为氯的式III化合物 可这样制备使相应的R3，-取代的苯硼酸与相应的式XXXXHI的Rl，-取 代的2，4-二氯喹唑啉偶联
H
力O反应通常在催化剂例如乙酸钇(II)和K;jC03溶液的存在下、在加热下进行; 例如，按照实施例中的描述进行。式XXXXIII的二氯化合物可由相应的 2，4-二酮，例如在N，N-二乙基苯胺存在下用POCl3处理来制备；如实施例 所述。2，4-二酮又可以通过将相应的2-氨基苯甲酸用例如氰酸钾在乙酸的 存在下处理进行环化来制备，如实施例所迷。
本发明式III的试剂可按照如下描述制备
因此，式III的试剂可这样制备
其中，Rl'、 R2，和R4，如前所定义，特别是其中IU，为卤素，例如氯，使 相应的式XXXX的4-卤代如氯代会唑啉
例如，反应在溶液如DMF中，在例如三-O誦甲苯基膦、乙酸把(II)和K2C03 水溶液的存在下进行。
与式XXXXI的相应的苯硼酸偶联；
B(OH).其中R4，为卣素例如氯的式III的本发明试剂可通过替换R4，囟素取代 基转化成另一种式III化合物。因此，例如，
其中R4，为CN的试剂可这样获得在DABCO的存在下、在溶液例 如DMSO/H20中、在加热的条件下用例如KCN处理R4，为卣素的试剂；
其中R4，为F的试剂可通过用KF处理获得，例如在DMA存在下、 在加热的^Ht下进行处理；
其中R4，为取代或未取代的芳氧基的试剂可通过用相应的羟基-芳基前 体处理获得，例如在NaH存在下、在加热的条件下进行处理；
其中R4，为取代或未取代的烷氧基的试剂可通过用相应的幾基-烷基前 体处理获得，例如在NaH存在下、在加热的条件下进行处理；如实施例中 所迷。
因此，本发明包括一种制备式II或式III的本发明试剂的方法
其中，Rl，、 R2，和R3，如上所定义，将式V1I化合物
36用缩合剂如氯磺酰基异氰酸酯(C1S02NC0)或氰酸钠或疏氰酸钠环化; b)对于式II的本发明试剂，将式XII化合物
<formula>formula see original document page 37</formula>
其中，Rl，、 R2，和R3，如上所定义，用光气或疏光气环化；
c)对于其中R2，为取代或未取代的苄基的式II的本发明试剂，将式 XXXXII的本发明试剂
XXXXII
用相应的取代或未取代的千基卤化物在l-位上进行烷基化； d)对于式II的本发明试剂，将式XVII的化合物氧化；XVII
例如，在高碘酸钠和痕量的三氯化钌水合物的存在下氧化; e)对于式III的本发明试剂
in
其中，Rl，和R3，如前所定义，并且其中R4，为卤素、例如氯，使相应的4-卣代如氯代的式XXXX的喹唑啉
xxxx
与相应的式XXXXI的苯硼酸偶联；
B(OH)2
XXXXI
然后，如果需要的话，将R1，、R2，、R3，或R4，残基转化成另一种R1，、R2，
R3，或R4，残基，得到另 一种式II或III的化合物。
上述式VII，的本发明试剂的制备方法也包括在本发明的范围内。 因此，另一方面，本发明提供了制备式VII的本发明试剂的方法其中，Rl'、 R2，和R3，如上所定义，该方法包括
a)使式XXX的相应的氨基二苯酮化合物烷基化
.NH，
XXX
其中，R1和R3如上所定义，或者
b)将式VHI的卣代、如氯代的前体用相应的胺R2-NH2胺化
.CI
VIII
其中，R1，和R3，如前所定义(例如当Rl，为活化基团，如苯氨基环4-位上的 NCh时)，然后，如果需要的话，将R1，、 R2，或R3，残基转化成另一种R1，、 R2，或R3，残基，得到另一种式VII的化合物。
具体实施例方式
在涉及制备本发明的式II、 III和IV，化合物的下述非限定性实施例中 举例说明了本发明。买施例
6-硝基-l-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-LH,喹唑啉-2-酮及其衍生物的合成
65'C/10h
3)水处理
2-z
2-z
40实施例1: 6-硝基-1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-1.11.-查唑啉-2-酮 A. (2-氯-5-硝基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-曱醇的合成
向ll.lg (60mmol) 2-氯-5-硝基苯曱醛的140ml无水THF溶液中在 -75°C下滴加86ml 0.72M 4-异丙基-苯基-溴化镁(由4-异丙基-溴苯和镁制 备)。加完后，将混合物升至室温。用稀盐酸溶';^/乙酸乙酯萃取得到20g深 色的油，将其进行快速色i普纯化(己烷/乙酸乙酯98:2)。收率15g(81。/。)黄 色油。
力画匪R (300 MHz, CDC13): 8.71 (d， 1H)， 8.10 (dd， 1H)， 7.49 (d， 1H)， 7.31 (d， 2H)， 7，22 (d， 2H)， 6,17 (d， 1H)， 2.90 (七重峰，1H)， 2.88 (d， OH), 1.24 (d， 6H)。
B. 2-氯-5-硝基-4，-异丙基-二苯酮的合成
将在10ml丙酮中的步骤A制备的醇(1.2g， 4.14mmol)在0。C下用 Jones 试剂处理。继续在室温下过^L搅拌。真空蒸除丙酮，然后用乙酸乙酯/水萃 取。收率1.09g(96o/o)黄色固体。m,p.86-89。C。
iH画NMR (300 MHz, CDCl3): 8.29 (dd, 1H), 8.23 (d， 1H)， 7.73 (d， 2H)， 7.67 (d， 1H)， 7.36 (d, 2H)， 3.00 (七重峰，1H)， 1.29 (d， 6H)。
C. 2-异丙基氨基-5-硝基-4，-异丙基-二苯酮的合成将300mg (0.95mmol)步骤B获得的化合物在15ml异丙基胺中的混合 物在密封管中于65°C下加热10小时。真空蒸除过量的胺。用乙酸乙酯/ 水对残余物进行萃取，以定量的收率得到黄色树脂状的产物，其不经纯化 即可用于下一步骤。
iH-NMR (300 MHz， CDC13): 9.24 (宽峰，d， NH)， 8.54 (d， 1H)， 8.23 (dd， 1H)， 7.57 (d， 2H)， 7.35 (d， 2H)， 6.78 (d， 1H)， 3.88 (8画线系统，1H)， 3,00 (七重峰， 1H)， 1.36 (d， 6H)， 1.31 (d， 6H)。 MS: 327 (M+l)十
D. 1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-6-硝基-1.11,喹唑啉-2-酮的合成
将步骤C获得的粗产物二苯酮衍生物吸收于10ml苯中并用O.lOml (1.2mmol)氯代磺酰基异氰酸酯(用2ml苯稀释)緩慢处理。在室温下1小时 后，用乙酸乙酯/水萃取得到粗产物，将其进行快速色谱纯化(石油醚/乙酸 乙酯)。得到(乙醚重结晶后)140mg(40。/。)浅黄色固体。m.p.208J09。C。 iH國NMR (300 MHz， CDC13): 8.79 (d， 1H), 8.53 (dd, 1H)， 7.71 (d, 2H)， 7.67 (d， 1H)， 7.43 (d， 1H)， 5.14 (七重峰，1H)， 3.03 (七重峰，1H)， 1.73 (d， 6H)， 1.33 (d, 6H)。 MS: 352 (M+l)十
42实施例2: 6-氨基-l-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-l,H.-会峻啉-2-酮的合成
用阮内镍(lg)对4.05g (11.5mmo1) 6-硝基-异丙基-4-(4-异丙基-苯 基)-l.H,喹唑啉-:2-酮(步骤D)的150ml乙醇/SOmlTHF溶液进行催化氢化， 得到3.6g(定量)红色固体。m,p.218-220。C。
iH-NMR (300 MHz， CDC13): 7.65 (d， 2H)， 7.42 (d， 1H)， 7.34 (d， 2H)， 7.08-7.13 (m， 2H), 5.18 (宽七重峰，1H)， 3.67 (宽峰,NH2)， 2.99 (七重峰，1H)， 1.67 (d， 6H)，1.30 (d, 6H)。 MS: 322 (M+l)+
实施例3: 6-二烯丙基氨基-1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-1.11.-喹唑啉-2-酮的
合成
将在5ml 二氯甲烷中的100mg (0.311mmol)实施例2获得的胺和 130mg (0.93mmol)碳酸钾的混合物在0。C下用80ji1 (0.93mmo1， 3当量)烯丙 基溴处理。继续在50°C下搅拌过夜。进行后处理得到红色油，将其进行快 速色傳纯化(石油醚/乙酸乙酯)。收率25mg(20。/。)黄色油，
iH-NMR (300 MHz, CDC13): 7.66 (d， 2H)， 7.45 (d， 1H)， 7.32 (d， 2H)， 7.15 (dd， 1H)， 7.06 (d， 1H)， 5.71-5.86 (m， 2H)， 5.21 (七重峰，1H)， 5.15 (d， 2H)， 5.09 (d， 2H)， 3.88 (d， 4H), 2.98 (七重峰，1H)， 1.66 (d， 6H)， 1.29 (d， 6H)。 MS: 402 (M+l)+实施例4: 6-烯丙基M-l-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-l.H.-奮唑啉-2-酮的合
成
向实施例2获得的40mg (0.124mmol)胺和50^il (0.29mmol)二异丙基誦 乙基胺(在2ml 二氯曱烷中)的溶液中滴加16^1 (0.13mmol)三曱基甲硅烷基 氯。在50。C下搅拌1小时后，加入l当量烯丙基溴(llpl， 0.13mmo1)。将 反应物在该温度下保持6小时。将用乙酸乙酉旨/水进行萃取获得的粗产物进 行快速色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)。收率10mg(33%)。 m.p. 209-2ll。C。 ^-醒R (300 MHz， CDC13): 7.67 (d， 2H)， 7.43 (d， 1H)， 7.33 (d， 2H)， 7.07 (dd, 1H)， 6.99 (d， 1H)， 5.80-5.94 (m， 1H)， 5.13-5.26 (m， 3H)， 3.89 (宽峰s， NH), 3,72 (宽峰，d， 2H)， 2.98 (七重峰，1H)， 1.66 (d， 6H)， 1.29 (d， 6H)。 MS (ES+): 362 (M+l)+
采用与上述实施例类似的方法制备下述实施例的化合物 实施例5: 6-二甲基氨基-1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-1.11,喹唑啉-2-酮
丄H國匪R (300 MHz, CDC13): 7.73 (d, 2H)， 7.51 (d， 1H)， 7.35 (d， 2H)， 7.23 (d, 1H)， 7.12 (d， 1H) 5.23 (七重峰，1H)， 3.00 (七重峰，1H)， 2.91 (s， 6H)， 1.68 (d，6H)， 1.31 (d， 6H)。 MS: 350 (M+l)+
实施例6: 6-二乙基氨基-l-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-l.H.-壹唑啉-2-酮
m.p. 170-172oC
iH-NMR (300 MHz, CDC13): 7.71 (d， 2H)， 7.48 (d， 1H)， 7.35 (d， 2H)， 7.18 (dd， 1H)， 7.04 (d， 1H)， 5.23 (宽七重峰，1H)， 3.29 (q， 4H)， 2.99 (七重峰，1H)， 1.30 (d， 6H)， 1.12 (t， 6H)。 MS: 378 (M+l)+
实施例7: 6-(二丙基氨基)-l-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-l,H,会唑啉-2-酮
m.p. 182國184。C
力-NMR (300 MHz, CDC13): 7.68 (d， 2H)， 7.46 (d， 1H)， 7,33 (d， 2H)， 7.12 (dd， 1H)， 6.91 (d, 1H), 5.24 (宽七重峰，1H)， 3.16 (t， 4H)， 2.98 (七重峰，1H)， 1.67 (d， 6H)， 1.54 (6-线系统，4H)， 1.28 (d， 6H)， 0.85 (t， 6H)。 MS:楊(M+l)+实施例8: 6-(乙基氨基)-1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-1.11,喹唑啉-2-酮
m.p. 225-227。C
iH-匪R (300 MHz， CDC13): 7.69 (d, 2H)， 7.45 (d, 1H)， 7.85 (d， 2H)， 7.06 (dd， 1H)， 6.99 (d， 1H), 5.21 (宽七重峰，1H)， 3.69 (宽峰s， NH), 3.10 (q, 2H)， 2.99 (七重峰，1H), 1.68 (d, 6H)， 1.30 (d， 6H)， 1.24 (t， 3H)。 MS: 350 (M+l)十
实施例9: 6-丙基氨基-1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-1.11,全唑啉-2-酮
m.p. 231-233°C
丄H-NMR (300 MHz, CDC13): 7.69 (d， 2H)， 7.44 (d， 1H)， 7.34 (d， 2H)， 7.05 (dd， 1H)， 6.97 (d， 1H), 5.20 (宽峰，5-线系统，1H)， 3.66 (宽峰，NH)， 2.93-3.06 (m， 3H)， 1.67 (d， 6H)， 1.62 (6-线系统，被相邻的信号造成部分模糊，2H)， 1.30 (d， 6H)， 0.97 (t，3H)。 MS: 364 (M+l)+
实施例10: 1-异丙基醫4-(4匪叔丁基-苯基)-6-硝基誦1.11.-会唑啉-2曙酮丄H-NMR (300 MHz, CDC13): 8.80 (d， 1H)， 8.53 (dd， 1H)， 7.72 (d， 2H)， 7.67 (d， 1H)， 7.59 (d， 2H)， 5.15 (七重峰,1H)， 1.73 (d， 6H)， 1.40 (s， 9H)。 MS:366(M+1)+
实施例11: 6-氨基-l-爷基-4-(4-叔丁基-苯基)-l,H,会唑啉-2-酮
丄H-NMR (300 MHz， CDC13): 7.70 (d， 1H)， 7.53 (d， 2H)， 7.20-7.32 (m， 6H) 7.10-7.14 (m， 2H)， 7.00 (dd， 1H)， 5.52 (宽峰s， 2H)， 3.70 (宽峰，NH2)， 1.38 (s 9H)0
MS: 384 (M+l)+
实施例12: 6-二炔丙基氨基-1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-1.11.-全唑啉-2-酮丄H-NMR (300 MHz， CDC13): 7.75 (d， 2H)， 7.52-7.59 (m， 1H)， 7.40-7.48 (m， 2H)， 7.36 (d, 2H)， 5.21 (宽七重峰，1H)， 4.06 (d， 4H)， 3.00 (七重峰，1H)， 2.28 (宽峰s， 2H), 1.69 (d， 6H)， 1.31 (d， 6H)。 MS: 398 (M+l)+
实施例13: 6-炔丙基氨基-l-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-l,H.-会唑啉-2-酮
'H國NMR (300 MHz, CDC13): 7.72 (d， 2H)， 7.49 (d， 1H)， 7.35 (d， 2H)， 7.12-7.18 (m， 2H)， 5.21 (宽七重峰，1H)， 3.87-4.00 (m, 3H)， 3.00 (七重峰，1H) 2.24 (宽峰s， 1H)， 1.68 (d， 6H)， 1.31 (d， 6H)。 MS: 360 (M+l)十
实施例14: 6-炔丙基氨基-l-节基-4-(4-异丙基-苯基)-l.H.-喹唑啉-2國酮
力-NMR (300 MHz, CDC13): 7.77 (d， 2H)， 7.13-7.45 (m， 9H)， 7.05 (d， 1H) 5.55 (宽峰s， 2H)， 3.96 (宽峰s， NH)， 3.89 (宽峰s， 2H)， 3.02 (七重峰，1H) 2.23 (s， 1H)， 1.33 (d， 6H)。 MS: 408 (M+l)+^陽NMR (300 MHz, CDC13): 7.72 (d， 2H)， 7.73 (d， 2H)， 7.29-7.33 (m， 5H)， 7.14 (d， 1H)， 7.03 (d， 1H)， 6.98 (dd， 1H), 5.78-5.93 (m, 1H), 5.54 (s， 2H)， 5.21 (dd， 1H)， 5.16 (dd， 1H)， 3.89 (宽峰s， NH), 3.70 (宽峰s， 2H)， 3.01 (七重峰， 1H)， 1.32 (d， 6H)。 MS: 410 (M+l)+
1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二曱氧基-1丑.-喹唑啉-2-酮和相关化合物 的合成
实施例15: 6-烯丙基氨基-l-节基-4-(4-异丙基-苯基)-l,H,全唑啉-2-酮实施例16: 1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二曱氧基-1.11,全唑啉-2-酮 A. 2-异丙基氨基-4，5-二甲氧基-苯甲腈的合成
MeO CN
将4.52g (25.4mmo1) 2-絲-4,5-二甲氧基國苯甲腈、4.38g (31.7mmo1) 碳酸钾和100mg铜粉在15ml 2-硪-丙烷中的悬浮液在卯。C下搅拌5天。用乙酸乙酯/水萃取，真空浓缩，得到深色油，将其通过快速色谱纯化(乙
酸乙酯/己烷)。收率4.15g(74。/。)黄色油。
卫H-匪R (300 MHz, CDC13): 6.81 (s， 1H)， 6.16 (s， 1H)， 3.89 (s， 3H)， 3.78 (s， 3H)， 3.67 (8國线系统，1H)， 1.26 (d， 6H)。 MS: 221 (M+l)屮
B. {2-亚氨基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-4，5-二甲氧基-苯基卜异丙基-胺的合成
将冰冷却的1.24g (6.27mmo1) 4-异丙基-溴苯的7ml无水乙醚溶液用 4.3ml 1.6M (6.87mmol)丁基锂(己烷溶液)处理。加完后，再继续搅拌30分 钟。然后滴加500mg(2.27mmol)步骤A制备的腈(用7ml乙醚稀释)。除去 冷却浴，将反应混合物升温至室温。将形成的橙色溶液倒在冰上，用乙酸乙 酯萃取。将粗产物通过快速色谦纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到223mg (29%) 黄色油。
iH-NMR (300 MHz, CDC13): 9.4 (宽峰，NH)， 9.1 (宽峰，NH), 7.24-7.30 (m, 4H)， 6.69 (s， 1H)， 6.28 (s， 1H)， 3.93 (s， 3H)， 3.75 (宽峰，m， 1H)， 3.59 (s， 3H)， 2.96 (七重峰，1H)， 1.33 (d， 6H)， 1.29 (d， 6H)。 MS: 341 (M+l)+
C. 1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-LH,喹唑水2-酮的合成<formula>formula see original document page 52</formula>
向步骤B制备的200mg (0.587mmol)亚胺和0.24ml (1.72mmol)三乙胺 的2ml甲苯溶液中滴加0.43ml (0.82mmol)光气溶液(1.9M的甲苯溶液)。除 去冷却浴，当混合物达到室温后，反应完成。用乙酸乙酯/水萃取，然后对 粗产物进行快速色语处理(乙酸乙S旨/己烷)，得到102mg (47%)喹唑啉酮。 m.p. 160國162。C。
^-NMR (300 MHz, CDC13): 7.69 (d, 2H)， 7.36 (2， 2H)， 7.26 (s， 1H)， 6.98 (s， 1H)， 5.27 (宽峰,m， 1H)， 4.05 (s, 3H), 3.82 (s, 3H)， 2.99 (七重峰，1H)， 1.71 (d， 6H)， 1.30 (d， 6H)。 MS: 367(M+1)+
类似地制备其中R3，为叔丁基的相应的化合物 (4-叔丁基-苯基)-(2-异丙基氨基-4，5-二甲氧基画苯基)國甲酮
<formula>formula see original document page 52</formula>
iH-NMR (300 MHz, CDC13): 8.9 (宽峰，NH)， 7.54 (d， 2H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (s， 1H)， 6.23 (s， 1H), 3.94 (s， 3H)， 3.73 (8國线系统，1H), 3.67 (s， 3H)， 1.35 (s， 9H)。
MS: 356 (M+l)+说明书第40/162页
实施例17: 6，7-二羟基-l-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-LH,会唑啉-2-酮的合成
将l.lml (1.09mmol) BBr3溶液(1.0M的二氯甲烷溶液)加至lOOmg (0.272mmol) 1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二曱氧基-l.H.-喹唑啉-2-酮 中。在室温下搅拌30分钟后，将溶液倒入100ml水中。滤出形成的黄色沉 淀，用乙醚洗涤，干燥，进行色镨处理(己烷/乙酸乙酯)得到产物，为一种黄 色固体。
iH-NMR (300 MHz, CD3OD):7.66 (d， 2H)， 7.61 (dd， 1H)， 7.23 (s， 1H)， 7.14 (s， 1H), 5.21 (m， 1H)， 3.09 (七重峰，1H)， 1.71 (d， 6H)， 1.34 (d， 6H)。 MS:339(M+1)+ '
实施例18: 6，7-二-烯丙氧基-1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-1.11.-喹唑啉-2画酮
向75mg (0.204mmo1) 6，7-二鞋基-l-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-l.H,全 唑啉-2-酮的2ml DMF溶液中加入0.5ml烯丙基溴和21mg (0.9mmo1) NaH。 将反应混合物在室温下搅拌4小时，用二氯甲烷稀释并用水萃取。将有机 层干燥并蒸发。进行色镨处理(二氯甲烷/MeOH)后得到黄色油状的产物。 iH画丽R (300 MHz， CDC13) ):7.65 (d， 2H)， 7.36 (d， 2H)， 7.28 (s， 1H)， 7.00 (s， 1H)， 6.19-5.94 (m, 2H)， 5.54-5.28 (m， 5H)， 4.80 (d, 2H), 4.54 (d, 2H)， 3.00(七重峰，1H)， 1.67 (d， 6H) 1.31 (d， 6H)。 MS:419(M+1)+
采用与实施例16类似的方式制备下述实施例的化合物
实施例19: 1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-1.11.-全唑啉-2-酮
m.p. 1490C
丄H-醒R (300 MHz, CDC13): 7.56 (d， 1H)， 7.69 (s， 1H)， 7.4 (d， 2H)， 7.29 (d 2H)， 7.00 (d, 1H), 4.95 (七重峰，1H)， 2.97 (七重峰，1H)， 2.04 (s， 3H)， 1.69 (d 6H), 1.30 (d， 6H)。 MS: 321 (M+l)+
实施例20: 1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-1.11,奮唑啉-2-酮
m.p. 128。C
iH誦NMR (300 MHz， CDC13): 7.89 (dd, 1H)， 7.66-7.74 (m， 3H)， 7.57 (d， 1H), 7.36 (d, 2H)， 7.18 (t, 1H)， 5.19 (宽七重峰，1H)， 3.00 (七重峰，1H)， 1.72 (d 6H)， 1.31 (d, 6H)。 MS: 307(M+1)+实施例21: l-异丙基-4-(3-异丙基-苯基)-6-甲氧基-LH,喹唑啉-2-酮
丄H國NMR (300 MHz， CDC13): 7.63 (s， 1H)， 7.53-7.59 (m， 2H)， 7.39-7.47 (m， 2H)， 7.36 (dd， 1H)， 7.26 (s， 1H)， 5.23 (宽七重峰，1H)， 3.75 (s， 3H)， 3.00 (七重 峰，1H)， 1.68 (d， 6H)， 1.30 (d， 6H)。 MS: 337 (M+l)+
实施例22: 1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-5-甲氧基-1.11.-喹唑啉-2-酮
m.p. 165。C
iH-NMR (300 MHz, CDC13): 7.61 (t， 1H)， 7.51 (d， 2H)， 7.24 (d， 2H)， 7.12 (d， 1H)， 6.63 (d， 1H)， 4.96 (宽七重峰,1H)， 3.57 (s， 3H)， 2.96 (七重峰，1H)， 1.68 (d, 6H)，1.27 Cd， 6H)。 MS: 337 (M+l)+
实施例23: 1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲基-1.11.-喹唑啉-2-酮
55m.p. 87-89。C
^-NMR (300 MHz, CDC13): 7.68 (d, 2H), 7.66 (s， IH)， 7.46-7.56 (m， 2H)， 7.37 (d， 2H), 5.20 (宽七重峰，1H)， 3.01 (七重峰，1H)， 2.37 (s， 3H)， 1.69 (d， 6H)，1.31 (d， 6H)。 MS: 321 (M+l)+
实施例24:1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.11,喹唑啉-2-酮
<formula>formula see original document page 56</formula>
异丙基碘 三乙胺 MeOH，回流，16h
<formula>formula see original document page 56</formula>
氰酸钠， 乙酸 15。C-室温，2h
<formula>formula see original document page 56</formula>
枯醛 曱磺酸 二甘醇二甲醚 140。C，20h
<formula>formula see original document page 56</formula>
A.异丙基-(4-甲氧基-苯基)-胺(已知的)的合成
<formula>formula see original document page 56</formula>
将5g (40.6mmol)对甲氧基苯胺、4.1ml (40.6mmol)异丙^i^和5.7ml(40.6mmol)三乙胺的40ml甲醇溶液回流18小时。将反应混合物用乙S^/ 水萃取，将有机层蒸发。将粗产物进行快速色谦纯化，用二氯甲烷/MeOH (98 : 2)作洗脱剂，得到异丙基-(4-曱氧基-苯基)-胺。
^ NMR (300 MHz, CDC13): 6.78 (d， 2H)， 6.58 (d, 2H)， 3.75 (s， 3H)， 3.55 (七 重峰，1H)， 1.09 (d, 6H)。 MS: 166 (M+l)+
B. 1-异丙基-1-(4-甲氧基-苯基)-脲(已知的)的合成<formula>formula see original document page 57</formula>向4.47g (".lmmol)异丙基-(4-甲氧基-苯基)-胺的70ml乙酸溶液中每 次少量地分批加入1.72g (25.4mmol)氰酸钠，同时采用水浴使温度保持在 低于15°C。在室温下搅拌2小时后，蒸出乙酸，将残佘物吸收于二氯甲烷 中，用氢氧化钠水溶液(1M)洗涤。将有机相蒸发，将粗产物用二氯甲烷/ 己烷进行重结晶纯化，得到l-异丙基-l-(4-曱氧基-苯基)-脲。 力NMR (300 MHz, CDC13): 7.10 (d， 2H)， 6.94 (d， 2H)， 4.85 (七重峰，1H)， 4.14 (宽峰，2H)， 3.83 (s， 3H)， 1.04 (d， 6H)。 MS: 209 (M+l)+
