新的氨基吡咯并[1,2-a]吲哚和氨基哒嗪并[1,6-a]吲哚衍生物、它们的制备方法以及包...的制作方法

专利名称：新的氨基吡咯并[1,2-a]吲哚和氨基哒嗪并[1,6-a]吲哚衍生物、它们的制备方法以及包 ...的制作方法
专利说明新的氨基吡咯并[1，2-a]吲哚和氨基哒嗪并[1，6-a]吲哚衍生物、它们的制备方法以及包含它们的药物组合物 本发明涉及新的氨基吡咯并[1，2-a]吲哚和氨基哒嗪并[1，6-a]吲哚化合物、它们的制备方法以及包含它们的药物组合物。
参考文献提供了大量具有埃布那(eburnane)结构的化合物的实例。特别是专利说明书US 3454583，其提供了长春蔓胺((3α，14β，16α)-(14，15-二氢-14-羟基-象牙烯宁-14-甲酸甲酯))以及该化合物的舒张血管性质。专利申请FR 2433528和FR 2381048提供了新的20，21-二去甲象牙烯宁(dinoreburnamenine)化合物并且申请EP 0287468提供了新的17-氮杂-20，21-二去甲象牙烯宁化合物。专利申请EP 0658557描述了埃布那骨架中14和15位修饰的埃布那化合物。专利申请EP 0563916描述了1H-吲哚-环己烷酰胺化合物。
除了它们是新颖的之外，本发明化合物显示出非常有价值的药理学性质。它们已经显示出是酪氨酸羟化酶的有力的选择性和非选择性诱导剂。
本发明更特别地涉及式(I)化合物、它们的对映异构体、非对映异构体、N-氧化物以及可药用酸或碱加成盐
其中 X表示CO或
R1表示氢、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链氨基(C1-C6)烷基、直链或支链羟基(C1-C6)烷基、芳基-(C1-C6)烷基，其中烷基可以是直链或支链的， R2表示氢、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链氨基(C1-C6)烷基、直链或支链羟基(C1-C6)烷基， 或者R1和R2与它们连接的碳原子一起形成碳-碳键， R3表示氢、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链氨基(C1-C6)烷基、直链或支链羟基(C1-C6)烷基， R4表示氢、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链氨基(C1-C6)烷基、直链或支链羟基(C1-C6)烷基， 或者R3和R4与它们连接的碳原子一起形成碳-碳键， R5表示氢、直链或支链(C1-C6)烷基， R6表示氢、直链或支链(C1-C6)烷基， R7、R8表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、其中烷基可以是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、被一个或多个羟基、氰基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、NR13R14取代的直链或支链(C1-C6)烷基链、被在烷基链中定义的那些相同的取代基取代的直链或支链(C1-C6)链烯基链或者被在烷基链中定义的那些相同的取代基取代的直链或支链(C1-C6)炔基链， 或者， R5和R8与它们连接的碳和氮原子一起形成具有5、6或7个环成员的杂环，其任选被基团R12取代， 或者R6和R7与它们连接的碳和氮原子一起形成具有5、6或7个环成员的杂环，其任选被基团R11取代， 应当理解的是，两组“R5和R8”或“R6和R7”中的必需一组，但是仅有一组与它们连接的碳和氮原子一起形成具有5、6或7个环成员的杂环，其任选被基团R11取代， R9表示氢、卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、羟基、氰基、硝基、直链或支链(C1-C6)多卤烷基、NR15R16或者被一个或多个卤素、一个或多个羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基或NR15R16取代的直链或支链(C1-C6)烷基链， n表示整数0、1、2、3或4， R10表示氢、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、其中烷基可以是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)多卤烷基或者被一个或多个卤素原子、一个或多个羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基或NR15R16取代的直链或支链(C1-C6)烷基链， R11、R12可以是相同的或不同的，表示-COOT或-CH2O-U基团，其中T和U可以是相同的或不同的，表示氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基， R13、R14可以是相同的或不同的，表示氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基，或者与它们连接的氮原子一起形成具有4至8个环成员的任选取代的杂环，在杂环中任选包含双键并且在环系中任选包含第二个选自氧原子和氮原子的杂原子， R15、R16可以是相同的或不同的，表示氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基， 其中 -(3aSR，4SR)-3-苄基-4-乙基-2，3，3a，4-四氢苯并[b]吡啶并[2，3，4-gh]吡咯里嗪(pyrrolizin)-5(1H)-酮， -吡啶并[3’，2’4，5]哒嗪并[1，6-a]吲哚-5(6H)-酮， -6-甲基吡啶并[3’，2’4，5]哒嗪并[1，6-a]吲哚-5(6H)-酮， -6-甲基-1，2，3，4-四氢吡啶并[3’，2’4，5]哒嗪并[1，6-a]吲哚-5(6H)-酮， -(4aR，12bR)-6-甲基-1，2，3，4，4a，12b-六氢吡啶并[3’，2’4，5]哒嗪并[1，6-a]吲哚-5(6H)-酮， -1-甲基-3a，10b-二氢[1，2，3]三唑并[4’，5’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-4(1H)-酮， -1-苄基-3a，10b-二氢[1，2，3]三唑并[4’，5’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-4(1H)-酮， 