专利名称：：一种治疗老年性痴呆的药物及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种治疗老年性痴呆的药物及其该药物的制备方法。
背景技术：
：老年性痴呆是神经系统退行性变，以老年斑、神经元纤维缠结、海马锥体细胞颗粒空泡变性和神经元丢失为典型三大特征。临床起病隐袭、进行性智能衰退，多伴有人格改变。一般症状持续进展，病程通常是5IO年，因此应及早治疗。但其早期记忆障碍的治疗是临床较为棘手的问题，目前应用药物以胆碱能制剂和非胆碱能制剂为主，其中胆碱酯酶抑制剂国外以多奈哌齐、艾斯能使用较多，国内应用较多的是石杉碱甲。但是近年来，人们认识到胆碱酯酶抑制剂的疗效依赖于胆碱能神经元的完整程度，随着病情的进展，能释放乙酰胆碱的神经元越来越少，药物的疗效逐渐降低；非胆碱能药物能缓解病人的痛苦，但是对记忆障碍的干预依赖于疾病发展的不同阶段；抗精神病药物、抗抑郁药等在某些阶段对疾病的治疗有所帮助，在对这些药物的治疗效果做出充分的评价之前，大量的实验研究需要进一步完成。此外，还有免疫治疗、细胞的基因治疗等。对于老年性痴呆所表现出的记忆障碍的治疗，P淀粉样多肽免疫疗法在大量的动物实验中已经获得了成功，证实可以遏制老年性痴呆的特征性病理改变。但要真正运用于人类老年性痴呆的预防和治疗，仍有很多问题需要解决；就细胞的基因治疗而言，由于在控制外源性细胞或基因表达的持续性和稳定性方面的不足，限制了它在临床实践中应用。另外由于目前药物治疗应用周期过长，费用昂贵，诸多副作用使得其临床应用收效甚微，特别是对发现不及时的重度痴呆。目前在中成药治疗方面，疗效大多不肯定，且多不专一，尚无疗效肯定、专门治疗此病的中药新药。因此，需要一种新药能够改善老年性痴呆记忆障碍，提高患者的学习能力，同时减少某些西药在治疗上的毒副作用。
发明内容本发明的目的之一在于为老年性痴呆患者提供具有补肾益髓，活血化痰，醒脑开窍功效的治疗药物。本发明的目的之二在于提出该药物的制备方法。为实现上述目的，本发明提供的治疗老年性痴呆的药物由以下重量份的原料药制备而成熟地黄8-20份、丹参10-30份、石菖蒲5-15份、益智6-16份、龟甲胶4_10份、茯神8-20份、紫河车2-8份。本发明药物优选下述重量份的原料药制成熟地黄12份、丹参20份、石菖蒲10份、益智12份、龟甲胶8份、茯神10份、紫河车3份。本发明药物的颗粒剂制作方法，按比例称取原料药后，依次采用以下步骤制备(1)紫河车粉碎，过IOO目筛，备用；(2)将石菖蒲用水蒸汽蒸馏，蒸出液备用；(3)石菖蒲提取后残渣与熟地黄、丹参、益智、茯神一起加水煎煮二次，第一次加水适量，浸泡30分钟后，提取，滤过，滤渣再用适量水提取，二次提取时间适当，合并所有滤液，浓縮成浸膏，在常温时测定其比重为1.20-1.25;(4)在搅拌下缓慢加入适量95%乙醇，分取上清液，回收乙醇，并减压浓縮，加入龟甲胶，继续浓縮成浸膏，在50-6(TC时测定其相对密度为1.25-1.30;(5)加入紫河车粉，石菖蒲挥发油和适当辅料，制粒，整粒，即得。本发明经试验证明其对老年性痴呆患者早期记忆障碍的治疗是最有效的。本发明药物并非一般意义上的"补肾气"，而侧重填髓作用，并包括了活血、化痰等醒脑开窍功效，由熟地黄、丹参、石菖蒲、益智、龟甲胶、茯神、紫河车组成。这一类药物的合理应用切中了老年性痴呆发病的髓海空虚、痰瘀阻窍的关键病理环节，有可能阻断老年性痴呆的病理进程，改善其功能障碍，充分发挥了传统中医的肾虚致老年性痴呆理论及肾藏精，生髓通于脑的理论指导临床实践的作用，从而达到治疗和保护的目的。具体实施例方式下面通过试验例进一步阐述本发明所述药物(以下简称"补肾填精颗粒")的有益效果，这些试验例包括了本发明药体内外实验研究。