C. 1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-3，4-二氢-1丑.-喹唑啉-2-酮的合成<formula>formula see original document page 57</formula>将l.Og (4.8mmo1) l國异丙基-l陽(4-曱氧基-苯基)國脲、0.87ml (5.76mmo1) 枯醛和(2.4mmol)曱磺酸的10ml甲苯溶液加热回流3天。用水和乙酸乙酯萃取后，将粗产物进行快速色镨纯化，用己烷/乙酸乙酯(l:l)洗脱得 到1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-3，4-二氢-l.H,喹唑啉-2-酮。 ^ NMR (300 MHz, DMSO): 7.36 (d， 1H)， 7.16 (d， 2H)， 7.15 (d， 2H)， 7.01 (d 1H)， 6.83 (d， 1H)， 6.78 (dd， 1H)， 5.13 (d， 1H)， 4.32 (七重峰，，1H)， 3.66 (s， 3H)， 2.81 (七重峰，，1H)， 1.40 (d， 3H)， 1.37 (d， 3H), 1.13 (d， 6H)。 MS: 339 (M+l)+
D. 1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.&-喹唑啉-2-酮的合成
向3.65g (10.8mmo1) l-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-3，4-二氢 -l,H.-喹唑淋國2-酮、4ml CC14、 4ml乙腈和8ml水的混合物中加入3.45g (16.2mmoI)高碘酸钠和痕量的三氯化钌水合物。在过夜搅拌后，加入水，将 反应混合物用二氯曱烷萃取。将有机层用MgS04干燥并完全蒸发。将剩余 的固体用乙醚洗涤，得到1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-6-曱氧基-1.11,唾唑 啉-2画酮。
工H NMR (CDC13， 300 MHz): 7.70 (d， 2H)， 7，54 (d， 1H)， 7.38 -7.31 (m， 4H)， 5.21 (七重峰,1H), 3.78 (s， 3H)， 3.00 (七重峰，1H)， 1.69 (d， 7.0， 6H)， 1.30 (d， 7.0, 6H)。 MS:337(M+1)+
按照与上述实施例相似的方法制备下述实施例的化合物 实施例25: l-异丙基-4-(4-异丙基-2-甲基-苯基)-6-甲氧基-l.H.-喹唑啉-2画酮H NMR (300 MHz, CDC13): 7.54 (d, IH), 7.33 (dd， IH), 7.26 (d， IH)， 7.15 (m， 2H)， 6.87 (d， IH)， 5.28 (m， IH)， 3.71 (s， 3H)， 2.94 (七重峰，IH), 2.22 (s， 3H)， 1.70 (d， 6H)， 1.28 (d， 6H)。 MS: 351 (M+l)+
实施例26: 4-(4-乙基-苯基)-1-异丙基-6-甲氧基-1.11.-喹唑啉-2-酮
丄H NMR (300 MHz， CDC13): 769 (.d, 2H)， 7.54 (d， IH)， 7.36 -7.29 (m， 4H) 5.22 (七重峰，IH)， 3.77 (s， 3H)， 2.74 (q， 2H), 1.68 (d， 6H)， 1.29 (t， 3H)。
实施例27: 4-(4-叔丁基-苯基)-1-异丙基-6-甲氧基-1.11,*唑#~2-酮
丄H NMR (300 MHz， CDC13): 7.71 (d， 2H)， 7.54 (d， IH), 7.35 -7.31 (m， 4H) 5.21 (七重峰，IH)， 3.79 (s， 3H)， 1.69 (d， 6H)， 1.38 (s， 9H)。 MS: 351 (M+l)+
59实施例28: l-环戊基-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-l.H,咬峻啉-2-酮
丄H NMR (300 MHz， CD3OD): 7.78 (d， 1H)， 7.68 (d， 2H)， 7.51 (dd, 1H)， 7.47 (d, 2H)， 7,28 (d， 1H)， 5.32 (五重峰，1H)， 3.77 (s， 3H), 3.04 (七重峰，1H)， 2.41 -2.29 (m， 2H)， 2.19 -2.00 (m， 4H)， 1.84 -1.73 (m， 2H)， 1.33 (d， 6H)。 MS: 363 (M+l)+
实施例29:1-千基-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.11.-喹唑啉-2-酮
^ NMR (300 MHz， CDC13): 7.73 (d， 2H)， 7.40 (d， 2H)， 7.35 (t， 1H)， 7.33 -7.24 (m， 7H)， 5.56 (s, 2H)， 3.76 (s， 3H)， 3.02 (七重峰，1H)， 1.32 (d， 6H)。 MS: 385 (M+l)+
实施例30: l-(3-氯-丙基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-l,H.-喹唑啉-2-酮用4-甲氧基-苯胺和l-溴-3-氯丙烷作为原料，按照与l-异丙基-4-(4-异 丙基-苯基)-6-曱氧基-1 .H.-喹唑啉-2-酮类似的方法制备该化合物。 &匪R: (300 MHz, CD3OD): 7.74 (d, 2H)， 7.71 (d， 1H)， 7.63 (dd， 1H)， 7.51 (d， 1H)， 7.33 (d, 1H)， 4.51 (m, 2H)， 3.80 (s， 3H)， 3.78 (t， 2H)， 3.06 (七重峰， 1H), 2.29 (m, 2H), 1.34 (d， 6H)。 MS: 377 (M+l)+
6-羟基-l-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-l,H,会唑啉-2-酮和6-烯丙氧基-l-异丙 基-4-(4-异丙基-笨基)-l .H.-喹唑啉-2-酮的合成
实施例31: 6-羟基-1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-1.11.-喹唑啉-2-酮的合成
向4.63g (13.8mmo1) l-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-l，H,会哇 啉-2-酮中加入10ml 二氯甲烷，然后加入27.6ml (27.6mmol) BBr3的1M 二
.0 BBr3 CH2CI2氯甲烷溶液。在室温下过夜搅拌后，再加入14ml (14mmo1) BBiV溶液。1 小时后，将反应混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取。将有机相蒸发，将残 余物用乙醚重结晶。
& NMR (CD3OD， 300 MHz): 8.00 (d， 1H)， 7.76 (d， 2H)， 7.74 (dd， 1H)， 7.65 (d， 2H)， 7.28 (d， 1H)， 5.34 (m， 1H)， 3.12 (七重峰，1H)， 1.72 (d， 6H)， 1.36 (d, 6H)。
MS: 323 (M+l)+
实施例32: 6-烯丙氧基-l-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-l.H广全峻啉-2-酮的合
成
向0.2g (0.62mmol) 6-羟基-l-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-l.H,会唑琳-2-酮的lml DMEU溶液中加入0,303g (0.93mmol)碳酸铯和78.8/d (0.93mmol) 烯丙基溴。在室温下搅拌3天后，将反应混合物用水/二氯曱烷萃取。将有 机相蒸发，然后进行制备型HPLC,得到6-烯丙氧基-l-异丙基-4-(4-异丙基 -苯基)-1.11.-喹唑啉-2-酮。
NMR (CDC13， 300MHz): 7.68 (dt， 2H)， 7.52 (d， 1H)， 7.38 -7.32 (m， 4H)， 6.00 (ddt， 1H)， 5.37 (dq， 1H)， 5.31 (dq， 1H)， 5.20 (七重峰，1H)， 4.50 (dt， 1H)， 3.00 (七重峰，1H)， 1.69 (d， 6H)， 1.31 (d， 6H)。 MS: 363 (M+l)十
按照与上述实施例类似的方法制备下迷实施例的化合物实施例33: l-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙氧基-LH.-喹唑啉-2-酮
丄H NMR (300 MHz, CDC13): 7.70 (d， 2H)， 7.52 (d， 1H)， 7.37 (d， 2H)， 7.34 (dd， 1H)， 7.31 (d， 1H)， 5.21 (七重峰，1H)， 3.87 (t， 2H)， 3.00 (七重峰，1H)， 1.79 (六重峰，2H)， 1.71 (d， 6H)， 1.31 (d， 6H)， 1.02 (t， 3H)。 MS:365(M+1)十
实施例34: 6-乙氧基-1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-1.11.-会唑淋-2-酮
丄H NMR (300 MHz, CDC13): 7.70 (d， 2H)， 7.53 (d， 1H)， 7.37 (d, 2H)， 7.33 (d 1H)， 7.31 (s， 1H)， 5.21 (七重峰，1H)， 3.98 (q， 2H)， 3.00 (七重峰，1H)， 1.69 (d 6H)， 1.40 (t， 3H)， 1.31 (d， 6H)。 MS:351(M+1)十
实施例35: 6-异丙氧基-l-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-:LH.-唾唑啉-2-酮丄H NMR (300 MHz, CDC13): 7.69 (d， 2H)， 7.52 (m， 1H)， 7.37 (d， 2H)， 7.34 -7.30 (m， 3H)， 5.21 (七重峰，1H)， 4.45 (七重峰，1H)， 3.00 (七重峰，1H)， 1.69 (d, 6H)， 1.31 (d， 6H)， 1.31 (d， 6H)。 MS: 365 (M+l)+
实施例36: 6-丁氧基-1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-1.11.-会唑啉-2-酮
丄H画R (300 MHz, CDC13): 7.70 (d， 2H)， 7.53 (d， 1H)， 7.37 (d， 2H)， 735 -7.30 (m， 2H)， 5.21 (七重峰，1H)， 3.91 (t, 2H)， 3.00 (七重峰，1H)， 1.75 (五重 峰，2H)， 1.69 (d， 6H)， 1.47 (六重峰，2H)， 131 (d， 6H), 0.95 (t, 3H)。 MS: 379 (M+l)+
实施例37: 1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1.11,会唑啉-2-酮
丄H NMR (300 MHz, CDC13): 7.72 (d， 2H)， 7.55 (d， 1H)， 7.45 (d， 1H)， 7.40 (dd， 1H)， 7.36 (d， 2H), 5.20 (七重峰，1H)， 4.66 (d， 2H)， 3.00 (七重峰，1H)， 2.56 (t， 1H)， 1.69 (d， 6H)， 1.31 (d， 6H)。 MS: 361 (M+l)+
实施例38: 1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-6-(2-曱基-烯丙氧基)-1.11.-嗇唑啉 -2-酮
64丄H NMR (300 MHz, CDC13): 7,68 (d， 2H)， 7.52 (d, 1H)， 7.37 -7.29 (m， 4H) 5.20 (七重峰，1H)， 5.01 (s， 2H)， 4.40 (s， 2H), 2.99 (七重峰，1H)， 1.78 (s， 3H) 1.69 (d, 6H)，1.30 (d，6H)。 MS: 377 (M+l)+
实施例39: 6-(2-氯-乙氧基)-1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-1.11,喹唑啉-2-酮
,NMR (300 MHz, CDC13): 7.68 (d， 2H)， 7.55 (d， 1H)， 7.40 —7.33 (m， 4H) 5.20 (七重峰，1H), 4，19 (t， 2H)， 3.81 (t, 2H)， 3.01 (七重峰，1H)， 1.69 (d， 6H) 1.31 (d， 6H)。
MS: 387 (30)， 385 (100)(氯同位素图案)(M+l)+
实施例40: 6-(3-氯-丙氧基)-1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-1.11.-奮唑啉-2-酮直H謹R (300MHz, CDC13): 7.71 (d, 2H)， 7.55 (dd， 1H)， 7J9 (d， 2H)， 7.37 (m， 1H)， 7.34 (m， 1H)， 5.21 (七重峰，1H)， 4.08 (t， 2H)， 3.74 (t， 2H)， 3.01 (七 重峰，1H)， 2,22 (五重峰，2H)， 1.69 (d， 6H)， 1.31 (d， 6H)。 MS: 401 (30), 399 (100)(氯同位素图案)(M+l)+
实施例41: 6-环丙基甲氧基-1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-1.11.-喹唑啉-2-酮
m NMR (300 MHz, CDC13): 7.69 (d, 2H)， 7.53 (d， 1H)， 7.37 (d， 2H)， 7.35 (dd， 1H)， 7.31 (d, 1H), 5.20 (七重峰，1H)， 3.76 (d, 2H)， 3.00 (七重峰，1H)，
1.69 (d， 6H)， 1.31 (d， 6H)， 1.25 (m， 1H)， 0.68 -0.62 (m， 2H)， 0.36 -0.31 (m，
2H)。
MS: 377 (M+l)+
实施例42: 5-烯丙基-6-羟基-1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-1.11,会唑啉-2-酮
的合成
将40mg (O.llmmol) 6-烯丙氧基-l-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-l.H.-壹 唑啉-2-酮的4ml DMEU溶液在200。C油浴中加热2小时。将反应混合物 进行制备型HPLC，得到5-烯丙基-6-鞋基-l-异丙基-4-(4-异丙基-苯 基)-LH,会唑啉-2-酮。丄H NMR (300MHz, CDC13): 7.51 (d, 1H)， 7.48 (d， 2H)， 7.39 (d， 1H)， 7.25 (d， 2H), 5.63 (ddt， 1H), 5.02 (d， 1H)， 4.94 (m， 1H)， 4.87 (d， 1H)， 3.23 (d, 2H)， 2.94 (七重峰，1H)， 1.69 (d, 6H)， 1.26 (d， 6H)。
MS: 363 (M+l)+
实施例43: 5-烯丙基-1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.11,会峻#-2-
酮的合成
将10mg (27.6jttmo1) 5-烯丙基-6-羟基-l-异丙基画4-(4隱异丙基國苯 基)-l,H,喹唑淋國2誦酮、13.5mg (41.4/imol)碳酸铯、0.3ml DMEU和2.6ai1 (41.4pmol)碘曱烷的混合物搅拌过夜。用水/二氯曱烷萃取后，将粗产物通 过制备型HPLC纯化。
& NMR (300 MHz, CDC13): 7.49 (d， 2H)， 7.42 (d， 1H)， 7.35 (d， 1H), 7.26 (d, 2H)， 5.51 (ddt， 1H)， 4.89 (七重峰，1H)， 4.74 (d， 1H)， 4.47 (d， 1H)， 3.87 (s， 3H)， 3.26 (d， 2H)， 2.95 (七重峰，1H)， 1.68 (d， 6H)， 1.26 (d， 6H)。 MS: 377 (M+l)+
按照与上迷实施例类似的方法制备下述实施例的化合物
实施例44: 5-烯丙基-l-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-l,H,全唑啉 -2-酮
Cs2C03, DMEU rt, 18 h
67丄H NMR (300 MHz, CDC13): 7.50 (d, 2H)， 7.49， (d， 1H)， 7.43 (d， 1H)， 7.26 (d 2H)， 5.50， (ddt， 1H), 4.88 (七重峰，1H)， 4.76 (d， 1H)， 4.74 (d， 2H)， 4.49 (d， 1H)， 3.29 (d， 2H), 2.95 (七重峰，1H)， 2.53 (t， 2H)， 1.68 (d， 6H)， 1.26 (d， 6H)。 MS: 401 (M+l)+
实施例45: [1-节基-4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-喹唑啉-6-基氧基]-乙腈
A. l-,基-6-羟基-4-(4-异丙基-苯基)-lH-喹唑啉-2-酮的合成
向470mg (1.22mmo1) l-千基-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-lH-喹唑啉 -2画酮的5ml无水THF溶^jt 0oC下滴加2.44ml 1.0 M (2.44mmol; 2当量) 的三溴化硼溶液(二氯甲烷溶液)。加完后，将混合物升温至室温并搅拌4小 时。将黄红色溶液倒入水中，用CH2Ch萃取。真空浓缩得到黄色固体。收 率360mg (80%)。 m.p. > 270。C。
tH-NMR (300 MHz, CDC13): 7.64 (d， 2H)， 7.17-7.37 (m， 12H)， 5.53 (宽峰， 1H)， 2.94 (七重峰，1H)， 1.26 (d， 6H)。 MS: 371 (M+l)+B. [1-苄基-4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-喹唑啉-6-基氧基-乙腈的合 成
将在前一步骤获得的100mg (0.27mmol)苯酚、22jd (0.35mmol; 1.3当 量)氯乙腈和44.8mg (0.32mmol; 1.2当量)碳酸钾的混合物在60。C下搅拌6 小时。由于TLC显示反应不完全，因此补加1.5当量氯乙腈并继续搅拌4 小时。将深色悬浮液用乙酸乙酯/水萃取。通过柱色镨纯化(乙酸乙酯/石油 醚)，得到66mg(60o/o)标题化合物。m,p.l39-141。C。
工H誦NMR (300 MHz, CDC13): 7.77 (d, 2H)， 7.50 (宽峰s, 1H)， 7.42 (d， 2H)， 7.27-7.39 (m, 7H)， 5.57 (宽峰s, 2H), 4.72 (s， 2H); 3.03 (七重峰，1H)， 1.34 (d 6H)。
MS: 410 (M+l)+
实施例46: l-(3-氯-卡基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-l,H,喹唑啉-2-酮的
合成/3-氯-苄基溴 N，N-二异丙基-乙基-胺 CH2C12 回流，4天
A. (4-异丙基-苯基)-(3-甲氧基-苯基)-曱醇的合成:
首先，向用THF覆盖的3.4g (139mmol)镁中加入一小部分26g (139mmo1) 3-溴-苯甲醚的150ml THF溶液。通过温和地加热以引发Grignard反应，然后滴加入剩余的3-溴苯曱醚。反应停止后，在20°-30。C 下緩慢地加入20.9ml (139mmol)枯醛的100ml THF溶液。在室温下搅拌3 小时后，将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液中，用乙醚萃取。蒸出溶剂 后，获得粗产物(4-异丙基-苯基)-(3-甲氧基-苯基)-甲醇，将其直接在下一步 骤中进行氧化。 MS: 239 (M-OH)+
B. (4-异丙基-苯基)-(3-甲氧基-苯基)-甲酮的合成
向34.5g (134mmol) (4-异丙基-苯基)-(3-甲氧基-苯基)-甲醇的200ml丙 酮溶液中緩慢地加入50ml Jones试剂(取自100ml含有26.7g Cr03和23ml H2S04的含水储备液)。在室温下搅拌l小时后，加入80ml异丙醇和50ml 亚硫酸氢钠(40%水溶液)。将反应混合物倒入饱和氯化铵溶液中，用二氯 甲烷萃取。在蒸出溶剂后，进行快速色镨处理，采用梯度洗脱(己烷至己烷/ 乙酸乙酯(9:l))，得到(4-异丙基-苯基)-(3-甲氧基-苯基)-甲酮。 ifl[ NMR (300 MHz， CDC13): 7.77 (d， 2H)， 7.40 -7.32 (m， 5H)， 7.13 (m， 1H)， 3.86 (s， 3H)， 2.99 (七重峰，1H)， 1.30 (d， 6H)。 MS: 255 (M+l)+
C. (4-异丙基-苯;^)-(5-甲氧基-2-硝基-苯基)-甲酮和(4-异丙基-苯基)-(3-甲氧 基-2-硝基-苯基)-甲酮的合成在5oC-10。C下，向21.6g (84.9mmol) (4-异丙基-苯基)-(3-甲氧基-苯 基)-甲酮中緩慢地加入60ml硝酸(100。/0)。在过夜搅拌后，将反应混合物用 氢氧化钠水溶液(20%)中和，用二氯甲烷萃取。通过柱色谦分离出不同的异 构体，采用梯度洗脱(己烷至己烷/乙酸乙酯(8:1))。 (4-异丙基-苯基)-(5-甲氧基-2-硝基-苯基)-甲酮
&画R (300 MHz， CDC13): 8.25 (d， 1H)， 7.69 (d， 2H)， 7.30 (d， 2H)， 7.07 (dd, 1H), 6.87 (d， 1H)， 3.91 (s， 3H)， 2.96 (七重峰，1H)， 1.26 (d， 6H)。 MS: 330 (35) (M+l)+， 270 (100)
(4-异丙基-苯基)-(3-甲氧基-2-硝基-苯基)-甲酮(RE 1445,未知)
^ NMR (300 MHz， CDC13): 7.75 (d， 2H)， 7.53 (t， 1H)， 7.31 (d， 2H)， 7.23 (d,
1H)， 7.08 (d， 1H), 3.98 (s， 3H)， 2.97 (七重峰，1H)， 1.27 (d， 6H)。
MS: 300 (7) (M+l)+， 270 (100)。
D. (2-氨基-5-甲氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮的合成
将5.6g (18.7mmo1) (4-异丙基-苯基)-(5-甲氧基-2-硝基-苯基)-甲酮的 100ml甲醇溶液在2g阮内镍存在下在5巴下氢化5小时。将反应混合物过 滤并将滤液蒸发。将残余物溶解于乙醚中，加入氯化氢气体沉淀出盐酸盐 形式的产物。'H國NMR (300 MHz, CDC13): 8.03 (d， 1H)， 7.70 (d， 2H), 7.28 (d， 2H)， 7.12 (d 1H)， 7.07 (dd， 1H), 3.77 (s， 3H)， 2.96 (七重峰，1H)， 1.27 (d， 6H)。 MS: 270 (M+l)+
E. [2-(3-氯-千基氨基)-5-甲氧基-苯基]-(4-异丙基-苯基)-甲酮的合成
向100mg (0.327mmo1) (2-4J^-5-甲氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮 的lml 二氯甲烷溶液中加入140pil (0.818mmol) N，N-二异丙基-乙基胺和 48.7/d (0.360mmol) 3-氯-千基溴。将反应混合物加热回流4天，用7JC/二氯 曱烷萃取。将有机残余物进行色语处理。为进一步纯化，通过加入氯化氢 气体从醚溶液中沉淀出相应的盐酸盐。
工H NMR (300 MHz, CD3OD): 7.67 (d， 2H)， 7.43 (d， 2H)， 7.47 -7.19 (m， 5H)， 7.16 (d， 1H)， 7.07 (t，宽峰，1H)， 4.66 (s， 2H) 3.81 (s, 3H)， 3.03 (七重峰，1H)， 1.31 (d， 6H)。
MS: 396 (30)， 394 (100)(氯同位素图案)(M+l)+
F.l-(3-氯-节基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-曱氧基-l.H,喹唑啉-2-酮的合成
73将游离碱形式的40mg (102pmol) [2-(3-氯-千基氨基)-5-甲氧基-苯 基-(4-异丙基誦苯基)画甲酮的0.8ml乙酸溶液用6.6mg (102/tmol)氰酸钠处理 并在室温下过夜搅拌。将反应混合物用氢氧化钠水溶液(1M)碱化，用乙酸 乙酯萃取并通过制备型HPLC纯化。
力NMR (300 MHz， CDC13): 7.74 (d， 2H)， 7.41 -7.37 (m， 3H)， 7.29 -7.16 (m， 6H)， 5.52 (s, 2H)， 3.77 (s， 3H)， 3.01 (七重峰，1H)， 1.32 (d， 6H)。 MS: 421 (30)， 419 (100)(氯同位素图案)(M+l)+
按照与上述实施例的步骤A-E类似的方式制备下述的甲酮化合物
(2-异丙基氨基-5-甲氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)曱酮
丄H-NMR (300 MHz, CDC13): 8.06 (d， NH)， 7.58 (d, 2H)， 7.29 (d， 2H)， 7.03-7.10 (m， 2H)， 4.76 (d， 1H)， 5.75 (七重峰，1H)， 3.67 (s, 3H)， 2.97 (七重峰, 1H)， 1.29 (d， 6H)， 1.28 (d， 6H)。 MS: 312 (M+l)+
按照与实施例46类似的方法制备下述实施例的化合物
实施例47: l-(3-氟-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-LH,喹唑啉-2-酮丄H NMR (300 MHz， CDC13): 7.74 (d， 2H)， 7.39 (d， 2H), 7.37 (m， 1H)， 7.32 -7.24 (m， 2H)， 7.18 (d, 1H)， 7.09 (d， 1H)， 7.00 -6.92 (m， 2H)， 5.53 (s， 2H)， 3.76 (s, 3H)， 3.01 (七重峰，1H)， 1.31 (d， 6H)。 MS: 403 (M+l)+
实施例48: 4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1-萘-2-基甲基-1.11.-会唑#^-酮
丄H NMR (300 MHz， CDCb): 7.83 -7.72 (m， 6H)， 7.49 -7.36 (m， 6H)， 7.31 -7.18 (m， 2H)， 5.72 (s， 2H), 3.74 (s， 3H)， 3.02 (七重峰，1H)， 1.32 (d, 6H)。 MS:435(M+1)+
实施例49: 4-[4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.11,喹唑啉-1-基甲基-
苯甲腈
75丄H NMR (300 MHz, CDC13): 7.74 (d， 2H)， 7.63 (d, 2H)， 7.42 -7.39 (m， 5H), 7.27 (m， 1H)， 7.09 (d， 1H)， 5.59 (s， 2H)， 3.77 (s， 3H)， 3.02 (七重峰，1H)， 1.32 (d， 6H)。
MS: 410 (M+l)+
实施例50: 4國[4-(4國异丙基隱苯基)國6-曱氧基画2-氧代-2.11,喹哇啉陽1國基甲基-3画 曱氧基-苯甲酸甲酯
