专利名称：用于获得增强的性愉悦的无水组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于获得增强的性愉说的无水组合物，尤其一种含有血管 扩张剂和可接受的载体的无水组合物。
背景技术：
据估计有百分之四十的妇女在其一生的某个阶段会体验到性障碍。女性性 功能障碍包括唤起、欲望、性高潮和/自苦性交的综合症。研究表明妇女在单 纯的性CT程中，仅仅在25%的时间内达到性高潮。在许多情况下，生理因素 可以归因于生殖器部位，尤其是阴蒂的血流量下降。
处方和非处方药物、违禁药物和酒精滥用导致性功能障碍。存在不同的一 系列的可以导致性欲失调的药物或药剂，可以导致唤起失调的药物和可以导致 性高潮障碍的药物。
患有性功能障碍的妇女左'普遍"门诊患者中估计在19-50%之间，当包括不 是本质上的机能障碍的性功能障碍皿病时上升到68-75%。
欲望、唤起和性交次数的下降以及性交困难和痛苦性交的增多也已经伴随 绝经期而产生。
但是，也存在很大一部分的具有性不满足感的妇女，这种不满足感本质上 不是真正医学上的功能障碍或者伴随着绝经期。这些妇女中的大部分希望通过 达到和/或增强性高潮从而得到性满足感或者改善她们盼性机能。
宣称是增强润滑油或用于帮助刺激阴蒂以提高持续时间和高潮强度的产品 目前已经上市。这些成分的大部分宣称是血管扩张剂，其能提高敏感度。例如， 含烟酸产品包括由克莱梅科(Climatique)国际公司经售的克莱梅科，由纽约10175的艾奥克瑟(Ioxora)生物医药纽约公司经售的艾奥克瑟，由俄勒刚'H97205 波特兰市以艾莫i離,(Emerita )生产的艾莫;離寺响应，和加拿大Campbellville 的戈力科(Glyco)生物科学公司生产的震颤②(Vibrel⑧)。但是，这些含烟酸产 品，是水性组合物，并且当应用于皮肤时，导致也称为"潮红"反应的皮肤的刺 激性、搔痒和/或发红，其会持续相当长的时间。
相应地，存在一种男性和女性的需求，他们希望通过以无副作用的方式得 到和/或增强性高潮从而达到或增强性满足感或改善他们的性机能。同时，存在 对于一种观赋的需求，这种测试能够定性和定量的确定人类劍夫部位的实际血 液流量，并且可以监测这种血液流量的改变。本发明的方法和组合物满足了这 种需求。
已经发现包含血管扩张剂的无水组合物导 流量升高，而不造成皮肤潮 红或发红。特别地，本发明组合物造成的血管扩张是可控制的，因为无7jCg质 负责使烟酸和/或其他有效的血管扩张齐膝透到组织的深层，我们将这种渗透理 论化其至少通过角质层，并且优选表皮层。这导致所期望的血流量升高，同 时避免了潮红这种不期望的副作用。
发明内容
相应地，本发明涉及一种含有血管扩张剂和可接受的载体的无水组合物，
其特征在于，血管扩张剂以这样的有效量存在当组合物应用于人体组织时能
有效地使血流量升高。本发明涉及的无水组合物,包含少于20%的水，更有 效少于约5%的水，并且最优选地，少于约3%的水。
在另一个具体实施方式
中，本发明涉及一种获得个体增强的性反应或性愉 悦的方法，其特征在于，包括对个体的生殖部位施予一种包含了有效量血管扩 张剂的^7K组合物。
而在另一个具体实施方式
中，本发明涉及一种测量组合物改善性愉悦的效 力的方法，其特征在于，包括
(a) M观糧个体目标部位的血流量，从而粒一种性愉悦值的基线；
(b) 第(a)步后，对目标部位给予所述组合物；
(c) 第(b)步后，观糧目标部位的血流量值；
(d) 将第(a)步得到的值与第(c)步得到的值比较，其中第(c)步得
7到的值与第(a)步得到的值的差异W^M个体性愉1M的升高或下降。
mil参照附图所示的具体实施方式
，可以得到对本发明更详细的描述和上 述的概述。然而，应该注意的是，附图仅仅示出了本发明的典型具体实施方式
， 因此不能认为是限制了其范围，因为本发明可以容许其他等同的有效具体实施 方式。
图1是柱状图，其显示了实施例2和3的组^/柳至iM^jm邦皮 肚后，即可得到的、或3辦中后得至啲由激光多普勒成像('^LDF)监测到的 血流量。每种组，以3 (3) ml AXiiy^在^^Jm的前臂上。
图2是柱状图，其显示了在应用3洲后，舰LDI监测至啲血流4^基 线开始变化的百分比。实施例2 (左臂)和实施例3 (右臂)的组^/每种以3 (3) mlAX地擦在i^im前臂上3 (3)條
图3^右臂皿,用实施例2 (左臂)和实施例3 (右臂)的组合物3 射中后的LDI成像图。每样品配制物3ml AX擦在实验膽前臂上3射中；然 后立即用摩尔LDI对该区鹏行扫描。红色标最高血流量，而蓝色^^较低 血流变4t量X的区域。图3是图2的照片影像。
图4是在实施例11-15的组，以2ml AXil^在^X^t^前臂上3 (3) 併中后，M LDI监测得到的从基线开始变化的血流量柱状亂对齡实施例 在不同的时间分别进行观赋。
图5是在实施例16-20的组，以3ml AX地擦在i^t^前臂上3 ， 后，Mil LDI监测得至啲从基线开始变化的血流量柱状图。对每一个实施例在 不同的时间分别进行观赋，当进行实施例19和20的LDI微时，实施例19和 实施例20的组^tl各自地与安慰剂(实施例18)比较。
图6是柱状图，其比较了在相同的LDI微中用实施例21和28的各3ml 分别AXife^在i^t^的左前臂和右前臂上3 iH中时，LDI监测得到的
从基线开始变化的血流量。
图7是在如图6戶^的应用实施例21 (左臂)和实施例28 (右臂)组合物 3 ，后，左右臂舰的LDI成像图。每样品配制物3ml AX擦在实^j^前 臂上3辦中；然后立即用摩尔LDI对该区,行扫描。
图8是柱状图，其比较了在相同的LDI微中用实施例3和29的各3ml 分别AX地擦在i^t^的左前臂和右前臂上3溯时，LDI监测得到的从基线开始的血流变化。
图9是图8的LDI照片，是实施例3 (左臂)与实施例29 (右臂)的血流 量的激光多普勒成像。每样品配制物3ml AX擦在实^m前臂上3分沐然 后立即用摩尔LDI对该区域进行扫描。其显示了实施例3和29的对比，实施例 29 (泽斯措(Zestra))显示以更小的红蓝覆盖区 ^的较低的血流*%升高， 实施例3显示了以駄红和蓝覆盖区域4樣的较高的血流 %升高。
图10是柱状图，其比较了当在相同的LDI微中用实施例4和1的各3ml 分别AX地擦在i^tm的左前臂和右前臂上3射中时，舰LDI监观啲从基 线开始的血流变化。LDIi^a行60^H中，并皿流量变化％的LDI读 3 射中(治疗后立即)、15俗中、35併特B 55射中间隔后记录。
图11是图10的LDI照片，示出了用LDI测量的血流量，其显示了实施例 1 (左臂)与实施例4 (右臂)的比较，显示了实施例1和实施例4二者的血流 *%的逐渐斷氐。其中红色^^最高血^tt，蓝色表示最《tt流量。
图12和13是柱状图，其比较了当实施例A&B对的每一个在各自m中， 用实施例30A、 30B、 31A、 31B、 32A和32B各03ml分别AX地擦在i^^t 象的左前臂和右前臂上30秒时，舰LDI监湖啲从基线开始的血流量变化。图 12和13的血流*%变化的LDI读数，分别在治疗后5射中和30辦中后记录。 酉己制物A应用"fi^j^的左臂，酉己制物B应用^Fi^膽的右臂。