不形成本发明的部分， 芳基表示苯基或萘基，两个基团都任选被一个或多个卤素原子、硝基、氨基、直链或支链(C1-C6)烷基或者直链或支链(C1-C6)烷氧基取代， 具有5、6或7个环成员的杂环表示具有5、6或7个侧面并且包含一个或两个选自氮和氧的杂原子的饱和的或不饱和的单环基团；可以提及的是吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷和吡啶， 作为具有4至8个环成员的任选取代的杂环，在杂环中任选包含一个或多个双键并且在环系中任选包含第二个选自氧原子和氮原子的杂原子，可以非限制性地提及的是吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、哌嗪和吗啉，其中那些杂环、包括在哌嗪的第二个氮原子上可以任选被一个或多个相同的或不同的选自以下的基团取代直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链羟基(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基和直链或支链氨基(C1-C6)烷基，其中氨基可以任选被一个或两个相同的或不同的直链或支链(C1-C6)烷基取代， α、β、γ和δ表示式(I)化合物中可以存在的手性中心。
在可药用酸中，可以非限制性地提及的是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、樟脑酸等。
在可药用碱中，可以非限制性地提及的是氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁基胺、赖氨酸等。
一个有利的实施方案涉及式(I)化合物，其中R1和R4可以是相同的或不同的，各自表示氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基。
另一个有利的实施方案涉及式(I)化合物，其中R2和R3各自表示氢原子。
本发明的另一个特别方面关注式(I)化合物，其中R1和R2与它们连接的碳原子一起形成碳-碳键。
R9有利地表示氢原子。
n有利地表示整数0。
优选的本发明化合物是式(I)化合物，其中R5和R8与它们连接的碳和氮原子一起形成具有5、6或7个环成员的杂环并且更特别的是具有6个环成员的杂环。
本发明的另一个有利的实施方案涉及式(I)化合物，其中R6和R7与它们连接的碳和氮原子一起形成具有5、6或7个环成员的杂环并且更特别的是具有6个环成员的杂环。
甚至更特别的是，本发明涉及以下式(I)化合物 (4aSR，11aSR，11bRS)-1-甲基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮， (4aSR，11aRS，11bSR)-1-烯丙基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮， (4aSR，11aSR，11bRS)-1-甲基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮， (4aSR，11aSR，11bRS)-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢-1，6，6a-三氮杂苯并[a]芴-5-酮， (4aSR，11aSR，11bRS)-(5-氧代-3，4，4a，11，11a，11b-六氢-2H，5H-吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-1-基)-乙腈， (3aSR，6aRS，10cRS)-4-丙基-(3a，4，5，6，6a，10c-六氢)-3H-1，4，10b-三氮杂荧蒽-2-酮， (3aRS，6aSR，10cRS)-4-丙基-(3a，4，5，6，6a，10c-六氢)-3H-1，4，10b-三氮杂荧蒽-2-酮， (4aSR，11aRS，11bSR)-1-烯丙基-9-甲氧基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮， (4aSR，11aSR，11bRS)-9-氟-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮， (4aSR，11aSR，11bRS)-9-氯-1-甲基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮， 1，9-二甲基-1，2，3，4-四氢吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮， (11aRS)-1，9-二甲基-1，2，3，4，11，11a-六氢吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮， (4aS，11aR，11bS)1-烯丙基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮， (4aR，11aS，11bR)1-烯丙基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮， (3aRS，10bSR，10cRS)-3-苄基-2，3，3a，4，10b，10c-六氢苯并[b]吡啶并[2，3，4-gh]吡咯里嗪-5(1H)-酮， (4aS，11aS，11bR)-1-甲基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮， (4aSR，11aRS，11bSR)-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮， (4aR，11aR，11bS)-1-甲基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮。
优选化合物的对映异构体、非对映异构体、N-氧化物以及可药用酸或碱加成盐组成本发明的完整部分。
