专利名称：：一种群孔释放的盐酸地尔硫卓择时控释片及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种群孔释放的盐酸地尔硫卓择时释放控释片及其制备方法，属于药物制剂
技术领域：
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背景技术：
：盐酸地尔硫卓，也称作恬尔心，硫氮卓酮、合心爽、蒂尔丁。化学名顺-(+)-5-[(2-二甲氨基)乙基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-2，3-二氢-1，5-苯丙硫氮杂卓_4(5H)-酮盐酸盐。盐酸地尔硫卓为非二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂，具有如下作用(1)对心肌缺血的作用通过扩张冠状动脉主干及侧枝、抑制冠脉痉挛，从而增加心肌缺血部分的血流量。在减轻心脏后负荷、降低心率和不减少心输出量的同时降低心肌耗氧量。通过抑制过多钙离子流入缺血心肌细胞，保护心肌细胞，改善能量代谢，縮小缺血区面积。(2)对血压的作用对正常血压无显著影响，在降低患者血压同时不减少脑、肾的血流量。并能抑制高血压导致的心肌肥大和血管壁的增厚。(3)对心脏传导系统的作用对窦房结-希氏束(A-H)传导稍有延长，对希氏束-浦肯野纤维(A-V)间传导无显著影响。盐酸地尔硫卓被广泛应用于心绞痛和高血压的长期治疗。2000年发表的N0RDIL研究首次采用前瞻性、干预性、随机对照大规模试验对地尔硫卓预防高血压病人心血管事件的效果进行评价。结果证实地尔硫卓用于高血压基础治疗对减少心血管事件发生具有与利尿剂和/或P阻滞剂同样的效果；对减少心血管并发症的发生明显优于二氢吡啶类钙拮抗剂；以地尔硫卓为基础治疗轻、中度高血压病，比利尿剂/13阻滞剂为基础的常规疗法的所有脑卒中发生率显著减少20%。这对于像中国、日本等脑卒中高发国家高血压治疗具有重要的临床意义。另外有研究表明，地尔硫卓适于更广泛的高血压患者使用，如合并糖尿病、心绞痛及有心肌梗死病史的高血压高危患者。当盐酸地尔硫卓作为心绞痛和高血压的长期治疗药物使用时，为了更好地发挥药效，需要考虑以下的临床研究结果。临床实践和时辰药理学研究表明，人体血压呈现明显的生理节律波动性。高血压病人醒来时，体内儿茶酚胺释放迅速增加，心率加快，血压升高。因此心绞痛、高血压在这一时间段的发病率高于其他时段，同时时辰药理学研究表明，高血压药物的最佳给药时间是凌晨3点左右。然而通常的药物制剂不能适应人体血压节律性变化。依据此原理，开发了盐酸地尔硫卓择时释放渗透泵控释片，该控释片在夜间io点服用，第二天凌晨2-3点左右开始释放药物，在清晨6点达到治疗血药浓度，发挥药物的治疗作用。该药的服用时间与释放时间有一个与生理周期相配的时间间隔，对于节律性发病的高血压，克服了传统的恒速释放控释制剂忽略了疾病节律性的不足，对心绞痛、高血压等疾病具有良好的治疗效果。
发明内容本发明一个目的是提供一种群孔释放的盐酸地尔硫卓择时释放控释片。该控释片具有择时释放特性，患者服药后，药物延迟4小时释放，产生的血药浓度与人体的生理节律相符合。本发明另一目的是提供了所述的群孔释放的盐酸地尔硫卓择时释放控释片的制备方法。本发明提供的盐酸地尔硫卓控释片由片芯和包裹在片芯外侧的控释层组成。所述的片芯包含盐酸地尔硫卓、填充剂、渗透压活性物质；控释层包含成膜材料、增塑剂和致孔剂。本发明发现，致孔剂的用量和控释层的包衣增重对盐酸地尔硫卓的起始释放时间有显著影响。在实施例1片芯的基础上对PEG6000在控释层中的比例和控释层包衣增重对盐酸地尔硫卓的起始释放时间进行了考察，界定释放度小于5%，且后一个小时的释放度大于5%的时间点为起始释放时间点；以包衣后控释片的平均重量减去片芯的平均重量为包衣增重，以包衣增重相对片芯的重量比为控释层相对片芯的比例。控释层的处方及释放结果见下表。<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>结果表明，PEG占控释层的比例在19.5%29.8%的范围内、控释层包衣增重在15.1%25.7%的范围内，可以控制起始释放的时间在4小时。