图14是柱状图，其比较了当在各自不同的微中用实施例22、实施例30B、 实施例31B和实施例32B各03ml分别AXi也擦在i^tm的ffil臂上30秒时， 通过LDI监测的血流量百分数变化。血流*%变化的LDI读驗治疗后5和30 分钟后记录。图14表示实施例30B、 31B和32B与实施例22比较的血流量百 分数变化。
具体实施例方式
可以认为本领域技术人员基于本文描述，育嫩最大離鹏用本发明。下 述特定的具体实施方式
被认为仅是说明性的，对任何形式的公开的其他部分没 有限制。
除非另有说明，这里所采用的所有的技，科学上的术语具有与本发明所 属技术领域中的普通技术人员所理解相同的意义。组分的樹可百M量都是重 量比(w/w)，除非另有说明。
本发明涉及男女都适用的性功能增强组合物。这些性功會鹏强组^tl通过 增加男女性部位的血流魏作用。因为这些组合物的目标部位是局部的，故这些组合物不会导致来自系统给药的男性勃起障碍药物例如伟哥@或其他具有类 似机制的药物副作用，以及其4細于FSD (女性性功能障碍)的组合物的活性 成分的不期望的副作用，例如口服给药的睾酮或其他口服或系统给药含荷尔蒙 的药物。这些不期望的副作用包括，例如，血压下降、血栓形成、心脏受损和 癌症。
本发吸性功能增强组合物的主要目的如下所述 -扩3长血管以增加阴蒂和阴道的血流量。 -增加敏感度或者提供增强的性感觉。 -避免潮红。
这些目标通过给予本发明的无水组合物达成，组合物包含血管扩张剂和可 接受的载体、或基本上由这些组分组成、或由这些组分组成。合适的血管扩张 剂包括，烟酸衍生物，例如烟碱酸，又称为尼克酸或维生素B3，烟酸酯，例如
烟酸甲酯，烟酸节酯，烟酰胺，尼克酸甲酯(niconate)和维生素PP(niacinamide)。
我们相信其他血管扩张剂，特别是，育g够渗透到组织的深层，至少通过角质层 优选表皮，而不弓l起潮红的血管扩张剂在获得本发明的组合物和方法的所需结 果中是有用的。血管扩张剂可以分成内源性的(例如，体内一般合成的)或外 源性的(例如，体外一般合成的)。内源性血管扩张剂tte包括相当于烟舰其 类似物的氧化亚氮、组胺、前列腺素D2、腺苷、L-精氨酸、缓激肽。夕卜源性血 管扩张剂包J旗^M氮诱导剂和PDE5抑制剂。氧化亚氮诱导剂包括硝酸甘油 酯(公知的硝酸甘油)、单硝酸异山梨酯、硝酸异山梨酯、季戊四醇 (pentaerythrotol)四硝酸酉旨以及硝辦内。PDE5抑制剂包括西地那非、4te那非、 伐地那非、可可碱和罂粟碱等等。
在一个具体实施方式
中， 一种优选的血管扩张剂是一种在液体组合物中一 般会导致潮红，而在本发明组合物中不会导致潮红的种类。而在另一个具体实 施方式中，本发明组合物不包含烟酸衍生物或包含，例如少于0.1%的烟酸衍生 物。
在一个具体实施方式
中，烟碱酸或烟酸为优选的衍生物，因为发现烟酸甲 酯具有强烈的难闻气味。 一般地，烟酸衍生物以能有效升高人体组织血流量的 量存在于无水组合物中。在一个具体实施方式
中，血管扩张剂以体重的约0.1 到约0.5重*%的含量范围存在，例如从体重的约O.l到约0,2%。根据它们的效力，其他外源性和内源性血管扩张成分可以以更小的范围存在于本发明的组合
物中，即，优选从体重的约0.05到约0.15%，更优选从体重的约0.08到约0.12%， 并且最优选，体重的约0.1%。
本发明的无水组合物包含一种可接受的载体。"可接受的载体"表示任何不
会干扰本发明目的的无水载体，。合适的可接受的载体包括如2006年4月13日 提交的，共同未决美国专利申请号11/403， 592中记载的多元醇，其公幵内容这 里参考引入。例子包括聚乙二醇(以下简称为PEG)。也可以使用聚乙二醇醚， 包括丙二醇、丙二醇硬脂酸酯、丙二醇油酸酯和丙二醇可可酯等的PEG醚。这 种PEG醚的特别的例子包括PEG-25丙二醇硬脂酸酯、PEG-55丙二醇油酸酯等 等。优选地，本发明组合物的多元醇的至少一种是聚乙二醇或其他选自下述的 组甘油、丙二醇、丁二醇，己二醇或多分子量的聚乙二醇等和/或其组合。更 优选地，本发明组合物包含一种聚乙二醇；最优选地，该聚乙二醇选自如下的 组聚乙二醇400或聚乙二醇300。也可j吏用多分子量聚乙二醇。也可使用PEG 化化合物，例如通过PEG化反应得到的多肽或蛋白质。另外，也可使用PEG 的嵌段共聚物，例如，(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-(聚乙二醇)、聚(乙 二醇-无规(ran)-丙二醇)等等。本发明的组合物应包含占组合物重量的约80% 到约98%的量的多元醇。
4皿地，本发明组^tJ包含至少一种多元醇，更tte地，至少两种多元醇。 优选地，本发明组合物的多元醇部分可以包括一种或多种多元醇，例如二元醇 和其他选自下组的醇..甘油、丙二醇、丁二醇、己二醇或多种分子量的聚乙二 醇等和/或其组合。更,地，本发明组^t/包含一种聚乙二醇；最，地，该 聚乙二醇选自如下的组聚乙二醇400或聚乙二醇300。本发明的组合物应包含 占组合物重量的约80%到约98%的量的多元醇。
在一个优选具体实施方式
中，载体是聚乙二醇和丙二醇的混合物，如美国 专利号7， 005, 408所述，其公开内容这里参考引入。例如，多元醇是聚乙二 醇，例如聚乙二醇400,和丙二醇的混合物，其中，聚乙二醇和丙二醇的重量比 是约3: 1。
已经观察到无水形式的聚乙二醇与其水性溶液比较，更易降解。聚乙二醇 的这种降解能导致甲醛样的气味产生。可以引入抗氧化剂以避免该气味。合适 的抗氧化剂的实例包括a-生育酚、o生育酚醋酸酯、丁基羟基甲苯(BHT)、抗
ii坏血酸、维生素E以及没食子酸丙酯及其混合物等等，如2006年4月13日提 交的，共同未决美国专利申请号11/403,592中戶/Pi己载的，其公开内容这里参考 引入。该抗氧化剂可以以例如，从重量的约0.05%到约3%的量，优选从重量的 0.05%到约1.5%的量，存在。
在 -个具体实施方式
中，本发明的组合物可以包含一种为使用者提供血管 扩张和/或充血的提示从而导致唤起发生的感觉剂，例如，在共同未决美国临时 专利申请号60/889， 062，专利申请号11/842487和11/842271中戶/H己载的，其 公开的内容这里参考引入。感觉剂的实例包括水杨酸甲酯、乳酸薄荷酯和烟酸 甲酯。
在二个'具体实施方式
中，本发明的组合物进一步包含至少一种敏感度增强 剂以增强敏感度。 一般地，敏感度增强剂可以从重量的0.05到约5%的范围存 在。尽管其首要目的是增强敏感度，但其分为两个不同的类别。