跟随化合物名称的表示法(3aRS，10bSR，10cRS)表示获得的产物是外消旋混合物，并且因此两种构象都是可能的；例如 (3aRS，10bSR，10cRS)-3-苄基-2，3，3a，4，10b，10c-六氢苯并[b]吡啶并[2，3，4-gh]吡咯里嗪-5(1H)-酮表示获得的产物(外消旋混合物)包含(3aR，10bS，10cR)-3-苄基-2，3，3a，4，10b，10c-六氢苯并[b]吡啶并[2，3，4-gh]吡咯里嗪-5(1H)-酮和(3aS，10bR，10cS)-3-苄基-2，3，3a，4，10b，10c-六氢苯并[b]吡啶并[2，3，4-gh]吡咯里嗪-5(1H)-酮。
跟随化合物名称的表示法(3aR，10bS，10cR)或(3aS，10bR，10cS)表示获得的产物是旋光纯的对映异构体；例如 (3aR，10bS，10cR)或(3aS，10bR，10cS)-3-苄基-2，3，3a，4，10b，10c-六氢苯并[b]吡啶并[2，3，4-gh]吡咯里嗪-5(1H)-酮表示获得的产物(旋光纯的对映异构体)是(3aR，10bS，10cR)-3-苄基-2，3，3a，4，10b，10c-六氢苯并[b]吡啶并[2，3，4-gh]吡咯里嗪-5(1H)-酮或(3aS，10bR，10cS)-3-苄基-2，3，3a，4，10b，10c-六氢苯并[b]吡啶并[2，3，4-gh]吡咯里嗪-5(1H)-酮。
对映异构体α和对映异构体β应当理解为表示相应外消旋混合物的旋光纯的对映异构体。
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，其特征在于应用式(II)化合物作为原料
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和n如式(I)所定义的，Ra表示氢原子、亚硝基、氨基或羧酸叔丁酯基团， 将式(II)化合物在碱性介质中进行环化反应，得到式(I)化合物，可以根据常规分离技术将其纯化，如果需要，将其转化为它们的可药用酸或碱加成盐，并且根据常规分离技术将其任选分离为它们的异构体。
有利的实施方案涉及制备式(I/a)化合物的方法，所述的式(I/a)化合物是式(I)化合物的特别情况
其中R1、R2、R3、R4、R6、R7、R9、R12和n如式(I)所定义的， 其特征在于应用式(III)化合物作为原料
其中R6、R9和n如式(I)所定义的，并且Boc表示羧酸叔丁酯基团，将其与硼酸三异丙酯在无水介质中反应，得到式(IV)化合物
其中R6、R9、n和Boc如上文所定义的，将其在碱和四(三苯膦)钯的存在下与式(V)化合物反应
其中R12如式(I)所定义的， 得到式(VI)化合物
其中R6、R9、R12、n和Boc如上文所定义的， 将式(VI)化合物 -或者与式(VII)化合物进行烷基化反应 R′7-Hal(VII)， 其中R’7具有式(I)所定义的R7的所有含义，除了氢原子，并且Hal表示卤素原子， 得到式(VIII)化合物
其中R6、R’7、R9、R12、n和Boc如上文所定义的， 将其在三乙胺和氧化铂的存在下与氢进行部分还原反应，得到式(IX)化合物
其中R6、R’7、R9、R12、n和Boc如上文所定义的， 将其在盐酸和氰基硼氢化钠的存在下进行还原，得到具有反式立体化学的式(X)化合物
其中R6、R’7、R9、R12、n和Boc如上文所定义的，γ和δ如式(I)所定义的，并且Hγ和Hδ具有反式立体化学，将其在三氟乙酸的存在下进行脱保护反应，得到式(XI)化合物，
其中R6、R’7、R9、R12和n如上文所定义的， 将其在硼烷-THF络合物和三氟乙酸的存在下进行环化反应，得到式(Ia1)化合物，所述的式(Ia1)化合物是式(I)化合物的特别情况
其中R6、R’7、R9、R12和n如上文所定义的，并且R1和R2如式(I)所定义的， -或者在乙酸和铑催化剂的存在下与氢进行还原反应，分别得到具有(反式，顺式)和(顺式，顺式)立体化学的式(XIIa)和(XIIb)化合物
其中R6、R9、R12、n和Boc如上文所定义的，β、γ和δ如式(I)所定义的，并且Hβ和Hγ在式(XIIa)化合物中具有反式立体化学并且在式(XIIb)化合物中具有顺式立体化学，并且Hγ和Hδ在式(XIIa)和(XIIb)化合物中具有顺式立体化学， 将式(XIIa)和(XIIb)化合物 ●在碱的存在下与上文定义的式(VII)化合物反应，得到式(XIIIa)和(XIIIb)化合物
其中R6、R’7、R9、R12、n和Boc如上文所定义的， 将式(XIIIa)和(XIIIb)化合物 □在三氟乙酸的存在下放置，得到式(Ia2)和(XIVb)化合物，所述的式(Ia2)化合物是式(I)化合物的特别情况
其中R6、R’7、R9、R12和n如上文所定义的， 将式(XIVb)化合物在氢化钠的存在下进行环化反应，得到式(Ia3)化合物，所述的式(Ia3)化合物是式(I)化合物的特别情况
其中R6、R’7、R9、R12和n如上文所定义的， 或者将式(IIIa)化合物 □可选择地在在甲醇中的甲醇钠的存在下放置，得到式(XV)化合物
其中R6、R’7、R9、R12、n和Boc如上文所定义的， 将其在三氟乙酸的存在下进行环化反应，得到式(Ia4)化合物，所述的式(Ia4)化合物是式(I)化合物的特别情况
其中R6、R’7、R9、R12和n如上文所定义的， 或者将式(XIIa)化合物 ●可选择地进行式(XIIIa)和(XIIIb)化合物的相同条件，得到式(XVI)化合物
其中R6、R9、R12和n如上文所定义的， 将式(XVI)化合物 ＊溶于乙酸、水和亚硝酸钠溶液的混合物中，得到式(XVII)化合物
其中R6、R9、R12和n如上文所定义的， 将其依次与上文定义的式(VII)化合物、锌和碳酸铵反应，得到式(Ia5)化合物，所述的式(Ia5)化合物是式(I)化合物的特别情况
其中R6、R’7、R9、R12和n如上文所定义的， 或者将式(XVI)化合物 ＊可选择地在碳酸钾的存在下进行环化反应，得到式(Ia6)化合物，所述的式(Ia6)化合物是式(I)化合物的特别情况
其中R6、R9、R12和n如上文所定义的， 将其在碱性介质中与上文定义的式(VII)化合物进行烷基化反应，得到式(Ia7)化合物，所述的式(Ia7)化合物是式(I)化合物的特别情况
其中R6、R’7、R9、R12和n如上文所定义的， 式(Ia1)至(Ia7)化合物组成式(Ia)化合物，可以根据常规分离技术将其纯化，如果需要，将其转化为它们的可药用酸或碱加成盐，并且根据常规分离技术将其任选分离为它们的异构体。