丄H NMR (300 MHz， CDC13): 7.75 (d， 2H)， 7.59 (s, 1H)， 7.50 (d, 1H)， 7.40 (d， 2H)， 7.37 (d， 1H)， 7.23 (dd， 1H)， 7.12 (d， 1H)， 6.99 (d， 1H)， 5'57 (s， 2H)， 4.02 (s， 3H)， 3.88 (s， 3H)， 3.76 (s， 3H)， 3.01 (七重峰，1H), 1.32 (d， 6H)。 MS: 473 (M+l)+
实施例51: {4-[4-(4-异丙基-苯基)-6画曱氧基-2画氧代-2.11,喹唑啉誦1隱基甲基]誦 苯氧基}-乙腈<formula>formula see original document page 77</formula>丄H NMR (300 MHz, CDC13): 7.73 (d, 2H)， 7.40 (d， 2H)， 7.36 (d， 1H), 7.33 (d 2H)， 7.27 -7.21 (m, 2H)， 6.94 (d， 2H)， 5.51 (s， 2H)， 4.74 (s， 2H)， 3.76 (s， 3H), 3.01 (七重峰，1H)， 1.32 (d, 6H)。 MS: 440 (M+l)+
实施例52: 3-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.11,喹唑啉-1-基甲基画
苯甲酸曱酯
<formula>formula see original document page 77</formula>
丄H NMR (300 MHz, CDC13): 8.02 (s， 1H)， 7.95 (d， 1H)， 7.75 (d， 2H)， 7.50 (d 1H), 7.40 (d， 2H), 7,39 (m， 1H)， 7.37 (d， 1H)， 7.25 (dd， 1H)， 7.19 (d， 1H) 5.58 (s， 2H)， 3.90 (s， 3H)， 3.76 (s， 3H)， 3.02 (七重峰，1H)， 1.32 (d， 6H)。 MS: 443 (M+l)+实施例53: 4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1-(3-硝基-节基)-1.11,会唑啉-2-酮
丄H醒R (300 MHz， CDC13): 8.18 (s， 1H), 8.15 (d， 1H)， 7.75 (d， 2H)， 7.67 (d， 1H)， 7.52 (t， 1H), 7.41 (d， 2H)， 7.41 (d， 1H)， 7.29 (dd， 1H)， 7.16 (d， 1H)， 5.63 (s， 2H), 3.77 (s, 3H)， 3.02 (七重峰，1H)， 1.32 (d， 6H)。 MS: 430 (M+l)+
3-[4-(4-异丙基-笨基)-6-曱氧基-2-氧代-2丑.-喹唑啉-1-基甲基-苯甲酸和 3-[4-(4-异丙基-苯基)-6-曱氧基-2-氧代-2，H,喹唑啉-l-基甲基卜苯甲酰胺的
合成
781) (C0CI)2,CH2C12, 16h,rt
2) 氨水/二-恶貌，lh,n
、'
实施例5<4: 3-[4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.11.-喹唑啉-1-基甲基誦
苯甲酸<formula>formula see original document page 79</formula>将0.67g (1.51mmo1) 3-[4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2曙氧代-2.H,会唑 #"1-基曱基]-苯甲酸曱酯的4ml曱醇溶液用2.271111(2.2711111101)氩氧化钠水 溶液(1M)处理。在过夜搅拌后，将反应混合物酸化，用水/二氯甲烷萃取。 将有机相进行蒸发，得到3-[4-(4-异丙基-苯基)-6國甲氧基-2-氧代誦2.11.-会唑 啉-l-基曱基-苯甲酸。丄H NMR (300 MHz， CDC13): 8.07 (s， 1H)， 8.00 (d， 1H)， 7.76 (d， 2H), 7.56 (d， 1H)， 7.41 (d， 2H)， 7.42 (t， 1H)， 7.38 (d， 1H)， 7.30 (dd， 1H)， 7.24 (d， 1H)， 5.61 (s， 2H), 3.76 (s, 3H)， 3.01 (七重峰，1H)， 1.31 (d， 6H)。
MS: 429 (M+l)+
实施例55: 3-[4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.11,喹唑啉-1-基曱基卜
苯甲酰胺的合成
将0.60g (1.40mmol) 3-[4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H,喹唑 啉-l-基曱基-苯甲酸的5ml二氯甲烷溶液用144^1 (1.68mmol)草酰氯处理。
在过夜搅拌后，蒸出溶剂和过量的试剂，粗产物酰氯可不经纯化直接用于 随后的酰化反应。
将30mg (0.067mmol)酰氯的0.3ml 二嗜烷溶液用0.3ml氨水(25%)处 理。搅拌l小时后，将反应混合物用水/二氯甲烷萃取。将有相机进行蒸发， 得到3-l4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2丑.-喹唑啉-1-基甲基l-苯甲酰胺。
&画R (300 MHz， CDC13): 7.83 (s， 1H), 7.71(d, 2H), 7.71 (d， 1H), 7.42 (d， 1H)， 738 (d， 2H)， 7.35 (t， 1H), 7.35 (d， 1H)， 7.25 (dd， 1H)， 7.21 (d， 1H)， 6.54 (宽峰，1H)， 5.80 (宽峰，1H)， 5.54 (s， 2H)， 3.74 (s， 3H)， 3.00七重峰，1H)， 1.30 (d， 6H)。 MS: 428 (M+l)+
按照与上述实施例类似的方法制备下述实施例的化合物实施例56: 3-[4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H,喹唑啉-l-基甲 基-N，N-二曱基-苯曱酰胺
丄H NMR (300 MHz, CDC13): 7.74 (d， 2H)， 7.39 (d， 2H)， 7.36 -7.27 (m, 5H), 7.24 (dd， 1H)， 7.18 (d， 1H) 5.56 (s， 2H)， 3.75 (s， 3H)， 3.07 (s， 3H), 3.01 (七重 峰，1H)， 2.92 (s， 3H)， 1.31 (d， 6H)。 MS: 456 (M+l)+
实施例57: 3-4-(4-异丙基-苯基)-6-曱氧基-2-氧代-2卫，喹唑啉-1-基甲基-苯甲酸2-二曱基氨基-乙酯
丄H NMR (300 MHz， CDC13): 8.01 (s， 1H), 7.94 (d, 1H), 7.73 (d， 2H)， 7.47 (d， 1H)， 7.39 (d， 2H), 7.36 (d， 1H)， 7.40 -7.35 (m， 1H), 7.24 (dd， 1H)， 7.18 (d， 1H)， 5.58 (s，宽峰，2H)， 4.42 (t， 2H)， 3.75 (s, 3H)， 3.01 (七重峰，1H)， 2.72 (t， 2H)， 2.33 (s, 6H)， 1.31 (d, 6H)。 MS: 500 (M+l)+
实施例58: 3-[4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.11,喹唑啉-1-基甲 基卜N-甲基-苯甲酰胺
81丄H NMR (300 MHz, CDC13): 7.74 (s, 1H)， 7.73 (d， 2H)， 7.67 (d， 1H)， 7.45 -7.35 (m， 5H)， 7.27 -7.20 (m， 2H)， 6.32 (宽峰，1H)， 5.55 (宽峰，2H)， 3.75 (s， 3H)， 3.01 (七重峰，1H)， 2.96 (d， 3H)， 1.31 (d， 6H)。 MS: 442 (M+l)+
实施例59: 3-[4-(4-异丙基-苯基)-6-曱氧基-2-氧代-2.11,会唑啉-1-基甲基]-
苯甲酸异丙酯
丄H NMR (300 MHz, CDC13): 8.03 (s， 1H)， 7.93， d， 1H)， 7.74， (d， 2H)， 7.47 -7.35 (m， 5H)， 7.28 -7.19 (m， 2H)， 5.59 (宽峰,2H), 5.24 (七重峰，1H)， 3.76 (s, 3H)， 3.01 (七重峰，1H)， 1.36 (d， 6H)， 1.32 (d， 6H)。 MS: 470 (M+l)+
实施例60: 3-[4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.11,喹唑啉-1-基甲基卜 苯甲酸2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-乙酯丄H NMR (300 MHz， CDC13): 8.04 (s， 1H)， 7.96 (d， 1H)， 7.74 (d， 2H)， 7.47 (d， 1H)， 7.40 (d， 2H)， 7.41 -7.36 (m， 2H)， 7.27 -7.17 (m， 2H)， 5.59 (s， 2H)， 4.47 (t， 2H), 3.79 (t, 2H), 3.76 (s， 3H)， 3.62 (t， 2H)， 3.01 (七重峰，1H)， 2.52 (t， 2H)， 2.26 (s， 6H)，1.32 (d， 6H)。 MS: 544 (M+l)+
实施例61: 3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔氧基-2H-喹唑啉-l-基甲 基-苯甲酸2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-乙酯(三氟乙酸盐)
丄H NMR (300 MHz, CDC13): 8.07 (s， 1H)， 7.99 (d， 1H)， 7.73 (d， 2H)， 7.61 (d, 1H)， 7.54 (s， 1H)， 7.50 -7,40 (m， 5H)， 5.61 (s, 2H)， 4.68 (d, 2H), 4.44 (dd， 2H), 3.92 (dd， 2H)， 3.79 (dd， 2H)， 332 (m, 2H)， 2.89 (s， 6H)， 1.33 (d， 6H)。 MS:568 (M+1)+
实施例62: 3-[4-(4-异丙基-苯基)-6-曱氧基-2-氧代-2.11.-喹唑啉-1-基甲基-苯曱酸4-二曱基氨基-丁酯NMR (300 MHz， CDCI3): 8.03 (s， 1H)， 7.94 (d， 1H)， 7.75 (d， 2H)， 7.48 (d， 1H)， 7.40 (d， 2H)， 7.41 -7.37 (m， 2H)， 7.28 -7.18 (m， 2H)， 5.59 (s, 2H)， 4.83 (t， 2H)， 3.76 (s， 3H)， 3.02 (七重峰，1H)， 2.84 (t， 2H)， 2.24 (s， 6H)， l.別(五重峰， 2H)， 1.62 (五重峰，2H)， 1.32 (d， 6H)。 MS: 528 (M+l)+
实施例63: 3-[4-(4-异丙基-苯基)-6-曱氧基-2-氧代-2.11,喹唑啉-1-基甲基-苯甲酸3-二甲基氨基-丙酯
丄H NMR (300 MHz, CDC13): 8.02 (s， 1H)， 7.94 (d， 1H)， 7.74 (d, 2H), 7.49 (d, 1H)， 7.40 (d， 2H)， 7.41 -7.37 (m， 2H)， 7.27 -7.18 (m， 2H), 5.59 (s, 2H), 4.36 (t, 2H)， 3.76 (s， 3H)， 3.02 (七重峰，1H)， 2.42 (t， 2H)， 2.25 (s， 6H), 1.94 (五重峰， 2H)， 1.32 (d， 6H)。 MS: 514 (M+l)+
实施例64: 3-[4-(4-异丙基-苯基)-6-曱氧基-2-氧代-2.H,喹唑啉-l-基甲基]-苯甲酸3-(4-曱基-哌溱-l-基)-丙酯丄H NMR (300 MHz， CDC13): 8.01 (s， 1H)， 7.93 (d， 1H)， 7.75 (d， 2H), 7.49 (d， 1H)， 7.41 (d， 2H)， 7.42 -7.37 (m， 2H)， 7.28 -7.18 (m， 2H), 5.60 (s， 2H)， 4.36 (t， 2H)， 3.76 (s， 3H), 3.02 (七重峰，1H), 2.52-2.47 (m， 10H), 2.31 (s, 3H), 1.95 (五重峰，2H)， 1.32 (d， 6H)。 MS:569(M+1)+
实施例65: 1-(3-氨基-千基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1卫，会唑啉-2-酮
向260mg (0.610mmo1) 4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-l-(3-硝基-节 基)-l,H.-喹唑啉-2-酮的2.5ml 二氯曱烷溶液中加入2.5ml乙酸和136mg (2.44mmol)铁粉。过夜搅拌后，将反应混合物用氢氧化钠碱化，用水/二氯 甲烷萃取。将有机层蒸发，得到l-(3-氨基-千基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-曱氧 基-1.11.-全唑啉-2-酮。
工H NMR (300 MHz， CDC13): 7.71 (d, 2H)， 7.38 (d, 2H)， 7.33 (d， 1H)， 7.27 -7.25 (m, 2H)， 7.13 (t， 1H)， 6.91 -6.74 (m， 3H)， 5.45 (s， 2H)， 3.74 (s， 3H)， 3.00 (七重峰，lH)，l,30(d，6H)。
MS: 400 (M+l)+实施例66: 1-(3-曱酰基氨基-节基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.11.-喹唑啉 -2-酮
将20mg (50pmo1) 1國(3-絲國千基)画4-(4匪异丙基-苯基)墨6-甲氧基-1.11.國喹 唑啉-2-酮的lml曱酸溶液在100°C下加热2小时。在蒸出甲酸后，将残余 物用乙醚洗涤，得到l-(3-甲酰基氨基-千基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基 -l.H,查唑淋-2-酮。
丄H NMR (300MHz， CDC13):两种旋转异构体的混合物8.62 (d， 0.4H), 8.32 (s， 0.6H)， 7.74 -7.62 (m， 3H)， 7.55 -7.22 (m， 6.5H)， 7.18 -7.13 (m， 0.5H)， 7.07 (d， 0.5H), 7.00 -6.98 (m， 0.5H)， 5.33 -5.49 (m， 2H)， 3.76 (s， 1.2 H)， 3.75 (s, 1.8H), 3.07 -2.94 (m， 1H)， 1.32 (d， 2.4H), 1.32 (d， 3.6H)。 MS: 428 (M+l)+
实施例67: (2-氨基-3-甲氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)画甲酮的合成
将6.8g (22mmol) (4-异丙基-苯基)-(3-甲氧基-2-硝基-苯基)-甲酮在 90ml甲醇和40ml THF中的溶液在常压和室温下，在存在2g阮内镍的M 下氢化20小时。过滤后，蒸出溶剂，将残余物吸收于乙醚中，加入饱和的 氯化氩/乙醚溶液沉淀出(4-异丙基-苯基)-(3-甲氧基-2-硝基-苯基)-甲酮的盐酸盐。丄H-NMR (300 MHz, CDC13): 7.72 (d， 2H)， 7.31 (d， 2H)， 7.24 -7.13 (m， 3H)， 6.91 (宽峰，3H)， 4.02 (s， 3H)， 2.97 (七重峰，1H)， 1.28 (d， 6H)。 MS: 270 (M+l)+
实施例68: (2-氨基-3-羟基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮和(3，4-二氢-2丑.-苯 并[l，4-恶"秦-5-基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮的合成
A. (2-氨基-3-羟基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮
OH
在惰性气氛下，向0.5g (1.64mmo1) (2-氨基-3-甲氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮的5ml二氯甲烷溶液中加入3.3ml (3.3mmol) BBr3的1M二氯曱 烷溶液。在搅拌48小时后，将反应混合物倒入1M硫代硫酸盐水溶液中， 用二氯甲烷萃取，得到(2-氨基-3-羟基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-曱酮。 工H NMR (300 MHz， CDC13): 7.61 (d， 2H)， 7.30 (d， 2H)， 7.13 (d， 1H)， 6.86 (d， 1H)， 6.48 (t, 1H)， 5.0 (宽峰，3H), 2.98 (七重峰，1H)， 1.29 (d， 6H)。 MS: 256 (M+l)十
8.(3，4腸二氢-2.11.-苯并[1，4哺"秦-5-基)腸(4-异丙基誦苯基)-曱酮将0.5g (l"6mmo1) (2-絲-3-羟基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮、0.85ml (9.8mmol)二溴乙烷和0.67ml (3.9mmo1) N-乙基-二异丙基胺的3ml 二哺烷 溶液在100。C下加热5天。在用水/二氯甲烷萃取后，将粗产物进行快速色 谱纯化，采用己烷至己烷/乙酸乙酯7:l进行梯度洗脱，得到(3，4-二氢-2,H.-苯并[l，4哺嗪-5-基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮。
&醒R (300 MHz, CDC13): 7.56 (d， 2H)， 7.29 (d, 2H)， 7.13 (d， 1H)， 6.92 (d， 1H)， 6.45 (t， 1H)， 4.25 (t， 2H)， 3.58 (t， 2H)， 2.97 (七重峰，1H)， 1.28 (d, 6H)。 MS: 282 (M+l)十
甲氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮和(4-异丙基-苯基)-{5-甲氧基 -2-[(吡咬-2-基曱基)-氨基l -苯基}-曱酮的合成买施例69: (2-氨基-5-甲氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮 A. 5，.N.-二甲氧基-.N.-甲基-2-硝基-苯甲酰胺的合成N〇。
Z画
89
1. COCb CH2CI2
、
COOH
N，O-二甲基羟基胺 CHC13，处咬
Z画
Pd/C， THF将2.4g (12.2mmol) 5-甲M^-2-硝基苯甲酸溶解于50ml 二氯甲烷中。 加入草酰氯(1.21111， 13.4mmol)，将溶液冷却至0。C。在加入两滴DMF后，将 溶液搅拌过夜，蒸发。将粗产物溶于50ml氯仿中，加入N，O-二甲基幾基 胺(1.28^13.41!111101)和吡啶(2.21111，26.811111101)，将反应混合物搅拌2小时。
将反应混合物用乙醚/盐水萃取，将有机层干燥并蒸发。用乙酸乙酯/ 己烷进行结晶，得到2.1g(69。/o)产物，为黄色固体。
力-NMR (300 MHz， CDCb): 8.17 (d， 1H)， 7.00-6.94 (m, 2H)， 3.92 (s, 3H)， 3.38 (d， 3H)。 MS: 241 (M+l)+
B, 2-氨基-5,.N,二甲氧基-.N,甲基-苯曱酰胺的合成
用Pd/C将1.65g (6.87mmo1) A中制备的产物氩化，过滤后得到83% 的目的产物，为黄色油。
iH-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6.80-6.61 (m, 3H), 4.8 (宽峰，2H)， 3.63 (s， 3H)， 3.54 (s， 3H)， 3.20 (s， 3H)。 MS: 211 (M+l)+
C. (2-氨基-5-甲氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-曱酮的合成
将B中制备的610mg (2.9mmol)产物和578mg (2.9mmo1) 4-异丙基苯 基溴溶解于llral THF中。将溶液冷却至-78。C，滴加BuLi (3.6ml， 1.6 M的 己烷溶液)。30分钟后，将溶液用1NHC1稀释用乙酸乙酯萃取。将有机层千燥并蒸发。进行色谱处理(己烷/乙酸乙S旨)后，得到产物(570mg， 73%收 率)，为黄色油。
工H画NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.53 (d， 2H)， 7.37 (d， 2H)， 7.05 (dd, 1H)， 6.84-6.75 (m， 2H)， 6.58 (宽峰，2H)， 3.56 (s， 3H)， 2.96 (七重峰,1H), 1.23 (d， 2H)。
MS: 270 (M+1,
实施例70: (4-异丙基-苯基)-{5-曱氧基-2-(吡咬-2-基甲基)-氨基1-苯基}-甲
酮
将410mg (2.97mmol)碳酸钾和150mg (0.59mmo1) 2-溴乙基吡咬氬溴 酸盐加至160mg (0.S9mmo1) (2-^J^國5-曱氧基誦苯基)國(4-异丙基画苯基)國甲酮 的3ml丙酮溶液中。将反应混合物在90。C下搅拌2天，用乙酸乙酯稀释，用 盐水萃取。将有机层干燥并蒸发。进行色镨处理(己烷/乙酸乙酉旨)后得到黄 色油状的产物。
工H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8.53 (d， 1H)， 8.49 (t, 1H), 7.74 (d， 1H)， 7.55 (d， 2H)， 7.37 (m， 3H)， 7.25 (m， 1H)， 7.07 (m， 1H)， 6.90 (d， 1H)， 6,75 (d， 1H) 4.52 (d， 2H)， 3.57 (s， 3H)， 2.96 (七重峰,1H)， 1.23 (d, 6H)。 MS: 361 (M+l)+
按照与上述实施例类似的方法制备下述实施例的化合物
实施例71: (4-异丙基-苯基)-{5-曱氧基-2-[(吡咬-3-基曱基)-氨基-苯基}-甲
酮丄H画NMR (300 MHz， CDC13): 8.63 (d， 1H)， 8.51 (d， 1H)， 8.42 (t， 1H)， 7.70 (m: 1H)， 7.61 (d， 2H)， 7.31 (m， 3H)， 7.11 (d， 1H)， 7.00 (dd， 1H), 6.64 (d， 1H), 4.49 (d， 2H)， 3.67 (s， 3H)， 2.97 (七重峰，1H), 1.29 (d， 6H)' MS: 361 (M+l)+
实施例72: 1-苄基-4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二曱氧基-1.11,喹唑啉-2-酮
<formula>formula see original document page 92</formula>A. (2-氨基-4，5-二甲氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮的合成
将18.8ml (30mmol) BuLi (1.6M的己烷溶液)滴加至冷却(-5。C)的6g (30mmol)4-异丙基-l-溴苯的25ml乙醚溶液中。将反应混合物在-5。C下搅 拌15分钟，再在室温下搅拌1小时。此后，再将溶液冷却至-5。C并滴加 1.8g(10mmol)2-^J^4，5-二曱氧基苯曱腈的20ml乙醚/THF (l:l)溶液。30 分钟后，将反应混合物緩慢地倒入水中，用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥 并蒸发。将粗产物溶解于200ml乙醚中，与100ml 2N HC1—起搅拌1小 时。进行色镨处理(DCM/MeOH 15:1)后得到黄色油状的产物。 iH-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.47 (d， 2H)， 7.37 (d， 2H)， 7.11 (宽峰，2H)， 6.79 (s， 1H)， 6.41 (s， 1H)， 3.77 (s， 3H)， 3.49 (s， 3H)， 2.95 (七重峰,1H), 1.23 (d, 2H)。
MS: 300 (M+l)+
B. (2-千基氨基-4，5-二甲氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮的合成
将228mg (1.65mmol)碳酸钾和43|al (0.36mmol)千基溴加至100mg (0.33mmo1) (2-氩基-4，5-二曱氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮的3ml 二"恶 烷溶液中。将反应混合物在卯。C下搅拌3天，用乙酸乙酯稀释并用盐水萃
93取。将有机层干燥并蒸发。在进行色谱(己烷/乙酸乙酯)处理后得到黄色油 状的产物。
tH-NMR (300 MHz， CDC13): 9.38 (t， 1H), 7.57 (d， 2H), 7.42-7.20 (m， 7H)， 7.15 (s， 1H)， 6.17 (s， 1H)， 4.49 (d， 2H)， 3.78 (s， 3H)， 3.64 (s， 3H)， 2.97 (七重 峰，1H)， 1.27 (d, 6H)。 MS: 390 (M+l)+
C. l-苄基-4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二曱氧基-LH,喹唑啉-2-酮的合成
向冷却的100mg (0.26mmo1) (2-^&-4，5-二甲氧基-苯基)-(4-异丙基-苯 基)-甲酮的3ml苯溶液中加入22pl (0.26mmol)氯代磺酰基异氰酸酯。2小 时后，蒸出苯，将残余物溶解于4ml THF/水(1:1)中。在室温下搅拌l小时 后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用盐水萃取。将有机层干燥，蒸发并将 残余物的油用乙醚结晶。
力画NMR (300 MHz, CDC13): 7.72 (d， 2H)， 7.40-7.20 (m， 7H)， 7.05 (s， 1H)， 6.71 (s， 1H)， 5.58 (s， 2H)， 3.82 (s， 3H)， 3.80 (s， 3H), 3.01 (七重峰，1H)， 1.31 (d， 6H)。
MS: 415 (M+l)+
按照与上迷类似的方法制备下列相应的曱酮化合物-2-苯基-乙酰胺的合成向50mg (0.17mmol) (2-氨基-4，5-二甲氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮 的3ml 二氯甲烷溶液中加入ot-氯苯基乙酰氯(27ml， 0.18mmol)和三乙胺 (58ml， (U2mmo1)。在室温下搅拌48小时后，将溶液用氯仿/盐水萃取。将 有机层干燥并蒸发。在进行色谱(己烷/乙酸乙酯)处理后得到黄色油状的产 物。
丄H-NMR (300 MHz， CDC13): 12.12 (s， 1H)， 8.43 (s， 1H), 7.68-7.36 (m， 9H)， 7.13 (s， 1H)， 5.46 (s， 1H)， 3.97 (s， 3H)， 3.75 (s， 3H)， 3.01 (七重峰，1H)， 1.31 (d， 6H)。
MS: 452 (M+l)+
实施例78: l-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-l.H,喹唑啉-2-硫酮的 合成
向100mg (2.94mmol) {2-[亚絲-(4-异丙基-苯基)-甲基-4，5-二甲縣-苯基}异丙基-胺(按照实施例16的描述制备)的lml 二氯甲烷溶液中加入 164fil (5.88mmol)三乙胺和4^1 (5.88mmol)硫光气。将形成的混合物在0oC 下搅拌2天。此后，将反应混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。将有机层干燥并蒸发。进行色谱处理(己烷/乙酸乙酯，4:1)，得到黄色油状的目的产 物。
