专利名称：：一种利拉萘酯乳膏制备方法
技术领域：
：本发明涉及医药领域，具体涉及一种稳定的、均匀的利拉萘酯乳膏制剂。
背景技术：
：利拉萘酯是一种新型的硫脲类抗真菌药物，它能够抑制真菌细胞构成成分麦角固醇的合成，抑制真菌的菌丝生长，分裂其细胞壁，并损伤细胞膜。且该菌对利拉萘酯不产生抗药性。首先在日本开发上市，目前，利拉萘酯临床主要应用于足部白癣、体部白癣及股部白癣的治疗。利拉萘酯原料性状多为颗粒状结晶粉末，在水中的溶解度低，显微镜下观察为长针状晶体，因而一般将其制备成乳膏剂使用。由于本品制剂在放置的过程中容易聚集成束，粒度不符合规定，从而影响其药效和稳定性。在2005年版《中国药典》中对乳膏制剂新增加了粒度的检测要求。因利拉萘酯原料在水及药物基质中的溶解度低，我们优化了制剂处方并设计新的制备工艺来解决该问题。
发明内容本发明提供了一种利拉萘酯乳膏的制备方法，试验结果表明本发明利拉萘酯乳膏具有疗效确切、副作用小、粒度符合药典规定、稳定性更好等优点。本发明的生理活性成分为利拉萘酯，处方还包括油脂性基质2~18%、水溶性基质60~70%、保湿剂6~16%、防腐剂0.05~0.2%、乳化剂4~12%、抗氧剂0.1~0.3%。按如下步骤制备(1)原料并分碎；(2)油相的制备，称取处方量的油脂性基质置于油相锅中，加热至7080。C，使熔化成均匀液体，加入利拉萘酯，以20-30转/分钟低速搅拌使溶解，70~80。C保温备用；(3)水相的制备，称取乳化剂、保湿剂及纯化水置于7K相锅中，加热至70~80°C,搅拌均匀，70-80。C保温备用；(4)均质过程，开启真空阀门，将油相抽至乳化均质锅内，温度控制在70-80。C,以20-30转/分钟的速度搅拌，再将上述水相的溶液緩緩加入到油相溶液中，以40-50转/分钟的搅拌速度低速均质30分钟，再高速均质IO分钟，再以40-45转/分钟的搅拌速度继续搅拌60分钟，抽真空、脱气泡、通冷却水，维持搅拌，将锅内物料降温至25。C以下，即得产物。其中油脂性基质是十六醇、十八醇、轻质液状石蜡、硬脂酸甘油酯中任一种或多种；水溶性基质为纯化水；保湿剂为甘油；乳化剂为吐温80;防腐剂为尼泊金曱酯和羟苯乙酯中的任意一种或两种；抗氧剂为2，6-二叔丁基对曱酚；在步骤(l)中原料粉碎采用气流粉碎机对利拉萘酯原料进行气流超微粉碎，控制#分碎颗库立4立径在100(im以下。为了验证本发明的优点，我们对利拉萘酯乳膏进行了稳定性试验考察和人体临床试验，试验结果表明本发明利拉萘酯乳膏稳定性好，室温放置三年后，粒度及其他各项指标均符合规定；疗效确切，本发明治疗体股癣临床有效率为98.20%,足癣临床有效率为100.00%;安全性好，对皮肤无刺激等优点。每10000g乳膏剂中含有利拉萘酯200g十六醇350g十八醇350g吐温80500g甘油700g轻质液状石蜡800g硬脂酸甘油酯400g尼泊金曱酯10g羟苯乙酯10g2，6-二叔丁基对甲酚20g纯化水666Og具体制备步骤如下(1)将利拉萘酯气流超微粉碎，控制粒径在100jim以下，备用。(2)油相的制备称取处方量的十六醇、十八醇、轻质液状石蜡、硬脂酸甘油酯、尼泊金甲酯、羟苯乙酯、2,6-二叔丁基对甲酚置于油相锅中，加热至70~80°C，使熔化成均匀液体，加入利拉萘酯，以20~30转/分钟低速搅拌使溶解，70-8(TC保温备用。(3)水相的制备称取处方量的吐温80、甘油及纯化水置于水相锅中，加热至7080。C,搅拌均匀，7080。