敏感度增强剂的第一类是清凉化合物，特别是非薄荷清凉化合物，例如， 在John C. Lefingwell博士于2007年4月19日发表于Leffingwell & Associates的 文章《Cooling Without Menthol & Cooler Than Menthol》中戶形己载的。这自括 WS-23(2-异丙基-N， 2， 3-三甲基丁酉划安)、WS-3 (N-乙基-沐薄荷烷-3-甲^fl安) 以及WS-5[乙基3-(沐薄荷烷-3-甲醐安)醋酸酯]，由白蜜(Millennium)专 业化学公司提供，美国弗罗里达州32208,76的杰克逊维尔市Crestwood移據 601号。当然，WS-5是市场上可得到的'情凉靴，中最'凉'的并且最近已经获得 了 GRAS认证。同时也包括薄荷酮甘油縮酮(由哈门瑞莫(Haarmann & Reimer) 公司以弗若斯科勒(Frescolat) MGA出售)。消旋式和里凡(leavo)形式二者 都出现在FEMAGRAS名单中，但题凡(leavo)形式是商用产品。(-)-乳酸 薄荷酯(由哈门瑞莫公司以弗若斯科勒@^出售。同时也包括由塔科莎哥 (Takasago)国际公司以'情凉作用P (CoolactP) @"的名称出售的(-)-异胡薄 荷醇。
敏感度增强剂的第二类的实例是增温化合物，其或者通过放热反应或通过 热化学感受器的激活效应而起作用。这些包括来自胡椒或黑白辣椒的胡椒碱， 来自Alpina良姜的辛辣成分，1-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯，来自四川辣椒和生姜 提取物的衫苏(shansool)，尤其是a-夢5^衫苏(hydroxyshansool)，其可以从基 法登(Givaudan)香料公司，美国新泽西州07666的Teaneck， 1775温莎路，得到，以及来自纳庖斯(Napalese)辣椒的蒂穀(Timurol)，其可以从莫纳尔 (Monell)化学感觉中心，宾夕法尼亚州19104-3308，费城，3500市场街得至U。 这些化合物提供了有趣的增温和震颤感觉。在该类别中同时也包括橙皮苷，特 别是葡萄糖 皮苷，由哈亚斯巴若(Hayashibara)国际公司提供，凡特塞姆 (Fetcham)公园，下棒(LowerRod)，凡特塞姆，利特头(Leaterhead)，色瑞 (Surrey), KT229HD，英国。
敏感度增强剂的第三类是震颤化合物，其不同于清凉剂和增温化合物。这 些化合物导致或产生一种嗡鸣或颤动的感觉，其是令人愉快的。这自括如下 衫苏，特别是来自四川辣椒的a-羟基衫苏，由瑞士日内瓦的基法登(Jivaudan) SA公司提供，5， Chemin de la ParfUmerie CH-1214 Vernier,以及源自菊布 (Jumboo)提取物的千日菊翻安(spilanthol)，由塔科莎哥国际集团公司，4沃 尔沃车道，RO.BOX932, Rockleigh，新泽西州07647-0923提供。这些也包括来 自尼泊尔辣椒的蒂難，由莫纳尔化学感觉中心，3500市场街，费城，宾夕法 尼亚州19104-3308提供。
本发明的组合物也包括纤维素超闰滑齐,粘性剂，如美国专利号7， 005， 408所记载的，其公开内容这里参考引入。实例包括羧甲基纤维素 (carboxymethylcelluloe)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素，特别是以Klucel Hf的 名称出售的羟丙基纤维素，由阿科兰(Aqualon)公司，特拉华州提供。这些 纤维素基润滑剂和粘性剂在重量的约0.05%到约5%下加入，例如，重量的0.4% 到约3%。
在一个具体实施方式
中，本发明的组合物包含重量的约0.10%到约0.2%的 血管扩张剂，例如，烟酸衍生物， 《鹏，重量的约0.05%到约1.5%的敏感 度增强剂或其混合物，约20%到约80%聚乙二醇400，约20%到约80%的丙二 醇，约0.2%到约1.5%的羟丙基纤维素，以及约0,05到约1.5%或约0.05%到约 3%的a-生育酚，或0.05到1.5%或约0.05%到约3%的a-生育酚醋酸酯。
本发明的组合物可以用本领域制备无水组合物的公知技术制备。参见美国 专利号7， 005， 408中的实施例，其公开的内容这里参考引入。例如， 一种可 接受的载体，例如，丙二醇和/或聚乙二醇400，以及任选的一种润滑齐,粘性 齐廿，例如，在约50。C (45°C-55°C) MAKlucdHF直到得到一种均匀凑舰。
在上述的凝胶中，血管扩张剂在连续混合下加入直到完全溶解。无论应用
13与否，也可以加入敏感度增强剂和其他可选择的成分。
该批组分在持续混合下冷却至室温。如果需要，抗氧剂混入直到这些组分
完全溶解。
本发明的组合物可以应用于人体组织，例如，男或女的生殖部位、黏膜或
皮肤，优选如美国专利号7， 005， 408中所述的阴道或口腔黏膜，其公开的内
容在这里参考引入。本发明的组合物可以是液体、半固体、或固体，取决于所 需要的特殊的使用。本发明的组合物也可以制成软或硬的明胶胶囊、栓剂、并 浸渍入织物或聚合物中。本发明的组合物可以制成棉塞涂层，或分散入吸收性 棉塞材料，或作为棉塞的芯而包入其中。
本发明的一个具体实施方式
中，本发明的组合物在性交前约5到约30勿H中 给药，迸一步，期望治疗部位的血流量在短时间内恢复到正常血流量，例如， 在--小时内，雌地，在性交后短于一小时内。
本发明的组合物和方法出人意料地导WL流量上升，但是没有导致皮肤"潮 红"。如这里戶腿，'溯红"是劍妇寸于局部应用材料的反应，其包括在应用部位 的红、月中、 和域刺激性的症状。无水载体与由活性血管扩张剂提供的血管 扩张效应的相互作用导致有效的和期望的血流量的上升。本发明优选的血管扩 张剂是烟酸或烟碱酸。如上所述，在含烟酸液体组合物中，例如，由加拿大 Campbdlville的戈力科生物科学公司生产的震颤，其有很长的"潮红"以及舰和 组织发红。这些是由于组合物中的烟酸留在皮肤的外层中所致。
本发明的组合物中，血管扩张效应是受控制的，因为血管扩张剂的量，例 如，烟酸衍生物，《腿所4顿的烟酸(0.1%到0.5%)，并且因为独特的^7爐 质导致血管扩张剂渗入组织的深层，其我们理论化渗透到至少通过角质层并且 tm到表^ii。其导致期望的血流量上升，但没有不期望的潮红效应。
本发明的另一个具体实施方式
涉及激光多普勒成像的使用，以测量血流量 以及i^l夫中血流量的上升。相应地，本发明也涉及汲糧改奢性愉个爐的组合物 的效力的方法，包括
(a) Mii测量个体目标部位的血流量，从而建立一种性愉悦值的基线；
(b) 第(a)步后，对目标部位给予戶/fi^且合物；
(c) 第(b)步后，测量目标部位的血流量；
(d) 将第(a)步得到的值与第(c)步得到的值比较，其中第(c)步得到的值与第(a)步得到的值的差异表示戶腿个体性愉说度的升高或下降。
激光多普勒成像("LDI")是一种一般用于监测皮肤血流量的技术。LDI分 析利用低能量激光M皮肤(小于约0,2mm)并且与活动的血细胞交互感应。 一种光电探测器用于测量背翻寸光的频率。由于多普勒效应，活动的血细胞会 导致背翻寸光频率的改变，而非运动组织会以相同频率将光翻寸回。频率的改 变直接与活动细胞(血流量)的数目成正比。应用该原理，LDI用于扫描皮肤 部位并且导致皮肤的二维皮肤灌注成像。