力-匪R (300 MHz, DMSO-d6): 7.73 (d， 2H)， 7.46 (d， 2H)， 7.25-7.20 (m， 2H)， 6.49 (七重峰，1H), 4.04 (s， 3H)， 3.75 (s， 3H)， 3.00 (七重峰，1H)， 1.70 (d， 6H)， 1.26 (d， 6H)。 MS: 383 (M+l)+
1_千基_4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1.11.-会唑啉-2-酮的合成
O实施例79 A: (2-氨基-5-炔丙氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮 A. 2-硝基-5-炔丙氧基-苯甲醛的合成<formula>formula see original document page 101</formula>将25g (150mmol) 5-幾基-2-硝基-苯甲醛、44.9g (299mmol); 5^匕钠、 44.5g炔丙基溴(80。/。的甲苯溶液)、42mlN-乙基-二异丙基胺和400ml丙酮 的混合物在室温下搅拌6小时。将反应混合物过滤，浓缩，吸收于1M盐 酸中，用乙酸乙酯萃取，得到2-硝基-5-炔丙氧基-苯曱醛。 丄H醒R (300 MHz, CDCI3): 10.49 (s， 1H), 8.19 (d， 1H), 7.43 (s， 1H)， 7.25 (d 2H)， 4.85 (s， 2H)， 2.60 (s， 1H)。
B. (4-异丙基-苯基)-(2-硝基-5-炔丙氧基-苯基)-甲醇的合成<formula>formula see original document page 101</formula>在画75。C下，在40分钟内，向30.7g (150mmo1) 2-硝基-5-炔丙氧基-苯 甲醛的200ml THF溶液中加入200ml (175mmo1) 4-异丙基溴化镁的0.88M THF溶液。在75°下搅拌1小时后，加入饱和氯化铵水溶液，将反应混合物 用乙酸乙酯萃取数次。将有积湘蒸发，得到(4-异丙基-苯基)-(2-辨基-5-炔丙 氧基-苯基)-甲醇。
& NMR (300 MHz， CDC13): 8.09 (d， 1H)， 7.45 (d, 1H)， 7.26 (d， 2H), 7.19 (d， 2H), 6.98 (dd， 1H)， 6.52 (宽峰，1H)， 4.80 (d， 2H)， 2.88 (七重峰，1H)， 2.71 (宽 峰，1H)， 2.56 (t， 1H)， 1.23 (d， 6H)。 MS: 308 (100) (M-OH)+， 294 (50)C. (4-异丙基-苯基)-(2-硝基-5-炔丙氧基-苯基)-甲酮的合成
〇
向水冷却下的(4-异丙基-苯基)-(2-硝基-5-炔丙氧基-苯基)-甲醇的 200ml丙酮溶液中滴加60ml Jones试剂。在室温下搅拌2小时后，加入异 丙醇和亚硫酸氢钠溶液(40%)使反应停止。用二氯甲烷萃取，得到(4-异丙 基-苯基)-(2-硝基-5-炔丙氧基-苯基)-甲酮。
^ NMR (300 MHz， CDC13): 8.27 (d， 1H)， 7.70 (d, 2H), 7.30 (d， 2H), 7.18 (dd， 1H)， 6.97 (d， 1H)， 4.81 (d， 2H)， 2.96 (七重峰，1H)， 2.59 (t， 1H), 1.27 (d， 6H)。
D. (2-氨基-5-炔丙氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-曱酮的合成
向10.59g (30.7mmo1) (4隱异丙基國笨基)匪(2-硝基-5-炔丙氧基画苯基)-甲酮 的250ml乙酸溶液中加入13.6g (246mmol)铁粉。在室温下搅拌20小时后, 加入2M氢氧化钠溶液将反应混合物碱化，过滤，用二氯甲烷萃取。进行 色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(7:3)作为洗脱剂，得到(2-氨基-5-炔丙氧基-苯 基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮。
力醒R (300 MHz， CDC13): 7.64 (d， 2H)， 7.30 (d， 2H), 7.12 (s, 1H)， 7.05 (d， 1H)， 6.72 (d， 1H)， 5.71 (宽峰，2H)， 4.64 (s， 2H)， 2.98 (七重峰，1H), 2.48 (s， 1H)，1.30 (d， 6H)。 MS: 294 (M+l)十
1实施例79B: (2-千基氨基-5-炔丙氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮的合成
将100mg (0.341mmol) (2-氨基-5-炔丙氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-曱酮、44.6/*1 (0.375mmol)节基溴和32^1 (0375mmol) N-乙基-二异丙基胺的2ml二p恶烷溶液在100。下加热90小时。将反应混合物浓缩，将残余物吸收于0.1M氢氧化钠溶液中，用二氯甲烷萃取。经制备型HPLC得到(2-节基氨基-5-炔丙氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮。
工H NMR (300 MHz， CD3OD): 7.58 (d， 2H), 7.39 -7.31 (m, 6H)， 7.27 -7.22 (m:1H)， 7.13 -7.08 (m， 2H)， 6.78 (d， 1H)， 4.53 (s， 2H)， 4.48 (s, 2H)， 3.00 (七重峰，1H)， 2.91 (s，lH)， 1.30 (d，6H)。MS:384(M+1)+
实施例80: l-^基-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-l,H,唾唑啉-2-酮
向66mg (0.172mmo1) (2-卡基氨基-5-炔丙氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-曱酮的2ml乙酸溶液中加入11.7mg(0.172mmol)氰酸钠。在搅拌3小时后,将反应混合物浓缩，将残余物用1M氢氧化钠溶液和二氯甲烷萃取。将有树目蒸发后，将粗产物用制备型HPLC纯化，得到l-千基-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1 .H.-喹唑啉-2-酮。力NMR (300 MHz, CD3OD): 7.75 (d, 2H)， 7.51 -7.43 (m， 5H), 7.37 -7.23 (m,5H)， 5.61 (s, 2H), 4.71 (s， 2H), 3.07 (s， 1H)， 3.05 (七重峰，1H)， 1.34 (d， 6H)。
MS: 409 (M+l)+
类似地制备下述曱酮化合物乙酸4-{ [2-(4-异丙基-苯甲酰基)-4-炔丙氧基-苯基氨基]-甲基}-苯酯
丄H NMR (300 MHz, CD3OD): 7.59 (d， 2H)， 7.42 -7.36 (m， 4H)， 7.13 -7,05 (m4H)， 6.78 (d， 1H), 4.53 (s， 2H)， 4.49 (s， 2H)， 3.00七重峰，1H)， 2.91 (s， 1H)，2.26 (s， 3H)，1.30 (d， 6H)。MS: 442 (M+l)+
按照与实施例79类似的方法制备下述实施例的化合物
实施例81: 6-烯丙氧基-1誦,基-4國(4-异丙基-苯基)-1.11,喹唑淋誦2誦酮'H NMR (300 MHz， CD3OD): 7.71 (d， 2H); 7.50 -7.39 (m， 4H)， 7.36 -7.23(m， 6H)， 5.98 (ddt， 1H)， 5.60 (s， 2H)， 5.31 (d， 1H)， 5,25 (d， 1H)， 4.51 (d， 2H)，3.05 (七重峰，1H)， 1.34 (d， 6H)。MS: 411 (M+l)+
实施例82:乙酸4-[6-烯丙氧基-4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-2.11.-喹唑啉-1-基甲基-苯酯
m NMR (300 MHz, CD3OD): 7.70 (d， 2H)， 7.53 -7.41 (m， 4H)， 7.37 -7.32 (m，3H)， 7.08 (d， 2H)， 5.98 (ddt， 1H)， 5.59 (s, 2H), 5.31 (d, 1H)， 5.25 (d, 1H)， 4.52(d， 2H)， 3.05 (七重峰，1H)， 2.24 (s， 3H)1.34 (d， 6H)。MS: 469 (M+l)+
实施例83:乙酸4-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2.11.-喹唑啉-1-基甲基-苯酯
丄H醒R (300 MHz, CDC13): 7.75 (d， 2H)， 7.50 (s， 1H), 7.40 -7.26 (m， 6H)，7.05 (d， 2H)， 5.54 (s， 2H)， 4.65 (s， 2H)， 3.02 (七重峰，1H), 2.55 (s， 1H), 2.28
105(s， 3H)，1.32 (d， 6H)。MS: 467 (M+l)+
实施例84: l-苯并[l，2，51噢二唑-5-基甲基-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-lH-会唑啉-2-酮
丄H-NMR (300 MHz, CDC13): 8.01 (d， 1H)， 7.75-7.80 (m, 3H)， 7.64 (dd, 1H)，7.53 (d， 1H)， 7.41 (d， 2H)， 7.21-7.34 (m， 2H + CHC13), 5.73 (宽峰s， 2H)，4.64 (d， 2H)， 3.03 (七重峰，1H), 2.55 (t, 1H), 1.33 (d， 6H)。MS: 467(M+l)十
实施例85: 4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-l-噢喳-2-基曱基-lH-喹唑^2-酮
丄H-NMR (300 MHz, CDC13): 7.78 (d， 1H), 7.70-7.75 (m， 3H)， 7.48 (d， 1H)，7.42 (dd， 1H)， 7.37 (d， 2H)， 7.34 (d， 1H)， 5.78 (s， 2H)， 4.66 (d， 2H)， 3.01 (七重峰，1H)， 2.55 (t， 1H)， 1.31 (d， 6H)。MS: 416(M+1)+基本按照以上实施例66所述的方法制备下述l-(鞋基节基)-取代的化合物，不同之处是在合成过程中用甲氧基-甲基(MOM)保护节基羟基。
实施例86: [2-(2-羟基-节基氨基)-4，5-二甲氧基-苯基-(4-异丙基-苯基)-甲酮
<formula>formula see original document page 107</formula>
丄H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 9.69 (s， 1H)， 9.16 (t， 1H)， 7.45 (d, 2H)， 7.33(d, 2H)， 7.24 (dd， 1H)， 7.07 (td， 1H)， 6,88 (s， 1H)， 6.83 (dd， 1H), 6.75 (td， 1H)6.43 (s, 1H)， 4.40 (d， 2H)， 3.80 (s， 3H)， 3.48 (s， 3H)， 2.94 (七重峰，1H)， 1.22(d, 6H)。
MS:楊(M+l)+
实施例87: l-(2-羟基-千基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-lH-查唑啉-2-
酮<formula>formula see original document page 107</formula>
丄H醒R (300 MHz, CDC13): 7.88 (d， 1H)， 7.72 (d， 2H)， 7.54 (s， 1H)， 7.51(dd, 1H)， 7.47 (dd, 1H)， 7.38 (d, 2H)， 7.23 (ddd， 1H)， 6.97 (dd， 1H)， 6.86 (td,1H)， 5.48 (s，宽峰，2H)， 4.69 (d, 2H)， 3.01 (七重峰，1H)， 2.57 (t， 1H)， 1.32 (d,6H)
MS: 425 (M+l)+-爷基)-4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-111-会唑#~2-
酮
H NMR (300 MHz, CDC13): 7.69 (d， 2H)， 7.46 (d， 1H)， 7.39 (d， 2H)， 7.31 (s， 1H)， 7.30 (s， 1H)， 7.23 (t， 1H)， 7.01 (d， 1H)， 6.85 (t， 1H)， 5.48 (s，宽峰，2H)， 4.10 (s， 3H)， 3.82 (s， 3H)， 3.01 (七重峰，1H)， 1.32 (d， 6H)。 MS: 431 (M+l)+
按照与上述基;M目同的方法制备下述l-(羟基千基)-取代的化合物，只 是在合成过程中用乙酰基保护千基羟基。
实施例89: l-(3-羟基-节基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-lH-会唑啉-2-
酮
丄H NMR: (300 MHz， d6-DMSO): 9.37 (s， 1H)， 7.71 (d， 2H)， 7.50 -7.41 (m， 4H)， 7.35 (d， 1H)， 7.11 (dd， 1H)， 6.72 (d， 1H)， 6.63 -6.60 (m, 2H), 5.41 (s， 2H) 4.78 (d， 2H)， 3.67 (t， 1H)， 3.01 (七重峰，1H)， 1.28 (d， 6H)。 MS: 425(M+1)十实施例90: l-(4-羟基-千基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-lH-喹喳啉-2-
丄H画NMR (300 MHz, CDC13): 7.76 (d， 2H)， 7.48 (d, 1H)， 7.38 (d, 1H)， 7.32 (d2H)， 7.18 (d, 2H)， 6.76 (d， 2H)， 5，45 (bs， 3 H), 4.65 (d, 2H)， 3.02 (七重峰,1H), 2.55 (t， 1H)， 1.33 (d， 6H)。MS: 425 (M+l)+
实施例91:合成l國[2画(6國氯画己氧基)國卡基画4-(4画异丙基誦苯基)-6-丙-2-炔氧基画1H國会唑啉誦2國酮
向482mg (1.13mmo1) l-(2-羟基画节基)國4-(4画异丙基画苯基)-6-丙國2画炔氧基-lH-全哇啉-2-酮的2ml 二氯甲烷溶液中加入lml 1M氬氧化钠水溶液。在搅拌5分钟后，将溶剂蒸出。将残余物溶解于4.8ml DMEU中，加入0.25ml (1.70mmo1) l-溴-6-氯己烷。在室温下搅拌3天后，再加入0.083ml 1-溴-6-氯己烷，再在室温下继续搅拌l天。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用快速色谱纯化(己烷/乙酸乙酯6:1)。
力NMR: 7.76 (d， 2H), 7.49 (d， 1H)， 7.38 (d， 2H)， 7.32 -7.26 (m， 2H)， 7.21(ddd， 1H)， 6.99 (dd， 1H)， 6.90 (d， 1H), 6.80 (t, 1H), 5.56 (s, 2H)， 4.43 (d, 2H)，
14.10 (t, 2H)， 3.56 (t， 2H)， 3.02 (七重峰，1H)， 2.54 (t， 1H)， 1.96 -1.79 (m， 4H)，
1.63 -1.56 (m， 4H)， 133 (d， 6H)。
MS: 545 (40)， 543 (100)(氯同位素图案)(M+l)+
实施例92: l-2-(6-二甲基絲-己緣)-节基-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔 氧基-lH-喹唑啉-2-酮的合成
将50mg (92.1pmo1) l-2-(6-氯-己氧基)-千基-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙 -2-炔氧基-111-喹唑啉-2-酮和二甲胺的乙醇溶液(33%)在60°C下加热 18小时。用二氯甲烷和0.1M氢氧化钠水溶液萃取得到标题化合物。 ifi[醒R (300 MHz， CDC13): 7.75 (d， 2H)， 7.48 (d, 1H)， 7.38 (d， 2H)， 7.27 (m， 2H)， 7.10 (td， 1H)， 6.98 (dd， 1H)， 6.90 (d， 1H)， 6.80 (t， 1H)， 5.55 (s， 2H)， 4.63 (d, 2H)， 4.09 (t， 2H)， 3.01 (七重峰，1H)， 2.54 (t， 1H)， 2.34 (dd， 2H)， 2.27 (s， 6H)， 1.90 (五重峰，2H)， 1.63 -1.40 (m， 6H)， 1.32 (d， 6H)。 MS: 552 (M+l)+
按照与上述实施例类似的方法制备如下实施例的化合物
实施例93: l-[2-(6-咪唑-l-基-己氧基)-爷基]-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧 基-lH-会唑啉-2-酮NMR: (300 MHz, CDC13): 7.75 (d， 2H)， 7.48 -7.45 (m， 2H)， 7.38 (d， 2H)，7.27 (dd， 1H), 7.24 (s， 1H)， 7.20 (td， 1H)， 7.03 (s， 1H)， 6.96 -6.86 (m， 3H)，6.80 (t， 1H)， 5.55 (s， 1H), 4.63 (d， 2H)， 4.06 (t， 2H)， 3.95 (t， 2H)， 3.01 (七重峰,1H)， 2.54 (t， 1H)， 1.88 -1.78 (m， 4H)， 1.58 (五重峰，2H)， 1.45 -1.37 (m， 2H)，1.32 (d， 6H)。MS:575(M+1)+
实施例94: 4-(4-异丙基-苯基)-l-[3-(7-哌咬-l-基-庚氧基)-节基-6-丙-2-炔氧基-lH-全唑淋-:2-酮(三氟乙酸盐)
丄H NMR (300 MHz， CDC13): 7.73 (d， 2H), 7.50 (d， 1H)， 7.40 (d， 2H)， 7.36(dd， 1H)， 7.32 (d， 1H), 7.24 (t, 1H)， 6.90 (d， 1H)， 6.82 (s， 1H)， 6.79 (d， 1H)，5.52 (s， 2H)， 4.65 (d， 2H)， 3.90 (t， 2H), 3.61 (d，宽峰，2H)， 3.03 (七重峰，1H)，2.98 (m，宽峰，2H)， 2.66 (m,宽峰，2H)， 2.56 (t， 1H)， 2.03 -1.32 (m， 16H)，1.33(d，6H)。MS: 606 (M+l)+实施例95: (3-二甲基氨基-丙基)-甲基-絲甲酸4-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧 代-6-丙-2-炔氧基-2H-喹唑啉-l-基甲基l-苯酯(三氟乙酸盐)
在0。C下，向过量光气溶解于甲苯中的溶液中加入41.5/11 (0.283mmo1) N，N，N，-三曱基-l，3-丙二胺。5分钟后，将溶剂蒸出，将残余物溶解于2ml
二氯甲烷中。在0。C下加入三乙胺(79.2/*1, 0.566mmol)和lOOmg (0.236mmol) l-(4-羟基-爷基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-lH-喹唑^-2-酮的2ml 二 氯甲烷溶液。在室温下搅拌20小时后，加入氨水和0.1M NaOH。用二氯 甲烷萃取，然后经反相制备型HPLC得到标题化合物。 ^ NMR (300 MHz, CDC13): 7.73 (d， 2H)， 7.54 (d, 1H)， 7.45 -7.30 (m， 4H)， 7.42 (d, 2H)， 7.10 d， 2H)， 5.56 (s， 2H)， 4.68 (d， 2H)， 3.44 (t， 2H)， 3.20 -3.07 (m， 2H)， 3.03 (七重峰,1H)， 2.87 (m， 6H)， 2.57 (t， 1H)， 2.19 (s， 3H)， 2.19 -2.07 (m,2H)，1.33 (d， 6H)。 MS: 567 (M+l)+
实施例96: 4-(4-异丙基-苯基)-1-{3-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基1-节基}-6-丙-2-炔氧基-lH-奮唑水2-酮的合成
1向lOOmg (t).236mmo1) l-(3-羟基-节基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧 基一lH-喹唑啉-2-酮的无水DMF (5ml)溶液中加入NaH (llmg， 0.471mmo1)， 将溶液搅拌直到停止释放气体。加入l-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)-乙烷(34jU， 0.247mmo1)，将混合物在60°C下加热20小时。在冷却至室温后，将反应 混合物用7jc停止反应并用二氯甲烷萃取(2 x 20ml)。将合并后的有机层用盐 水洗涤，干燥(Na2S04)，过滤并真空蒸发得到一种黄色固体。将其进行快 速硅胶色i普纯化，用石油醚/乙酸乙酯(1:1)洗脱得到黄色油状的标题化合 物。收率lllmg(85%)。
工H-NMR (300 MHz， CDC13): 7.76 (d， 2H)， 7.49 (d， 1H)， 7.38 (d， 2H)， 7.32 (dd， 1H)， 7.20-7,28 (m, 2H), 6.卯(dd， 1H)， 6.86 (m， 1H)， 6.80 (dd， 1H)， 5.51 (宽峰s， 2 H), 4.65 (d， 2H), 4.10 (t， 2H)， 3.84 (t， 2H)， 3.70 (m， 2H)， 3.58 (m， 2H)， 3.38 (s， 3H), 3.02 (七重峰，1H)， 2.55 (t， 1H)， 1.33 (d， 6H)。 MS: 527 (M+l)+
实施例97: 4-(4-异丙基-苯基)-1-[3-(2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基-乙氧 基卜乙氧基)-千基-6-丙-2-炔氧基-lH-喹唑啉-2-酮
I
A.制备甲磺酸酯
在室温下向三甘醇单甲基醚(O.Sml， 3.1mmol)的无水THF溶液中加入 三乙胺(516pl，3.71mmo1)，然后加入曱磺酰氯(265nl， 3.41mmo1)。将反应混 合物搅拌2.5小时，此时的TLC显示完全转化。将该溶液直接用于步骤B。B.用甲磺酸酯对苯酚进行烷基化
向lOOmg (0.236mmol) l-(3-羟基-千基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧 基-lH-喹唑啉-2-酮的丙酮(5ml)溶液中加入碳酸钾(326mg， 2.36mmol)，然 后加入步骤A制备的曱磺酸酯(5ml， 1.18mmol)。将反应混合物加热回流2 天。在冷却至室温后，将反应混合物用水停止反应并用乙酸乙酯萃取(2 x 20ml)。将合并后的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2S04)，过滤并真空蒸发， 得到一种黄色油。将其进行快速硅胶色谗纯化，用二氯曱烷/叔丁基甲基醚 (l:l)洗脱得到黄色油状的标题化合物。收率54mg(35%)。 ^-匪R (300 MHz, CDC13): 7.76 (d, 2H)， 7.49 (d， 1H)， 7.39 (d, 2H)， 7.32 (dd, 1H)， 7.20-7.28 (m, 2H), 6.90 (dd， 1H)， 6.86 (m， 1H)， 6.80 (dd， 1H)， 5.52 (宽峰s， 2 H)， 4.65 (d， 2H)， 4.09 (t， 2H)， 3.82 (t， 2H)， 3.60-3.72 (m， IOH)， 3.55 (m, 2H)， 3.37 (s， 3H)， 3.03 (七重峰，1H)， 2.56 (t， 1H)， 1.33 (d， 6H)。 MS: 615 (M+l)+
实施例98: 4-(4-异丙基-苯基)-1-[4-(2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基-乙氧 基卜乙氧基)-节基]-6-丙-2-炔氧基-lH-会唑啉-2-酮的合成
向100mg (0.236mmo1) l-(4-羟基-千基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧 基-lH-喹唑啉-2-酮的丙酮(5ml)溶液中加入碳酸钾(326mg， 2.36mmo1)，然 后加入上述步骤A中制备的曱磺酸酯(5ml， 1.18mmo1)(参见实施例RT-3)。 将反应混合物加热回流2天。冷却至室温后，将反应混合物用水停止反应 并用乙酸乙酯萃取(2 x 20ml)。将合并后的有机层用盐水洗涂，干燥 (Na2S04)，过滤并真空蒸发，得到一种黄色油。将其进行快速硅胶色镨纯化，用二氯甲烷/叔丁基甲基醚(l:l)洗脱得到黄色油状的标题化合物。收 率44mg (30%)。
iH-NMR (300 MHz， CDC13): 7.76 (d， 2H)， 7.49 (d， 1H)， 7.39 (d， 2H)， 7.32 (m， 2H)， 7.25-7.28 (m， 2H)， 6.87 (d， 2H)， 5.49 (宽峰s， 2 H)， 4.65 (d， 2H)， 4.08 (t， 2H)， 3.82 (t, 2H), 3.60-3.72 (m， IOH)， 3.54 (m， 2H)， 3.37 (s， 3H)， 3.03 (七重峰，1H)， 2.55 (t， 1H)， 1.33 (d， 6H)' MS: 615 (M+l)+
实施例99: 4-(4-异丙基-苯基)-1-[3-(2=曱氧基-乙氧基)-千基1-6-丙-2-炔氧基 -lH-喹唑啉-2-酮的合成
向100mg (0.236mmo1) l-(3-羟基-千基)國4-(4-异丙基誦苯基)-6國丙誦2國炔氧 基-lH-壹哇 ^2-酮的无水DMF (5ml)溶液中加入NaH (llmg， 0.471mmo1) 并将溶液搅拌直到停止气体释放。加入l-溴-2-甲氧基-乙烷(34ji1, 0.236mmol)并将混合物在60°C下加热2天。在冷却至室温后，将反应混合 物用水停止反应并将混合物用10。/。柠檬酸酸化至pH3。将混合物用乙醚萃 取(2x20ml)。将合并后的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2S04)，过滤并真空 蒸发，得到一种黄色固体，将其进行快速珪胶色i瞽纯化，用石油醚/乙酸乙 酯(9:1至l:l)洗脱得到黄色油状的标题化合物。收率56mg (49%)。 iH-NMR (300 MHz, CDC13): 7.76 (d， 2H)， 7.49 (d, 1H), 7.38 (d， 2H)， 7.32 (dd， 1H)， 7.20-7.28 (m， 2H)， 6.86-6.90 (m， 2H)， 6.81 (dd， 1H)， 5.52 (宽峰s， 2 H)， 4.65 (d， 2H)， 4.08 (t， 2H)， 3.71 (m， 2H)， 3.43 (s， 3H)， 3.02 (七重峰，1H), 2.55 (t， 1H)， 1.33 (d， 6H)。 MS: 483 (M+l)+
1实施例100: 4-(4-异丙基-苯基)-1-(3-{2-[2-(2-曱氧基-乙氧基)-乙氧基1-乙氧 基卜爷基)-6-丙-2-炔氧基-lH-喹唑啉-2-酮的合成
A. 制备甲磺酸酯
在室温下，向三甘醇单甲醚(0.5g， 2.35mmol)的无水THF溶液中加入 三乙胺(392pl， 2.82mmo1)，然后加入曱磺酰氯(201pl， 2.59mmo1)。将反应混 合物搅拌2.5小时，此时的TCL显示完全转化。将该溶液直接用于步骤B。
B. 用甲磺酸酯将苯酚烷基化