第二个有利的实施方案涉及制备式(Ib)化合物的方法，所述的式(Ib)化合物是式(I)化合物的特别情况
其中R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R11、X和n如式(I)所定义的，其特征在于应用式(XVIII)化合物作为原料
其中R9、R11和n如上文所定义的， 将其与氰基乙酸甲酯在Pd/C的存在下、在冰乙酸中反应，得到式(XIX)化合物
其中R9、R11和n如上文所定义的， 将其与式(XX)化合物反应 R″7-CHO (XX)， 其中R”7具有式(I)所定义的R7的所有含义，除了氢原子，然后与硼氢化钠或氰基硼氢化钠进行还原，得到式(XXI)化合物
其中R9、R11和n如上文所定义的，并且R’7具有式(I)所定义的R7的所有含义，除了氢原子， 将式(XXI)化合物 -与BH3-THF络合物在THF中反应，然后用三氟乙酸溶解，分别得到具有(反式，顺式)和(反式，反式)立体化学的式(XXIIa)和(XXIIb)化合物
其中R’7、R9、R11和n如上文所定义的，并且Hα和Hβ在式(XXIIa)和(XXIIb)化合物中具有反式立体化学，并且Hβ和Hγ在式(XXIIa)化合物中具有顺式立体化学并且在式(XXIIb)化合物中具有反式立体化学， 将其溶于乙酸、水和亚硝酸钠溶液的混合物中，得到式(XXIIIa)和(XXIIIb)化合物
其中R’7、R9、R11和n如上文所定义的， 将其在碳酸铵和锌的存在下放置，得到式(XXIVa)和(XXIVb)化合物
其中R’7、R9、R11和n如上文所定义的， 将其在氢化钠或溶于己烷的三甲基铝的存在下进行环化反应，得到式(Ib1)和(Ib2)化合物，所述的式(Ib1)和(Ib2)化合物是式(I)化合物的特别情况
其中R’7、R9、R11和n如上文所定义的， 或者将式(XXI)化合物 -可选择地与二叔丁氧基甲酸酐和二甲基氨基吡啶反应，得到式(XXV)化合物
其中R’7、R9、R11和n如上文所定义的，并且Boc表示羧酸叔丁酯基团，将其在氧化铂和氢的存在下进行还原反应，分别得到具有(顺式，顺式)和(顺式，反式)立体化学的式(XXVIa)和(XXVIb)化合物
其中R’7、R9、R11、n和Boc如上文所定义的， 并且Hα和Hβ在式(XXVIa)和(XXVIb)化合物中具有顺式立体化学，并且Hβ和Hγ在式(XXVIa)化合物中具有顺式立体化学并且在式(XXVIb)化合物中具有反式立体化学， 将其在在无水介质中的三氟乙酸的存在下放置，得到式(XXVIIa)和(XXVIIb)化合物
其中R’7、R9、R11和n如上文所定义的， 将其 ●或者在式(XXIVa)和(XXIVb)化合物的相同条件下进行环化反应，得到式(Ib3)和(Ib4)化合物，所述的式(Ib3)和(Ib4)化合物是式(I)化合物的特别情况
其中R’7、R9、R11和n如上文所定义的， ●或者进行式(XXIIa)和(XXIIb)化合物的相同条件，得到式(XXVIIIa)和(XXVIIIb)化合物
其中R’7、R9、R11和n如上文所定义的， 将其进行式(XXIIIa)和(XXIIIb)化合物的相同条件，得到式(Ib5)和(Ib6)化合物，所述的式(Ib5)和(Ib6)化合物是式(I)化合物的特别情况
其中R’7、R9、R11和n如上文所定义的， 式(Ib1)至(Ib6)化合物组成式(Ib)化合物，可以根据常规分离技术将其纯化，如果需要，将其转化为它们的可药用酸或碱加成盐，并且根据常规分离技术将其任选分离为它们的异构体。
式(III)、(V)、(VII)、(XVIII)和(XX)化合物或者是可商购获得的化合物，或者是根据本领域技术人员众所周知的有机合成的常规方法获得的化合物。
式(I)化合物具有有价值的药理学性质，特别是它们是有力的酪氨酸羟化酶(TH)诱导剂。已知酪氨酸羟化酶是限速酶，其特别控制中枢儿茶酚胺能和多巴胺能神经元中的神经递质的合成。那些神经递质的合成速率特别与紧张的脑功能障碍的现象有关，紧张的脑功能障碍构成了人的许多行为病理学，例如焦虑、精神病、抑郁症、紧张等。
由于它们能诱导酪氨酸氢化酶，因此将本发明化合物用于治疗性治疗抑郁症、焦虑、老龄化过程中的记忆障碍和/或神经变性疾病，以及缓解性治疗帕金森病和用于适应紧张。
本发明还涉及药物组合物，该药物组合物包含作为活性成分的至少一种式(I)化合物、其对映异构体、非对映异构体、N-氧化物或其可药用酸或碱加成盐之一，单独或与一种或多种可药用、惰性、无毒赋形剂或载体组合。
由此获得的药物组合物通常以剂型存在。它们可以例如是片剂、糖锭剂、胶囊剂、栓剂或者可注射或可饮用的溶液剂形式，并且可以通过口服、直肠、肌内或非肠道途径施用。
在本发明的药物组合物中，可以更特别提及的是适合口服、非肠道(静脉内、肌内或皮下)、经皮、阴道内、直肠、鼻腔、经舌、含服、眼部或呼吸施用的那些。
用于非肠道注射的本发明的药物组合物特别包括无菌溶液剂，其可以是水性或非水性的分散剂、混悬剂或乳剂，并且还可以是用于重新构成可注射的溶液剂或分散剂的无菌粉剂。
用于固体口服施用的本发明的药物组合物特别包括片剂或糖锭剂、舌下片、小药囊、胶囊剂和颗粒剂，并且用于液体口服、鼻腔或眼部施用的那些特别包括乳剂、溶液剂、混悬剂、滴剂、糖浆剂和气雾剂。
用于直肠或阴道施用的药物组合物优选是栓剂或阴道栓剂(ovule)，并且用于经皮施用的那些特别包括散剂、气雾剂、乳膏剂、软膏剂、凝胶剂和贴剂。
以上提及的药物组合物说明本发明，但不以任何方式限制本发明。
在可药用、惰性、无毒赋形剂或载体中，可以通过实例的方式并且非限制性地涉及稀释剂、溶剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、粘合剂、溶胀剂、崩解剂、阻滞剂、润滑剂、吸收剂、助悬剂、着色剂、矫味剂等。
有用的剂量根据患者的年龄和体重、施用途径、所用的药物组合物、疾病的性质和严重程度以及任何相关治疗的施用而不同。剂量范围为每天0.1mg至100mg，分一次或多次施用。
以下实施例说明本发明，但不以任何方式限制本发明。
所用的原料是已知的产品或根据已知方法制备的产品。多种制备产生合成中间体，其用于制备本发明化合物。
实施例和制备中描述的化合物的结构是根据常规分光光度技术(红外、核磁共振、质谱...)确定的。