整体女性性愉t，，或女性性舒适度，也可以用一种女性性舒适(FSWB) 量表来观糧。FSWB有五种主要的领域能被测量，包括(1)人与人之间盼性， (2)情感的性，(3),的自然的润滑效应，(4)性高潮满足感，以及(5)人 工润滑。这些领域强调女性性舒适度的四种主要方面(1)生理反应和感觉， (2)情感和认知构件，(3)语境因素以及(4)交流。期望使用本发明的组合物 和方、 絵改善起先在FSWB五个主要领域中得仝M氐的个体的FSWB得分，禾口/ 或在使用本发明的组合物和方法后，保持在这些领域中的那些得分高的个体的 FSWB得分。
本发明所使用的LDI测试程序在应用多种测试样品的前后，采用摩尔 (Moor)仪器，摩尔LDI2-IR以测量前臂的血流量。替换地，也可以使用丕林可 (Periscan) PM高分辨率激光多普勒成像仪(HR)，由丕林(Perimed) AB， BOX 564， SE-17526Jarfalla ，斯德哥尔摩，瑞典生产。合适的量，例如，lml 到3ml的测试样品应用于前臂并且轻轻擦在^i: 3力H中。含有更高效力血管 扩张剂的本发明组合物可以以从约0.1到约0.5ml的量应用，更优选地从约0.2 到约0.4ml，并且最,地约0.3ml的量。
须ij试的组合物样品可以如下应用肘至序的上端部位的前臂部位用肥皂和 水冲洗，用纸毛巾擦干。等待大约10^H中后，将要测试的一种组合物的样品装 入一个5ml塑料注射器至3ml。小心地将注射器的内容物分别至一个前臂的中 间部位。用另一只手的食指和中指，均匀地涂布样品在整个前臂上，并且在3 分钟的时间段内轻柔地擦满旨手臂。现在在另一支手臂上使用参考基线样品 重复相同，旨。
现在将双臂置于平台上于LDI仪器的激光束下，并且扫描3 ^!中的时间。 LDI扫描一般与在样品应用后3 ^H中一样，在样品应用前进行。因为血流量升高导致组织的充血，特别是生殖部位，最期望在性活动之后，血流量能恢 复到正常血流量。为确定已经恢复到正常血流量，在一个守寺^i式验中，对血流
量的LDI观察在样品应用后的0， 15， 35和55 6H中进行，如应用了实施例1和 4的组合物样品的图10和11所显示的。该试验结果证明了血流量具有一个逐渐 降低的趋势，在一个55力H中的时间段内从实施例4的36%斷氏到实施例1的约 50%。
血流量iOTLDIMoor成像分析软件计算，并且平均血流量值(在任意单位 中)在每一个时间点计算。可以展示一个显示了配制物应用后的定量血流量上 升的柱状图，例如，图l， 2， 4和5， 6， 8，禾ni0，并且LDI影像显示在图3， 7， 9和11。
如上所述，本发明的组合物是一卩潮红的。 一般地，血流量上升超过300%将 导致潮红。相应地，在一个具体实施方式
中，本发明组合物表明了血流量上升 小于300%，优选从约50%到约150%。
现在通过下述的非限制性实施例来阐述本发明
实施例 实施例1
成分 . (%w/w)
聚乙二醇400 75.00
丙二醇 24.60
羟丙基纤维素(KlucelHF) 0.30
Dl-A-维生素E(乙醇维生素E) 0.10
全部 100.00
实施例1的组，如下述制备
1、 在制备容器中加入以下组分
丙二醇
聚乙二醇400 KlucelHF
2、 在加热到约50。C (45°C-55°C)下用斯佛森(Silvereon)混合器混合，直 到获得均匀凑M。3、 糊至室温
4、 加入a-维生素E并混合至溶解。
成分 (%w/w)
烟酸(烟碱酸) 0.10
聚乙二醇400 75.00
丙二醇 24.50
羟丙基纤维素(KlucelHF) 0.30
Dl-A-维生素E(乙醇维生素E) 0.10
总计 100.00
实施例2的组合物如下述制备
1、 在制备容器中加入
丙二醇
聚乙二醇400 Klucel HF
烟酸
2、 在加热到约50°C (45°C-55°C)下用斯佛森混合器混合，直到获得均匀 凝胶。
3、 辨瞎室温
4、 加入oc-维生素E并混合至溶解。
实施例3
成分 (%w/w)
烟酸(烟碱酸) 0,50
聚乙二醇400 75.00
丙二醇 24.10
羟丙基纤维素(KlucelHF) 0.30
Dl-A-维生素E(乙醇维生素E) 0.10总计 100.00
实施例3的组合物如下述制备
1、 在制备容器中加入
丙二醇
聚乙二醇400 Klucd HF
烟酸
2、 在加热到约50°C (45°C-55°C)下用斯佛森混合器混合，直到获得均匀 繊。
3、 )ti卩至室温
4、 加入a-维生素E并混合至溶解。
如图l所显示的，相较于含有0.1%烟酸的实施例2，实施例3的平均血流 量通量更大，其含有0.5%烟酸。通量是'血流通过部位的速率"或者它是够动的 量'。图1并列显示了应用样品之前和样品应用3力H中后血流的通量或速率。
图2进一步表明了含有0.5%烟酸的实施例3的从基线开始的血流量变化比 含有0.1%烟酸的实施例2大。图2显示了在治疗前后的血流速率的差异，以％ 基准计算。例如，在图1的实施例3 (右图)中，治疗前的通量是大约190，而 在治疗后其是大约255。差值是65。用65除以190并且将结果百分数化，得到 大约34%，其非常接近图3中的实施例3。
如图1和2所表明的，组合物中的烟酸百分比越高，血流量上升越大。
图3描绘了实施例2 (左臂)和实施例3 (右臂)的组，应用后左右臂皮 肤的激光多普勒成像("LDI")图像。相较于用实施例3的含有0.5%烟酸的组 合物治疗的右臂的图像显示较高的。/。血流量变化，用实施例2的含有0.1%烟酸 的组合物治疗的左臂的图像显示较低的。/。血流量变化。红色表示最高血流量， 蓝色表示较低Q/。血流量变化区域。
实施例4
成分 (%w/w)烟酸(烟碱酸) 030
烟醐安 0.20
聚乙二醇400 75,00
丙二醇 24.10
羟丙基纤维素(KlucelHF) 0.30
Dl-A-维生素E(乙醇维生素E) 0.10 总计 100,00
上述实施例4的组合物如下述制备.-
1、 在制备容器中加入以下组分 丙二醇
聚乙二醇400 Klucel HF
2、 在加热到约50°C (45°C-55°C)下用斯佛森混合器混合，直到获得均匀凝胶。
3、 向第2步的混合物中边混合边加入下述物质直到完全溶解 烟酸
烟醐安
4、 7辨卩混^tl至室温
5、 加入a-维生素E (乙醇维生素E)并混合至溶解。■
图10显示了血流量随着时间点逐渐下降至应用的安全范围d图10是一个 柱状图，其比较了当在相同的LDI试验中用实施例4和1的每一种各3ml分别 AX地擦在i微膽的左前臂和右前臂上3併种寸，通过LDI监测的从基线开 始的血流变化。LDI逸，行60力H中，并皿流量变化％的LDI读数在3射中 (治疗后立即)、15 JH中、35辦中和55 ^H中间隔后进fiH己录。图11是图10的 LDI照片，显示了实施例1和实施例4 二者的血流*%的逐渐降低。
成分 (%w/w) 烟酸(烟碱酸) 0.10姜提取物 0.10
聚乙二醇400 75.00
丙二醇 24.40
羟丙基纤维素(KlucdHF) 0.30
Dl-A-维生素E(乙醇维生素E) 0.10
总计 100.00
上述实施例5的组合物如下述制备
1、 在制备容器中加入
丙二醇
聚乙二醇400 Klucel HF
2、 在加热到约5(TC (45°C-55°C)下用斯佛森混合器混合，直到获得均匀 繊。