向100mg (0.236mmo1) l-(3-羟基-千基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧 基-lH-全唑啉-2-酮的丙酮(5ml)溶液中加入碳酸钟(326mg， 2.36mmo1)，然 后加入步骤A制备的曱磺酸酯(5ml， 1.18mmo1)。将反应混合物加热回流2 天。在冷却至室温后，将反应混合物用水停止反应并用乙酸乙酯萃取(2 x 20ml)。将合并后的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2S04)，过滤并真空蒸发， 得到一种黄色油。将其进行快速珪胶色镨纯化，用二氯甲烷/叔丁基甲基醚 (l:l)洗脱得到黄色油状的标题化合物。收率101mg(75%)。
iH画NMR (300 MHz， CDC13): 7.76 (d， 2H), 7.49 (d， 1H)， 7.40 (d， 2H)， 7.32 (dd， 1H)， 7.20-7.28 (m， 2H)， 6.86-6.卯(m, 2H), 6.80 (dd, 1H)， 5.52 (宽峰s， 2
H)， 4.65 (d， 2H)， 4.07 (t， 2H)， 3.83 (t， 2H)， 3.60-3.72 (m， 6H)， 3.55 (m， 2H), 3.37 (s， 3H)， 3.03 (七重峰，1H)， 2.56 (t， 1H)， 1.33 (d， 6H)。 MS: 571 (M+l)+
按照与上述实施例类似的方法制备如下实施例的化合物。实施例101: 4-(4-异丙基-苯基)-1-{2-[2-(2-曱氧基-乙氧基)-乙氧基]-节基}-6-丙-2-炔氧基-lH-会唑啉-2-酮
丄H画NMR (300 MHz， CDC13): 7.75 (d， 2H)， 7.50 (d， 2H)， 7.41 (m， 3H), 7.23 (t， 1H)， 7.09 (d， 1H)， 6.94 (d， 1H)， 6.86 (t， 1H), 5.64 (bs, 2 H)， 4.66 (s, 2H), 4.30 (t， 2H)， 3.97 (t， 2H)， 3.78 (t， 2H)， 3.60 (t， 2H)， 3.40 (s, 3H), 3.04 (七重峰，1H), 2.56 (t， 1H)，1.34 (d， 6H)。 MS: 527 (M+l)+
实施例102: l-[3-(2-羟基-乙氧基)-苄基-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基 -lH-会唑淋-2-酮的合成
向76mg (0.14mmo1) 4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1-{3-[2-(四氩國吡 喃-2-基HJ0-乙氧基I-千基卜lH-喹唑啉-2-酮(实施例RT-6)的MeOH (10ml) 溶液中加入10 wt% Dowex-50并将混合物剧烈搅拌3天。将>^_应混合物过
滤并真空除去溶剂。将残余物溶于CH2Cl2中并依次用水和盐水萃取，干燥
(MgS04)，过滤并真空蒸发，得到一种黄色油。用二氯甲烷/乙醚(l:l)通过 制备型珪胶TLC纯化，得到黄色油状的标题化合物。收率llmg(17%)。 工H隱NMR (300 MHz， MeOD): 7.75 (d， 2H)， 7.45-7.51 (m， 5H)， 7.25 (t， 1H)，6.85-6.89 (m， 3H), 5.58 (宽峰s， 2 H)， 4.71 (d， 2 H)， 4.62 (宽峰s， 1H)， 4.01 (t， 2H)， 3.83 (t， 2H)， 3.04-3.08 (m， 2H)， 1.35 (d， 6H)。 MS: 469 (M+l)+
实施例103: 4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1-{3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧 基)-乙氧基j-苄基卜lH-喹唑啉-2-酮
向640mg (1.51mmo1) l-(3-羟基-千基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧 基-lH-喹唑啉-2-酮的丙酮(20ml)溶液中加入碳酸钾(2.08g， 15.1mmo1)，然 后加入2-(2-溴-乙氧基)-四氢吡喃(475ji1， 3.02mmo1)。将反应混合物加热回 流2天。在冷却至室温后，将反应混合物用7jc停止反应并用乙酸乙酯萃取(2 x20ml)。将合并后的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2S04)，过滤并真空蒸发， 得到一种黄色油。将其进行快速硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/叔丁基甲基醚 (l:l)洗脱，得到黄色油状的标题化合物。收率830mg(71。/0)。 ^-醒R (300 MHz, CDC13): 7.75 (d， 2H), 7.49 (d, 1H)， 7.40 (d， 2H)， 7.32 (dd， 1H)， 7.20-7.28 (m， 2H)， 6.86-6.卯(m， 2H)， 6.80 (dd, 1H)， 5.52 (宽峰s， 2 H)， 4.68 (m， 1 H)， 4.65 (d， 2H)， 4.07 (m， 2H)， 4.00-4.05 (m， 1H)， 3.84-3.88 (m， 1 H)， 3.74-3.81 (m, 1 H), 3.49-3.53 (m， 1 H)， 3.02 (七重峰，1H)， 2.56 (t， 1H)， 1.49-1.72 (m， 6 H)， 1'33 (d， 6H)。 MS: 553 (M+l)+ ，也观察到469 (M-THP+1)。
实施例4-(4-异丙基-苯基)瞧1画(2-{2-[2國(2國甲氧基-乙氧基)國乙氧基1國乙氧 基卜苄基)-6-丙-2-炔氧基-lH-喹唑啉-2-酮的合成
1向125mg (0.29mmol) l-(2-羟基-爷基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧 基-lH-喹唑啉-2-酮的丙酮(5ml)溶液中加入碳酸钾(407mg, 2.94mmol),然 后加入2-2-(2-甲氧基隱乙氧基)-乙氧基]-乙基-甲磺酸酯(如实施例RT-5的步 骤A制备)(357mg， 1.47mmol)。将反应混合物在回流下加热过夜。在冷却 至室温后，将反应混合物用水停止反应并用乙酸乙酯萃取(2x20ml)。将合 并后的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2S04)，过滤并真空蒸发，得到一种黄 色油。将其进行快速硅胶色i普纯化，用二氯甲烷/乙醚(l:l)洗脱得到黄色油 状的标题化合物。收率29mg(17%)。
力-匪R (300 MHz, CDC13): 7.76 (d， 2H), 7.49 (d， 1H)， 7.38 (d， 2H)， 7.32 (dd， 1H)， 7.20-7.28 (m， 2H)， 6.86-6.90 (m， 2H)， 6.81 (dd， 1H)， 5.60 (宽峰s， 2 H)， 4.65 (d， 2H)， 4.28 (dd, 2 H)， 3.97 (dd, 2 H)， 3.78 (m， 2H)， 3.63-3.68 (m， 4H)， 3.55 (m, 2 H)， 3.36 (s， 3H), 3.02 (七重峰，1H)， 2.55 (t， 1H)， 1.33 (d， 6H)。
MS: 571 (M+l)十
实施例105:曱磺酸2-[4-(4-异丙基画苯基)-2-氧代-6國丙誦2誦炔氧基國2H隱会唑啉 -l-基甲基l-苯酯
119在实施例104的制备中，标题化合物作为副产物分离出来。收率55mg (37% )。
iH-NMR (300 MHz, CDC13): 7.77 (d， 2H), 7.49 (d， 1H)， 7.17-7.44 (m， 7H)， 7,03 (d， 1H), 5.69 (宽峰s， 2 H)， 4.66 (d， 2H)， 3.36 (s， 3H)， 3.03 (七重峰，1H)， 2.56 (t， 1H)，1,33 (d， 6H)。 MS: 503 (M+l)+
实施例106: 2-[(3-二甲基絲-丙基)-甲基-氨基]-]^-{3-4-(4-异丙基-苯基)-2-
氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-l-基甲基1-苯基}-乙酰胺
A. (4-异丙基-苯基H2-(3-硝基-苄基氨基)-5-炔丙氧基-苯基]-甲酮的合成
将30g (102mmo1) (2-氨基-5-炔丙氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮、 23.8g (llOmmol) 3國硝基,基溴和21ml (120mmo1) Htinig，s碱在160ml二氯 曱烷中的混合物在45°C下搅拌过夜。将形成的深色溶液用200ml水洗涤 两次然后用盐水洗涤。将粗产物进行色镨纯化(CH2Ch/石油醚1:1)，得到 34.4g (79%)粘稠的红色油。
iH誦NMR (300 MHz, CDC13): 8.60 (宽峰，t, 1H)， 8.20 (s， 1H)， 8.11 (d， 1H); 7.66 (d， 1H)， 7.58 (d， 2H)， 7.47 (t， 1H)， 7.30 (d， 2H)， 7.24 (d， 1H)， 7.05 (dd， 1H)， 6.55 (d， 1H)， 4.57 (d， 2H)， 4.51(d， 2H)， 2.99 (七重峰，1H)， 2.47 (t， 1H)， 1.29 (d， 6H)。 MS: 429 (M+l)+
B. 4-(4-异丙基-苯基)-l-(3-硝基-千基)-6-炔丙氧基-lH-喹唑啉-2-酮的合成在剧烈搅拌下，将步骤A中制备的34g (79.4mmol)二笨酮在200ml乙 酸中的红色溶液用6.2g(95mmol)氰酸钠处理并继续搅拌过夜。将混合物用 水稀释，用乙酸乙酯萃取。用碳酸氢钠溶液洗涤然后浓缩，得到数批产物。 最初的一批为黄色并且是纯净的，随后的几批为橙色并需要进行快速色谗 纯化。合并收率25.9g (72%)。 m.p. 167-168。C。
丄H-NMR (300 MHz， CDC13): 8.18 (s, 1H)， 8.13 (d， 1H); 7.75 (d， 2H)， 7.66 (d， 1H)， 7.53 (d， 1H)， 7.51 (t， 2H)， 7.39 (d， 1H)， 7.33 (dd， 1H)， 7.16 (d， 1H)， 5.62 (宽峰s， 2H)， 4.66 (d， 2H)， 3.03 (七重峰,1H)， 2.57 (t， 1H)， 1.33 (d， 6H)。 MS: 454 (M+l)十
C. l-(3-氨基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-lH-喹唑啉-2-酮的合成
将步骤B中制备的5.7g (12.57mmol)芳族硝基化合物和5.7g (0.10mol; 8当量)铁粉在85ml乙酸中的混合物加热至40。C并搅拌过夜。16小时后，再 加入3,5g铁粉并继续搅拌4小时。将该褐色的悬浮液在乙酸乙酯和水之间 进行分配。将有机层用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。真空浓缩，得到5.88g 黄色泡沫物。进行快速色谱处理(石油醚/乙酸乙酯)，得到2.80g(53。/。)黄色 固体。m.p. 186。C。
121'H-NMR (300 MHz， CDC13): 7.76 (d， 2H), 7.48 (s, 1H); 7.39 (d， 2H)， 7.30 (s, 2H)， 7.11 (t， 1H)， 6.73 (d， 1H)， 6.62 (s， 1H)， 6.57 (d， 1H)， 5.46 (宽峰s, 2H): 4.64 (d， 2H)， 3.65 (宽峰s, NH2)， 3.02 (七重峰，1H)， 2.64 (t, 1H)， 1.32 (d 6H)。
MS: 424 (M+l)+
D. 4-溴-N-。-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-会唑啉-l-基曱基].
苯基卜丁酰胺的合成
将5.0g (11.8mmol)苯胺(步骤C)的溶液吸收于40ml CH2C12中并用水 浴冷却。在约3-4。C下，加入2.3哲(17.711111101; 1.5当量)Hiinig，s碱，然后滴 加2.62g 4-溴-丁酰氯(在10ml CH2C12中的溶液)。将橙色溶液在室温下搅拌 过夜。将形成的黄色悬浮液在二氯甲烷和水之间进行分配。将真空浓缩后 得到的残余物进行色谱处理(CH2Cl2/MeOH)，得到2.4g (53%)米色固体。 m.p. 121-122。C。
丄H画NMR (300 MHz， DMSO): 9.92 (s， NH)， 7.71 (d， 2H)， 7.60 (d， 1H)， 7.30-7.50 (m， 6H)， 7.24 (t， 1H)， 6.96 (d， 1H)， 5.45 (宽峰s， 2H)， 4.79 (d， 2H)， 3.66 (t， 2H)， 3.02 (七重峰，1H)， 2.41 (t， 2H)， 1.98 (五重峰，2H)， 1.28 (d， 6H)。 MS: 492 (M+l-HBr)+
E. N-。-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-l-基曱基-苯 基}_4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌溱-1-基-丁酰胺的合成将由260mg (0.45mmol)上面制备的溴化物、98mg (0.68mmol; 1.5当量) N-甲氧基-乙基-艰嗓和130mg (0.94mmol)碳酸钾在lml 1，3-二甲基-2-咪唑 啉酮(DMEU)中组成的混合物在60。C下搅拌90分钟。将混合物倒入水中 并用乙酸乙酯萃取。进行色谦纯化，得到65mg (24。/。)深黄色固体。m.p. 140-141。C。
丄H陽NMR (300 MHz， CDC13): 8.63 (s， 1H)， 7.74 (d， 2H); 7.51 (d， 1H)， 7.45-7.49 (m, 2H)， 7.36 (d， 2H)， 7.24-7.32 (m， 3H)， 7.04 (d， 1H)， 5.51 (宽峰s' 2H)， 4.62 (d， 2H)， 3.47 (t， 2H), 3.33 (s， 3H)， 3.01 (七重峰，1H)， 2.48-2.56 (m， 8H)， 2.38-2.48 (m， 6H)， 1.88 (五重峰，2H)， 1,33 (d, 6H)。 MS:636(M+1)十
实施例107: 4-(4-异丙基-苯基)-l-[3-(2-氧代-吡咯烷-l-基)-爷基]-6-炔丙氧基 -lH-查唑淋-2-酮
在0。C下，将300mg (0.52mmo1) 4-溴-N-(3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代 -6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-l-基甲基-苯基卜丁酰胺的0.5ml THF溶液用25mg 氢化钠(约55%的矿物油分歉液；0.57mmol)处理。除去水浴，将混合物升至
123室温。30分钟后，用7jc/乙酸乙酯进行处理，然后进行色谙处理，得到100mg (39%)产物，为黄色固体。m.p.68-69°C。
iH-NMR (300 MHz， CDCb): 7.74 (d， 2H)， 7.68-7.71 (m， 1H)， 7.47-7.54 (m， 2H)， 7.31 (d， 2H)， 7.26-7.33 (m， 3H)， 7.07 (d， 1H)， 5.54 (宽峰s， 2H)， 4.64 (d， 2H)， 3.83 (t， 2H)， 3.02 (七重峰，1H)， 2.59 (t， 2H)， 2.55 (t， 1H)， 2.14 (五重峰， 2H), 1.32 (d， 6H)。 MS: 492 (M+l)+
实施例108: 2-[(3-二甲基#^-丙基)-甲基-#^卜^{3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-l-基甲基卜苯基)-乙酰胺
A. 2-氯-N-P-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-l-基甲基卜 苯基卜乙酰胺的合成
在0。C下，将200mg (0.47mmo1) 1画(3-#^-节基)画4國(4画异丙基-苯基)-6國 炔丙氧基-lH-喹唑啉-2-酮的3ml CH2Cl2溶液用41^1 (0.52mmol; 1.1当量) 氯乙酰氯和79fU(0.57mmol; 1.2当量)三乙胺处理。将混合物升至室温。用 水/CH2Ch萃取，得到225mg(95。/o)黄色固体。m.p. 170-172°C。
iH-NMR (300 MHz, CDC13): 8.31 (s， 1H)， 7.75 (d， 2H)， 7,61 (d， 1H)， 7.51 (d， 1H)， 7.47 (s， 1H)， 7.39 (d， 2H), 7.27-7.37 (m， 3H)， 7.13 (d， 1H)， 5.54 (宽峰s， 2H)， 4.65 (d， 2H)， 4.17 (s, 2H), 3.02 (七重峰，1H)， 2.55 (t， 1H)， 1.32 (d， 6H)。 MS: 500 (M+l)+
B. 2-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基1-^{3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-l-基甲基]-苯基卜乙酰胺将步骤A制备的lOOmg (0.20mmol)氯化物的5ml <:112<:12溶液在室温 下用35^1 (0.24mmol; 1.2当量)N，N，N-三甲基-1,3-丙二胺和36mg (0.26mmol; 1.3当量)碳酸钾处理。30分钟后，将温度升至40。C并继续搅拌 20小时。用水进行处理，然后进行色语处理(CH2Cl2:MeOH:NH3100:10:1)， 得到28mg (24%)黄色固体。m.p. 122誦124。C。
tH-匪R (300 MHz, CDC13): 9.31 (s， 1H)， 7.76 (d， 2H), 7.57 (s, 2H)， 7.50 (s， 1H)， 7.39 (d， 2H)， 7.27-7.35 (m， 3H)， 7.06 (d， 1H)， 5.54 (宽峰s， 2H)， 4.65 (s， 2H)， 3.13 (s, 2H)， 3.02 (七重峰，1H), 2.49-2.58 (m， 3H)， 2.30-2.40 (m， 5H)， 2.21 (s， 6H)， 1.57-1.77 (宽峰，五重峰，2H)， 1.33 (d， 6H)。 MS: 580 (M+l)+
按照与上面实施例所述类似的方法，制备下述实施例的化合物
实施例109: 2-(4-烯丙基-哌溱-l-基)-N-(3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙 氧基-2H-会唑啉-l -基甲基]-苯基}-乙酰胺
m.p. 203画205。C
工H-NMR (300 MHz, CDC13): 9.07 (s， NH)， 7.76 (d， 2H)， 7.47-7.62 (m， 3H)
125.39 (d， 2H)， 7.28-735 (m， 3H)， 7.05 (d， 1H)， 5.78-5.96 (m， 1H), 5.54 (宽峰s
2H), 5.12-5.26 (m， 2H)， 4.65 (d， 2H)， 3.13 (s， 2H)， 2.96-3.09 (m， 3H)， 2.48-2.73 (m， 9H) 1,33 (d， 6H)。
MS: 590 (M+l)+
实施例110: N-p-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-全唑啉-l-基甲 基國苯基卜2-(4國甲基画派溱画l誦基)画乙酰胺
m.p. 159-16PC
工H-NMR (300 MHz, CDC13): 9.06 (s， NH)， 7.75 (d， 2H)， 7.59 (s， 1H)， 7.52 (d， 1H)， 7.49 (d， 1H)， 7.38 (d， 2H)， 7.27-7.33 (m， 3H)， 7.05 (d， 1H)， 5.54 (宽峰s， 2H)， 4.64 (d， 2H)， 3.13 (s， 2H)， 3.02 (七重峰，1H)， 2.60-2.70 (宽峰，4H)， 2.54 (t， 1H)， 2.45-2.57 (宽峰，4H)， 2.32 (s， 3H)， 1.32 (d， 6H)。 MS: 564 (M+l)+
实施例111: N-(3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙l^-2H-喹唑啉-l-基曱 基卜苯基}-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌溱-l-基]-乙酰胺
m.p. 198-200°C丄H-NMR (300 MHz, CDC13): 9.08 (s, NH)， 7.75 (d， 2H)， 7.69 (s， 1H)， 7.46-7.56 (m, 2H)， 7.39 (d， 2H)， 7.27-735 (m， 3H)， 7.05 (d, 1H), 5.54 (宽峰s 2H)， 4.64 (d， 2H), 3.51(t， 2H)， 3.36 (s， 3H)， 3.12 (s， 2H), 3.02 (七重峰，1H)， 2.60-2.72 (m， IIH)， 1.32 (d, 6H)。 MS: 608 (M+l)十
实施例112: N-(3-4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-奎唑啉-l-基甲 基卜苯基}-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-l-基卜N-曱基-乙酰胺
在画78。C下，将1.20g (2mmol)N-(3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙 氧基-2H-喹唑啉-l-基曱基I-苯基卜2-[4-(2-曱氧基-乙基)-哌溱-l-基]-乙酰胺 用4.1ml 0.5M LDA-溶液(THF溶液)和0.35ml (2.0mmol) HMPT进4亍处理。 除去冷却浴并继续搅拌半个小时，同时溶液緩慢变红。将反应混合物再次 冷却至-78。C，加入284jU碘甲烷(2mmol;用5ml THF稀释)。在室温下搅 拌过夜后，将橙色溶液进行真空浓缩。将黄色泡沫状残余物进行色i普纯化 (CH2Cl2/MeOH 9:1)。收率480mg (13 %)黄色泡沫物。 iH-匪R (300 MHz, CDC13): 7.74 (d， 2H)， 7.51 (d， 1H), 7.37 (d， 2H)， 7.27-7.37 (m， 3H)， 7.20 (d， 1H)， 7.04-7.11 (m， 2H)， 5.54 (宽峰s， 2H)， 4.65 (d; 2H)， 3.53 (t， 2H)， 3.30 (s， 3H)， 3.16 (宽峰s, 3H)， 3.03 (七重峰，1H)， 2.79 (宽 峰s， 2H)， 2.57-2.68 (m， 9H)， 2.40-2.52 (宽峰，2H)， 1.31 (d， 6H)。 MS: 622 (M+l)+
实施例113: N-4-(3-二甲基氨基-丙基)-哌溱-l-基]-N-卩-[4-(4-异丙基-苯 基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-l-基曱基-苯基}-乙酰胺<formula>formula see original document page 128</formula>
m.p. 170國172。C
iH-NMR (300 MHz, CDC13): 9.08 (s， NH)， 7.76 (d， 2H)， 7.60 (s， 1H)， 7.48-7.56 (m, 2H), 7.39 (d, 2H)， 7.27-7.35 (m， 3H)， 7.04 (d， 1H)， 5'54 (宽峰s 2H)， 4.65 (d， 2H)， 3.12 (s， 2H)， 3.02 (七重峰，1H)， 2.59-2.70 (宽峰，4H)， 2.48-2.58 (宽峰，4H)， 2.41(t， 2H)， 2.32 (t， 2H)， 2.24 (s， 6H)， 1.68 (五重峰,2H + H20)，1.32 (d， 6H)。 MS:635(M+1)十
实施例114: N-(3-M-(l环丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-查唑d-基甲 基卜苯基}-2-(4-甲基-哌嗪-l-基)-乙酰胺<formula>formula see original document page 128</formula>丄H醫NMR (300 MHz, CDC13): 9.08 (s， NH)， 7.72 (d， 2H)， 7.58 (s， 1H)， 7.53 (d， 1H)， 7.47 (s， 1H)， 7.26-7.33 (m， 3H)， 7.21 (d， 2H), 7.01 (d, 1H)， 5.53 (宽峰s， 2H)， 4.63 (d， 2H), 3.13 (s， 2H)， 2.59-2.72 (宽峰，4H), 2.55 (t， 1H)， 2.46-2.58 (宽峰，4H)， 2.33 (s， 3H)， 2.02 (m， 1H), 1.06-1.13 (m， 2H)， 0.80-0.86 (m， 2H)。 MS: 562 (M+l)+按照与实施例106类似的方法制备下述化合物。
实施例115: 4-[4-(3-二甲基氨基-丙基)-哌溱-l-基]-N^3-[4-(4-异丙基-苯 基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-l-基甲基-苯基}-丁酰胺
m.p. 129-130°C
^-匪R (300 MHz, CDC13): 8.66 (s， NH), 7.72 (d, 2H), 7.54 (d， 1H)， 7.46 (s， 2H)， 7.37 (d， 2H)， 7.26-7.32 (m, 3H)， 7.01 (d， 1H)， 5.53 (宽峰s， 2H)， 4.64 (d， 2H)， 3.02 (七重峰，1H)， 2.34-2.58 (m， 17H), 2,33 (s， 6H)， 1.90 (五重峰，2H)， 1.74 (五重峰，2H)， 1.33 (d， 6H)。 MS: 663 (M+l)+
实施例116: N-(3-4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-会唑啉-l-基甲 基]-苯基}-4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基-丁酰胺
m.p. 124-125°C
iH國NMR (300 MHz, CDC13): 9.70 (s， NH)， 7.74 (d， 2H)， 7.61 (d， 1H)， 7.47 (d 1H), 7.42 (s， 1H)， 7.37 (d， 2H)， 7.26-7.31 (m， 3H)， 7.01 (d， 1H)， 5.52 (宽峰s，2H)， 4.63 (d， 2H), 3.43 (t， 2H)， 3.16 (s， 3H)， 3.02 (七重峰，1H), 2.42-2.76 (m， 7H), 2.23 (s, 3H)， 1.84 (五重峰，2H)， 1.30 (d， 6H)。 MS: 581 (M+l)+
实施例117: N-(3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-会唑啉-l-基甲 基-苯基}-4-吗啉-4-基-丁酰胺
m.p. 81國82。C
工H-NMR (300 MHz， CDC13): 8.33 (s， NH)， 7.69 (d， 2H)， 7.61 (d， 1H)， 7.46 (d 1H), 7.25-7.41 (m， 5H)， 7.04 (d， 1H)， 5.50 (宽峰s， 2H)， 4.62 (d， 2H), 3.66 (t, 4H)， 3.02 (七重峰，1H)， 2.54 (t， 1H)， 2.36-2.46 (m， 8H), 1.87 (五重峰，2H), 1.32(d，6H)。 MS: 579 (M+l)+
实施例118: N-0-[6-烯丙氧基-4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-2H-全哇啉-l-基甲 基1-苯基卜4-(4-曱基-哌溱-l-基)-丁酰胺
130m.p. 152國153。C
