专利名称：：一种布拉他辛抗艾滋病病毒的外用贴剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种抗艾滋病病毒的外用给药制剂，具体来说是一种抗艾滋病病毒的外用贴剂。
背景技术：
：艾滋病，医学全名为"获得性免疫缺陷综合症"，是人体感染了人类免疫缺陷病毒，又称艾滋病病毒所导致的传染病。艾滋病病毒简称HIV，是一种能攻击人体免疫系统的病毒。它把人体免疫系统中最重要的T4淋巴细胞作为攻击目标，大量吞噬、破坏T4淋巴细胞，从而破坏人的免疫系统，最终使免疫系统崩渍，使人体因丧失对各种疾病的抵抗能力而发病并死亡。近年来，艾滋病在世界范围内的传播越来越迅猛，严重威胁着人类的健康和社会的发展，已成为威胁人们健康的第四大杀手，已引起世界卫生组织及各国政府的高度重视。HIV繁殖过程分一般为9个步骤吸附，穿入，脱壳，早期蛋白合成，病毒基因组的核酸的复制，晚期蛋白的合成，核壳体装配，病毒体成熟，释放。从理论上来说，上述步骤都能够作为筛选抗HIV药物的靶点，并且每一个步骤都发现了许多相应的抑制剂，不同类型的化合物被相继研究和应用于抗HIV。然而，其中病毒基因组核酸的复制和蛋白质的合成是HIV繁殖最关键的步骤，且需要有某些特异性酶的参与，因此抗HIV药物的研制热点主要集中在寻找这些特异性酶的抑制剂方面，包括反转录酶(RT)抑制剂，蛋白质合成抑制剂，反转录启动因子(TAT)抑制剂。现阶段，已经成功地研制出了反转录酶(RT)抑制剂和蛋白质合成抑制剂抗HIV药物。但是，单独使用这些药物的时候，不但会产生耐药性，还会有一定的不良反应，使用受到限制。国内曾有人提出利用布拉他辛(bullatacin)制备抑制艾滋病病毒药物的应用(CN1460473A)，其作用机理完全不同于目前临床治疗HIV感染/艾滋病及其他病毒性感染的治疗药物。此种理论认为，被HIV感染的细胞被激活复制子病毒，需要大量的营养物质来合成其DNA、RNA和蛋白质，同时也需大量的葡萄糖在线粒体内通过TAC循环转化为能源ATP来推动这些生命活动，因此，被HIV感染的细胞一样需要通过比正常细胞更加频繁的胞内外的物质交换来摄取这些营养物质和葡萄糖，这样就为药物选择性地进入被HIV感染的细胞创造了条件。药物分子进入线粒体阻断了细胞呼吸链，ATP的合成被中止，从而导致被HIV感染的细胞走向凋亡，细胞(病毒)的DNA、RNA、蛋白质被细胞内各种内切酶、水解酶所降解、清除。CN1460473A提出的药物剂型是针剂或乳剂。但在实施过程中因生产工艺存在问题，对药物的剂量无法控制，临床上安全性、有效性、可控性得不到保证，故难以推广应用。传统的外用贴剂主要黑膏药和橡胶膏。黑膏药含有大量的氧化铅，毒性大；橡胶膏对皮肤刺激性大，过敏反应现象严重。除此之外，使用黑膏药和橡胶膏后会产生污染衣物、揭药困难、皮肤不舒适等等不利的方面，都直接影响到了患者使用。
发明内容本发明所要解决的技术问题就是提供一种布拉他辛抗艾滋病病毒的外用贴剂，它既解决了以往抗肿瘤药物口服或静脉给药毒副作用大的缺点，又克服了传统外用贴剂对皮肤刺激性大和具有一定毒性的缺点，并降低了经济成本。为了解决上述问题，本发明提供了一种布拉他辛抗艾滋病病毒的外用贴剂，它包括背衬层、药物储库和防粘层，药物储库以高分子凝胶作为粘胶剂，含调配好的布拉他辛药液。布拉他辛药液是将布拉他辛部位药精品溶解在无水乙醇和丙二醇的混合液中，充分搅拌，混合均匀而得。混合液中的无水乙醇和丙二醇的体积比为l:1。布拉他辛部位药的精品与混合液的重量比为l:11:10。高分子凝胶为丙烯酸酯压敏胶。防粘层为经硅油防粘处理的聚酯膜。