熔点是应用TOTTOLI装置(未校正水银柱(emergent column))确定的。当化合物是盐形式时，熔点相应于盐产物的熔点。
制备1(2SR，3SR)-2-(1H-吲哚-2-基)-1-甲基哌啶-3-甲酸甲酯 步骤A1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲哚-2-基-2-硼酸 在0℃、氮气气氛下，将75mL 2M LDA溶液滴加至25g 1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和32.4g硼酸三异丙酯的120mL无水THF溶液中。维持搅拌40分钟，然后加入200mL 2M盐酸水溶液。通过加入氢氧化铵浓溶液将pH调节至pH＝7。分离各相后，将水相用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将有机相收集，用饱和的氯化钠溶液(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。将水加入至残留物中并且将混合物研磨直至硼酸沉淀，将其过滤并且用戊烷洗涤4次，获得29.27g预期产物。
熔点96-98℃。
步骤B2-[(3-甲氧基羰基)吡啶-2-基]吲哚-1-甲酸叔丁酯 在85℃下，将13.46g碳酸钠的50mL水溶液和4.77g四(三苯膦)钯依次加入至9.94g 2-溴烟酸甲酯的170mL DME脱气溶液中。然后滴加12.96g以上步骤A的化合物的50mL乙醇溶液。在85℃下维持搅拌6小时，然后恢复至环境温度并且加入200mL水。分离各相后，将水相用乙醚(2×100mL)萃取。将有机相收集，用饱和的氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。在硅胶柱上进行色谱(环己烷/乙酸乙酯9/1)，获得14.11g预期产物。
熔点83℃ 质谱(ES+，m/z)375(M+Na)+；353(M+H)+ 元素分析 C％ H％ N％ 计算值68.175.727.95 实测值68.035.857.85 步骤C2-(1-叔丁氧基羰基-1H-吲哚-2-基)-3-(甲氧基羰基)-1-甲基-碘化吡啶 将1.40g以上步骤B的化合物和5mL碘甲烷的混合物在环境温度下搅拌4天。然后将反应混合物减压浓缩并且将残留物溶于乙醚中并且过滤，获得1.73g预期产物。
熔点120℃分解 质谱(ES+，m/z)367(M-I) 元素分析 C％H％N％ 计算值51.02 4.69 5.67 实测值50.79 4.88 5.71 步骤D2-[(3-甲氧基羰基)-1-甲基-1，4，5，6-四氢吡啶-2-基]-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯 在氢气气氛下，将1.01g以上步骤C的化合物、0.63mL三乙胺和100mg氧化铂在10mL甲醇中的混合物搅拌3小时。然后将反应混合物经硅藻土过滤并且将滤液浓缩。将残留物溶于二氯甲烷中并且用水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩，获得0.73g预期化合物。
红外(vcm-1)2943(vC-H)；1730(vC＝O酯)；1686(vC＝O氨基甲酸酯)；1597、1581、1545(vC＝C)；1365(δC-H tBu)；1338(vC-N)；1259、1117(δC-H)。
步骤E2-[(2SR，3SR)-3-(甲氧基羰基)-1-甲基哌啶-2-基]-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯 在环境温度下，将2.0g氰基硼氢化钠以每5分钟0.5g分批加入至1.36g以上步骤D的化合物在22mL甲醇和2mL 37％盐酸水溶液中的溶液中。维持搅拌30分钟，然后加入饱和的碳酸钾水溶液。将甲醇在减压下蒸发。将水相用二氯甲烷萃取。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩，获得1.21g预期化合物。
质谱(ES+，m/z)373(M+H)+；317。
红外(vcm-1)2945和2785(vC-H)；1729(vC＝O)；1452(vC＝C)；1369(δC-H tBu)；1322(vC-N)；1157(δC-H)。
步骤F(2SR，3SR)-2-(1H-吲哚-2-基)-1-甲基哌啶-3-甲酸甲酯 将15mL三氟乙酸加入至0.57mg以上步骤E的化合物的5mL二氯甲烷溶液中。将混合物在环境温度下搅拌6小时并且减压浓缩。将残留物溶于水和二氯甲烷中。加入碳酸钾直至水相的pH是碱性。将水相用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。在硅胶柱上进行色谱(二氯甲烷/甲醇98/2)，获得365mg预期化合物。
质谱(ES+，m/z)273(M+H)+。
红外(vcm-1)3386(vN-H)；2946和2789(vC-H)；1721(vC＝O)；1456和1435(vC＝C)；1162(δC-H)。
制备2(SR)-2-[(2RS，3SR)-3-(甲氧基羰基)-1-甲基哌啶-2-基]二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯 步骤A(SR)-2-[(2RS，3SR)-3-(甲氧基羰基)哌啶-2-基]二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯 将6.00g制备1的步骤B的化合物和7.0g 5％铑氧化铝在60mL乙酸中的混合物在环境温度、15巴氢气压力下搅拌20小时。然后将反应混合物通过滤纸过滤。然后将滤纸用甲醇冲洗。将滤液减压浓缩并且将残留物溶于二氯甲烷和水中。加入碳酸钾直至水相的pH是碱性。将各相分离并且将水相用二氯甲烷萃取两次。将有机相合并，经硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。在硅胶柱上进行色谱(二氯甲烷/甲醇95/5)，获得3.49g预期化合物。
熔点79-80℃ 质谱(ES+，m/z)383(M+Na)+；361(M+H)+；305。