^-NMR (300 MHz, CDC13): 8.52 (s， NH)， 7.70 (d， 2H)， 7.55 (d， 1H)， 7.32-7.45 (m， 5H)， 7.25-7.29 (m， 2H + CHC13)， 7.03 (d， 1H), 5.90-6.06 (m， 1H)， 5.52 (宽峰s， 2H)， 5.26-5.38 (m， 2H)， 4.48 (m， 2H)， 3.02 (七重峰,1H)， 2.35-2.57 (m， 12H)， 2.24 (s， 3H)， 1.89 (五重峰，2H)， 1.32 (d， 6H)。 MS: 594 (M+l)+
按照与在间位具有取代基的上述实施例类似的方法，制备R2在对位 或邻位上有氮取代基的下述实施例的化合物
实施例119: 4-(4-异丙基-苯基)-l-(4-硝基-节基)-6-炔丙氧基-lH-喹唑啉-2-
酮
m.p. 172。C
iH-NMR (300 MHz, CDC13): 8.19 (d， 2H)， 7.76 (d， 2H)， 7.54 (d, 1H)， 7.48 (d 2H)， 7.41 (d， 2H)， 7.31 (dd， 1H)， 7.12 (d， 1H)， 5.64 (宽峰s, 2H), 4.65 (d， 2H): 3.02 (七重峰，1H)， 2.55 (t， 1H), 1.32 (d， 6H)。 MS: 454 (M+l)+
实施例120: l-(4-氨基-节基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-lH-喹唑啉-2-
酮力-NMR (300 MHz， CDC13): 8.19 (d， 2H)， 7.76 (d， 2H)， 7.54 (d， 1H)， 7.48 (d 2H)， 7.41 (d， 2H), 7.31 (dd， 1H)， 7.12 (d, 1H), 5.64 (宽峰s， 2H)， 4.65 (d， 2H): 3.02 (七重峰，1H), 2.55 (t, 1H)， 1.32 (d， 6H), MS: 424 (M+l)+
实施例121: l-(2-硝基-爷基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-lH-会唑啉-2-
酮
丄H-NMR (300 MHz, CDC13): 8.24 (d， H), 7.78 (d, 2H)， 7.56 (d， 1H)， 7.48 (t, 2H)， 7.41 (d， 2H)， 7.29-7.35 (m, 1H), 7.03 (d, 2H)， 5.94 (s， 2H)， 4,68 (d, 2H)， 3.03 (七重峰，1H)， 2.57 (t， 1H), 1.35 (d， 6H)。 MS: 454 (M+l)+
实施例122: l-(2-氨基-节基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-lH-会唑啉-2-
酮
132m.p. 74國75。C
^-NMR (300 MHz, CDC13): 7.73 (d， 2H)， 7.47 (d， 1H)， 7.30-7.38 (m， 4H)， 7.15 (d， 2H)， 6.62 (d, 2H)， 5.40 (s， 2H)， 4.63 (d， 2H)， 3.66 (宽峰s， NH2)， 3.01 (七重峰，1H)， 2.55 (t， 1H), 1.33 (d， 6H)。 MS: 424 (M+l)+
实施例123: l-,基-4-(3-氯4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-lH-全唑啉-2-酮
的合成
1)NaOCI/H20 Cl2
AcOH rt,5h
2)水处理 3)铁粉 AcOH 40'C， 14h 4)柱色谱
苄基溴 DJEA DMEU 60'C， 6h
类似于实施例79<formula>formula see original document page 133</formula>A. (2-氨基-5-丙-2-炔氧基-苯基)-(3-氯-4-异丙基-苯基)-曱酮的合成向825g (2.43 mol) (4画异丙基-苯基)-(2-硝基-5-丙画2画炔氧基-苯基)-甲醇 的8.25升乙酸溶液中加入1.70升次氯酸钠溶液(约15。/。)(包含溶解的氯作 为杂质)。分批加入40g RuCb。在室温下搅拌5小时后，将反应混合物用 水和叔丁基-甲基醚萃取。将有机层蒸发，得到原料中间体。
将一部分该中间体(387,3g)溶解于6.0升乙酸中，然后加入535g 4失粉。 在40°C下搅拌14小时后，将反应混合物用水和乙酸乙酯萃取。将有机层 用碳酸氢钠水溶液洗涤并蒸发。进行柱色镨处理，得到(2-^fr-5-丙-2-炔氧 基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮和(2-絲-5-丙-2-炔錄-苯基)-(3-氯-4-异丙 基-苯基)-曱酮。
力醒R (400 MHz, CDC13): 7.67 (d， 1H)， 7.56 (dd， 1H)， 7.38 (d， 1H)， 7.10 (d， 1H)， 7.06 (dd， 1H)， 6.72 (d， 1H)， 5.78 (s，宽峰，2H)， 4.55 (d， 2H)， 3.47 (七 重峰，1H)， 2.54 (t， 1H), 1.30 (d， 6H)。 m.p.: 94。C(己烷/乙醚)
B. (2-苄基氨基-5-丙-2-炔氧基-苯基)-(3-氯-4-异丙基苯基)-甲酮(盐酸盐)的 合成
向100mg (0.305mmol)上面制备的胺的lml DMEU溶液中加入28.5/d (0.336mmo1) DIEA和40/d (0.336^imol)节基溴。在60。C下加热6小时后，将 反应混合物用稀盐酸和乙醚萃取。将粗产物用制备型反相HPLC纯化。用
134HC1气体处理游离胺的乙醚溶液，得到盐酸盐。 力NMR I (d， 1H)， 7 4.53 (s， 2E MS: 420 (:
C. l國爷基-
按照与制备实施例62的化合物所述类似的方法，用氰酸钠进行环化， 由(2-苄基氨基-5-丙-2-炔氧基-苯基)-(3-氯~4-异丙基苯基)-甲酮(盐酸盐)制 得标题化合物。
NMR (300 MHz， CDC13):7.80 (d， 1H)， 7.70 (dd， 1H)， 7.49 (s， 1H), 7.48 (d 1H)， 7.37 -7.27 (m， 7H)， 5.59 (s， 2H)， 4.67 (d， 2H)， 3.51 (七重峰，1H)， 2.64 (t， 1H)，1.33 (d， 6H)。
MS: 445 (30)， 443 (100) (M+l)+ (氯同位素图案)
实施例124: 1國(3画氟-千基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.11.-喹峻啉-2-硫酮 的合成向18mg (47.7/ nol) [2-(3-氟-苄基^)-5-甲氧基-苯基-(4-异丙基-苯 基)-甲酮的0.5ml THF溶液中加入6.9mg (71.5/imol)硫氰酸钾和0.5ml乙 酸。在60。C下搅拌过夜后，再加入20.9mg (215Mmol)氰酸钾，继续在80。C 下搅拌24小时。用氢氧化钠水溶液和二氯甲烷萃取，再用制备型HPLC 纯化，得到1-(3-氟-千基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.11,壹唑啉-2-硫酮。 工H NMR (300 MHz， CDC13): 7.78 (d， 2H)， 7.40 -7.24 (m， 6H)， 7.07 (d， IH)， 6.99 -6.94 (m， 2H)， 6.20 (宽峰，2H)， 3.78 (s， 3H)， 3.01 (七重峰，IH)， 1.31 (d， 6H)。
MS: 419 (M+l)+
实施例125: 4-(4-异丙基-苯基)-6-曱氧基-1-(4-曱氧基-苯基)-1.11,喹唑啉-2-
酮
1) Mg/THF
2) 亚硝酸戊g旨:,rt, 2h
3) PCl3, rt, 2h
1) 枯醛，曱磺酸，二甘醇二曱醚，iocrc,4天
2) NaIQ4, RuCl3: CH3CN, CC14> H20, rt, 2天
A.双-(4-甲氧基-苯基)-胺的合成用0.72g (30mmol)镁粉在THF (30mL)中制备5.6g (30mmol) 4國溴苯 甲醚Grignard试剂。将亚硝酸戊酯(1.33ml， 10mmol)的THF (30ml)溶液滴 加至Grignard试剂中并通过在冷水浴中冷却使温度保持在约室温下。在室 温下搅拌2小时后，小心地加入溶解于10ml THF中的0.873ml (lOmmol) 三氯化磷。2小时后，加入100ml氢氧化钠水溶液(1M)，将有机溶剂蒸出。 用二氯曱烷萃取，然后进行快速色谱，得到双-(4-甲氧基-苯基)-胺。 & NMR (300 MHz, CDC13): 6.83 (宽峰，8H)， 3.78 (宽峰，6H)。
B. 1，1-双-(4-曱氧基-苯基)-脲的合成
将423mg (1.85mmol)双-(4-甲氧基-苯基)-胺的8ml乙酸溶液用120mg (1.85mmol)氰酸钠处理。4.5小时后，将反应混合物倒入8g氢氧化钠的 100ml水溶液中。滤出形成的沉淀，干燥。
& NMR (400匪z， CDC13): 7.26 -7.22 (m， 4H)， 6.89 -6.85 (m， 4H)[非一级 旋转体系，4.66 (宽峰，2H)， 3.79 (s， 3H)。 MS: 273 (M+l)+
C. 4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1-(4-甲氧基-苯基)-1.11.-喹唑啉-2-酮的合成。z
将144mg (0.53mmo1) 1，1-双-(4-甲氧基画苯基)-脲、160^1 (1.06mmol)枯 醛和16/d (0.27mmol)甲磺酸的lml 二甘醇二曱醚溶液在100。C下加热4天。 将反应混合物用7jC/二氯甲烷萃取，通过制备型HPLC分离出中间体二氩-喹唑啉酮。如前所述，用三氯化钌和高碘酸钠进行氧化，得到4-(4-异丙基-苯基)-6画甲氧基-1醫(4-甲氧基-苯基)-l .H.-喹峻啉-2-酮。 丄H NMR (300 MHz, CDC13): 7.76 (d， 2H), 7.42 (d， 2H)， 7.38 (d， 1H)， 7.29 (d， 2H), 7.23 (dd, 1H)， 7.11 (d， 2H), 6.81 (d， 1H)， 3.89 (s， 3H)， 3.79 (s， 3H)， 3.03 (七重峰，1H)，1.33 (d， 6H)。
MS: 401 (M+l)+2-氯-4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-喹唑啉和相关化合物的合成
B(OH)2
N、 ^CI
二-O-甲笨基膦 Pd<ll)(OAc)2 K2C。3_
DMF, 110''C
1向1.4g (5.5mmol) 2，4-二氯-6,7-二甲氧基-会唑淋的25ml DMF溶液中 加入334mg (l.lmmol)三誦O-甲苯基膦、l.Og (6.1mmol) 4-异丙基苯硼酸、 142mg (0.63mmol)乙酸把(II)和5.5ml 2N K2C03水溶液。在110。C下加热 3小时后，将混合物冷却至室温并用硅藻土过滤。将溶液用乙醚/盐水萃取; 将有机层干燥并蒸发。用乙醚进行结晶得到黄色固体状所需产物。 iH画匪R (300 MHz, CDCI3): 7.73 (d， 2H)， 7.43 (d， 2H)， 7.37 (s， 1H)， 7.30 (s， m)， 4.08 (s， 3H)， 3.93 (s， 3H)， 3.02 (七重峰，1H)， 1.32 (d， 6H)。 MS: 343 (M+l)+
实施例127: 2-异丙氧基-4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-喹唑啉
将llmg (0.44mmol) NaH溶解于2ml异丙醇中，在室温下搅拌2小时。 此后，加入30mg (0.088mmo1) 2-氯-4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-会唑 啉，将溶液在55°C下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水萃 取。将有机层干燥并蒸发。进行色镨处理(己烷/乙酸乙酯)后得到黄色油状 的产物。
iH-NMR (300 MHz， CDC13): 7.73 (d， 2H)， 7.40 (d, 2H)， 7.34 (s， 1H)， 7.20 (s， 1H)， 5.49 (七重峰，1H)， 4.06 (s， 3H)， 3.89 (s， 3H)， 3.02 (七重峰，1H)， 1.46 (d， 6H)， 1.32 (d， 6H)。 MS: 367 (M+l)+实施例128: 4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-2-苯氧基-喹唑啉的合成
将216mg (2.30mmol)苯酚和llmg (0.44mmol)溶于2ml叔丁醇中，将 形成的溶液在室温下搅拌3小时。此后，加入80mg (0.23mmo1) 2-氯-4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-夸哇啉，将溶液在85°C下搅拌过夜。将反应混 合物用乙醚稀释，用盐水萃取。将有机层干燥并蒸发。进行色镨处理(己烷/ 乙酸乙酯)后得到黄色固体状的产物。
工H-NMR (300 MHz, CDC13): 7.75 (d， 2H)， 7.46-7.19 (m, 9H), 4.01 (s， 3H), 3.91 (s， 3H)， 3.02 (七重峰，1H)， 1.32 (d， 6H)。 MS: 401 (M+l)+
实施例129: 2-氟-4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-喹唑啉的合成
将80mg (0.23mmo1) 2-氯-4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二曱氧基-查唑啉和 100mg (1.70mmo1) KF的lml 二甲基乙酰胺溶液在90°C下搅拌5天。萃取 (乙酸乙酯/盐水)后，将有机层干燥并蒸发。进行快速色镨处理(己烷/乙酸乙 酯)，得到25mg(33。/。)黄色油状的产物。
iH-匪R (300 MHz, CDC13): 7.75 (d， 2H)， 7.46-7.41 (m， 3H)， 7.30 (s， 1H)， 4.07 (s, 3H), 3.93 (s， 3H)， 3.03 (七重峰，1H)， 1.33 (d， 6H)。 MS: 327 (M+l)+实施例130: 4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-甲腈的合成<formula>formula see original document page 142</formula>向30mg (0.49mmo1) KCN和5.7mg (0.05mmo1) DABCO的2ml DMSO 溶液中加入lml水。加入70mg (0.20mmo1) 2-氯-4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二 甲氧基-喹唑啉，将形成的混合物在80°C下搅拌4天。在萃取(乙酸乙酉旨/ 盐水)后，将有机层干燥并蒸发。进行快速色镨处理(己烷/乙酸乙酯)，得到 18mg (27%)黄色油状的产物。
^-NMR (300 MHz, CDC13): 7.74 (d， 2H)， 7.48-7.42 (m， 4H), 4.10 (s， 3H)， 3.97 (s， 3H)， 3.04 (七重峰，1H)， 1.34 (d， 6H)。 MS: 334 (M+l)+
按照与上面实施例类似的方法制备下述实施例的化合物
实施例131: 4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-2-(6-甲基-吡梵-3-基氧基)-会
唑啉<formula>formula see original document page 142</formula>
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 8.60 (d， 1H)， 7.74 (d， 2H)， 7.61 (dd， 1H)， 7.43-7.39 (m， 3H)， 7.26 (d， 1H)， 7.14 (s， 1H)， 4.02 (s， 3H)， 3.91 (s， 3H), 3.02 (七重峰，1H), 2.63 (s， 3H)， 1.33 (d， 6H)。 MS: 416 (M+l)+实施例132: 4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-2-(吡淀-3-基氧基)-喹唑啉
工H-NMR (300 MHz， CDC13): 8.84 (宽峰，1H)， 8,54 (d， 1H)， 7.92 (宽峰，1H) 7.74 (d， 2H), 7.60 (宽峰，1H)， 7.44-7.40 (m， 3H)， 7.17 (s， 1H)， 4.05 (s， 3H): 3.92 (s， 3H)， 3.03 (七重峰，1H)， 1.33 (d， 6H)。 MS: 402 (M+l)+
实施例133: 2-异丁氧基-4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-喹唑啉
丄H-NMR (300 MHz, CDC13): 7.72 (d, 2H)， 7.42 (d， 2H)， 7.34 (s， 1H)， 7.26 (s' 1H)， 4.29 (d, 2H), 4.08 (s， 3H)， 3.90 (s, 3H)， 3.03 (七重峰，1H)， 2.20 (七重峰! 1H)， 1.34 (d, 6H)， 1.09 (d， 6H》 MS: 381 (M+l)+
实施例134: 4-(4-异丙基-苯基)-2，6，7-三甲氧基-喹唑啉丄H-NMR (300 MHz, CDC13): 7.76 (d， 2H)， 7.41 (d， 2H)， 7.37 (s, 1H)， 7.22 (s 1H)， 4.18 (s， 3H)， 4.07 (s， 3H)， 3.88 (s， 3H)， 3.01 (七重峰，1H)， 1.34 (d， 6H)。 MS: 339 (M+l)+
实施例135: 4-(4-异丙基-苯基)-2-异丙硫基-6，7-二甲氧基-会唑啉
工H-NMR (300 MHz, CDC13): 7.80 (d， 2H)， 7.52-7.40 (m， 4H)， 4.38 (七重峰! 1H)， 4.18 (s， 3H)， 3.94 (s， 3H)， 3.07 (七重峰，1H)， 1.53 (d, 6H)， 1.36 (d， 6H)。 MS: 383 (M+l)+
实施例136: 2-叠氮基-4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-会唑啉
丄H画NMR (300 MHz, CDC13): 8.13 (s， 1H)， 7.78 (d， 2H)， 7.62 (s， 1H)， 7.44 (d 2H)， 4.22 (s， 3H), 3.96 (s， 3H), 3.03 (七重峰，1H)， 1.36 (d， 6H)。
MS: 350 (M+l)+
实施例137: 4-(4-叔丁基-苯基)-2-氯-6，7-二曱氧基-喹唑啉丄H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.78 (d， 2H)， 7.63 (d， 2H)， 7.42 (s， 1H)， 7.33 (s, IH)， 3.98 (s， 3H)， 3.83 (s， 3H)， 1.37 (s， 9H)。 MS: 357 (M+l)+
实施例138: 4-(4-叔丁基-苯基)-2，6，7-三甲氧基-喹唑啉
丄H-NMR (300 MHz, CDC13): 7.77 (d， 2H)， 7.57 (d， 2H), 7.37 (s， 1H)， 7.26 (s 1H)， 4.18 (s， 3H), 4.07 (s， 3H)， 3.83 (s， 3H)， 1.38 (s， 9H)。 MS: 353 (M+l)+
实施例139: 2-氯-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-喹唑啉
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 7.96 (d， 1H)， 7.75 (d， 2H)， 7.56 (dd， 1H) 7.45-7.39 (m， 3H)， 3.83 (s， 3H)， 3.03 (七重峰，1H)， 1.35 (d， 6H)。
MS: 313 (M+l)+实施例140: 4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-(吡咬-3-基甲氧基)-喹唑啉
^-NMR (300 MHz， CDC13): 8.92 (宽峰，1H)， 8.64 (d， 1H)， 8.36 (d， 1H) 7.82-7.39 (m， 8H)， 5.70 (s， 2H)， 3.83 (s， 3H)， 3.02 (七重峰，1H), 1.33 (d， 6H)。 MS: 386 (M+l)+
实施例141: 4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-喹唑啉-2-甲腈
丄H隱NMR (300 MHz, CDC13): 8.08 (d， 1H), 7.76 (d, 2H)， 7.65 (dd, 1H) 7.52-7.43 (m， 3H)， 3.91 (s， 3H)， 3.04 (七重峰，1H)， 1.34 (d， 6H)。 MS: 304 (M+l)+
实施例142: 4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-2-三氟曱基-唤唑啉
将100mg (0.29mmo1) 2-氯-4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二甲fL^-全唑啉、 45mg (1.16mmol)铜粉和107/d (1.16mmo1) CF2Br2在2ml二曱基乙酰胺中 的混合物于150。C下搅拌2天。在用水和乙酸乙酯萃取后，经快速色语分 离出标题化合物。丄H-NMR (300 MHz, CDC13): 7.77 (d， 2H)， 7.53 (s， 1H)， 7.49 (s， 1H)， 7.45 (d 2H)， 4.10 (s， 3H), 3.97 (s， 3H), 3.03 (七重峰,1H)， 1.33 (d， 6H)。 MS: 377 (M+l)+
实施例143: 4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-2-甲基-喹唑啉的合成
<formula>formula see original document page 147</formula>
在-78。C下，向4ml THF中的166mg (1.16mmo1) CuBr中滴加773^1 (2.32mmol) 3M甲基碘化镁溶液。在搅拌20分钟后，在相同温度下加入 50mg(0.145mmol)2-氯-4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-喹唑啉。搅拌1小 时后，将反应混合物升至室温，继续搅拌过夜。在用50ml乙酸乙酯稀释并 过滤后，用盐水萃取反应混合物。将有机相蒸发，得到标题化合物。
iH-NMR (300 MHz, CDC13): 7.70 (d， 2H)， 7.44-7.33 (m， 4H)， 4.07 (s， 3H)， 3.91 (s， 3H)， 3.02 (七重峰,1H)， 2.89 (s， 3H), 1.32 (d, 6H)。 MS: 323 (M+l)十
实施例144: l-环己基曱基-4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-lH-全唑啉-2-酮 的合成
<formula>formula see original document page 147</formula>
A. [2-(环己基甲基-氨基)-4,5-二甲氧基-苯基-(4-异丙基-苯基)-甲酮的合成将lOOmg (0.334mmol) (2-絲-4，5-二曱氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲 酮、37|d (0.306mmol)环己基醛、765mg分子筛(3A)和乙酸在2ml曱 醇中的混合物搅拌半小时，然后向其中加入21mg (0.327mmol) NaCNBH3。 在室温下搅拌20小时后，再加入37jli1 (0.306mmol)环己基醛和21mg (0.327mmol) NaCNBH3，再搅拌48小时。用硅藻土过滤后，将反应混合物 用碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯萃取。将产物通过反相制备型HPLC纯化。 &匪R (300 MHz, CDC13):7.54 (d, 2H)， 7.29 (d， 2H), 7.06 (s， 1H)， 6.27 (s， 宽峰，1H)， 3.96 (s， 3H)， 3.68 (s， 3H)， 3.08 (d， 2H)， 2，97 (七重峰，1H)， 1.94 -1.89 (m， 2H)， 1.88 -1.49 (m， 5H)， 1.32 -1.01 (m， 4H)， 1.29 (d， 6H)。 MS: 396 (M+l)+
B. 1-环己基甲基-4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-lH-喹唑啉-2-酮的合成
向50mg (0.126mmo1) (2-#^-4，5-二曱氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲 酮的lml乙酸溶液中加入8mg(0.126mmol)氰酸钠。在室温下搅拌24小时 后，蒸出溶剂，将残余物用二氯甲烷/0.1MNaOH萃取。用乙醚/己烷进行重 结晶，得到标题化合物。丄H NMR (300 MHz， CDC13): 7.69 (d， 2H)， 7.38 (d， 2H)， 7.27 (s， 1H)， 6.77 (s, 1H)， 4.19 (m， 2H)， 4.05 (s， 3H)， 3.83 (s， 3H)， 3.00 (七重峰，1H), 2.04 -1.62 (m， 7H)， 1.31 (d， 6H)， 1.32 -1.16 (m， 4H)。 MS: 421 (M+l)+
按照与上面所述实施例类似的方法制备下述实施例的甲酮化合物
实施例145: {2-[2-(3，5-二曱氧基-苯基)-2-甲基-丙基氨基-4，5-二甲氧基-笨 基}-(4-异丙基-苯基)-甲酮
星H醒R (300 MHz, CDC13): 7.50 (d， 2H)， 7.28 (d， 2H)， 7.01 (s, 1H)， 6.61 (d 2H)， 6.31 (t， 1H)， 6.16 (s， 1H)， 3.88 (s， 3H)， 3.77 (s， 6H)， 3.65 (s, 3H)， 3.35 (s 2H)， 2.97 (七重峰，1H)， 1.49 (s， 6H)， 1.29 (d， 6H)。
MS: 492 (M+l)+
2-氯-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-会唑啉和相关化合物的合成实施例146: 2-氯-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-奮唑啉的合成 A. 6-甲氧基-1.11.-喹唑#"2，4-二酮的合成
向15g (卯mmo1) 2_#^-5-曱氧基苯曱酸的100ml 二嚅烷溶液中加入 6.6ml (117mmol)乙酸。将反应混合物冷却(15。C)，在2小时内滴加入9.4g (117mmol)氰酸钾的22ml水溶液。此后，加入57.4g (1.43 mol) NaOH，再 将反应混合物回流卯分钟。冷却后，将反应反应混合物緩慢地用260ml 12N的HC1酸化(pH3)。滤出形成的沉淀，用水、丙酮并最后用乙醚洗涤， 得到浅褐色结晶。
工H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 11.25 (s， 1H)， 11.00 (s， 1H)， 7.31-7.08 (m, 3H)， 3.77 (s， 3H)。 MS: 193 (M+l)十
B. 2,4-二氯-6-曱氧基-喹唑啉的合成
HAc, KOCN 二'恶烷
COOH
POCI3 N,N-二乙基苯胺
三-O-甲笨基膦 Pd(ll)OAs K2C03
DMF, "0'C
卡
1o1.