—、体内实验研究〔试验例1〕补肾填精颗粒对老年性痴呆模型大鼠学习记忆能力的影响表1各组大鼠Morris水迷宫比较(；±s，单位秒)组别例数时间正常组938.75±7.38*模型组963.62±15.05AO天宝宁组942.00±15.26*补肾填精颗粒低剂量组949.13±24.28补肾填精颗粒中剂量组942.88±8.81*补肾填精颗粒高剂量组946.50±20.68*注*:与模型组比较P<0.05，△:与天保宁组比较P<0.05，:与正常组比较P<0.05(下同)结果表明补肾填精颗粒低中高剂量组大鼠均比模型组大鼠找到平台的时间短(P<0.05)，提示其能够提高大鼠学习记忆能力。〔试验例2〕补肾填精颗粒对老年性痴呆模型大鼠脑组织S0D活性的影响表2各组大鼠脑组织S0D活性比较(；士s,单位U/mgprot)组别例数SOD正常组972.16±7.99*A模型组941.01士4.53A0》《险963.33士5.37"补肾填精颗粒低剂量组952.20±5.81，补肾填精颗粒中剂量组956.15±6.88，补肾填精颗粒高剂量组953.96±6.28，4结果表明补肾填精颗粒低中高剂量组大鼠脑组织SOD活性均比模型组高(P<0.05);提示其能够提高大鼠脑组织抗氧化清除自由基能力。〔试验例3〕补肾填精颗粒对老年性痴呆模型大鼠脑组织MDA含量的影响表3各组大鼠脑组织MDA含量比较G±s,U/mgprot)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>结果表明补肾填精颗粒低中高剂量组大鼠脑组织MDA含量均比模型组含量低，均具有明显统计学差异(P<0.05);提示其能够降低脑组织过氧化损伤状态，从而保护脑组〔试验例4〕补肾填精颗粒对老年性痴呆模型大鼠脑组织LPO含量的影响表4各组大鼠脑组织LPO含量比较(S士s,单位ug/g)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>结果表明补肾填精颗粒低中高剂量组大鼠脑组织LPO含量均比模型组均低(P<0.05);提示其具有延缓脑衰老、起到脑保护的作用。〔试验例5〕补肾填精颗粒对老年性痴呆模型大鼠脑组织NOS活性的影响表5各组大鼠脑组织NOS活性比较(^士s，单位U/mgprot)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>结果表明补肾填精颗粒低中高剂量组大鼠脑组织NOS活性均比模型组高(P<0.05)，提示其能够调节脑组织神经传导、学习和记忆的过程。〔试验例6〕补肾填精颗粒对老年性痴呆模型大鼠脑细胞老年性痴呆特异性产物SA-P-gal的影响表6.1各组大鼠脑细胞SA-e-gal光密度比较(；±s)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>表6.2各组大鼠脑细胞SA-13-gal直径比较(；士s，单位Pm)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>补肾填精颗粒低中高剂量组大鼠脑细胞SA-13-gal光密度低、阳性表达细胞核直径小，统计学差异显著(P<0.05)说明其有抗衰老的作用。〔试验例7〕补肾填精颗粒对海马CAl区细胞周期调控相关蛋白P53、P21和P16表达的影响表7.1各组大鼠细胞周期蛋白光密度比较(；±S)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>表7.2各组大鼠细胞周期蛋白核直径比较(；士s,单位ym)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>与模型组相比，补肾填精低中高剂量组大鼠脑海马CA1区P53、P21、P16蛋白光密度低、阳性表达细胞核直径小，有明显的差异(P<0.05);提示其有促进细胞周期的进程，延缓细胞衰老作用，是补肾填精颗粒防治脑衰老的机制之一。〔试验例8〕体外实验补肾填精颗粒复方含药血清对WI38细胞衰老相关基因转录的影响图1是补肾填精颗粒含药血清对WI38细胞衰老相关基因转录的影响图，1为空白组，2为10%空白血清组，3为10%含药血清组。