元素分析 C％H％ N％ 计算值66.64 7.83 7.77 实测值66.45 7.96 7.67 步骤B(SR)-2-[(2RS，3SR)-3-(甲氧基羰基)-1-甲基哌啶-2-基]二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯 在环境温度下，将0.15mL 37％醛水溶液加入至0.50g以上步骤A的化合物的15mL乙腈溶液中。将溶液在环境温度下搅拌40分钟，然后加入1.5mL乙酸。搅拌10分钟后，分小批加入100mg硼氢化钠。加入最后一份后，将反应混合物在环境温度下搅拌1小时，然后加入水和碳酸钾直至溶液的pH是碱性。然后将溶液用乙酸乙酯萃取三次。将有机相收集，经硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩，获得0.50g预期产物。
红外(vcm-1)2931(vC-H)；1736(vC＝O酯)；1702(vC＝O氨基甲酸酯)；1482(vC＝C)；1368(δC-H)。
制备3(RS)-2-[(2RS，3SR)-3-(甲氧基羰基)哌啶-2-基]二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯 产物是在合成制备2的步骤A的化合物的过程中获得的。在硅胶柱上进行色谱(二氯甲烷/甲醇95/5)，获得0.43g预期产物。
红外(vcm-1)3335(vN-H)；2934(vC-H)；1725(vC＝O酯)；1697(vC＝O氨基甲酸酯)；1483(vC＝C)；1391和1368(δC-H)。
制备4(2RS，3SR)-2-[(SR)-1-亚硝基二氢吲哚-2-基]哌啶-3-甲酸甲酯 步骤A(2RS，3SR)2-[(SR)-二氢吲哚-2-基]哌啶-3-甲酸甲酯 在环境温度下，将15mL三氟乙酸加入至927mg制备2的步骤A的化合物的15mL二氯甲烷溶液中。将混合物在环境温度下搅拌2小时并且减压浓缩。将残留物溶于二氯甲烷和水中。加入碳酸钾直至水相的pH是碱性。将水相用二氯甲烷萃取。将有机相合并，经硫酸钠干燥并且减压浓缩，获得633mg预期产物。
红外(vcm-1)3369(vN-H)；2942和2857(vC-H)；1720(vC＝O)；1485(vC＝C)；1249、1197和1165(vN-C)。
步骤B(2RS，3SR)-2-[(SR)-1-亚硝基二氢吲哚-2-基]哌啶-3-甲酸甲酯 在0℃下，将633mg以上步骤A的化合物溶于6mL乙酸和6mL水的混合物中并且滴加入168mg亚硝酸钠的4mL水溶液。将混合物在0℃下搅拌20分钟，然后加入二氯甲烷。加入碳酸钾直至水相的pH是碱性。将水相用二氯甲烷萃取两次。将有机相收集，经硫酸钠干燥并且减压浓缩。在硅胶柱上进行色谱(二氯甲烷/甲醇99/1)，分离得到538mg预期产物。
红外(vcm-1)3314(vN-H)；2939和2857(vC-H)；1721(vC＝O)；1485和1477(vC＝C)；1430(vN＝O)；1168(vC-N)。
制备5(SR)-2-[(2RS，3SR)-3-(甲氧基羰基)-1-烯丙基哌啶-2-基]二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯 在环境温度下，将0.3mL烯丙基溴和800mg碳酸钾依次加入至440mg制备2的步骤A的化合物的10mL乙腈溶液中。将混合物在环境温度下搅拌3小时，然后加入水。将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。在硅胶柱上进行色谱(环己烷/乙酸乙酯8/2)，分离得到382mg预期产物。
熔点119-121℃ 元素分析 C％ H％ N％ 计算值68.978.056.99 实测值68.858.157.04 制备6(RS)-2-[(2SR，3SR)-3-(甲氧基羰基)-1-烯丙基哌啶-2-基]二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯 将0.80g制备5的化合物的10mL THF溶液加入至甲醇钠的甲醇溶液(通过在0℃下将0.23g钠分小批加入至10mL甲醇中制备)中。将反应混合物在溶剂回流下加热3小时。将反应混合物冷却至环境温度后，加入15mL水；将甲醇和THF通过减压蒸发除去。将产生的溶液用乙酸乙酯萃取两次。将有机相合并，经硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。在硅胶柱上进行色谱(环己烷/乙醚9/1)，分离得到0.58g预期产物。
红外(vcm-1)2929(vC-H)；1732(vC＝O酯)；1698(vC＝O氨基甲酸酯)；1483(vC＝C)；1369(δC-H tBu)。
制备7(2RS，3SR)-2-[(RS)-二氢吲哚-2-基]-1-甲基哌啶-3-甲酸甲酯 步骤A(RS)-2-[(2RS，3SR)-3-(甲氧基羰基)-1-甲基哌啶-2-基]二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯 在环境温度下，将0.12mL 37％甲醛水溶液加入至0.43g制备3的化合物的10mL乙腈溶液中。将溶液在环境温度下搅拌40分钟，然后加入1.0mL乙酸。搅拌10分钟后，分小批加入75mg硼氢化钠。加入最后级分后，将反应混合物在环境温度下搅拌1小时，然后加入水。加入碳酸钾直至溶液的pH是碱性。将溶液用二氯甲烷萃取三次。将有机相合并，经硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩，获得0.37g预期产物。
熔点100-104℃ 红外(vcm-1)2948和2773(vC-H)；1736(vC＝O酯)；1694(vC＝O氨基甲酸酯)；1485(vC＝C)；1390(δC-H tBu)。
步骤B(2RS，3SR)-2-[(RS)-二氢吲哚-2-基]-1-甲基哌啶-3-甲酸甲酯 产物是根据制备4的步骤A的方法获得的，将制备2的步骤A的化合物用以上步骤A的化合物代替。
红外(vcm-1)3396(vN-H)；2939和2858(vC-H)；1727(vC＝O)；1485(vC＝C)。