=(
A
oI-将12.4ml (136.3mmol) POCl3和32.7ml (204.5mmol) N，N画二乙基苯胺 加至13.1g (68.2mmol) 6-曱氧基-l.H.-喹唑啉-2，4-二酮的悬浮液中并将形成 的混合物加热回流4小时。冷却后，将反应混合物倒入600ml水中。用400ml 乙酸乙酯萃取后，将有机层干燥并蒸发至30ml,得到橙色沉淀。滤出沉淀， 用曱苯和己烷洗涤，干燥。
工H-NMR (300 MHz， DMSO-d6): 7.97 (d， 1H)， 7.80 (dd, 1H)， 7.47 (d， 1H)， 3.98 (s， 3H)。 MS: 229 (M+l)+
C. 2-氯-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-喹唑啉的合成
向6.2g (27mmol) 2，4-二氯-6-甲|^-喹唑淋的100ml DMF溶液中加入 1.9g (6.2mmol)三-0-甲苯基膦、4.2g (26mmol) 4-异丙基苯硼酸、620mg (2.7mmol)乙酸钯(II)和24ml 2N K2C03水溶液。在110°C下加热3小时后， 将混合物冷却至室温，用硅藻土过滤。将溶液用乙斷盐水萃取，将有才几层 干燥并蒸发。进行色谱处理(己烷/乙酸乙酯)，得到黄色油状的所需产物。 ^-醒R (300 MHz, CDC13): 7.92 (d， IH)， 7.75 (d， 2H)， 7.37 (dd， 1H), 7.25-7.21 (m， 3H)， 3.93 (s， 3H)， 3.02 (七重峰，IH)， 1.32 (d， 6H)。 MS: 313 (M+l)+
实施例147: 4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-l,H,-喹唑啉-2-酮的合成<formula>formula see original document page 152</formula>向2.7g (8.7mmol)氯-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-喹唑啉的20ml 二喁 烷溶液中加入20ml4NHCl。将反应混合物在卯。C下搅拌过夜。蒸出二嚅 烷，将残余的水相用浓氢氧化钠调节至pH12。将形成的沉淀用乙酸乙酯萃 取，将有机层干燥并蒸发，得到黄色固体状的所需产物。 ^-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.63 (d， 2H)， 7.42 (d, 2H)， 7.26 (m， 2H), 7.03 (d， 1H)， 3.67 (s， 3H)， 3.29 (七重峰，1H)， 1.26 (d， 6H)。 MS: 295 (M+l)+
实施例I48: 1-(4-氯画苄基)-4翻(4-异丙基誦苯基)隱6画甲氧基-1.11.-喹峻啉-2曙酮的
合成
向100mg (0.34mmol) 4-(4-异丙基-苯基)-6-曱氧基-l.H,全唑啉-2-酮 的3ml THF/DMF (7:l)溶液中加入LiHMDS (510nl， 1M THF溶液)、109mg (0.68mmo1) 4-氯爷基氯和76mg (0.51mmol)硤化钠。将反应混合物在50。C 下加热过夜。在用乙酸乙酯/盐水萃取后，将有机层干燥并蒸发。进行色i脊 处理(己烷/乙酸乙酯)后得到黄色油状的产物。
iH画NMR (300 MHz， DMSO-d6): 7.70 (d， 2H)， 7.48-7.29 (m, 8H)， 7.20 (s， 1H)， 5.58 (s， 2H)， 3.71 (s, 3H)， 3.02 (七重峰，1H)， 1.27 (d， 6H)。 MS: 419 (M+l)+按照与上述实施例类似的方法制备如下实施例的化合物。
实施例149: l-(4画溴國千基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-l.H,-喹唑啉-2-酮
'H-NMR (300 MHz， CDC13): 7.72 (d， 2H), 7.46-7.36 (m, 5H)， 7.27-7.16 (m: 4H)， 5.49 (s， 2H)， 3.70 (s, 3H)， 3.00 (七重峰，1H)， 1.32 (d, 6H)。 MS: 465 (M+l)+
实施例150: 1-(4画氟-节基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.11.-喹唑啉-2画酮
'H隱NMR (300 MHz, CDC13): 7.72 (d， 2H)， 7.40-7.20 (m， 7H)， 7.04-6.98 (m， 2H)， 5.51 (s， 2H)， 3.76 (s， 3H)， 3.01 (七重峰，1H)， 1.32 (d， 6H)。 MS: 403 (M+l)+
实施例151:乙酸4-[4-(4-异丙基-苯基)-6-甲錄-2-氧代-2.11.-全唑#~1-基 曱基I-苯酯丄H誦NMR (300 MHz, CDC13): S: 7.77 (d， 2H), 7.42-7.21 (m， 7H)， 7.04 (d， 2H) 5.57 (s， 2H)， 3.78 (s， 3H)， 3.02 (七重峰，1H)， 2.25 (s， 3H)， 1.35 (d， 6H)。 MS: 443 (M+l)+
实施例152: 4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1-(4-甲氧基-节基)-1.11,壹唑啉-2-
酮
丄H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.68 (d， 2H)， 7.50-7.41 (m， 4H)， 7.25-7.17 (m， 3H)， 6.87 (d， 2H)， 5.41 (s， 2H)， 3.69 (s， 3H)， 3.68 (s， 3H)， 3.00 (七重峰, 1H)， 1.26 (d， 6H)。 MS: 415 (M+l)+
实施例153:1-(4-羟基-千基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-曱氧基-1.11,喹唑啉-2-酮丄H-NMR (300 MHz, CDC13): 7.67 (d, 2H)， 7.42-7.25 (m， 5H)， 7.13 (d， 2H) 6.77 (d， 2H)， 5.42 (s， 2H), 3.78 (s， 3H)， 2.99 (七重峰，1H)， 1.26 (d， 6H)。 MS: 401 (M+l)十
实施例154: 4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-l-(4-三氟甲基-千基)-l,H,喹唑啉
丄H陽NMR (300 MHz, CDCl3): 7.74 (d， 2H)， 7.59 (d， 2H)， 7.42-7.20 (m， 6H) 7.15 (d， 1H)， 5.60 (s， 2H)， 3.77 (s， 3H)， 3.02 (七重峰，1H)， 1.32 (d， 6H)。 MS: 453 (M+l)十
实施例155: 4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1-(4-硝基-节基)-1.11,喹唑啉-2-酮
N02丄H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8.18 (d, 2H)， 7.71 (d， 2H), 7.55-7.22 (m， 7H)， 5.63 (s， 2H)， 3.72 (s, 3H)， 3.01 (七重峰，1H), 1.27 (d， 6H)。 MS: 430 (M+l)十
实施例156: 4-(4-异丙基-苯基)-6-曱氧基-1-(4-甲硫基-千基)-1.11,全唑啉-2-
酮
丄H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.69 (d， 2H)， 7.49-7.44 (m， 4H)， 7.22-7.17 (m, 5H)， 5.44 (s, 2H)， 3.70 (s， 3H)， 3.01 (七重峰，1H)， 2，41 (s， 3H)， 1.27 (d， 6H)。
MS: 431 (M+l)+
实施例157: 1-(4-氨基-千基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-曱氧基-1.11,喹唑啉-2-酮
丄H-NMR (300 MHz， CDC13): 7.71 (d， 2H)， 7.53 (d, 1H)， 7.39-7.06 (m， 6H) 6.72-6.64 (m, 2H)， 5.48 (s， 2H)， 3.75 (s， 3H)， 3.00 (七重峰，1H)， 1.31 (d， 6H)。 MS: 400 (M+l)+实施例158: 4-[4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.11,喹哇啉-1-基曱基1-
苯甲酸曱酯
直H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.90 (d， 2H)， 7.71 (d， 2H)， 7.49-7.36 (m, 6H), 7.20 (d， 1H)， 5.56 (s， 2H)， 3.81 (s， 3H)， 3.70 (s, 3H), 3.01 (七重峰，1H), 1.27 (d， 6H)。 MS: 443 (M+l)+
实施例159: 4腸(4-异丙基-苯基)-1-(4画甲磺酰基國卡基)國6画甲氧基國1.11,喹唑啉 -2-酮
丄H-NMR (300 MHz， DMSO-d6): 7.87 (d， 2H)， 7.71 (d， 2H)， 7.54-7.42 (m, 6H)， 7.21 (d， 1H)， 5.60 (s， 2H)， 3.71 (s， 3H)， 3.01 (七重峰，1H)， 1.27 (d， 6H)。 MS: 463 (M+l)+
实施例160: 1画[4-(2-氯隱乙氧基)画千基1-4隱(4國异丙基画苯基)陽6隱甲氧基-1.11.-喹 哇淋誦2誦酮<formula>formula see original document page 158</formula>丄H-NMR (300 MHz, CDC13): 7.71 (d， 2H)， 7.41-7.20 (m， 7H)， 6.83 (d， 2H)， 5.48 (s， 2H)， 4.18 (t， 3H)， 3.81-3.73 (m， 5H)， 3.01 (七重峰，1H)， 131 (d， 6H)。 MS: 463 (M+l)+
实施例161: N-(2-二甲基絲-乙基)-4-[4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代 -2.11.-喹唑啉-1-基甲基-苯曱酰胺
<formula>formula see original document page 158</formula>
力-NMR (300 MHz, CDC13): 7.79-7.71 (m， 4H)， 7.42-7.13 (m， 7H)， 6.85 (宽 峰，1H)， 5.59 (s， 2H)， 3.76 (s， 3H)， 3.52 (q， 2H)， 3.02 (七重峰，1H), 2.51 (t， 2H)， 2.26 (s， 6H)， 1.32 (d， 6H)。 MS: 499 (M+l)+
实施例162: 4-14-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.11,喹唑啉-1-基甲 基-凡-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺丄H-NMR (300 MHz, CDC13): 7.79 (d, 2H)， 7.71 (d， 2H)， 7.42-7.13 (m， 7H)， 5.57 (s, 2H)， 3.75 (s， 3H), 3.57 (q, 2H)， 3.01 (七重峰，1H)， 2,78 (t， 2H)， 2.66 (s, 4H)， 1.82 (s， 4H)， 1.32 (d， 6H)。 MS: 525 (M+l)+
实施例163: N-(2-乙基氨基-乙基)-4-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代 -2.H,喹唑啉-l-基甲基]-苯甲酰胺
丄H-NMR (300 MHz, MeOD): 7.81 (d， 2H)， 7.72 (d， 2H)， 7.52-7.32 (m, 7H)， 5.63 (s， 2H)， 3.75 (s， 3H)， 3.63 (t， 2H)， 3.16-2.97 (m， 5H)， 1.34 (d, 6H)， 1.26 (t 3H)。
MS: 499 (M+l)+
实施例I64:1-(2-羟基-千基)-4-(4-异丙基國苯基)-6-甲氧基画1.11.隱喹唑啉陽2-酮丄H-NMR (300 MHz, CDC13): 9.94 (s， 1H)， 7.86 (d, 1H)， 7.69 (d， 2H), 7.50-7.20 (m， 6H), 6.98 (d， 1H)， 6.86 (t, 1H)， 5.48 (s， 2H)， 3.80 (s， 3H)， 3.01 (七重峰，1H)，1.31 (d， 6H)。
MS: 401 (M+l)+
实施例165: 1-(2-氯-节基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.11,全唑啉-2-酮
丄H-NMR (300 MHz, CDC13): 7.75 (d， 2H), 7.45-6.93 (m， 9H)， 5.63 (s， 2H)， 3.76 (s， 3H)， 3.02 (七重峰，1H)， 1.32 (d, 6H)。 MS: 419 (M+l)十
实施例166: 4-(4-异丙基-苯基)-6隱甲氧基-1陽(2-曱基-节基)-1.11,喹唑啉-2-酮丄H-NMR (300 MHz， DMSO-d6): 7.73 (d， 2H)， 7.50-6.88 (m, 8H)， 6.53 (d， 1H)， 5.40 (s， 2H)， 3.72 (s， 3H)， 3.03 (七重峰，1H)， 2，41 (s， 3H)， 1.28 (d， 6H)。 MS: 399 (M+l)+
实施例167: 4-(4國异丙基-苯基)-6-甲氧基画1-(2-硝基-千基)曙1.11.-壹唑啉-2誦酮
丄H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8.24 (dd， 1H)， 7.60-7.39 (m， 8H)， 6.92 (dd 1H)， 5.79 (s， 2H)， 3.73 (s， 3H)， 3.03 (七重峰，1H)， 1.28 (d， 6H)。 MS: 430 (M+l)+
实施例168: 2-[4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.11,喹唑#~1-基甲基].