上图结果显示补肾填精颗粒含药血清对P16、P21、P53基因的转录均有显著下调作用，提示其延缓细胞衰老是通过抑制这些基因的表达完成的。隱甬讨棚列鄉一财齒财制月靴勿白垂立誦燃诚。本发明以下实施例所用熟地黄为玄参科植物地黄RehmaniaglutinosaLibosch.的新鲜或干燥块根炮制加工而成。本发明以下实施例所用丹参为唇形科植物丹参SalviamiltiorrhizaBge.的干燥根及根茎。本发明以下实施例所用石菖蒲为天南星科植物石菖蒲AcorustatarinowiiSchott.的干燥根茎。本发明以下实施例所用益智为姜科植物益智Alpiniaoxyphyllaluiq.的干燥成熟果实。本发明以下实施例所用龟甲胶为龟科动物乌龟Chinemysreevesii(Gray).的背甲及腹甲煎煮、浓縮制成的固体胶。本发明以下实施例所用茯神为多孔菌科真菌茯苳Poriacocos(Schw.)Wolf.的干燥菌核中有松根的部分。本发明以下实施例所用紫河车为健康人的干燥胎盘。实施例1称取熟地黄1200g、丹参2000g、石菖蒲1000g、益智1200g、龟甲胶800g、茯神1000g、紫河车300g，将紫河车粉碎，过100目筛备用，石菖蒲用水蒸汽蒸馏，蒸出液备用，石菖蒲提取后残渣与熟地黄、丹参、益智、茯神一起加水煎煮二次，第一次加水8倍，浸泡30分钟后，提取，滤过，滤渣再用3倍水提取，二次提取时间2小时，合并所有滤液，浓縮成浸膏，常温测定其比重为1.20-1.25时，在搅拌下缓慢加入6倍95%乙醇，分取上清液，回收乙醇，并在8(TC下减压浓縮，加入龟甲胶，继续浓縮成浸膏，在50-6(TC时测定其相对密度为1.25-1.30时，加入紫河车粉、石菖蒲挥发油和适当辅料，制粒，整粒，即得。实施例称取熟地黄1500g、丹参3000g、石菖蒲1200g、益智1000g、龟甲胶1000g、茯神1500g、紫河车600g，紫河车粉碎，过100目筛备用，将石菖蒲用水蒸汽蒸馏，蒸出液备用，石菖蒲提取后残渣与熟地黄、丹参、益智、茯神一起加水煎煮二次，第一次加水10倍，浸泡30分钟后，提取，滤过，滤渣再用6倍水提取，二次提取时间3小时，合并所有滤液，浓縮成浸膏，常温测定其比重为1.20-1.25时，在搅拌下缓慢加入5倍95%乙醇，分取上清液，回收乙醇，并在7(TC下减压浓縮，加入龟甲胶，继续浓縮成浸膏，在50-60°C时测定其相对密度为1.25-1.30时，加入紫河车粉、石菖蒲挥发油和适当辅料，制粒，整粒，即得。实施例3称取熟地黄2000g、丹参2000g、石菖蒲1200g、益智1500g、龟甲胶1000g、茯神1000g、紫河车800g，紫河车粉碎，过100目筛备用，将石菖蒲用水蒸汽蒸馏，蒸出液备用，石菖蒲提取后残渣与熟地黄、丹参、益智、茯神一起加水煎煮二次，第一次加水7倍，浸泡30分钟后，提取，滤过，滤渣再用5倍水提取，二次提取时间3小时，合并所有滤液，浓縮成浸膏，常温测定其比重为1.20-1.25时，在搅拌下缓慢加入2倍95%乙醇，分取上清液，回收乙醇，并在7(TC下减压浓縮，加入龟甲胶，继续浓縮成浸膏，在50-6(TC时测定其相对密度为1.25-1.30时，加入紫河车粉、石菖蒲挥发油和适当辅料，制粒，整粒，即得。实施例4称取熟地黄1000g、丹参3000g、石菖蒲1000g、益智1200g、龟甲胶600g、茯神1500g、紫河车300g，紫河车粉碎，过100目筛备用，将石菖蒲用水蒸汽蒸馏，蒸出液备用，石菖蒲提取后残渣与熟地黄、丹参、益智、茯神一起加水煎煮二次，第一次加水6倍，浸泡30分钟后，提取，滤过，滤渣再用4倍水提取，二次提取时间3小时，合并所有滤液，浓縮成浸膏，常温测定其比重为1.20-1.25时，在搅拌下缓慢加入4倍95%乙醇，分取上清液，回收乙醇，并在8(TC下减压浓縮，加入龟甲胶，继续浓縮成浸膏，在50-6(TC时测定其相对密度为1.25-1.30时，加入紫河车粉、石菖蒲挥发油和适当辅料，制粒，整粒，即得。