制备8(1RS，4aRS，9aRS)-(2-丙基-2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-β-咔啉-1-基)乙酸甲酯 步骤A(RS)-(2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)乙酸甲酯 将4.4mL氰基乙酸甲酯和550mg 10％Pd/C加入至8g色胺的150mL冰乙酸溶液中。减压脱气后，将反应混合物在氢气气氛、环境温度下放置，然后搅拌72小时。将悬浮液经硅藻土过滤(洗脱甲醇)。将溶液减压蒸发并且将残留物溶于二氯甲烷和水中。通过加入碳酸钠将水相调节至碱性，pH 10。将有机相回收并且将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，然后减压蒸发。在硅胶上进行快速色谱(乙酸乙酯/甲醇95/5)，获得7.7g预期产物。
熔点98℃ 元素分析 C％ H％ N％ 计算值68.836.6011.47 实测值68.696.7411.34 步骤B(RS)-(2-丙基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)乙酸甲酯 在0℃下，在2.1g以上步骤A的化合物的40mL 95/5甲醇/乙酸混合物溶液中加入1.32mL丙醛，然后在0℃下历经30分钟分批加入1.62g氰基硼氢化钠。将溶液搅拌1小时30分钟并且用二氯甲烷和水稀释；通过加入碳酸钠将水相调节至碱性。将有机相分离并且将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，然后减压蒸发。在硅胶上进行快速色谱(环己烷/乙酸乙酯85/15至8/2)，获得2.2g预期产物。
红外(vcm-1)3403；3351(vN-H)；3042(v＝C-H)；2957；2926；2848(vC-H)；1722(vC＝O)；1608(vC＝C)；1456；1436(δC-H)；1360(vN-C)；1231(vC-O)。
元素分析 C％ H％ N％ 计算值71.307.749.78 实测值71.037.959.59 步骤C(1RS，4aRS，9aRS)-(2-丙基-2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-β-咔啉-1-基)乙酸甲酯 将5.56mL BH3-THF络合物(1M在THF中)加入至1.52g以上步骤B的化合物的40mL无水THF溶液(已经冷却至0℃)中。将溶液在0℃下搅拌1小时30分钟，然后用二氯甲烷和水稀释。将水相调节至碱性，pH 10，并且用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并且减压蒸发。获得1.6g胺硼烷。将胺硼烷溶于16mL TFA中并且将溶液在环境温度下搅拌1小时。将溶剂通过减压蒸发除去，然后将残留物溶于二氯甲烷和水中。应用碳酸钠将水相调节至碱性，pH 10，用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，然后减压蒸发。在硅胶上进行快速色谱(环己烷/乙酸乙酯85/15)，获得305mg预期产物。
熔点41℃。
红外(vcm-1)3261(vN-H)；3033(v＝C-H)；2961；2937；2887；2869；2833(vC-H)；1724(vC＝O)；1612(vC＝C)；1460；1433(δC-H)；1357；1339(vC-N)；1252；1239(vC-O)。
元素分析 C％ H％ N％ 计算值70.808.399.71 实测值70.708.169.63 制备9(1SR，4aRS，9aRS)-(9-氨基-2-丙基-2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-β-咔啉-1-基)乙酸甲酯 步骤A(1SR，4aRS，9aRS)-(2-丙基-2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-β-咔啉-1-基)乙酸甲酯 产物是在合成制备8的步骤C的化合物的过程中获得的。在硅胶柱上进行色谱(环己烷/乙酸乙酯8/2)，获得760mg预期产物。
熔点85℃。
质谱(ESI+，m/z)289.2(M+H+)；311.2(M+Na+)。
元素分析 C％ H％ N％ 计算值70.808.399.71 实测值70.778.529.60 步骤B(1SR，4aRS，9aRS)-(9-亚硝基-2-丙基-2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-β-咔啉-1-基)乙酸甲酯 在0℃下，将160mg NaNO2的3mL水溶液滴加至660mg以上步骤A的化合物的10mL 1/1乙酸/水混合物溶液中。然后将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，随后用二氯甲烷稀释。应用碳酸钠将水相调节至碱性，pH10。将有机相分离并且将水相用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，然后蒸发。在硅胶上进行快速色谱(环己烷/乙酸乙酯8/2)，获得预期产物。
熔点76℃。
红外(vcm-1)2955；2929；2877；2840；2806(vC-H)；1732(vC＝O)；1474；1455(δC-H)；1370；1356(vN-C)；1242；1204(vC-O)。
元素分析 C％ H％ N％ 计算值64.337.3013.24 实测值64.077.4313.05 步骤C(1SR，4aRS，9aRS)-(9-氨基-2-丙基-2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-β-咔啉-1-基)乙酸甲酯 在0℃下，将10mL水、1.89g碳酸铵和1.28g锌加入至700mg以上步骤B的化合物的22mL乙醇溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌1小时30分钟。将悬浮液经过滤器过滤(将不溶物质用二氯甲烷和水洗涤)。将有机相回收并且将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，然后减压蒸发。在硅胶上进行快速色谱(环己烷/乙酸乙酯8/2，然后7/3)，获得250mg预期产物。
熔点82℃。
红外(vcm-1)3307(vN-H)；2957；2922；2860(vC-H)；1731(vC＝O)；1641；1606(vC＝C)；1469；1456(δC-H)；1372(vN-C)；1242；1194(vC-O)。