因此，优选致孔剂重量占控释膜重量的20%_29%，优选控释层重量占片芯重量的16%-24%。此外，本发明还进一步发现，渗透压活性物质的用量对释放有很大影响。PEG在处方中的比例大于25%时，增加NaCL的用量，释放加快；在控释层中PEG的用量小于25%时，增加NaCL的用量，释放变慢。试验设计及释放度测定结果见下表。处方试验1试验2试验3试验4试验5试验6试验7地尔硫卓90909090909090微晶纤维素60605050606065NaCL40304040403025硬脂酸镁2222222促使性网上303030丙酮100010001000PEG6000131110增塑剂333控释层增重18%片重192182182182192182178NaCL比例％20.816.522.022.020.816.514.0填充剂比例%31.333.027.527.531.333.035.7PEG比例％28.325.023.3试验的释放度测定结果(％)时间试验l试验2试验3试验4试验5试验6试验72h0.10.40.30.40.30.30.44h0.92.11.00.90.82.23.58h32.331.822.035.333.940.542.512h62.458.247.058.659.863.565.416h85.883.374.371.372.975.977.824h97.398.380.383.984.989.293.2本发明优选地渗透压活性物质的重量占片芯重量在14%_20%之间，填充剂的用量应占片芯重量的28%_36%之间。优选地，上述所述的盐酸地尔硫卓控释片，其中所述的成膜材料为醋酸纤维素，所述的致孔剂选自聚乙二醇。优选地，上述所述的盐酸地尔硫卓控释片，其中所述的控释层还包含增塑剂。优选地，上述所述的盐酸地尔硫卓控释片，其中所述的增塑剂选自柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸酯中的一种或几种。优选地，上述的盐酸地尔硫卓控释片，其中所述的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、蔗糖、聚合糖和磷酸钙中的一种或几种。优选地，上述所述的盐酸地尔硫卓控释片，其中所述的渗透压活性物质选自氯化钠、氯化钾、甘露醇和山梨醇中的一种或几种。优选地，上述的盐酸地尔硫卓控释片，其中所述的润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、氢化植物油和硬脂富马酸钠中的一种或几种。优选地，本发明所述的盐酸地尔硫卓控释片，其中所述的控释片中盐酸地尔硫卓开始释放时间延迟约3-4小时，优选延迟约4小时，24小时药物释放不低于80%，释放近完全。本发明另一方面还提供了一种制备所述控释片的方法，该方法包括以下步骤a.制粒首先将盐酸地尔硫卓、填充剂和渗透压活性物质置造粒机中混合均匀，加入粘合剂制成颗粒，经干燥、整粒后备用；b.压片将步骤a得到的颗粒与润滑剂混合均匀，并进行压片，得到片芯；c.配制控释层包衣液将所述的成膜材料、致孔剂和任选的增塑剂与溶剂混合，得到包衣液，优选地，其中所述的溶剂为丙酮或含有少量水的丙酮溶液；d.包控释层用步骤C得到的包衣液对步骤b得到的片芯进行包衣，直到控释膜重量为片芯重量15%_21%，得到控释片的半成品；e.控释层老化将步骤d得到的控释片的半成品干燥，去除其中的溶剂，得到所述的控释片。优选地，所述的步骤a在湿法制粒机中或流化床中进行，所述的步骤d在高效包衣机中进行。本发明在申请人在先专利申请CN1923184A基础上作出的优选发明。本发明经过反复多次实验，令人意外地发现，通过确定群孔释放的盐酸地尔硫卓控释片中的致孔剂和控释膜的合适重量，从而达到患者服药后药物延迟约4小时开始释放，同时在24小时之内将药物释放近完全，产生的血药浓度与人体的生理节律相符合的目的。进一步地，本发明还通过控制控释片片芯中渗透压活性物质和填充剂的量，能够更好地起到控制延迟释放的作用。本发明首次使用群孔释放的方式制备出具有择时释放功能的渗透泵控释片，是群孔释放技术和基础渗透泵控释片制备技术的结合，意想不到的是，这两项技术的结合，不但保留了原有技术的效果，更重要的是产生了延迟释放效果，具有择时释放的作用。由于本品的药物释放具有与人体血压生理周期相配的时间间隔，可以根据人体血压的生理节律释放药物，满足临床上时辰治疗的需要。