专利名称：：一种舒肝健脾,益气活血的中药组合物及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种舒肝健脾，益气活血的中药组合物及其制备方法，属于中药
技术领域：
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背景技术：
：肝硬化(包括肝腹水，脾肿大，门静脉高压，食道静脉曲张)是内科常见的疑难性肝脏病，系由一种或多种致病因素长期或反复损害肝脏所致，目前以乙型病毒性肝炎为主要致病因素。国内外对该病的治疗药物的研究十分重视，但至今尚无疗效可靠的药物。中医认为该病是由于长期肝郁，脾虚，血淤，最终导致肾阳肾阴亏虚，脾、肝、肾、胃、大小肠多脏器虚损引发的一种全身性免疫功能低下的疾病。
发明内容本发明的第一个目的在于提供一种舒肝健脾，益气活血的中药组合物。本发明的目的还在于提供一种舒肝健脾，益气活血的中药组合物及其制备方法。本发明的第一个目的是通过以下技术方案实现的一种舒肝健脾，益气活血的中药组合物，该组合物是由下述重量份的原料药制成的蜂皇浆冻干粉3—20重量份、茶花粉3—20重量份、香茶菜5—25重量份、鸡内金10一40重量份。该组合物优选由下述重量份的原料药制成的-蜂皇浆冻干粉5-15重量份茶花粉3-10重量份香茶菜5-15重量份鸡内金10-30重量份。该组合物的制备方法包括以下步骤a.先将茶花粉、鸡内金干燥，粉碎，得细粉A待用；b.将香茶菜粉碎，过24目筛，加水煎煮1一3小时，滤过，滤液浓缩至6(TC时相对密度为1.25-1.30的稠膏，干燥，粉碎，过筛，得细粉B待用；c.将蜂皇浆冻干粉细粉A、B混合均匀，按常规工艺加入辅料制成片剂、胶囊、口服液、软胶囊、颗粒剂等临床可接受的剂型；所述辅料包括溶剂、崩解剂、矫味剂、防腐剂、着色剂、粘合剂、润滑剂、基质等。优选的，上述步骤a中的干燥温度为60°C，粉碎粒度为100目。优选的，上述步骤b中煎煮加水量为8倍量，煎煮时间为2小时，稠膏干燥温度为6CTC，粉碎粒度为100目。本发明药物组合物对治疗慢性活动性肝炎、早期肝硬化与阳性对照药物清肝扶正胶囊比较疗效有显著性提高，本发明药物具有明显改善肝病症状，恢复肝功能、促进蛋白合成、抑制肝纤维化指标的作用，对治疗慢性乙型活动性肝炎早期肝硬化有较好疗效。具体实施例方式下述实验例和实施例进一步说明但不限于本发明。实验例1本发明处方粉碎工艺的研究因为本发明胶囊剂内容物含有较多的药粉，其流动性的好坏与胶囊装量的准确度有关，药剂学上常用流动率和休止角表示。休止角愈小，流动性愈好。按下述处方分别取原料药3份茶花粉200g、鸡内金400g，每份按下述方法操作表1处方中药材粉碎粒度的确定处方号处理方法1先将茶花粉、鸡内金低温干燥，粉碎，过80目筛，收集通过80目筛的细粉2先将茶花粉、鸡内金低温干燥，粉碎，过ioo目筛，收集通过IOO目筛的细粉3先将茶花粉、鸡内金低温干燥，粉碎，过120目筛，收集通过120目筛的细粉采用固定漏斗法，将3只漏斗串联并固定于水平放置的坐标纸上lcm的高度处，小心地将药粉沿漏斗壁倒入最上的漏斗中直到坐标纸上形成的药粉圆锥体尖端接触到漏斗口为止，由坐标纸测出圆锥底部的直径(2R)，计算出休止角tgaW/R.做5次，计算平均值。结果见表2。表2休止角的测定结果<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>通过以上测定结果得出，该处方所得药粉粉碎至IOO目，流动性最好，适于装胶囊。实验例2本发明处方提取工艺的研究选择提取时间、提取次数、提取加水量三个因素，每个因素设3个水平，因素水平见表3，试验设计结果见表4，方差分析见表5。称取香茶菜300g，粉碎成粗粉，将粗粉投入多功能提取罐按表2的设计进行回流提取，趁热滤过，合并提取液，浓縮，测定浓縮液中熊果酸的含量，计算。