布拉他辛抗艾滋病病毒的外用贴剂的制备方法，它包括如下步骤(1)配料将含布拉他辛部位药精品溶解在体积比为l:l的无水乙醇和丙二醇的混合液中，布拉他辛部位药精品与混合液的重量比为l:11:10，充分搅拌，充分搅拌，使其混合均匀；(2)制胶采用丙烯酸酯压敏胶的生产工艺制得压敏胶；(3)涂布将布拉他辛部位药精品、无水乙醇和丙二醇的混合液与加热熔融后的压敏胶混匀，涂布于防粘层上，再覆盖上背衬层；(4)切片切成合适的尺寸(5X7cm、7X10cm、9X12cm等规格)；干燥冷却使药物有效成分最大限度地保留，增强药效；包装用铝塑复合膜密封。与现有技术相比，本发明具有如下优点(1)本发明所述的外用贴剂，它选用番荔枝植物中提取的新天然物质布拉他辛为主要成份，与现有的化学合成的抗艾滋病病毒药物相比，毒副作用大大减低。(2)本发明布拉他辛抗艾滋病病毒外用贴剂毒副作用小，安全性高，而以往的抗艾滋病病毒口服或静脉药物毒副作用大，约l/3人难坚持到疗程治疗结束。(3)本发明采用了外用贴剂，克服了现有抗肿瘤药物口服或静脉给药的缺点，大大减低了药物的毒副作用。(4)本发明的疗效特点不同，布拉他辛的外用给药制剂它降低了患者体内病毒载量，提升免疫功能，改善相关并发症。而以往的则是降低患者体内病毒载量。(5)本发明以丙烯酸酯压敏胶为粘胶剂，对药物负载能力强，药物包容量大，含水量高、生物相容性好，与皮肤亲合力强，在透气性及对皮肤黏附性、刺激性、保湿性方面，都优于传统的黑膏药和橡胶膏，用此工艺制得的贴剂，透气性更强，患者贴后感觉柔软舒适，粘附性适宜，揭扯无痛感，并将过敏现象降低到最低限度。(6)本发明疗效迅速(30分钟2小时见效)，药效持久平稳，可控性强，若需中断给药，只需揭去贴剂即可，十分方便。同时还具有药效持久平稳，药物生物利用度高等优点。(7)本发明的贴剂在生产中不使用汽油及其它有毒有害的有机溶剂，既保障了药品生产安全，减少了对生产工人的身体危害，又不造成对环境的污染。(8)本发明使用高分子凝胶为药物载体，无纺布为凝胶药物的支持体的外用贴剂，通过溶剂进行扩散到患者的皮肤，进入真皮和皮下组织，通过毛细血管和淋巴管将药物送到治疗部位去，达到治疗的目的。通过给药面积的调整控制给药剂量，持续稳定释放药物。避免了药物对肝脏、胃肠道的过敏反应，减少了药物引起的个体差异，在使用上更方便安全。与注射剂相比，极大地降低了药物注入人体后所产生的毒副作用。具体实施方式实施例l:布拉他辛抗艾滋病病毒的外用贴剂，它包括背衬层、药物储库和防粘层，选用透气良好的棉质医用无纺布为背衬层，药物储库以高分子凝胶-丙烯酸酯压敏胶作为粘胶剂，含调配好的布拉他辛药液，以经硅油防粘处理的聚酯膜为防粘层。布拉他辛药液是将198克布拉他辛部位药精品溶解在体积比为1:1的无水乙醇和丙二醇的1100ml混合液中，充分搅拌，混合均匀，制成外用贴剂20400贴(尺寸大小:7X10cm)。实施例2:布拉他辛抗艾滋病病毒的外用贴剂的制备方法，它包括如下步骤(1)配料:将198克布拉他辛部位药精品溶解在体积比为1:l的无水乙醇和丙二醇的1100ml混合液中，充分搅拌，使其混合均匀；(2)制胶采用丙烯酸酯压敏胶的生产工艺制得压敏胶；(3)涂布将布拉他辛部位药精品、无水乙醇和丙二醇的混合液与加热熔融后的压敏胶混匀，涂布于防粘层上，再覆盖上背衬层；(4)切片切成合适的尺寸(5X7cm、7X10cm、9X12cm等规格)；干燥冷却、用铝塑复合膜密封包装。6实施例3:以下通过药物临床试验来进一步阐述本发明所述药物的有益效果艾滋病的临床观察试验艾滋病是一种对人体免疫功能进行破坏的传染病，针对艾滋病的治疗是一个长期用药过程，目前，世界上抗HIV病毒药物以口服化学药为主，另有少部分静脉用药。