实施例5称取熟地黄1300g、丹参3000g、石菖蒲1200g、益智1000g、龟甲胶1000g、茯神1500g、紫河车200g，紫河车粉碎，过100目筛备用，将石菖蒲用水蒸汽蒸馏，蒸出液备用，石菖蒲提取后残渣与熟地黄、丹参、益智、茯神一起加水煎煮二次，第一次加水10倍，浸泡30分钟后，提取，滤过，滤渣再用5倍水提取，二次提取时间3小时，合并所有滤液，浓縮成浸膏，常温测定其比重为1.20-1.25时，在搅拌下缓慢加入2倍95%乙醇，分取上清液，回收乙醇，并在4(TC下减压浓縮，加入龟甲胶，继续浓縮成浸膏，在50-60°C时测定其相对密度为1.25-1.30时，加入紫河车粉、石菖蒲挥发油和适当辅料，制粒，整粒，即得。实施例6称取熟地黄800g、丹参1000g、石菖蒲1000g、益智1600g、龟甲胶400g、茯神2000g、紫河车200g，紫河车粉碎，过100目筛备用，将石菖蒲用水蒸汽蒸馏，蒸出液备用，石菖蒲提取后残渣与熟地黄、丹参、益智、茯神一起加水煎煮二次，第一次加水12倍，浸泡30分钟后，提取，滤过，滤渣再用3倍水提取，二次提取时间1小时，合并所有滤液，浓縮成浸膏，常温测定其比重为1.20-1.25时，在搅拌下缓慢加入4倍95%乙醇，分取上清液，回收乙醇，并在7(TC下减压浓縮，加入龟甲胶，继续浓縮成浸膏，在50-6(TC时测定其相对密度为1.25-1.30时，加入紫河车粉、石菖蒲挥发油和适当辅料，制粒，整粒，即得。实施例7称取熟地黄900g、丹参1300g、石菖蒲500g、益智600g、龟甲胶500g、茯神800g、紫河车300g，紫河车粉碎，过100目筛备用，将石菖蒲用水蒸汽蒸馏，蒸出液备用，石菖蒲提取后残渣与熟地黄、丹参、益智、茯神一起加水煎煮二次，第一次加水10倍，浸泡30分钟后，提取，滤过，滤渣再用5倍水提取，二次提取时间2小时，合并所有滤液，浓縮成浸膏，常温测定其比重为1.20-1.25时，在搅拌下缓慢加入3倍95%乙醇，分取上清液，回收乙醇，并在5(TC下减压浓縮，加入龟甲胶，继续浓縮成浸膏，在50-6(TC时测定其相对密度为1.25-1.30时，加入紫河车粉、石菖蒲挥发油和适当辅料，制粒，整粒，即得。实施例8称取熟地黄1600g、丹参1500g、石菖蒲1200g、益智1200g、龟甲胶900g、茯神800g、紫河车400g，紫河车粉碎，过100目筛备用，将石菖蒲用水蒸汽蒸馏，蒸出液备用，石菖蒲提取后残渣与熟地黄、丹参、益智、茯神一起加水煎煮二次，第一次加水11倍，浸泡30分钟后，提取，滤过，滤渣再用6倍水提取，二次提取时间2小时，合并所有滤液，浓縮成浸膏，常温测定其比重为1.20-1.25时，在搅拌下缓慢加入3倍95%乙醇，分取上清液，回收乙醇，并在4(TC下减压浓縮，加入龟甲胶，继续浓縮成浸膏，在50-60°C时测定其相对密度为1.25-1.30时，加入紫河车粉、石菖蒲挥发油和适当辅料，制粒，整粒，即得。实施例9称取熟地黄1100g、丹参3000g、石菖蒲500g、益智1500g、龟甲胶600g、茯神1500g、紫河车800g，紫河车粉碎，过100目筛备用，将石菖蒲用水蒸汽蒸馏，蒸出液备用，石菖蒲提取后残渣与熟地黄、丹参、益智、茯神一起加水煎煮二次，第一次加水10倍，浸泡30分钟后，提取，滤过，滤渣再用5倍水提取，二次提取时间3小时，合并所有滤液，浓縮成浸膏，常温测定其比重为1.20-1.25时，在搅拌下缓慢加入3倍95%乙醇，分取上清液，回收乙醇，并在6(TC下减压浓縮，加入龟甲胶，继续浓縮成浸膏，在50-6(TC时测定其相对密度为1.25-1.30时，加入紫河车粉、石菖蒲挥发油和适当辅料，制粒，整粒，即得。