3、 向第2步的混，中边混合边加入下述物质直至皖全溶解 烟酸
姜提取物
4、 冷却混合物至室温
5、 加入a-维生素E (乙醇维生素E)并混合至溶解。
实施例6
成分 (%w/w)
烟酸(烟碱酸) 0.10
a葡萄糖,皮武(Hisperidin) 0.10
聚乙二醇400 75.00
丙二醇 24.40
羟丙基纤维素(KlucelHF) 0.30 Dl-A-维生素E(乙醇维生素E) 0.10
总计 100.00
上述实施例6的组合物如下述制备: 1、在制备容器中加入
20丙二醇
聚乙二醇400 Klucel HF
2、 在加热到约50°C (45°C-55°C)下用斯佛森混合器混合，直到获得均匀 凝胶。
3、 在第2步的混合物中边混合边加入下述物质直到完全溶解 烟酸
(X葡萄糖基橙皮甙
4、 7转卩混，至室温
5、 加入(x-维生素E (乙醇维生素E)并混合至溶解。
实施例7
成分(%w/w)
烟酸(烟^E酸)0.50
姜提取物0.10
聚乙二醇40075.00
丙二醇24.00
羟丙基纤维素(KlucelHF)030
Dl-A-维生素E(乙醇维生素E)0.10
总计100.00
上述实施例7的组合物如下述制备
1、 在制备容器中加入 丙二醇
聚乙二醇400 KlucelHF
2、 在加热到约50°C (45°C-55°C)下用斯佛森混合器混合，直到获得均匀 繊。
3、 在第2步的混合物中边混合边加入下述物质直到完全溶解 烟酸
姜提取物4、 糊混合物至室温
5、 加入a-维生素E (乙醇维生素E)并混合至溶解。
实施例8
成分 (%w/w)
烟酸(烟碱酸) 0.50
"葡萄糖 皮甙 0.10
聚乙二醇400 75.00
丙二醇 24.00 羟丙基纤维素(KlucdHF) 0.30
Dl-A-维生素E(乙醇维生素E) 0.10
全部 100.00
，实施例8的组合物如下述制备
1、 在制备容器中加入 丙二醇
聚乙二醇400 KlucelHF
2、 在加热到约50°C (45°C-55°C)下用斯佛森混合器混合，直到获得均匀 凝胶。
3、 在第2步的混合物中边混合边加入下述物质直到完全溶解 烟酸
(X葡萄糖 皮武
4、 7賴卩混合物至室温
5、 加入a-维生素E (乙醇维生素E)并混合至溶解。
实施例9
j^分 (%w/w)
水杨酸甲酯 0.20
烟酸甲酯 0-20
聚乙二醇400 75,00
22丙二醇 24.20
羟丙基纤维素(KlucelHF) 0.30
Dl-A-维生素E(乙醇维生素E) 0.10
总计 100.00
上述实施例9的组合物如下述制备
1、 在制备容器中加入 丙二醇
聚乙二醇400 Klucel HF
2、 在加热到约50°C (45°C-55°C)下用斯佛森混合器混合，直到获得均匀 凝胶。
3、 在第2步的混合物中边混合边加入下述物质直到完全溶解 水杨酸甲酯
烟酸甲酯
4、 y賴卩混合物至室温
5、 加入a-维生素E (乙醇维生素E)并混合至溶解。
实施例10
成分 (%w/w)
水杨酸甲酯 0.20
乳酸薄荷酯 0.20
聚乙二醇400 75.00
丙二醇 24.20
羟丙基纤维素(KlucelHF) 0.30 Dl-A-维生素E(乙醇维生素E) 0.10
总计 100.00
上述实施例10的组合物如下述制备:
1、在制备容器中加入
丙二醇
聚乙二醇400KlucelHF
2、 在加热到约50°C (45°C-55°C)下用斯佛森混合器混合，直到获得均匀凝胶。
3、 在第2步的混合物中边混合边加入下述物质直到完全溶解
水杨酸甲酯 乳酸薄荷酯
4、 糊混合物至室温
5、 加入cx-维生素E (乙醇维生素E)并混合至溶解。
实施例11
(含有0.2%烟酸的K-Y增温液jf配制物) 上述实施例11的组合物如下述制备
1、 在制备容器中加入下述物质
成分 % w/w
K-Y增温液俠由个人用品公司， 99.8 麦克内尔-PPC公司分部，Skillman， 新泽西州08558-9418 ^f共)
烟酸 0.2
2、 在加热到约50°C (45°C-55°C)下用斯佛森混合器混合，直到获得均匀 液体。
3、 辨瞎室温 -
实施例12
(罗曼塔(Romania)疗法@， 89119"4436)
成分
整片叶子的芦荼l缩物 纯化水
山梨醇 USP
羟乙基纤维素
由Passion公司衛共，拉斯维加斯，内华达州
%w/w (未知)美洲蒲葵提取物 大豆蛋白 胡椒薄荷USP
配合物5 (—种五种主要成分的专有共混物)
L-精氨酸 USP
甜菊
对羟基苯甲酸甲酯USP . 实施例13
(含有0.2%烟酸的丫增温超凝胶(Ultragel)⑧配方) 上述实施例13的组，如下述制备
1、 在制备容器中加入下述物质
成分 % w/w
K-Y增纟鹏7繊(由个人用品公司， 99.8 麦克内尔-PPC公司，提供，Skillman， 新泽西州08558-9418)
烟酸 0.2
2、 在加热到约50°C (45°C-55°C)下用斯佛森混合器混合，直到获得均匀凝胶。
3、 糊至室温
实施例14
(含有0.2%烟酸的K-Y液^配方) 上述实施例14的组合物如下述制备 1、在帝恪容器中加入下述物质 成分
K-Y液^(由个人用品公司， 麦克内尔-PPC公司分部，Skillman， 新泽西州08558-9418提供)
烟酸
% w/w 99.8
0,22、 在加热到约50°C (45°C-55°C)下用斯佛森混合器混合，直到获得均匀 液体。
3、 辨口至室温
实施例15
(激动@，由约登尼科尔公司(JordynMcole经售)
%w/w (未知)
软化水
苯甲酸钠
山梨酸钾
精氨酸
赖氨酸
角质山羊草(Homy Goat weed)提取物
^t羟基苯甲酸甲酯
甘油
山梨醇
羟甲基纤维素 维生素E
在图4中，是在实施例11-15的2ml组合物人工地擦在逸验)^tm前臂上后， 通过LDI监观啲从基线开始的血流变化柱状图。 图4表明了如下结果
(a) 无水的实施例13'(含有0，2%烟酸的KY增温超凝胶)比水性的实施 例14 (含有0.2yo烟酸的KY液体)优越。它也比实施例12 (罗曼塔疗法⑧)和 实施例15 (激动@)优越；
(b) 无水的实施例13，(含有0,2。/。'JSM的KY增温超凝胶)也比无水的实 施例ll (含有0.2%烟酸的K-Y增温液f)优越；以及
(c) 力K的实施例13，比实施例111M，因为其相较于实施例11中的25% 的聚乙二醇400，含有75%的聚乙二醇。实施例16 (脉安慰剂)
成分 % w/w
甘油 25.00
丙二醇 75.00
总计 100.00
上述实施例16的组合物如下述制备
1、 在制备容器中加入 甘油
丙二醇
2、 用斯佛森混合器混合，直到获得均匀溶液。
实施例17 (含有0.2%烟酸禾卩0.3%烟翻安的无水物质)
成分 % w/w
甘油 25.00
丙二醇 74.50
烟酸 0.20
烟醐安 0,30
总计 100.00 上述实施例17的组合物如下述制备
1、 在制备容器中加入 甘油
丙二醇
烟酸
烟醐安
2、 在加热到约50°C (45°C-55°C)下用斯佛森混合器混合，直到获得均匀
鹏
3、辨瞎室温
实施例18 (水性安慰剂) 成分丙二醇 35.00