表3优选因素水平表ABC水平提取时间(min)提取次数提取加水量工60262120831803.10表4因素筛选正交试验数据表序号ABCD浓縮液中熊果酸(mg/g)111111.35212222.31313331.1042工232.06522311.67623121.1873132h70832132.1193322.33I4.7665.1104.6445.352S=15.81CT=138.865II4.9066.0986.7025.186ni6.1384.6264.4645.2722.2866672.4933333.7300000.005000SSj9.4994679.64506725.7678000.114867表5方差分析表方差来源离差平方和自由度均方和F比显著性A1.6824.74973382.70*B7.0724.82253383.97*5<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>以熊果酸含量为考察指标的正交试验直观分析及方差分析的结果表明，因素C对试验结果影响最大，以后依次为B、A。其中C2提取效果最好，宜选择C2;最佳提取浓縮工艺条件为A3B2C2。即加水提取l次，每次3小时，加水量为8倍量。根据该结果和工艺执行中的实际情况，优选方法如下取原料药加8倍量水煎煮1次，提取2小时。实验例3药效学试验研究1实验材料1.1药品阳性对照药养肝胶囊，杭州灵丹王药业有限公司生产，批准文号国药准字B20040002。1.2动物Wistar大鼠，昆明种小鼠，罕6均用。2对肝损伤小鼠血清中ALT含量的影响2.1分组取90只昆明小鼠随机分为6组，每组15只，A组为正常对照组；B组为模型对照组；C组为阳性对照组；Dl组为据实施例5所述方法制得的药品，D2组为实施例3药品，D3组为实施例4的药品；2.2造模方法采用卡介苗和脂多糖联合的方法建立免疫性肝损伤小鼠模型。各组动物适应性喂养3d后，除正常对照组外，每只小鼠1次尾静脉注射卡介苗5X10'个活菌，于注射BCG后第12d静脉注射脂多糖7.5ug/鼠，于16h后处死取材，正常对照组2次都以相同方法注射等量生理盐水。2.3给药与处理静脉注射卡介苗的第一天起开始灌胃给药，l次/d。正常对照组与模型对照组生理盐水灌胃，灌胃量同药物治疗组的用药容量；阳性对照药物治疗组清肝扶正胶囊，3.9g/kg剂量给药；本发明药物治疗组，3.9g/kg剂量给药。正常对照组于第12d注射生理盐水后16h，眼球后静脉丛取血，并处死动物取肝组织送检；其余组于静脉注射脂多糖后16h，眼球后静脉丛取血，并处死动物取肝组织送检。2.4观察指标及检测方法①检测谷一丙转氨酶(ALT):采用化学比色法测定。②内源性一氧-化氮(NO)测定采用放射免疫法，剖取0.5g肝脏制成10%肝组织匀浆，在4'C条件下，3000转/rnin，离心10min,取上清液。③内皮素(ET)检测采用放射免法直接测定血浆ET浓度。结果见表6.表6各组血清ALT、ET、NO的变化情况比较<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>*与模型组比较，*P〈0.05、**P〈0.01;A与阳性对照组比较，AP<0.05。从以上结果可以看出，检测合格的本发明药物对肝损伤小鼠血清中ALT、ET、NO含量有显著性改善，与阳性对照药物比较有显著性差异。3、对慢性肝损伤的保护作用大鼠皮下注射10X5ml/kg四氯化碳油溶液，每周2次，连续注射3个月，造成四氯化碳慢性肝损伤动物模型，观察本发明药物对损伤肝的保护作用。正常对照组与模型对照组生理盐水灌胃，灌胃量同药物治疗组的用药容量；阳性对照药物治疗组养肝胶囊,1.8g/kg剂量给药；本发明药物治疗组，1.8g/kg剂量给药。正常对照组于第12d注射生理盐水后16h，眼球后静脉丛取血,并处死动物取肝组织送检；其余组于静脉注射脂多糖后16h,眼球后静脉丛取血，并处死动物取肝组织送检。结果见表7.表7本发明药物对慢性肝损伤大鼠的保护作用(X土SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>101.8g/kg44.04±15.63**105.41士18.68**1.70±0.50*与模型组比较，*P〈0.05、**P<0.01;A与阳性对照组比较,AP〈0.05。从以上结果可以看出，检测合格的本发明药物对肝损伤小鼠血清中ALT、ET、NO含量有显著性改善，并且对慢性肝损伤有明显的的保护作用，与阳性对照药物比较有显著性差异。试验例4临床试验与结果1材料和方法1.1一般情况选择近5年来在门诊确认为慢性乙型活动性肝炎、旱期肝硬化的病人155例。观察组79例.，男55例，女24例，年龄2469岁，平均38.5岁，疗程328年，平均5.4年。对照组76例，男54例.，女22例，年龄2771岁，平均32.6岁，病程226年，平均5.6年。