此外，本发明还具有以下效果简化了生产工序本产品的制备工艺不需要激光打孔，简化了生产工序有利于实现渗透泵控释片的产业化生产。6不需要新的设备投入本项目提供了一种无需进行激光打孔的择时释放渗透泵控释片，节省激光打孔设备的投入IOOO万；本品在常规的片剂生产车间既可以生产，不需要添置新的设备，特别适合于中国制药企业现有的生产条件。提高了药品的安全性由于采用群孔释放的方式，避免了单一释药孔容易被食物堵塞的风险，不会方式释药孔被食物赌赛后片芯渗透压无法释放，导致控释膜爆裂，药物突释，大量的药物快速放出，迅速达到中毒浓度的问题，大大提高了制剂的安全性。减少了生产环节与激光打孔的基础渗透泵相比，减少了激光打孔环节和人工检查多打孔样品和漏打孔样品两个生产环节；大大縮短了生产周期、降低人工成本和生产成本、提高了成品率。生产周期縮短激光打孔渗透泵控释片从投料到制成控释片需要3天，人工检查多打孔和漏打孔样品时，每批样品以50万片计，需要工人凭肉眼检查7天时间，共需要10天时间。本产品不需要激光打孔，每批样品的生产时间縮短为3天，大大縮短了生产周期，降低了劳动强度。工艺重复性提高本项目的生产过程与基础渗透泵比较减少了2个生产环节，与双层渗透泵控释片比较，减少了5个生产环节，生产更加容易控制，工业化生产可以很容易重复生产出质量始终如一的产品。成本降低由于不需要进行激光打孔和激光打孔设备的添置、生产车间的改造、生产周期短等，大大降低了电力消耗，人力消耗等生产过程的直接成本，提高了工人单位时间的产出率，工作效率大大提高。图1实施例1和实施例2的释放曲线图2实施例3的释放曲线具体实施例方式本发明用具体实施方式进行详细说明，以下实施例并不构成对本发明的的限制。实施例1片芯处方盐酸地尔硫卓90g微晶纤维素60g氯化钠40g硬脂酸镁2g15%的聚维酮水溶液适量_控释膜处方醋酸纤维素聚乙二醇癸二酸二丁都制成1000片20g8.2.0g丙酮800(ml)水40g制备方法(1)粉碎取氯化钠粉碎备用；(2)制粒取处方量的盐酸地尔硫卓、氯化钠细粉和微晶纤维素放入制粒机中混合均匀，以15%聚维酮溶液为粘合剂，制粒，湿颗粒在4(TC干燥，整粒；将制得的颗粒与硬脂酸镁混合均匀备用；(3)压片取混合均匀的颗粒，用直径8mm的圆形浅凹冲压片，硬度控制在6kg左右；(4)配制控释层包衣液将醋酸纤维素加入丙酮中，浸泡，搅拌使全部溶解，备用；取聚乙二醇加入到水中，搅拌使溶解，加入到前面所述的醋酸纤维素-丙酮溶液中，再加入癸二酸二丁酯，混合均匀，备用；(5)将制得的片芯置高效包衣机中，进风温度控制在35t:以下，喷入控释层包衣液，片床温度保持在3(TC以下，直到控释膜的重量为片芯重的15%;(6)控释层老化取包衣后的控释片置4(TC恒温干燥箱中，干燥12小时，去除丙酮。实施例2片芯配方盐酸地尔硫卓90g乳糖30g微晶纤维素30g山梨醇50g硬脂酸镁2g15%聚维酮溶液适量控释层包衣液配方醋酸纤维素20g聚乙二醇8g拧檬酸三乙酯2.丙酮800(ml)水40g制备方法(1)制粒将盐酸地尔硫卓、乳糖、微晶纤维素、氯化钠细粉放入流化床中混合均匀，用15%聚维酮水溶液为粘合剂顶喷制粒，加入硬脂酸镁混合均匀；(2)压片用直径8mm圆形浅凹冲压片，硬度控制在7kg;(3)配制控释层包衣液将醋酸纤维素加入丙酮中，浸泡，使全部溶解，加入聚乙二醇，搅拌使其溶解，再加入柠檬酸三乙酯，混合均匀，备用；(4)控释层包衣将制得的片芯置高效包衣机中，进风温度控制在35t:以下，喷入包衣液，形成控释膜，片床温度保持在3(TC以下，直到控释膜重量为片芯重量的19%;(5)老化取包控释层的控释片置干燥箱中，在405(TC干燥，去除丙酮。8实施例3片芯配方盐酸地尔硫卓90g微晶纤维素60g氯化钠25g硬脂酸镁2g15%聚维酮溶液适量控释层包衣液配方醋酸纤维素30g聚乙二醇600010g癸二酸二丁酯3g丙酮900(g)水30g制备方法(1)制粒将盐酸地尔硫卓、微晶纤维素、氯化钠细粉放入制粒机中混合均匀，用15%聚维酮水溶液为粘合剂制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸镁混合均匀；(2)压片用直径8mm圆形浅凹冲压片，硬度控制在67kg;(3)配制控释层包衣液将醋酸纤维素加入丙酮中，浸泡，使全部溶解，加入聚乙二醇，搅拌使其溶解，再加入癸二酸二丁酯，混合均匀，备用；(4)控释层包衣将制得的片芯置高效包衣机中，进风温度控制在3(TC以下，喷入包衣液，形成控释膜，片床温度保持在2『C以下，直到控释膜重量为片芯重量的18%;(5)老化取包控释层的控释片置干燥箱中，在405(TC干燥，去除丙酮。