C保温备用。(4)开启真空阀门，将油相(2)抽至乳化均质锅内，温度控制在70-80°C,以20~30转/分钟的速度搅拌，再将水相(3)緩緩加入到油相溶液中，以40-50转/分钟的搅拌速度低速均质30分钟，再高速均质10分钟，再以40-45转/分钟的搅拌速度继续搅拌60分钟，抽真空、脱气泡、通冷却水，维持搅拌，将锅内物料降温至25。C以下。(5)中间体检测合格后，灌封，包装，即得利拉萘酯乳膏。本发明制得的利拉萘酯乳膏具有疗效确切、副作用小、粒度符合药典规定、稳定性更好等优点，为了便于理解进行下述稳定性考察试验和药物临床试验，试验结果将说明本发明的优点。I利拉萘酯乳膏稳定性试验将利^立萘酯乳膏置于室温条件下，分别于O、3、6、9、12、18、24、36个月取样，观察样品性状、油水分层现象，检测粒度、含量及有关物质，结果见表1。表l长期室温留样考察试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>本发明利拉萘酯乳膏经室温长期稳定性试验，结果粒度及各项指标符合规定，试验结果表明本发明利拉萘酯乳膏室温放置三年均可保持稳定，无聚集现象，稳定性好。II药物临床试验受试药物2%利拉萘酯乳膏，10g/支，按照实施例1的方法和原辅料配比制备，经检验符合临床试验用药标准。对照药物1°/。联苯千唑乳膏组，由重庆青阳药业有限公司生产，10g/支。用法在患者发药之前向患者详细说明用药方法每天外用1次。用手指在患处均匀涂抹一层药膏，用药前用温水清洗患处。疗程:体股癣治疗2周，手足癣治疗4周。停药2周后复诊。入选标准1.18—65岁门诊或住院患者，男女不限；2.临床诊断为体股癣、手足癣(丘渗鳞屑型、水疱型和趾间糜烂型。不包括角化过度型手足癣)；3.真菌镜检阳性的体股癣、手足癣患者，同时作真菌培养；4.征得病人本人同意，并签署知情同意书。临床症状和体征，见察项目手足癣和体股癣临床观察项目红斑、丘渗、水疱、脓疱、脱屑、浸渍、瘙痒。评分标准按0—3级标准评分，评分标准见下表:_体征症状评分0分1分2分3分a病原学检查1)真菌镜检体股癣治疗前，治疗1周、治疗2周和停药后2周(第4周)各做真菌镜检一次。手足癣治疗前，治疗2周、治疗4周和停药后2周(第6周)各做真菌镜检一次。2)真菌培养皮损面积t兰无皮损皮肤外观正常或留有色素沉着无无无无不痒或治疗后痒消失皮损面积<2cm2红斑轻丘渗1处水疱1处少量鳞屑轻度浸渍糜烂痒轻偶发，可不搔抓皮损面积2-5cm2红斑丰文明显丘渗53处水疱53处明显鳞屑较明显浸渍糜烂痒中等常发,可忍受或略搔4爪皮损面积>5cm红斑明显丘渗>3处水疱>3处大量鳞屑浸渍糜烂明显痒重，频发或持续，难忍受斑渗疱屑泉痒红丘水鳞%瘙体股癣治疗前，治疗2周和停药后2周(第4周)各做真菌培养一次。手足癣治疗前，治疗4周和停药后2周(第6周)各^i文真菌培养一次。如停药时真菌镜检和/或培养阳性或停药后2周真菌镜检阳性，停药后2周再做真菌培养。b实验室检查治疗前和停药时，分别查血尿常规、肝功能(ALT、AST)、肾功(BUN、Cr)疗效判定1)临床疗效评价按痊愈、显效、进步、无效四级标准判定。痊愈临床症状和体征全部消失，疗效指数下降=100%。显效；临床症状和体征明显好转，疗效指数下降^60%~<100%。进步临床症状和体征好转，疗效指数下降^20%~<60%。无效临床症状和体征好转，疗效指数下降<20%或病情加重。疗效指数计算公式(治疗前总积分-治疗后总积分)/治疗前总积分x100。