1.2病例选择凡符合下列几条的患者，作为观察病例。①根据1990年上海第六次全国病毒性肝炎会议修订的《病毒性肝炎防治方案》符合临床诊断为慢活肝且HBSAg阳性者；②血小板计数<8万/mra3;蛋白电泳1">23%;脾肿大，B超显示脾厚〉4.Ocm或肋下触及脾脏。1.3治疗方法两组患者同时给子西药治疗，乙肝疫苗3(Hxg肌注一月一次，维生素C0.2%一日3次.潘生丁25mg，一日3次，左旋咪唑25mg—日3次。观察组给予本发明药物组合物(按照实施例5制备的胶囊剂)一日3次，一次5粒。对照组给予市售清肝扶正胶囊，一日3次，一次5粒。服用3个月。1.4检测指标生化检测(包括ALT、AST、血小板、蛋白电泳)，肝纤维化检测(包括HA、PIIIP，LN)。1.5疗效判fe标准参照中华全国中医学会内科肝病专业委员会1991年天津会议制定的《病毒性肝炎疗效判定标准(试行)》慢活肝疗效判定标准。2疗效结果2.l药物对生化检测指标的影响:见表8表8生化指标治疗前后变动情况(x士s)观察组n=78对照组n=75治疗前治疗后治疗前治疗后ALT(IU/L)92.2±12.1139.4±7.27**95.3±12.3553.7±8.45AST(IU/L)98.4±12.6552.4±7.22*92.7±12.1858.4±7.45血小板(T/mm3)6.94±5.257.32±1.316.'90±1.247.57±1.38蛋白电泳r(W)25.2士3.4419.9±2.98*25.5±3.4421.7±3.07注与对照组相比*P<0.05**P<0.01从上表可以看出，临床中对生化指标的影响本发明药物与阳性对照药物比较有显著性差异，本发明药物优于阳性对照药物。2.2对肝纤维化检测指标的影响:见表9表9肝纤维化检测指标变动情况(x士s)观察组n=23对照组n=22治疗前治疗后治疗前治疗后HA(ng/ml)245.89±148.49125.4±85.46**258.73±143.66185.00±106.83PIIIPOg/1)261.89±134.42144.0±83.99**248.92±138.96234.03士118.48ln(ng/1)129.73±86.76121.52±83.55*133.61±87.64156.41±89.03注与对照组相比*P<0.05**P<0.01从上表可以看出，本发明药物对肝纤维化指标的的影响显著高于阳性对照药物组，本发明药物在对肝纤维化的改善效果更好。2.3病状体征变化情况表10症状体征治疗前后比较治疗前出现例数(％)治疗后有效例数(％)观察组对照组观察组'对照组肝区疼58/79(73.4)42/76(55.3)50/58(86.2)30/42(71.4)腹胀54/79(68.4)39/76(51.3)47/54(87.9)21/39(53.8)乏力34/79(43.0)23/76(30.3)29/34(85.3)12/23(52.2)齿鼻衄血19/79(24.1)13/76(17.1)16/19(84.2)4/13(30.8)脾肿大79/79(100)76/76(100)42/78(53.8)36/75(48)肝掌蜘蛛痣11/79(13.9)7〃6(9.2)7/11(63.6)4/7(57.1)2.4疗效综合判定:表11临床疗效综合判定临床治愈显效好转无效总有效率观察组n=796(7.6)32(41.5)32(40.5)9(11.4)88.6*9<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>注与对照组相比*P<0.05从表10和表11结果可以看出，本发明药物组合物对治疗慢性活动性肝炎、早期肝硬化与阳性对照药物清肝扶正胶囊比较疗效有显著性提高，本发明药物具有明显改善肝病症状，恢复肝功能、促进蛋白合成、抑制肝纤维化指标的作用，对治疗慢性乙型活动性肝炎早期肝硬化有较好疗效。实施例l称取下列重量份(kg)的原料药蜂皇浆冻干粉7、茶花粉8、香茶菜8、鸡内金15该制剂的制备方法为a.先将茶花粉、鸡内金60'C干燥，粉碎，过100目筛，得细粉A待用；b.将香茶菜粉碎，过24目筛，加8倍量水煎煮1小时，滤过，滤液浓縮至6(TC时相对密度为1.25的稠膏，6(TC干燥，粉碎，过100目筛，得细粉B待用；c.将蜂皇浆冻干粉与细粉A、B混合均匀，加入糊精5kg，甜菊糖0.2kg，制粒得颗粒25kg。