实施例10称取熟地黄900g、丹参1200g、石菖蒲600g、益智700g、龟甲胶500g、茯神900g、紫河车600g，紫河车粉碎，过100目筛备用，将石菖蒲用水蒸汽蒸馏，蒸出液备用，石菖蒲提取后残渣与熟地黄、丹参、益智、茯神一起加水煎煮二次，第一次加水9倍，浸泡30分钟后，提取，滤过，滤渣再用4倍水提取，二次提取时间1小时，合并所有滤液，浓縮成浸膏，常温测定其比重为1.20-1.25时，在搅拌下缓慢加入5倍95%乙醇，分取上清液，回收乙醇，并在6(TC下减压浓縮，加入龟甲胶，继续浓縮成浸膏，在50-6(TC时测定其相对密度为1.25-1.30时，加入紫河车粉、石菖蒲挥发油和适当辅料，制粒，整粒，即得。实施例11称取熟地黄1600g、丹参2000g、石菖蒲1000g、益智1100g、龟甲胶900g、茯神1600g、紫河车500g，紫河车粉碎，过100目筛备用，将石菖蒲用水蒸汽蒸馏，蒸出液备用，石菖蒲提取后残渣与熟地黄、丹参、益智、茯神一起加水煎煮二次，第一次加水8倍，浸泡30分钟后，提取，滤过，滤渣再用6倍水提取，二次提取时间2小时，合并所有滤液，浓縮成浸膏，常温测定其比重为1.20-1.25时，在搅拌下缓慢加入3倍95%乙醇，分取上清液，回收乙醇，并在5(TC下减压浓縮，加入龟甲胶，继续浓縮成浸膏，在50-6(TC时测定其相对密度为91.25-1.30时，加入紫河车粉、石菖蒲挥发油和适当辅料，制粒，整粒，即得。实施例12称取熟地黄1300g、丹参1400g、石菖蒲800g、益智900g、龟甲胶900g、茯神1100g、紫河车600g，紫河车粉碎，过100目筛备用，将石菖蒲用水蒸汽蒸馏，蒸出液备用，石菖蒲提取后残渣与熟地黄、丹参、益智、茯神一起加水煎煮二次，第一次加水7倍，浸泡30分钟后，提取，滤过，滤渣再用6倍水提取，二次提取时间2小时，合并所有滤液，浓縮成浸膏，常温测定其比重为1.20-1.25时，在搅拌下缓慢加入3倍95%乙醇，分取上清液，回收乙醇，并在4(TC下减压浓縮，加入龟甲胶，继续浓縮成浸膏，在50-6(TC时测定其相对密度为1.25-1.30时，加入紫河车粉、石菖蒲挥发油和适当辅料，制粒，整粒，即得。权利要求一种治疗老年性痴呆的药物，其特征在于由下列重量份的原料药制成熟地黄8-20份、丹参10-30份、石菖蒲5-15份、益智6-16份、龟甲胶4-10份、茯神8-20份、紫河车2-8份。2.根据权利要求1所述的药物，其特征在于它由以下重量份的原料药制备而成熟地黄12份、丹参20份、石菖蒲10份、益智12份、龟甲胶8份、茯神10份、紫河车3份。3.制备权利要求1或2所述药物的颗粒剂的制作方法，按比例称取原料药后，依次包括了以下步骤(1)紫河车粉碎，过100目筛，备用；(2)将石菖蒲用水蒸汽蒸馏，蒸出液备用；(3)石菖蒲提取后残渣与熟地黄、丹参、益智、茯神一起加水煎煮二次，第一次加水适量，浸泡30分钟后，提取，滤过，滤渣再用适量水提取，二次提取时间适当，合并所有滤液，浓縮成浸膏，在常温时测定其比重为1.20-1.25;(4)在搅拌下缓慢加入适量95%乙醇，分取上清液，回收乙醇，并减压浓縮，加入龟甲胶，继续浓縮成浸膏，在50-6(TC时测定其相对密度为1.25-1.30;(5)加入紫河车粉，石菖蒲挥发油和适当辅料，制粒，整粒，即得。4.根据权利要求3所述药物的颗粒剂的制备方法，其特征是所述适量的第一次加水量为6-12倍，第二次加水量为3-6倍，二次提取时间均为l-3小时，加入适量乙醇的量为2-6倍，减压浓縮适当温度条件为40-80°C。全文摘要本发明公开了一种治疗老年性痴呆的药物，由以下重量份的原料药制成熟地黄8-20份、丹参10-30份、石菖蒲5-15份、益智6-16份、龟甲胶4-10份、茯神8-20份、紫河车2-8份。本发明为老年性痴呆患者提供了具有补肾益髓，活血化痰，醒脑开窍的治疗药物。另外本发明还公开了该药物的颗粒剂的制备方法。文档编号A61K9/16GK101745066SQ20081020471公开日2010年6月23日申请日期2008年12月16日优先权日2008年12月16日发明者安红梅,胡兵,许丽雯,顾明昌申请人:上海中医药大学附属龙华医院