纯化水 65.00 总计 100.00
上述实施例18的组合物如下述制备
1、 在制备容器中加入
丙二醇 水
2、 用斯佛森混合器混合，直到获得均匀溶液。
实施例19 (含有0.2%烟酸和0.3%烟鹏安的水性组合物)
成分 % w/w
丙二醇 35.00
烟酸 0.20
烟醐安 0.30
纯餘 64.50
全部 100.00
上述实施例19的组合物如下述制备
1、 在制备容器中加入
丙二醇 烟酸 烟醐安 水
2、 用斯佛森混合器混合，直到获得均匀溶液。
实施例20 (含有2%精氨酸的水性组合物) 成分 %w/w 丙二醇 35.00 精氨酸 2.00 纯化水 63.00 全部 100.00
28上述实施例20的组合物如下述制备: 1、在制备容器中加入
丙二醇
鲜乂
纯化水
2、用斯佛森混合器混合，直到获得均匀溶液c
图5是在实施例16-20的3ml组合物人工地擦在逸验赠前臂上3女H中后， 通过LDI监测的从基线开始的血流变化柱状图，对每一个实施例在各自不同时 间分别进行测试。
图5.是无水和水性组合物的比较。
图5表明了如下结果
(a) 含有2%烟酸和0.3%烟駒安的无水实施例17和无水安慰剂实施例16 在升高血流量％方面，比含有0.2%烟酸和0.3%烟翻安的水性组合物实施例19、 相应的水性安慰剂实施例18和含有2.0%精氨酸的水性组合物实施例20优越。
(b) 实施例16 (实施例17无水组^tl的安慰齐U)的较高血流塾/。变化，比 实施例17高，因为其比实施例17应用早3 ^H中，并因此比实施例17在前臂皮 月灶多保持3射中，其具有更长的应用擀卖时间。
某些专利记载了在组合物中应用L-精氨酸以增强性反应，这是由于L-精氨 酸涉及导致血管扩张的生理通路，并且由于L-精氨酸是氧化亚氮供体故最终导 致性器官的充血。虽然L"精氨酸是存在氧化亚氮合成酶的组织中的一种血管扩 张剂，但是并没有报道的证据证明人类男女性器官或组织中的这种氧化亚氮 合成酶必然涉及f^和/或性高潮过程。令人惊讶的是，我们已经发现根据激光 多普勒成像测试，含有L-精氨酸的水性组合物(如图5所示)和含L"精氨酸的 产品激动@ (如图4所示)，并不诱导实质性的血管扩张效应。
实施例21 成分
聚乙二醇400
丙二醇
75,00 24.40羟丙基纤维素(KlucelHF) 0.50 Dl-A-维生素E(乙醇维生素E) 0.10 总计 100.00
上述实施例21的组合物如下述制备
1、 在制备容器中加入下述物质
内二醇
聚乙二醇400 Klucel HF
2、 在加热到约50°C (45°C-55°C)下用斯佛森混合器混合，直到获得均匀 凝胶。
3、 冷却混，至室温
4、 加入a-维生素E (乙醇维生素E)并混合至溶解。
实施例22
成分(%w/w)
烟酸0.10
奥泊特薄荷(optamint)0.10
聚乙二醇40075.00
丙二醇24.20
羟丙基纤维素(KlucelHF)0.50
Dl-A-维生素E(乙醇维生素E)0.10
总计100.00
上述实施例22的组合物如下述制备
1、 在制备容器中加入下述物质 丙二醇
聚乙二醇400 KlucdHF
2、 在加热到约50°C (45°C-55°C)下用斯佛森混合器混合，直到获得均匀 凑舰。
3、 在第2步的混合物中边混，加入下述物质直到完全溶解
30烟酸
奥泊特薄荷
4、 7令却混合物至室温
5、 加入ot-维生素E (乙醇维生素E)并混合至溶解。
实施例23
成分(%w/w)
烟酸030
奥泊特薄荷0.10
聚乙二醇40075.00
丙二醇24.00
羟丙基纤维素(KlucelHF)0.50
Dl-A-维生素E(乙醇维生素E)0.10
全部100.00
上述实施例23的组^I如下述制备
1、 在制备容器中加入下述物质 丙二醇
聚乙二醇400 Klucel HF
2、 在加热到约50°C (45°C-55°C)下用斯佛森混合器混合，直到获得均匀 凑鹏。
3、 在第2步的混，中边混合边加入下述物质直至院全溶解 烟酸
奥泊特薄荷
4、 )t4卩混^tl至室温
5、 加入ct-维生素E (乙醇维生素E)并混合至溶解。
实施例24
成分 (%w/w) 烟酸 0.30奥泊特薄荷0.20
聚乙二醇40075.00
丙二醇23.90
羟丙基纤维素(KlucelHF)0.50
Dl-A-维生素E(乙醇维生素E)0.10
全部100.00
上述实施例24的组合物如下述制备
1、 在制备容器中加入下述物质
丙二醇
聚乙二醇400 KlucelHF
2、 在加热到约50°C (45°C-55°C)下用斯佛森混合器混合，直到获得均匀 翻交。
3、 在第2步的混合物中边混她加入下述物质直至皖全溶解 烟酸
奥泊特薄荷
4、 ,昆，至室温
5、 加入a-维生素E (乙醇维生素E)并混合至溶解。
实施例25
成分(%w/w)
人参0.10
奥泊特薄荷0.10
聚乙二醇40075.00
丙二醇24,20
羟丙基纤维素(KlucelHF)0.50
Dl-A-维生素E(乙醇维生素E)0.10
总计100.00
上述实施例25的组合物如下述制备
1、在制备容器中加入下述物质丙二醇
聚乙二醇400 Klucel HF
2、 在加热到约50°C (45°C-55°C)下用斯佛森混合器混合，直到获得均匀 凝胶。
3、 在第2步的混合物中边混合边加入下述物质直到完全溶解
奥泊特薄荷
4、 冷却混合物至室温
5、 加入a-维生素E (乙醇维生素E)并混合至溶解。
实施例26
成分 (%w/w)
烟酸节酯 0.10
奥泊特薄荷 0.10
聚乙二醇400 75.00
丙二醇 24.20
羟丙基纤维素(KlucelHF) 0.50 Dl-A-维生素E(乙醇维生素E) 0.10
总计 100.00
上述实施例26的组^t/如下述制备
1、 在制备容器中加入下述物质 丙二醇
聚乙二醇400 KlucdHF
2、 在加热到约50°C (45°C-55°C)下用斯佛森混合器混合，直到获得均匀
凝胶。
3、 在第2步的混合物中边混，加入下述物质直到完全溶解
烟酸节酯 奥泊特薄荷4、 7賴卩至室温
5、 加入CC-维生素E (乙醇维生素E)并混合至溶解。
实施例27
成分(%w/w)
育亨宾(Yohimbine)0.10
奥泊特薄荷0.10
聚乙二醇'40075.00
丙二醇24.20
羟丙基纤维素(KlucelHF)0.50
Dl-A-维生素E(乙醇维生素E)0.10
总计100.00
上述实施例27的组，如下述制备
1、 在制备容器中加入下述物质
丙二醇
聚乙二醇400 KlucelHF
2、 在加热到约50°C (45°C-55°C)下用斯佛森混合器混合，直到获得均匀 繊。
3、 在第2步的混合物中边混合边加入下述物质直到完全溶解 育亨宾
奥泊特薄荷
4、 辨,合物至室温
5、 加入a-维生素E (乙醇维生素E)并混合至溶解。 实施例28 (震胁)
(震寶如，由加拿大Campbellville的戈力科(Glyco)生物科学公司生产。
成分
纯化水
烟酸聚乙烯醇(polivinyl alcohol)
甲氧基聚乙二醇 丙三醇(glyceron)
丙二醇
羧甲基纤维素 羟乙基纤维素