实施例2.称取下列重量份(kg)的原料药蜂皇浆冻干粉IO、茶花粉5、香茶菜13、鸡内金20该制剂的制备方法为a.先将茶花粉、鸡内金6(TC干燥，粉碎，过100目筛，得细粉A待用；b.将香茶菜粉碎，过24目筛，加8倍量水煎煮3小时，滤过，'滤液浓縮至6(TC时相对密度为1.25的稠膏，6(TC干燥，粉碎，过100目筛，得细粉B待用；c.将蜂皇桨冻干粉细粉A、B混合均匀，按药粉PEG600:甘油(6:6:1)的重量比混合均匀，压制成软胶囊，即得。软胶囊囊壳以明胶甘油水(3:1:2)比例制备。实施例3称取下列重量份(kg)的原料药蜂皇浆冻干粉3、茶花粉20、香茶菜35、鸡内金45该制剂的制备方法为a.先将茶花粉、鸡内金60'C干燥，粉碎，过100目筛，得细粉A待用；b.将香茶菜粉碎，过24目筛，加8倍量水煎煮1小时，滤过，滤液浓缩至6(TC时相对密度为1.30的稠膏，6(TC干燥，粉碎，过100目筛，得细粉B待用；c.将蜂皇浆冻干粉细粉A、B混合均匀，加入0.01倍量的硬脂酸镁混匀，制粒，干燥，10整粒，压片，得10000片，即得。实施例4称取下列重量份(kg)的原料药蜂皇浆冻干粉30、茶花粉4、香茶菜5、鸡内金5该制剂的制备方法为a.先将茶花粉、鸡内金6(TC干燥，粉碎，过100目筛，得细粉A待用；b.将香茶菜粉碎，过24目筛，加8倍量水煎煮2小时，滤过，滤液浓縮至6(TC时相对密度为1.28的稠膏，60。C干燥，粉碎，过100目筛，得细粉B待用；c.将蜂皇浆冻干粉细粉A、B混合均匀，加入蔗糖3kg、山梨酸鉀0.1kg,加水调整总量至IOL，搅匀，灌装，即得。实施例5称取下列重量份(kg)的原料药蜂皇浆冻干粉10茶花粉6香茶菜10鸡内金20该制剂的制备方法为a.先将茶花粉、鸡内金6(TC干燥，粉碎，过100目筛，得细粉A待用；b.将香茶菜粉碎，过24目筛，加8倍量水煎煮2小时，滤过，滤液浓縮至6(TC时相对密度为1.252的稠膏，60。C干燥，粉碎，过100目筛，得细粉B待用；c.将蜂皇浆冻干粉细粉A、B混合均匀，装胶囊，即得。权利要求1.一种舒肝健脾，益气活血的中药组合物，其特征在于该组合物是由下述重量份的原料药制成的蜂皇浆冻干粉3-20重量份、茶花粉3-20重量份、香茶菜5-25重量份、鸡内金10-40重量份。2.如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于该组合物是由下述重量份的原料药制成的蜂皇浆冻干粉5-15重量份、茶花粉3-10重量份、香茶菜5-15重量份、鸡内金10-30重量份。3.如权利要求2所述的中药组合物，其特征在于该组合物是由下述重量份的原料药制成的蜂皇浆冻干粉10重量份、茶花粉6重量份、香茶菜10重量份、鸡内金20重量份。4.如权利要求1_3任一项所述的中药组合物的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤a.先将茶花粉、鸡内金60'C低温干燥，粉碎，得细粉A待用；b.将香茶菜粉碎，过24目筛，加水煎煮1一3小时，滤过，滤液浓縮至60'C时相对密度为1.25-1.30的稠膏，干燥，粉碎，过筛，得细粉B待用；c.将蜂皇浆冻干粉及细粉A、B混合均匀，按常规工艺加入辅料制成片剂、胶囊、口服液、软胶囊、颗粒剂等临床可接受的剂型；所述辅料包括溶剂、崩解剂、矫味剂、防腐剂、着色剂、粘合剂、润滑剂.、基质等。5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于步骤a中的干燥温度为60'C，粉碎粒度为100目。6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于步骤b中煎煮加水量为8倍量，煎煮时间为2小时，稠膏干燥温度为60'C，粉碎粒度为100目。全文摘要本发明公开了一种舒肝健脾，益气活血的中药组合物及其制备方法，该组合物是由下述重量份的原料药制成的蜂皇浆冻干粉、茶花粉、香茶菜、鸡内金。本发明药物具有明显改善肝病症状，恢复肝功能、促进蛋白合成、抑制肝纤维化指标的作用，对治疗慢性乙型活动性肝炎早期肝硬化有较好疗效。文档编号A61K36/82GK101683437SQ20081021165公开日2010年3月31日申请日期2008年9月22日优先权日2008年9月22日发明者付建家,付立家申请人:北京亚东生物制药有限公司