现在已经上市的30多种化学药，普遍毒副作用大，很多患者难以耐受。现有药物均是改善患者的生活质量延长生命为主。我们研究制成的抗艾滋病病毒外用贴剂是世界上首次提出的经皮肤给药的抗HIV病毒药物，用药方便、安全、有效，患者也容易接受和配合。1、受试者的选择(1)根据本次实验的实际条件，根据受试者的CD4指标，结果选择了30例，所有入选者均为血清HIV初筛实验结果阳性，并经WB确认实验阳性。(2)受试者共30人，均是经静脉注射毒品的HIV感染者，平均感染时间》3年，年龄从16岁-45岁，平均年龄为32.4岁，其中男性20人，女性10人。所有受试者除了进行CD4检测外，还进行了心电图、胸片、血常规和肝肾功能的检测，排除有活动性结核及半年内进行过抗病毒治疗的人群，以CD4指标在300IU/ML左右，临床无严重的并发症状者，综合考虑，所选人群有HIV感染者、ARC及AIDS三阶段人群。2、治疗方案(1)用法用量将参试者分为A、B两组，均选择四肢及肚脐部皮肤用药，A组2次/日;B组3次/日。(2)观察时间和治疗方法治疗期连续用药150天，选择肢体皮肤交替用药，直到治疗期结束。3、试验结果(1)CD4/CD8结果分析①A、B组间各数据分析比较第一次用药后外周血T淋巴细胞亚群测定结果(x士s)组别受检人数CD4CD8CD4/CD8A组17472.47±170.781366.29±579.330.42±0.08B组12553.25±203.521368±487.830.39±0.15第二次用药后外周血T淋巴细胞亚群测定结果(x±s)Pll受检人数|CD4+CD4/CD87A组17494.18±207.271429.29±440.590.37±0.13B组11517.73±124.081429.09±468.190.39±0.10第三次用药后外周血T淋巴细胞亚群测定结果(x±s)组别受检人数CD4CD8CD4/CD8A组1751741±217.941575.06±494.210.38±0.14B组11515.91±120.031464.91±505.980.35±0.12第四次用药后外周血T淋巴细胞亚群测定结果(x±s)组别受检人数CD4CD8(〕D4/CD8A组16418.44±172.731413.94±442.09(〕31±0.11B组11564.45±252.721387.91±553.41(〕42±0.13第五次用药后外周血T淋巴细胞亚群测定结果(x±s)组别受检人数CD4CD8CD4/CD8A组15540.47±273.331516.13±559.300.38±0.16B组10552.90±151.231567.80±457.550.37±0.09②A组间各次用药间数据分析结果次数受检人数CD4CD8CD4/CD8第一次17472.47±170.781366.29±579.330.39±0.14第二次17494.18±207.271429.29±440.590.37±0.13第三次17517.41±217.941575.06±494.210.34±0.12第四次16418.43±172.731413.94±442.090.31±0.11第五次15540.47±273.331516.13±559.300.38±0.16③B组间各次用药间数据分析结果次数受检人数CD4CD8CD4/CD8第一次12553.2547±203.521368±487.830.42±0.08第二次11517.73±124.081429.09±468.200.39±0.10第三次11515.91±120.031464.91±505.980.38±