释放度的测定释放度测定方法采用中国药典规定的释放度测定第一法测定盐酸地尔硫卓择时控释片的释放度。采用溶出度测定第一法装置，以水900ml为释放介质，转速为每分钟100转，在4、8U2、16、和24小时取样，用紫外分光光度法在236nm的波长处测定样品与对照品的吸光度，法计算出不同时间的释放量。[ono]实施例的释放度测定结果(％)时间(h)248121624实施例10.20.536.365.678.294.4实施例20.20.422.752.168.690.3实施例30.43.342.664.580.095.19权利要求一种群孔释放的盐酸地尔硫卓择时控释片，该控释片由片芯和控释膜组成，所述的片芯包含盐酸地尔硫卓、填充剂和渗透压活性物质，所述的控释膜包含成膜材料和致孔剂，其特征在于所述控释膜中致孔剂重量占控释膜重量的20％-29％，控释膜重量占片芯重量的16％-24％。2.根据权利要求1所述的盐酸地尔硫卓控释片，其特征在于所述的片芯中渗透压活性物质重量占片芯重量的14%_20%，填充剂重量占片芯重量的28%36%。3.根据权利要求1-2中任一项所述的盐酸地尔硫卓控释片，其中所述的成膜材料为醋酸纤维素，所述的致孔剂为聚乙二醇和/或聚维酮。4.根据权利要求1-3中任一项所述的盐酸地尔硫卓控释片，其中所述的控释膜还包含增塑剂，优选地，所述的增塑剂选自柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸酯、丙三醇和丙二醇中的一种或几种。5.根据权利要求1-4中任一项所述的盐酸地尔硫卓控释片，其中所述的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、蔗糖和聚合糖中的一种或几种。6.根据权利要求1-5中任一项所述的盐酸地尔硫卓控释片，其中所述的渗透压活性物质选自氯化钠、氯化钾、甘露醇和山梨醇中的一种或几种。7.根据权利要求1-6中任一项所述的盐酸地尔硫卓控释片，其中所述的片芯还包含润滑剂和粘合剂，优选地，所述的润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、氢化植物油和硬脂富马酸钠中的一种或几种，优选地，所述的粘合剂为聚维酮。8.根据权利要求1-7中任一项所述的盐酸地尔硫卓控释片，其中所述的控释片中盐酸地尔硫卓开始释放时间延迟约3-4小时，24小时药物释放不低于80%。9.一种制备权利要求1-8中任一项所述盐酸地尔硫卓控释片的方法，该方法包括以下步骤a.首先将盐酸地尔硫卓、填充剂和渗透压活性物质进行混合，加入粘合剂制成颗粒；b.将步骤a得到的颗粒与润滑剂混合均匀，并进行压片，得到片芯；c.将成膜材料、致孔剂和任选存在的增塑剂与溶剂混合，得到包衣液；d.用步骤c得到的包衣液向步骤b得到的片芯进行包衣，得到控释片的半成品；e.将步骤d得到的控释片的半成品干燥，去除其中的溶剂，得到所述的控释片。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述的溶剂为丙酮或丙酮-水的混合溶液；11.根据权利要求9所述的方法，其中所述的步骤a在湿法制粒机中或流化床中进行，所述的步骤d在包衣机中进行。全文摘要本发明提供了一种群孔释放的盐酸地尔硫卓择时控释片，该控释片由片芯和控释膜组成，所述的片芯包含盐酸地尔硫卓、填充剂、渗透压活性物质，控释膜包含成膜材料和致孔剂，其特征在于所述的致孔剂重量占控释膜重量的20％-29％，所述控释膜重量占片芯重量的16％-24％。该控释片具有在4小时开始释放药物，同时在24小时之内将药物释放完全的效果。本发明还提供了该控释片的制备方法。文档编号A61P9/12GK101766581SQ20081024673公开日2010年7月7日申请日期2008年12月30日优先权日2008年12月30日发明者王锦刚,蒋海松申请人:北京科信必成医药科技发展有限公司