图6比较了下述实施例实施例21 (实施例22^7K组合物安慰剂)和实施 例28 (由www. Vibrel.com提供的震寶如)。图6是震颤(实施例28)代表的"潮 红"产品，与实施例21 (实施例22无水组合物安慰剂)的对比。震颤的血流量 变化相较于实施例21的90%，几乎达到350%。该非常高的血流量改变导致潮 红。同时，如图2所表明的，相应地含有0.1和0.5%烟酸的实施例2和3没有 导致非常高的血流量改变，两者都远低于350%。
进一步，图7是实施例21 (左臂)和实施例28 (右臂)组合物在应用3分 钟后，左和右前臂i^的LDI成像图。
实施例28 (震賣如)的右臂显示了过度血流量变化的广泛部位，其通过蓝色 代表"潮红"。相较于红色所代表的右臂深层，这代表在表层皮肤上的变化。实 施例28的广泛红色和蓝色部位的表浅血流量代表"潮红"，如图所表明的，所覆 盖的总区域是非常广泛的。
实施例29 (泽斯措(Zestra) )
由妇女消费者产品公司提供，品质生命(QualiLife)药物公司分部，查尔 斯顿，南卡罗彩内州，29407 #[共
成分_(% w/w)
无PA的琉璃苣籽油
月见草油
当归提取物
彩叶草提取物
维生素C
维生素E
35图8比较了实施例3 (0.5%烟酸^7乂组合物)和实施例29(泽斯措)，由
柱状图表示。泽斯措不包含倒可烟酸，并且，因此具有较小血流量变化，如图8 所表明的。图9是图8的LDI照片，其通过与以更小的红蓝覆盖部位表示的显 示f较低的血流量％升高的实施例29 (泽斯措)的对比，显示了实施例3的由
史大红和更蓝部位所代表的较高的血流量y。升高。
实施例30A (内源性血管扩张剂-缓劍太-7爐) 成分 "
纯化水 99.90
缓激肽 0.10
总计 100.00
上述实施例30A的组合物如下述制备
1、 在制备容器中加入下述物质
纯化水USP
缓糊太
2、 用斯佛森混合器混合，直到获得均匀溶液。
实施例30B (内源性血管扩张剂-缓激划:-无絲)
成分(%w/w)
聚乙二醇40075.00
丙二醇2楊
羟丙基纤维素(KlucdHF)0.30
Dl-A-维生素E(乙醇维生素E)0.10
缓激肽0.10
全部100.00
上述实施例30B的组合物如下述制备
1、在制备容器中加入下述物质
丙二醇
聚乙二醇400KlucelHF
2、 在加热到约50°C (45°C-55°C)下用斯佛森混合器混合，直到获得均匀 凝胶 .
3、 向第2步的混合物中边混合边加入下述物质直到完全溶解 缓激肽
4、 ,至室温
5、 加入a-维生素E (乙醇维生素E)并混合至溶解。
实施例31A (外源性血管扩张齐iJ/氧化亚氮诱导抓二硝酸异山梨酯-7爐)
成分 (%w/w)
纯化水 99.90
二硝酸异山梨酯 0.10
总计 100.00
上述实施例31A的组合物如下述制备
1、 在制备容器中加入下述物质 纯化水USP
二硝酸异山梨酯
2、 用斯佛森混合器混合，直到获得均匀溶液。
实施例31B (内源^JfiL管扩张靴氧化亚氮诱导剂-二硝酸异山梨酯-无-7爐)
成分(%w/w)
聚乙二醇40075.00
丙二醇24.60
羟丙基纤维素(KlucelHF)0.30
Dl-A-维生素E(乙醇维生素E)0.10
二硝酸异山梨酯0.10
全部100.00
，实施例3IB的组合物如下述制备: 1、在制备容器中加入下述物质 丙二醇
37聚乙二醇400
KlucelHF
2、 在加热到约50°C (45°C-55°C)下用斯佛森混合器混合，直到获得均匀 凝胶。
3、 向第2步的混合物中边混合边加入下述物质直到完全溶解 二硝酸异山梨酉旨 '
4、 糊至室温
5、 加入a-维生素E (乙醇维生素E)并混合至溶解。
实施例32A (外源性血管扩张齐IJ/PDE5抑制剂-枸橼酸西地那非-7條)
成分 (%w/w)
纯4t7K 99.90 枸橼酸西地那非 0.10
总计 100.00
上述实施例32A的组合物如下述制备
1、 在制备容器中加入下述物质 纯化水USP 枸橼酸西地那非
2、 用斯佛森混合器混合，直到获得均匀溶液。
实施例32B (内源性血管扩张齐0/PDE5抑制剂-枸橼酸西i魁P非-无-7jC^)
成分(%w/w)
聚乙二醇40075.00
丙二醇24.60
羟丙基纤维素(KlucelHF)0.30
Dl-A-维生素E(乙醇维生素E)0.10
枸橼酸西地那非0.10
总计100.00
上述实施例32B的组合物如下述制备:
1、在制备容器中加入下述物质丙二醇
聚乙二醇400 Klucd HF
2、 在加热到约50°C (45°C-55°C)下用斯佛森混合器混合，直到获得均匀 凝胶。
3、 在第2步的混合物中边混合边加入下述物质直到完全溶解 缓激肽
4、 ；ti卩至室温
5、 加入a-维生素E (乙醇维生素E)并混合至溶解。 实施例33
使用实施例30A， 30B， 31A， 31B， 32A和32B的组合物的血流量变化 实施例30A， 30B, 31A， 31B， 32A和32B的组合物以每次给予试验X豫 前臂0.3 ml的量应用。在应用实施例的组合物前、应用5女H中后以及30力H中后， 采用LDI技术测量血流量。没有观察到由樹可组，样品弓胞的劍夫发红、刺 激、骚痒(即"潮红")，甚至在观察到血流量升高的实施例30B、 31B和32B 中也没有。血流速率的差异基于每个组合物样品的百分率计算。五为H中后的差 异在图12的图中给出。三十^H中后的差异在图B的图中给出。
实施例34
实施例30B， 31B， 32B和实施例22之间血流量的比较 实施例22， 30B， 31B和32B的组合物以每次给^ i微膽前臂0,3 ml的 量应用。应用实施例的组合物前、应用5为H中后以及30女H中后，血流量采用 LDI技术测量。没有观察到由任何组合物样品弓胞的劍拨红、刺激、-麟(即， "潮红")，甚至在可以观察到血流量升高的实施例30B， 31B和32B中也没有。 血^UI率的差异基于实施例30B， 31B和32B的组合物样品的百分率计算，与 基于实施例22提高的百分率相关。五^H中后和三十^H中后的差异在图14的图 中给出。
虽然参照具体实施例来描述了本发明，但是需要理解的是这些实施例仅是 对本发明的原理和应用的说明。因此，需要明白，还可以对这些说明性的实施例进行许多的改进，并且在不脱离附加权禾腰求所定义的本发明精神和范围的 情形下，还可以获得其它的各种变化。
权利要求
1、一种含有血管扩张剂和可接受的载体的无水组合物，其特征在于，所述血管扩张剂以这样的有效量存在当所述组合物应用于所述人体组织时，能有效升高流向人体组织的血流量。
2、 根据权利要求i的组合物，其特征在于，所述血管扩张剂育^)多渗入戶;M组织的深层，并且不会引起戶;M组织中的潮红。
3、 根据权禾腰求i的组合物，其特征在于，fim管扩张剂以约o.i至哟0.5重量％的量存在。
4、 根据权利要求i的组合物，其特征在于，所述组合物不含烟酸衍生物。
5、 根据权禾腰求i的组合物，其特征在于，戶腿载体是多元醇。
6、 根据权利要求5的组合物，其特征在于，所述多元醇选自聚乙二醇、聚乙二醇醚、丙二醇、己二醇、丁二醇及其混合物。
7、 根据权利要求1的组合物，其特征在于，所述人体组织是男性或女性的生殖部位。