/。。2)真菌学疗效评价按消除、未消除二级标准评价。消除真菌镜检及培养均阴性。未消除真菌镜检和/或培养阳性。3)总疗效评价按瘙愈、显效、进步、无效四级标准判定。痊愈临床症状和体征全部消失，真菌镜检和培养均阴性。显效临床症状和体征疗效指数下降^60%,真菌镜检和培养均阴性。进步临床症状和体征疗效指数下降^60%，真菌镜检和培养均阳性，或临床症状和体征疗效指数下降^20%~<60%。无效；临床症状和体征疗效指数下降<20%或病情加重者，真菌镜检和/《士吞1阳M痊愈病例与显效病例合计为有效病例，计算出有效率。计算公式有效率=(漆愈例数+显效例数)/总观察例数><100%。试验结果各中心共随机入组病人261例，经二次揭盲示A组为2%利拉萘酯乳膏组，B組为1%联苯千唑乳膏组。最终完成有效可评估病例249例。其中体股癣120例(A组2%利拉萘酯乳膏组61例，B组1%联笨千唑乳膏组59例)，足癣例(A组2%利拉萘酯乳膏组64例，1%联苯节唑乳膏组65例)本发明利拉萘酯乳膏治疗足癣临床有效率为100.00°/。，真菌学清除率为93.75°/。，无不良反应发生。本发明利拉萘酯乳膏治疗体股癬临床有效率为98.20%，真菌学清除率为96.15%，无不良反应发生。临床试验结果证明本发明利拉萘酯乳膏使用方便，疗效确切，副作用小。具体实施例方式实施例1制备处方(每10000g)利拉萘酯200g十六醇350g350g吐温80500g甘油700g轻质液状石蜡,g硬脂酸甘油酯400g尼泊金甲酯10g幾苯乙酯10g2,6-二叔丁基对曱酚20g200810183931.4说明书第8/10页制备方法①将利拉萘酯气流超微粉碎，控制粒径在lOOnm以下，备用。②油相的制备称取处方量的十六醇、十八醇、轻质液状石蜡、硬脂酸甘油酯、尼泊金甲酯、羟苯乙酯、2,6-二叔丁基对甲酚置于油相锅中，加热至70~80°C,使熔化成均匀液体，加入利拉萘酯，以20~30转/分钟低速搅拌使溶解，70~80。C保温备用。③水相的制备称取处方量的吐温80、甘油及纯化水置于水相锅中，加热至7080。C，搅拌均匀，7080。C保温备用。④开启真空阀门，将油相抽至乳化均质锅内，温度控制在70-80°C，以20~30转/分钟的速度搅拌，再将上述7K相的溶液緩緩加入到油相溶液中，以40-50转/分钟的搅拌速度低速均质30分钟，再高速均质IO分钟，再以40-45转/分钟的搅拌速度继续搅拌60分钟，抽真空、脱气泡、通冷却水，维持搅拌，将锅内物料降温至25。C以下，即得产物。实施例2制备处方(每10000g)利拉萘酯200g十六醇1600g十乂\醇1600g吐温80腸g甘油800g尼泊金甲酯10g2,6-二叔丁基对曱酚20g纯化水4970g制备方法①将利拉萘酯气流超微粉碎，控制粒径在100pm以下，备用。②油相的制备称取处方量的十六醇、十八醇、尼泊金甲酯、2，6-二叔丁基对甲酚置于油相锅中，加热至70-80。C，使炫化成均匀液体，加入利拉萘酉旨，以20~30转/分钟j氐速搅拌使溶解，70~8(TC保温备用。其它步骤同实施例1,即得到本发明利拉萘酯乳膏。实施例3制备处方(每10000g)利拉萘酯200g十六醇800g十八醇800g吐温80500g甘油1500g硬脂酸甘油酯500g尼泊金甲酯10g2，6-二叔丁基对曱酚20g纯化水6670g制备方法①将利拉萘酯气流超微粉碎，控制粒径在lOOjim以下，备用。