苯甲腈
丄H誦NMR (300 MHz， DMSO-d6): 7.92 (d， 1H)， 7.71 (d， 2H)， 7.61-7.39 (m 6H)， 7.23 (d， 1H)， 7.00 (d， 1H)， 5.63 (s， 2H)， 3.73 (s， 3H)， 3.03 (七重峰，1H) 1.27 (d， 6H)。 MS: 410 (M+l)+实施例169: 4-(4-异丙基-笨基)-6画甲氧基-1-(3-甲氧基-千基)國1.11.-全唑啉-2曙
酮
丄H-NMR (300 MHz， DMSO-d6): 7.70 (d， 2H)， 7.49-7.44 (m， 4H)， 7.26-7.18 (m， 2H)， 6.89-6.75 (m， 3H)， 5.46 (s， 2H)， 3.71 (s， 6H)， 3.01 (七重峰，1H)， 1.27 (d， 6H)。
MS: 415 (M+l)+
实施例170: 3画[4誦(4-异丙基画苯基)-6-曱氧基画2曙氧代-2.11,全唑#"1画基曱基]画
苯甲腈
工H-NMR (300 MHz， DMSO-d6): 7.82-7.42 (m， IOH)， 7.20 (s， 1H)， 5.53 (s， 2H)， 3.71 (s， 3H)， 3.01 (七重峰，1H)， 1,27 (d， 6H)。 MS: 410 (M+l)+
实施例171: 1-(2，6-二氟-爷基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.11,喹唑啉-2-
酮<formula>formula see original document page 163</formula>丄H-NMR (300 MHz, CDC13): 7.72 (d， 2H)， 7.40-7.23 (m， 6H)， 6.87 (t， 2H) 5.71 (s， 2H)， 3.75 (s， 3H)， 3.00 (七重峰，1H)， 1.31 (d， 6H)。 MS: 421 (M+l)+
实施例172: 1-(2，4-二氟-节基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1,11,喹唑#^-
酮<formula>formula see original document page 163</formula>
丄H國NMR (300 MHz, CDC13): 7.72 (d, 2H), 7.43-7.20 (m， 6H)， 6.62-6.73 (m 2H)， 5.54 (s， 2H)， 3.77 (s， 3H)， 3.01 (七重峰，1H)， 1.31 (d， 6H)。 MS: 421 (M+l)+
实施例173: l-(3，4-二氟-节基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-l.H,喹唑啉-2-
酮'H漏NMR (300 MHz， CDC13): 7.73 (d， 2H)， 7.42-7.05 (m， 8H), 5.49 (s， 2H)， 3.77 (s， 3H)， 3.02 (七重峰，1H)， 1.32 (d， 6H)。 MS: 421 (M+l)+
实施例174: 1画(3，4画二氯瞧千基)-4画(4-异丙基画苯基)國6-甲氧基画1.11,喹唑#~2醒
酮
丄H画NMR (300 MHz， CDC13): 7.71 (d， 2H)， 7.42-7.13 (m, 8H), 5.49 (s， 2H)， 3.77 (s， 3H), 3.02 (七重峰，1H)， 1.32 (d， 6H)。 MS: 453 (M+l)+
实施例175: 4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1-(2，4，6-三氟-爷基)-1.11.-喹唑啉 画2-酮丄H誦醒R (300 MHz, CDC13): 7.72 (d, 2H)， 7.40-7.25 (m， 5H)， 6.66 (t， 2H)， 5.64 (s， 2H)， 3.76 (s， 3H)， 3.00 (七重峰，1H)， 1.31 (d， 6H)。 MS: 439 (M+l)十
实施例176: 4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-l-五氟苯基甲基-LH，-喹唑啉-2-酮
丄H-NMR (300 MHz, CDC13): 7.71 (d， 2H)， 7.42-7.20 (m， 5H), 5.68 (s， 2H)， 3,78 (s， 3H), 3.01 (七重峰，1H), 1.31 (d， 6H)。 MS: 475 (M+l)+
实施例177: 4-(4-异丙基-苯基)-6-曱氧基-1-吡咬-3-基甲基-1.11,喹唑啉-2-酮丄H-NMR (300 MHz, CDC13): 9.17 (s, 1H), 8,74 (d， IH)， 8.58 (d， IH)， 7.90 (t， IH)， 7.73 (d， 2H), 7.46-7.35 (m， 4H)， 5.78 (s， 2H)， 3.79 (s， 3H)， 3.02 (七重峰， IH)， 1.33 (d， 6H)。 MS:386(M+1)+
实施例178: 4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1-吡咬-2-基甲基-1.11,喹唑#"2-酮
丄H陽NMR (300 MHz， CDC13): 8.57 (s, IH)， 7.71 (d， 2H)， 7.62 (t， IH)， 7.53 (d， IH)， 7.41-7.175 (m, 6H)， 5.65 (s， 2H)， 3.75 (s， 3H), 3.01 (七重峰，IH)， 1.31 (d 6H)。
MS:386(M+1)+
实施例179: l-(6-氯-吡咬-3-基甲基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-l，H.-会唑 啉-2誦酮丄H誦NMR (300 MHz, CDC13): 8.46 (d， 1H)， 7.74-7.65 (m， 3H)， 7.41-7.16 (m， 6H)， 5.52 (s， 2H)， 3.77 (s， 3H)， 3.01 (七重峰，1H)， 1.31 (d， 6H)。 MS: 420 (M+l)+
实施例180: 4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1-(5-硝基-呋喃-2-基曱基)-1.11.-会 喳啉-2國酮
^-NMR (300 MHz, CDC13): 7.69 (d, 2H)， 7.S6-7.37 (m， 6H)， 6.70 (d， 1H)， 5.53 (s, 2H)， 3.80 (s， 3H)， 3.01 (七重峰，1H)， 1.31 (d， 6H)。 MS: 420 (M+l)+
实施例181: 4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-l-(2-氧代-2-苯基-乙基)-LH,喹唑
啉-2-酮<formula>formula see original document page 168</formula>
丄H画NMR (300 MHz, CDCI3): 8.09 (d， 2H), 7.75-7.22 (m, 9H)， 6.97 (d， 1H) 5.82 (s， 2H)， 3.78 (s， 3H)， 3.01 (七重峰，1H), 1.32 (d， 6H)。 MS:413(M+1)+
实施例182: 1-异丁基-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1丑，全唑啉-2-酮
丄H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.72-7.40 (m， 6H)， 7.18 (d， 1H)， 4.08 (d， 2H)， 3.75 (s， 3H)， 3.00 (七重峰，1H)， 2.15 (七重峰，1H)， 1.23 (d， 6H) 0.95 (d， 6H)
MS: 351 (M+l)+
实施例183: l-[2-(l.H,丐l咪-2-基)國乙基-4醫(4画异丙基-苯基)-6腸曱氧基-l.H.画 会峻淋-2-酮力國NMR (300 MHz， CDC13): 8.12 (宽峰，1H), 7.75-7.67 (m， 3H), 7.42-7.12 (m， 9H)， 4.58 (t, 2H)， 3.78 (s， 3H)， 3.30 (t， 3H)， 3.01 (七重峰，1H)， 1.31 (d， 6H)。
MS: 438 (M+l)+
实施例184: 4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1-苯乙基-111-喹唑#>2-酮
m.p. 133-135°C
力誦NMR (300 MHz, CDC13): 7.70 (d, 2H)， 7.20-7.45 (m， IOH)， 4.49 (t, 2H) 3.79 (s， 3H)， 3.12 (t， 2H)， 3.01 (七重峰，1H)， 1.33 (d， 6H)。 MS: 399 (M+l)+
实施例185: [4-(4-异丙基-苯基)-6-曱氧基-2-氧代-2.11,喹唑啉-1-基-乙酸乙
酯'H曙NMR (300 MHz, CDC13): 7.70 (d， 2H)， 7.40-7.31 (m， 4H)， 7.08 (d， 1H)， 5.08 (d， 2H)， 4.25 (q， 2H), 3.78 (s， 3H)， 3.00 (七重峰，1H)， 2.15 (七重峰，1H)， 1.32-1.26 (m， 9H)。 MS: 381 (M+l)+
实施例186: [4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H,喹唑啉-l-基-乙腈
「CN
XY丫。
^画NMR (300 MHz, CDC13): 7.69 (d， 2H)， 7.51-7.20 (m, 5H)， 5.26 (d， 2H), 3.81 (s， 3H)， 3.01 (七重峰，1H)， 1.31 (d， 6H)。 MS: 334 (M+l)+
实施例187: l-(2-羟基-2-苯基-乙基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-lH-壹唑淋-2-酮将2.00g (6.28mmol) 4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-lH-喹唑啉-2-酮、0.72ml (6.28mmol)环氧苯乙烯、0.143g (0.628mmol)千基-三乙基氯化 铵(TEBA)、 t).086g (0.628mmol)碳酸钾和5ml 二喁烷的混合物在90。C下加 热18小时。用水进行处理，然后进行硅胶色谱得到l-(2-羟基-2-苯基-乙 基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-lH-喹唑啉-2-酮。 & NMR (300 MHz, CDC13): 7.72 (d， 2H)， 7.56 (d, 2H)， 7.49 (m， 1H)， 7.43 -7.30 (m, 7H)， 5.31 (dd， 1H)， 4.68 (d， 2H)， 4.66 (dd， 1H)， 4.39 (dd， 1H)) 3.02 (七重峰，1H)， 2.55 (t， 1H)， 1.32 (d， 6H)。
MS: 439 (M+l)+
实施例188:乙酸2-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔氧基-2H-喹唑啉-l-基-l-苯基-乙酯
将100mg (0.228mmo1) l-(2-鞋基誦2-苯基-乙基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙 -2-炔氧基-lH-喹唑啉-2-酮的lml乙酸酐溶液在100°C下加热18小时。将
m反应混合物倒入1M氢氧化钠水溶液中，用乙醚萃取。产物用制备型反相 HPLC进行纯化。
應R (300 MHz， CDC13): 7.71 (d， 2H)， 7.60 -7.33 (m， IOH)， 6.31 (dd, 1H) 4.72 (dd， 1H)， 4.68 (d， 2H), 4.59 (dd， 1H)， 3.01 (七重峰，1H)， 2.58 (t， 1H)， 1.93 (s， 3H)，1.32 (d， 6H)。 MS: 481 (M+l)+
实施例189: 4-(4-异丙基-苯基)-l-(2-氧代-2-苯基-乙基)-6-丙-2-炔氧基-lH-壹哇啉-2-酮
向200mg (0.456mmo1) l-(2-幾基-2画苯基-乙基)画4-(4-异丙基-苯基)國6國丙 -2-炔氧基-lH-喹唑淋-2-酮的2ml丙酮溶液中加入0.17ml (0.45mmol) Jones 试剂。在室温下搅拌30分钟后，用水进行处理然后用乙酸乙酯重结晶得到 4-(4曙异丙基-苯基)國l國(2-氧代画2画苯基-乙基)國6画丙-2-炔l^-lH-会峻啉誦2画酮。 ifi[ NMR (300 MHz, CDC13): 8.09 (d， 2H)， 7.75 (d， 2H)， 7.67 (t， 1H)， 7.54 (t, 2H)， 7.52 (d， 1H)， 7.38 (d， 2H)， 7.34 (dd， 1H)， 6.98 (d, 1H), 5.82 (s， 2H)， 4.66 (d， 2H)， 3.02 (七重峰，1H)， 2.56 (t， 1H), 1.33 (d， 6H)。 MS: 437 (M+l)+
实施例l卯1-[2國(4誦氟-苯基)-2國氧代画乙基1-4画(4画异丙基-苯基)-6國丙-2-炔氧 基-lH-壹唑啉-2-酮H NMR (300 MHz, CDC13): 8.13 (dd， 2H)， 7.76 (d， 2H)， 7.53 (d， 1H)， 7.39 (d， 2H)， 7.36 (dd， 1H), 7.22 (t， 2H)， 7.00 (d， 1H)， 5.78 (s， 2H)， 4.67 (d， 2H), 3.02 (七重峰，1H)， 2.56 (t， 1H)， 1.33 (d， 6H)。
MS: 455 (M+l)+
游离形式或可药用酸加成盐形式的如上所定义的本发明的试剂、如式 I的化合物、特别是例举的那些，显示出药理学活性并可用作药物，例如 用于治疗如下提出的疾病和病症。
肌醇磷酸形成实验
为测定在人甲状旁腺钩传感受体(PCaR)的拮抗活性，将化合物进行功 能实验，在用人PcaR稳定转染的CCL39成纤维细胞中测量对钓诱导的肌 醇磷酸形成的抑制作用。
将细胞接种于24孔板并生长至融合。然后，将培养物用卩H肌醇(74 Mbq/ml)在无血清的培养基中标记24小时。标记后，将细胞用改良的Hepes 緩沖盐溶液(mHBS: 130mM NaCl， 5.4mM KC1， 0.5mM CaCI2， 0.9mM MgS04， 10mM葡萄糖，20mM HEPES， pH 7.4)洗涤一次并在37°C下、在 20mMLiCl的存在下用mHBS进行培养，以阻断肌醇单磷酸酶的活性。在 用5.5mM钾刺激PCaR之前3分钟加入试验化合物，并继续培养20分钟。 此后，将细胞用lOmM水冷的甲酸进行萃取，并用阴离子交换色语法和液 相闪烁计数法测定形成的肌醇磷酸。细胞内游离4丐试验
另一种测定对PCaR拮抗作用的方法包括测量对由细胞外的钓刺激的 细胞内锅瞬时变化的抑制作用。
将用人PCaR稳定转染的CCL39成纤维细胞以40，000细胞/孔接种至 96孔Viewplates并培养24小时。然后，除去培养基，代之以新鲜的培养基, 该新鲜培养基含有2pM Fluo-3 AM (Molecular Probes, Leiden,荷兰)。在 常规实验中，将细胞在37°C, 5% C02下培养1小时。此后，将板用mHBS 洗涤两次，然后向孔中重新加入IOO pi包含试验化合物的mHBS。在室温 下继续培养15分钟。为记录细胞内游离钩的变化，将板转移至荧光成^^ 读数器(Molecular Devices, Sunnyvale, CA， USA)上。i己录由5次测量值(每 次0.4秒)组成的基线(激发激光488nm)。然后，将细胞用钩(2.5mM终浓度) 刺激，记录在3分钟内的荧光变化。
当在上述试验中进行测量时，本发明试剂的ICs。值通常为约50nM至 约10nM或更低。
因此，本发明的试剂表明可用于预防或治疗所有与钩的排除或吸收增 加有关的骨疾病，或者其中刺激骨形成和骨中钙固定是有利的骨疾病，如 各种起因的骨质疏松症(例如少年型、绝经期、绝经后、创伤后、由年老引 起的或由于皮质类固醇治疗或不运动引起的)、骨折、骨病，包括与骨骼去 矿化作用有关的急性期和慢性期、骨质软化症、牙周骨损失或由于关节炎 或骨关节炎造成的骨损失，或用于治疗甲状旁腺机能减退。
其它可预防或治疗的疾病和病症包括，例如，癩痫发作、中风、头部 外伤、脊髓损伤、低氧引起的神经细胞损伤(如心搏停止或新生儿窘迫)、 癫痫症、神经变性性疾病(如早老性痴呆、杭廷顿氏舞蹈病和帕金森氏病)、 痴呆、肌紧张、抑郁症、焦虑、恐慌性疾病、强迫性疾病、外伤后紧张性 疾病、精神分裂症、精神安定剂诱发的恶性综合征、充血性心力衰竭；高 血压；肠运动障碍(如腹泻)、结肠痉挛和皮肤病性疾病，如组织愈合，例如 烧伤、溃疡和创伤。
本发明的试剂特别适用于预防或治疗各种起因的骨质疏松症。对于所有上述应用来说，指示的曰剂量为约0.03至约300mg，优选 0.03至30，更优选0.1至10 mg本发明化合物。本发明的试剂可一天给药 两次或甚至一周给药两次。
本发明的试剂可以游离形式或可药用盐的形式给药。该盐可按照常规 方式制备，并显示出与游离化合物大致相同的活性。本发明还提供了一种 药物组合物，其包含游离碱形式或可药用盐形式的本发明试剂，以及可药 用的稀释剂或载体。该组合物可以常规方式配制。本发明的试剂可以任一 种常规途径给药，例如非肠道给药，如以注射溶液或混悬液的形式给药； 肠内给药，如口服给药，例如以片剂或胶嚢的形式给药；或者以透皮形式、 经鼻给药形式或栓剂的形式给药。
因而，本发明进一步提供了
a) 用作药物的本发明的试剂或其可药用盐；
b) 在需要进行治疗的患者中预防或治疗上述疾病的方法，该方法包 括向所述患者施用有效量的本发明的试剂或其可药用盐；
c) 本发明的试剂或其可药用盐在制备例如在上迷方法b)中使用的药 物组合物中的用途。
根据本发明的另 一个实施方案，本发明的试剂可用4故其它治疗方法的 助剂或辅剂，如采用骨吸收抑制剂的疗法，例如在骨质疏木^症的治疗中、 特别是采用钙、降钓素或其类似物或衍生物(如鲑鱼、鳗鱼或人降钙素)、 甾体激素如雌激素、部分雌激素激动剂或雌激素-孕酮联用、SERM(逸择性 雌激素受体调节剂)，如雷洛昔芬、lasofoxifene、 TSE-d FCir71、替勃 龙(Livia條)、维生素D或其类似物或PTH、 PTH片断或PTH衍生物，如 PTH (1-84)、 PTH (1-34)、 PTH (1-36)、 PTH (1-38)、 PTH (1-31)NH2或PTS 893的治疗中。
当本发明的试剂作为辅剂与骨吸收抑制疗法联合给药时，共同给药的 抑制剂的剂量当然取决于所采用抑制剂药物的类型，例如，其是否为甾体 化合物或降钩素，并且还取决于所治疗的疾病、是治愈性的治疗还是预防 性的治疗，以及给药方案等。
权利要求
1.式I化合物或其可药用并且可裂解的酯或其酸加成盐在制备用于促进甲状旁腺激素释放的药物中的用途其中为其中Y为O或S；R1表示1-3个取代基，其彼此独立地选自OH、SH、卤素、NO2、取代或未取代的(低级烷基、低级烷氧基、低级链烯基、低级链烯氧基、低级链炔基、低级链炔氧基、低级链烷酰基、低级烷基砜、低级烷基亚砜或氨基)；R2为H或取代或未取代的(低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基或羰基低级烷基)；R3表示1-3个取代基，选自卤素、取代或未取代的(低级烷基、环烷基、低级烷氧基或氨基)；R4’为氰基、卤素、叠氮化物(-N＝N＝N)或取代或未取代的(低级烷基、低级烷氧基、低级硫代烷氧基、芳氧基、芳基低级烷氧基或氨基)。
2. —种预防或治疗与钙的排除或吸收增加有关的骨疾病或者其中刺激骨形成和骨中钙固定是有利的骨疾病的方法，其中，向需要进行该治疗的患者施用有效量的权利要求1所定义的式I化合物或其可药用并且可裂解的酯或其酸加成盐。
3. —种用于预防或治疗与钙的排除或吸收增加有关的骨疾病或者其中刺激骨形成和骨中钙固定是有利的骨疾病的药物组合物，其包含4又利要求1所定义的式I化合物或其可药用并且可裂解的酯或其酸加成盐，并含有可药用赋形剂、稀释剂或栽体。
4. 式II或式III化合物或其可药用并且可裂解的酯或其酸加成盐在制备用于促进甲状旁腺激素释放的药物中的用途<formula>formula see original document page 3</formula>其中Y为O或S;Rl，表示1或2个取代基，其彼此独立地选自H、 OH、卣素、N02、取代或未取代的(低级烷基、低级烷氧基、低级链烯基、低级链烯氧基、低级链炔基、低级链炔氧基、低级链烷酰基或^J0，其中，任选存在的取代基为1或2个彼此独立地选自卣素、低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、环烷基或氰基的取代基；R2，为H或取代或未取代的(低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基或g低级烷基)，这些基团可被最多5个取代基、通常为1、2或3个取代基取代，所述取代M此独立地选自卤素、硝基、M、氨基、OH、 SH、低级烷基、低级烷氧基、低级硫代烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷基磺酰基、低级烷氧基磺跣基、低级烷基羰基氧基、三氟甲基、任选卣代的芳基、任选被氧代基团取代的吡咯烷基或-X-A-Z，其中画X陽为-CO画O國、-O-、 -CH2-0-、誦CO-NR5-、 -NR5-、 -CH2-NR5-、-CO-CH2-、 -S画、國SO-NR5國、-S02NR5-、國NR5-CO画或國OCO-，其中R5为H或取代或未取代的(低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基-低级烷基、芳基低级烷基或任选地单或二-低级烷基-取代的^J^低级烷基)，-A-为C广do烷基，其任选地4皮一个或多个-0-、 -S-或-NRS-中断，Z为H、鹵素、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、画NR5R5，、-N+R5R5，R5"、 -COOH、咪唑基、任选地被R5取代的-哌溱基、-CH(COOH)2 、 S03 、 -NR5-(CH2)n-CH2-NR5R5， 、-NR5-(CH2)n-CH2-OR5 、 4-吗啉基或四氢吡喃基，其中R5、 R5，和R5，，彼此独立地为H或取代或未取代的(低级烷基、低级烷氧基-低级烷基或芳基低级烷基)，或R5、 R5，或R5"可键合在一起形成取代或未取代的N-杂环，其包含3-8个环原子，其中的一个或多个可进一步包含选自O、 S或-NR5-的其它杂原子，其中，R5如前所定义；R3，表示1个在4-位上的取代基，其选自取代或未取代的(低级烷基或M);R4，为卤素；未取代的低级烷基；未取代的或被一个选自OH或芳基的取代基取代的(d-d烷氧基、苯氧基或吡啶氧基)；未取代的氨基；被任选卤代的单或二-低级烷基取代的#^;或二取代从而形成任选地被单或二-低级烷基取代的5-7元杂环的^J^，所述杂环任选地进一步包含选自O、S、 N或NR的其它杂原子，其中R为H或低级烷基。
5.式IV的化合物或其可药用并且可裂解的酯或其酸加成盐<formula>formula see original document page 5</formula>其中，Rl，如前所定义，R3"为低级烷基且R2"为取代或未取代的低级烷基、芳基-低级烷基、环烷基-低级烷基、芳基或环烷基；条件是，式IV化合物不为l-节基4-苯基-6-辨基-2(lH)-会唑啉酮、1-(2-处^&甲基)-4-苯基-6-硝基-2(lH)-喹唑啉酮、l-(2-呋喃基甲基)-4-苯基-6-硝基-2(lH)-喹唑啉酮或l-(2-噻吩基曱基)-4-苯基-6-硝基-2(lH)-喹唑啉酮。
6.式V的化合物或其可药用并且可裂解的酯或其酸加成盐<formula>formula see original document page 5</formula>其中，Rl，和R2，如前所定义并且R4"为卣素；氰基；曱基；乙基；三氟曱基或未取代或被一个选自OH或芳基的取〗m取代的(d-C4烷氧基、苯氡基或吡啶H&);或未取代的M;被任选卣代的单或二-低级烷基取代的氨基；或二取代从而形成任选地净皮单或二-低级烷基取代的5-7元杂环的氨基，所述杂环任选地进一步包含选自O、 S、 N或NR的其它杂原子，其中R为H或低级烷基。
7.选自如下的化合物或其可药用并且可裂解的酯或其酸加成盐6-炔丙基氨基-l-节基-4-(4-异丙基-苯基)-;LH.-喹唑啉-2-酮；6-烯丙基氨基-l-苄基-4-(4-异丙基-苯基)-l.H,喹唑啉-2-酮；1_千基_4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-LH,喹唑啉-2-酮；6-烯丙氧基-l-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-l,H.-喹唑啉-2-酮；1 -异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1丑.-喹唑啉-2-酮；5- 烯丙基-6-羟基-l-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-LH,全唑啉-2-酮；3-4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔氧基-211-喹唑啉-1-基甲基-苯曱酸2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-乙酯(三氟乙酸盐)；1-(2-氟-节基)-4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二曱氧基-lH-喹唑啉-2-酮；1_千基_4_(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1.11,喹唑啉-2-酮；6- 烯丙氧基-l-千基-4-(4-异丙基-苯基)-l ,H,喹唑啉-2-酮；乙酸4-4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2,H,喹唑啉-l-基甲基-苯酉旨;1-苯并[1，2，51噻二唑-5-基曱基-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-lH-喹唑水2-酮；1画(2画羟基國千基)-4-(4-异丙基-苯基)画6國丙画2國炔氧基-111國喹唑啉誦2-酮；l-(2-羟基-千基)-4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-lH-喹唑啉-2-酮；l-(3-羟基-千基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-lH-喹唑啉-2-酮；l-[2-(6-咪唑-l-基-己氧基)-苄基卜4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-lH-喹唑啉画2-酮；4- (4-异丙基-苯基)-l-[3-(7-哌咬-l-基-庚氧基)-卡基-6-丙-2-炔氧基-lH-会唑啉-2-酮(三氟乙酸盐)；4-(4-异丙基-苯基)画1画{3-[2-(2画甲氧基画乙氧基)-乙氧基-苄基}-6画丙-2-炔氧基-lH-全唑啉-2-酮；4-(4-异丙基-苯基)-1-[3-(2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基卜乙氧基}-乙氧基)-千基l-6-丙-2-炔氧基-lH-喹唑啉-2-酮；4-(4-异丙基-苯基)-l-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-节基〗-6-丙-2-炔氧基-lH-喹唑啉-2國酮；4-(4-异丙基-苯基)-1-(3-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基卜乙氧基}-苄基)-6-丙-2画炔l^國lH-壹唑淋曙2画酮；4-(4-异丙基-苯基)-1-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基-苄基}-6-丙-2-炔氧基-lH-全唑淋-2-酮；1- [3-(2-羟基-乙氧基)-千基-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-lH-喹唑t2-酮；4-(4-异丙基-苯基)-1-(2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基卜乙氧基}-节基)-6-丙-2-炔氧基-lH-会唑淋-2-酮；曱磺酸2-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔氧基-211-喹唑啉-1-基甲基I-苯酯；2- [(3-二甲基絲-丙基)-曱基-氨基-N-(3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-l-基曱基l-苯基卜乙酰胺；4-(4-异丙基-苯基)-l-[3-(2-氧代-吡咯烷-l-基)-节基l-6-炔丙氧基-lH-喹唑啉-2-酮；2-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基-N-P-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-211-喹唑啉-1-基甲基-苯基}-乙酰胺；N-。-4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-l-基甲基卜苯基}-2-(4-甲基-哌溱-l-基)-乙酰胺；N-"-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-l-基甲基l-苯基}-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌"秦-l-基]-乙酰胺；4-[4-(3-二曱基氨基-丙基)-哌嗪-l-基-N-(3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-会唑水l-基甲基]-苯基卜丁酰胺；N-(3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-l-基甲基卜苯基}_4_[(2_甲氧基_乙基)-甲基-氨基-丁酰胺；N-。-[6-烯丙氧基-4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-2H-喹唑啉-l-基甲基-苯基}_4-(4-甲基-哌唤-l-基)-丁酰胺；l-爷基-4-(3-氯-4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-lH-喹唑啉-2-酮；1-环己基甲基-4-(4-异丙基-苯基)-6,7-二甲氧基-lH-喹唑啉-2-酮；{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-曱基-丙基氨基]-4，5-二甲氧基-苯基}-(4-异丙基-苯基)-甲酮；l-(2-羟基-千基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.11.-喹唑啉-2-酮；l-[2-(4-氟-苯基)-2-氧代-乙基]-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-lH-喹唑啉-2國酮。
8.式VII，化合物或其可药用并且可裂解的酯或其酸加成盐(在制备用于促进曱状旁腺激素释i文的药物中的用途)其中，Rl、 R2和R3如上述对式I的定义；或者Rl作为2-位上的取代基与R2相连形成一个取代或未取代的4-8个环原子的含N烃环，该环任选地进一步含有选自O、 S或NR5的其它杂原子，其中R5为H或取代或未取代的(低级烷基、低级烷氧基-低级烷基或芳基低级烷基)。
9.式VII化合物或其可药用并且可裂解的酯或其酸加成盐(在制备用于促进甲状旁腺激素释it的药物中的用途)其中，Rl'、 R2，和R3，如上述对式II的定义。
10.式vn，，化合物或其可药用并且可裂解的酯或其酸加成盐<formula>formula see original document page 9</formula>其中各Rl，，彼此独立地为H、低级烷氧基、低级链烯氧基、低级链炔氧基、低 级烷基氨基、低级链烯基氨基或低级链炔基氨基；R2"，为低级烷基、芳基曱基、环烷基曱基，或被最多5个取代基取代的芳 基甲基或环烷基甲基，所述取代基彼此独立地选自卤素、硝基、氰基、OH、 SH、低级烷基、低级烷氧基、低级硫代烷氧基、低级烷I^M、低级烷 氧基磺酰基、低级烷氧基皿氧基、三氟曱基、苯基或-X-A-Z，其中-X-、 -A-、 -Z如上所定义；R3，，为取代或未取代的(低级烷基或M)。
11.制备式II或式III的本发明试剂的方法其中，各个符号如权利要求4中所定义，该方法包括R，用缩合剂如氯磺酰基异氰酸酯(C1S02NC0)或氰酸钠或硫氰酸钠环化;b)对于式n的本发明试剂，将式xn化合物<formula>formula see original document page 10</formula>用光气或硫光气环化;c)对于其中R2，为取代或未取代的苄基的式II的本发明试剂，将式 XXXXII的本发明试剂将式VII化合物<formula>formula see original document page 11</formula>用相应的取代或未取代的千基囟化物在l-位上进行烷基化;d)对于式II的本发明试剂，将式XVII的化合物氧化;<formula>formula see original document page 0</formula>例如，在高碘酸钠和痕量的三氯化钌水合物的存在下氧化;e)对于式III的本发明试剂<formula>formula see original document page 0</formula>其中，Rl，和R3，如前所定义，并且其中R4，为卤素、例如氯，使相应的4-卣代如氯代的式XXXX的奮唑啉<formula>formula see original document page 12</formula>与相应的式XXXXI的苯硼酸偶联；<formula>formula see original document page 12</formula>然后，如果需要的话，将R1，、R2，、R3，或R4，残基转化成另一种R1，、R2， R3'或R4，残基，得到另 一种式II或III的化合物。
12.制备式VII的本发明试剂的方法VIIR，其中，Rl'、 R2，和R3，如上所定义，该方法包括a)使式XXX的相应的氨基二苯酮化合物烷基化XXX其中，R1和R3如上所定义，或者b)将式VIII的面代、如氯代的前体用相应的胺R2-NH2胺化<formula>formula see original document page 13</formula>其中，R1，和R3，如前所定义(例如当Rl，为活化基团，如^J^环4-位上的 N02时)，然后，如果需要的话，将R1，、 R2，或R3，残基转化成另一种R1'、 R2，或R3，残基，得到另一种式VII的化合物。
全文摘要
本发明涉及式I的可促进甲状旁腺激素释放的喹唑啉衍生物。式I化合物或其可药用并且可裂解的酯或其酸加成盐在制备用于促进甲状旁腺激素释放，例如用于预防或治疗与钙的排除或吸收增加有关的骨疾病或者其中刺激骨形成和骨中钙固定是有利的骨疾病的药物中的用途。其中Ⅱ为Ⅲa或Ⅲb，其中各个符号如说明书中所定义。
文档编号C07C225/22GK101559062SQ20091013351
公开日2009年10月21日 申请日期2002年6月14日 优先权日2001年6月15日
发明者L·维德勒, R·A·托马西, R·比尔利, S·韦勒 申请人:诺瓦提斯公司
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  • 该技术已申请专利。仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
  • 技术研发人员：R.比尔利;R.A.托马西;S.韦勒;L.维德勒
  • 技术所有人：诺瓦提斯公司
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