8、 根据权禾腰求6的组合物，其特征在于，戶腿多元醇是聚乙二醇和丙二醇的混合物。
9、 根据权利要求8的组合物，其特征在于，所述聚乙二醇和所述丙二醇的重量比是约3: 1。
10、 根据权利要求1的组合物，其特征在于，它进一步包含抗氧化剂，该抗氧化剂以这样的有效量存在能够有效防±;腿多元醇的 。
11、 根据权利要求10的组合物，其特征在于，戶舰抗氧化齐IJ选自维生素E、抗坏血酸、丁基羟基甲苯(BHT)，其中所述多元醇选自丙二醇、聚乙二醇、聚乙二醇醚、丁二醇、己二醇及其混合物。
12、 根据权利要求10的组合物，辦征在于，戶腿抗氧化剂以约0.05%到约3%的量存在。
13、 根据权利要求12的组合物，其特征在于，戶/M抗氧化剂选自a-生育酚、a-生育酚醋酸酯、及其混合物。
14、 根据权利要求1的组合物，其特征在于，它进一步包含有效量的至少一种敏感度增强剂。
15、 根据权利要求14的组合物，其特征在于，戶脱敏感度增强剂以约0.05重量。/^到约5重量％的量存在。
16、 根据权利要求15的组合物，其特征在于，所述敏感度增强剂选自清凉化合物、增温化合物、震颤化合物及其混合物。
17、 根据权禾腰求16的组合物，其特征在于，戶腿清凉化合物选自2-异丙基-N， 2， 3-三甲基丁—酉划安、N-乙基-沐薄荷烷-3-甲醐安以及乙基3-(对-薄荷'烷-3-甲酉划安)醋酸酯薄荷酮甘油縮酮、(-)-乳酸薄荷酯，(-)-异胡薄荷醇、a葡萄糖sm皮its其混合物。
18、 根据权利要求15的组合物，其特征在于，戶皿增温化合物选自胡椒碱、1-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯、oc-羟基衫苏、蒂莫柔、橙皮苷、姜提取物及其混合
19、 根据权利要求14的组合物，其特征在于，所述震颤化合物选自衫苏、千日菊翻安、蒂 及其混合物。
20、 根据权利要求1的组合物，其特征在于，它进一步包含有效量的润滑剂和粘性剂。
21、 根据权利要求20的组合物，其特征在于，戶腿润滑剂选自羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素及其混合物。
22、 根据权利要求21的组合物，其特征在于，戶;M润滑剂以从约0.05重量%到约5重量％的量存在。
23、 根据权利要求1的组合物，其特征在于，戶皿组合物是辆朝红性的并且戶;MlfiL流量的升高小于300%。
24、 根据权利要求1的组合物，其特征在于，当应用于所述人体组织时，所述组合物能够渗透到所述人体组织的表皮层°
25、 一种获得个体增强的性愉悦的方法，其特征在于，它包括对所述个体的生殖部位给予一种包含了有效量血管扩张齐,可接受的载体的无水组合物。
26、 根据权利要求25的方法，其特征在于，戶;M^且合物在性交前5到30射中施与。
27、 根据权禾腰求25的方法，其特征在于，戶/fM管扩张剂以从约0.1重量。/^到约0.5重量％的量存在。
28、 根据权利要求25的方法，其特征在于，当应用于戶;M人体组织时，所述组合物能够渗透到所述人体组织的表皮层。
29、 根据权利要求25的方法，其特征在于，戶鹏载体是多元醇。
30、 根据权利要求29的方法，其特征在于，所述多元醇选自聚乙二醇、丙二醇、聚乙二醇醚、己二醇、丁二醇及其混合物。
31、 根据权利要求29的方法，其特征在于，戶斥述多元醇是聚乙二醇和丙二醇的混合物。
32、 根据权利要求31的方法，其特征在于，所述聚乙二醇和所述丙二醇的重量比是约3: 1。
33、 根据权利要求25的方法，其特征在于，所述组合物包含这样的有效量的抗氧化剂會辦有效防lh^M多元醇的降解。
34、 根据权禾腰求33的方法，其特征在于，f^氧化齐U选自维生素E、抗坏血酸、丁基羟基甲苯(BHT)，其中所述多元醇选自丙二醇、聚乙二醇、丁二醇、己二醇及其混合物。
35、 根据权禾腰求33的方法，其特征在于，戶/f^[氧化齐似约0.05%到约3%的量存在。
36、 根据权禾腰求35的方法，其特征在于，戶腿抗氧化剂选自(x-生育酚、(x-生育酚醋酸酯及其混合物。
37、 根据权禾頓求25的方法，其特征在于，戶诚组合物包含有效量的至少一种敏感度增强剂。
38、 根据权禾腰求37的方法，其特征在于，戶腿敏感度增强剂以从约0.05重量％到约5重量y。的量存在。
39、 根据权利要求37的方法，其特征在于，戶腿敏感度增强剂选自清凉化合物、增温化合物、震颤化合物及其混合物。
40、 根据权禾腰求39的方法，其特征在于，戶鹏清凉化合物选自2-异丙基-N， 2， 3-三甲基丁醐安、N-乙基-沐薄荷烷-3-甲醐安以及乙基3-(沐薄荷烷-3-甲翻安)醋酸酯薄荷酮甘油縮酮、(-)-乳酸薄荷酯、(-)-异胡薄荷醇、a葡萄糖離皮舰其混恤
41、 根据权利要求39的方法，其特征在于，戶服增温化』选自胡椒碱、1-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯、a-羟基衫苏、蒂，、橙皮武、姜提取物及其混合物。
42、 根据权利要求39的方法，其特征在于，戶脱震颤化合物选自衫苏、千曰菊酉划安、蒂，及其混合物。
43、 根据权利要求25的方法，其特征在于，戶;f述组合物包含有效量的润滑剂和粘性剂。
44、 根据权利要求43的方法，其特征在于，所述润滑剂选自羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素及其混合物。
45、 根据权利要求43的方法，其特征在于，戶腿润滑剂以从约0.05重量％到约5重量％的量存在。
46、根据权禾腰求25的方法，其特征在于，戶腿组合物是,朝红性的并且戶;fM流量的升高小于300%。
47、 根据权利要求1的组合物，其特征在于，所述血管扩张齐i跑自内源性和外源性血管扩张剂。
48、 根据权利要求47的组合物，其特征在于，戶;im管扩张齐抱繊自氧化亚氮、绷安、前列腺素D2、肾上腺素、匸精氨酸和缓激肽的内源性血管扩张剂。
49、 根据权利要求47的组合物，其特征在于，戶;fML管扩张剂包J趟自氧化亚氮诱导齐脷PDE5抑制剂的外源性血管扩张剂。
50、 根据权禾腰求49的组合物，其特征在于，戶诚外源性血管扩张剂包括选自硝酸甘油酯(公知的硝酸甘油)、单硝酸异山梨酯、二硝,山梨酯、季戊四醇四硝酸酯以及確辦内的氧化亚氣诱导剂。
51、 根据权禾腰求49的组，，其特征在于，戶鹏f源性血管扩张剂包括选自西地那非、他达那非、伐地那非、，碱和罂粟碱的PDE5抑制剂。
52、 根据权利要求1的组合物，其特征在于，所述血管扩张剂选自烟酸和烟酸衍生物。
全文摘要
本发明涉及一种用于获得增强的性愉悦的无水组合物，它含有血管扩张剂和可接受的载体，其中血管扩张剂以这样的有效量存在当组合物应用于人体组织时，能够有效升高血流量。本发明的组合物是非潮红性的。
文档编号A61K45/00GK101549156SQ20081017374
公开日2009年10月7日 申请日期2008年8月21日 优先权日2007年8月21日
发明者M·乔伊斯, N·艾哈迈德, S·皮特 申请人:麦克内尔-Ppc股份有限公司