②油相的制备称取处方量的十六醇、十八醇、硬脂酸甘油酯、尼泊金甲酯、2,6-二叔丁基对曱酚置于油相锅中，加热至7080。C，使熔化成均匀液体,加入利拉萘酯，以20-30转/分钟低速搅拌使溶解，70-80。C保温备用。其它步骤同实施例1，即得到本发明利拉萘酯乳膏。实施例4制备处方(每10000g)利拉萘酯200g十六醇500g十八醇500g吐温80500g甘油1000g轻质液状石蜡1000g硬脂酸甘油酯500g尼泊金曱酯10g2,6-二叔丁基对曱酚20g纯化水5770g制备方法①将利拉萘酯气流超微粉碎，控制粒径在100pm以下，备用。②油相的制备称取处方量的十六醇、十八醇、轻质液状石蜡、硬脂酸甘油酯、尼泊金曱酯、2，6-二叔丁基对曱酚置于油相锅中，加热至7080。C，使熔化成均匀液体，加入利拉萘酯，以20~30转/分钟低速搅拌使溶解，70~80。C保温备用。其它步骤同实施例1,即得到本发明利拉萘酯乳膏。实施例5制备处方(每10000g)利拉萘酯200g十六醇1000g十八醇1000g吐温801000g甘油1000g尼泊金曱酯10g2,6-二叔丁基对曱酚20g纯化水5770g制备方法同实施例2。权利要求1、一种利拉萘酯乳膏的制备方法，其特征在于，所述乳膏处方包含利拉萘酯2％(重量)；油脂性基质10～33％(重量)；水溶性基质48～67％(重量)；保湿剂6～16％(重量)；防腐剂0.05～0.25％(重量)；乳化剂4～12％(重量)；抗氧剂0.1～0.3％(重量)；按如下步骤制备(1)原料粉碎；(2)油相的制备，称取处方量的油脂性基质置于油相锅中，加热至70～80℃，使熔化成均匀液体，加入利拉萘酯，以20～30转/分钟低速搅拌使溶解，70～80℃保温备用；(3)水相的制备，称取乳化剂、保湿剂及纯化水置于水相锅中，加热至70～80℃，搅拌均匀，70～80℃保温备用；(4)均质过程，开启真空阀门，将油相抽至乳化均质锅内，温度控制在70-80℃，以20～30转/分钟的速度搅拌，再将上述水相的溶液缓缓加入到油相溶液中，以40-50转/分钟的搅拌速度低速均质30分钟，再高速均质10分钟，再以40-45转/分钟的搅拌速度继续搅拌60分钟，抽真空、脱气泡、通冷却水，维持搅拌，将锅内物料降温至25℃以下，即得产物。2、根据权利要求l所述的利拉萘酯乳膏处方，其中油脂性基质是十六醇、十八醇、轻质液状石蜡、硬脂酸甘油酯中任一种或多种；水溶性基质为纯化水；保湿剂为甘油；乳化剂为吐温80;防腐剂为尼泊金甲酯和羟苯乙酯中的任意一种或两种。3、根据权利要求1所述的利拉萘酯乳膏处方，其中抗氧剂为2，6-二叔丁基对曱酚。4、根据权利要求1所述的制备方法，其特征为步骤(l)中采用气流粉碎机对利拉萘酯原料进行气流超微粉碎。5、根据权利要求4所述的原料粉碎方法，其特征在于控制粉碎颗粒粒径在100(im以下。全文摘要本发明提供了一种利拉萘酯乳膏制备方法，它是以利拉萘酯为原料，乳化剂、保湿剂和水溶性基质组成的水相与由油脂性基质、防腐剂和抗氧剂组成的油相，分别加热到70～80℃，将活性成分利拉萘酯溶解到油相中，再将水相缓缓加入到油相中，边加边搅拌，继续搅拌至室温，制成本发明的乳膏制剂。该制剂具有疗效确切、副作用小、粒度符合药典规定、稳定性更好等优点。文档编号A61K9/06GK101422434SQ20081018393公开日2009年5月6日申请日期2008年12月11日优先权日2008年12月11日发明者刘江华,戚苏民,陈国俊申请人:扬子江药业集团有限公司