0.14第四次11564.45±252.721387.91±553.410.42±0.13第五次10552.90±151.231567.80±457.550.37±0.09(2)病毒载量的变化治疗艾滋病感染者病毒载量情况表<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>4、结论1)、临床体征方面在30人的观察者，其中14人有部分症状，在使用该贴剂后，原有的发热、腹泻、肌肉疼痛、体重和精神状况方面均有不同程度的改善。2)、免疫功能方面一些疾病造成的人体免疫功能受破坏，整个免疫功能的治疗恢复，一般需要2-3年时间。艾滋病是直接破坏人体免疫系统的烈性传染病，免疫功能的恢复则需要更长的时间。本次贴剂的使用只有150天，CD4、CD8普遍呈波动变化。统计学分析，有9人的CD4/CD8比值程上升的趋势，有积极的意义。3)、病毒载量变化方面30例观察者中在试验期内，有5人非药物的原因被淘汰。由于每次采集的血样因素，观察每个周期的病毒载量变化，以减少0.51og为判断标准。第30天。4/27;第60天，2/28;第90天，5/24;第150天，7/22。经过150天的临床使用，有5人下降范围在0.911og-1.351og，平均下降1.031og。治疗过程中病毒载量下降超过O.5log的有ll人，下降范围在0.501og-1.36log，平均下降0.751og。第150天检测无论是病毒载量下降的人数还是下降幅度，都比前几次高，显示病毒的清除速度在加快。权利要求1.一种布拉他辛抗艾滋病病毒的外用贴剂，它包括背衬层、药物储库和防粘层，其特征在于药物储库以高分子凝胶作为粘胶剂，含调配好的布拉他辛药液。2.根据权利要求l所述的布拉他辛抗艾滋病病毒的外用贴剂，其特征在于布拉他辛药液是将布拉他辛部位药精品溶解在无水乙醇和丙二醇的混合液中，充分搅拌，混合均匀而得。3.根据权利要求2所述的布拉他辛抗艾滋病病毒的外用贴剂，其特征在于混合液中的无水乙醇和丙二醇的体积比为l:1。4.根据权利要求2所述的布拉他辛抗艾滋病病毒的外用贴剂，其特征在于布拉他辛部位药精品与混合液的重量比为l:11:10。5.根据权利要求l所述的布拉他辛抗艾滋病病毒的外用贴剂，其特征在于高分子凝胶为丙烯酸酯压敏胶。6.根据权利要求l所述的布拉他辛抗艾滋病病毒的外用贴剂，其特征在于防粘层为经硅油防粘处理的聚酯膜。7.如权利要求l所述的布拉他辛抗艾滋病病毒的外用贴剂的制备方法，它包括如下步骤(1)配料将含布拉他辛部位药的精品溶解在体积比为l:l的无水乙醇和丙二醇的混合液中，布拉他辛部位药精品与混合液的重量比为l:11:10，充分搅拌，充分搅拌，使其混合均匀；(2)制胶采用丙烯酸酯压敏胶的生产工艺制得压敏胶；(3)涂布将布拉他辛部位药无水乙醇、无水乙醇和丙二醇的混合液与加热熔融后的压敏胶混匀，涂布于防粘层上，再覆盖上背衬层；(4)切片、干燥冷却和包装。全文摘要本发明公开了一种布拉他辛抗艾滋病病毒的外用贴剂，它包括背衬层、药物储库和防粘层，选用透气良好的棉质医用无纺布为背衬层，药物储库以高分子凝胶丙烯酸酯压敏胶作为粘胶剂，含调配好的布拉他辛药液，以经硅油防粘处理的聚酯膜为防粘层。本发明既解决了以往抗肿瘤药物口服或静脉给药毒副作用大的缺点，又克服了传统外用贴剂对皮肤刺激性大和具有一定毒性的缺点，并降低了经济成本。文档编号A61K9/70GK101259117SQ200810301358公开日2008年9月10日申请日期2008年4月28日优先权日2008年4月28日发明者周显勇,安张,杨仁洲,杨正强,脱冰林,袁胜伟申请人:贵州正鑫实业有限公司