元素分析 C％ H％ N％ 计算值67.308.3113.85 实测值67.298.4313.79 制备10(1RS，4aSR，9aRS)-(2-丙基-2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-β-咔啉-1-基)乙酸甲酯 步骤A(RS)-(2-丙基-9-叔丁氧基羰基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)乙酸甲酯 将425mg Boc2O和16mg DMAP加入至370mg制备8的步骤B的化合物的7mL无水二氯甲烷溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌3小时，然后减压蒸发。在硅胶上进行快速色谱(环己烷/乙酸乙酯85/15)，获得400mg预期产物。
红外(vcm-1)2930；2873；2849(vC-H)；1726(vC＝O)；1607(vC＝C)；1478；1455(δC-H)；1368(vN-C)；1243；1167(vC-O)。
元素分析 C％ H％ N％ 计算值68.377.827.37 实测值68.457.987.25 步骤B(1RS，4aSR，9aRS)-(2-丙基-9-叔丁氧基羰基-2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-β-咔啉-1-基)乙酸甲酯 将20mg氧化铂加入至200mg以上步骤A的化合物的4.5mL甲醇溶液中。将体系脱气两次，在氢气压下放置，然后在4巴压力下搅拌24小时。再次加入20mg氧化铂，并且将反应混合物再搅拌24小时。将悬浮液经硅藻土过滤(洗脱二氯甲烷)，然后将溶液减压蒸发。在硅胶上进行快速色谱(环己烷/乙酸乙酯9/1)，获得100mg预期产物。
红外(vcm-1)2956；2933；2873(vC-H)；1734；1703(vC＝O)；1603(vC＝C)；1479；1459(δC-H)；1367(vN-C)；1254；1147(vC-O)。
步骤C(1RS，4aSR，9aRS)-(2-丙基-2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-β-咔啉-1-基)乙酸甲酯 在0℃下，将1.5mL三氟乙酸加入至120mg以上步骤B的化合物的1.5mL无水二氯甲烷溶液中。将溶液在0℃下搅拌30分钟，然后在环境温度下搅拌30分钟。将反应混合物减压浓缩，然后将残留物溶于二氯甲烷和水中。应用碳酸钠将水相调节至碱性，pH 10。将有机相回收并且将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，然后减压蒸发，获得85mg预期产物。
红外(vcm-1)3366(vN-H)；2932；2872(vC-H)；1731(vC＝O)；1610(vC＝C)；1543(δN-H)；1484；1464(δC-H)；1371(vN-C)；1250；1200(vC-O)。
制备11(1SR，4aSR，9aRS)-(2-丙基-9-叔丁氧基羰基-2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-β-咔啉-1-基)乙酸甲酯 产物是在合成制备10的步骤B的化合物的过程中获得的。在硅胶柱上进行色谱(环己烷/乙酸乙酯9/1)，获得30mg预期产物。
红外(vcm-1)2933；2872(vC-H)；1737；1690(vC＝O)；1603(vC＝C)；1479；1460(δC-H)；1383；1367(vN-C)；1253；1165(vC-O)。
制备12(1RS，4aSR，9aRS)-(9-亚硝基-2-丙基-2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-β-咔啉-1-基)乙酸甲酯 产物是根据制备9的步骤B的方法获得的，将制备9的步骤A的化合物用制备10的步骤C的化合物代替。
在硅胶上进行快速色谱(环己烷/乙酸乙酯85/15)，获得105mg预期产物。
红外(vcm-1)2953；2872(vC-H)；1735(vC＝O)；1613(vC＝C)；1596(vN＝O)；1482；1466(δC-H)；1363(vN-C)；1218；1192(vC-O)。
制备13(1RS，4aRS，9aRS)-(9-氨基-2-丙基-2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-β-咔啉-1-基)乙酸甲酯 步骤A(1RS，4aRS，9aRS)-(9-亚硝基-2-丙基-2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-β-咔啉-1-基)乙酸甲酯 产物是根据制备9的步骤B的方法获得的，将制备9的步骤A的化合物用制备8的步骤C的化合物代替。
在硅胶上进行快速色谱(环己烷/乙酸乙酯85/15)，获得150mg预期产物。
红外(vcm-1)2955；2932；2872(vC-H)；1737(vC＝O)；1612(vC＝C)；1435(δC-H)；1367(vC-N)；1270；1236(vC-O)。
步骤B(1RS，4aRS，9aRS)-(9-氨基-2-丙基-2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-β-咔啉-1-基)乙酸甲酯 产物是根据制备9的步骤C的方法获得的，将制备9的步骤B的化合物用以上步骤A的化合物代替。
在硅胶上进行快速色谱(环己烷/乙酸乙酯7/3)，获得90mg预期产物。
熔点57℃。
红外(vcm-1)3353(vN-H)；2955；2931；2870；2809(vC-H)；1725(vC＝O)；1458；1436(δC-H)；1360(vC-N)；1264；1235(vC-O)。
元素分析 C％ H％ N％ 计算值67.308.3113.85 实测值67.158.3213.76 制备14(2SR)-5-甲氧基-2-[(2RS，3SR)-3-(甲氧基羰基)-哌啶-2-基]二氢吲哚-甲酸叔丁酯 步骤A5-甲氧基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯 在7g 5-甲氧基吲哚的90mL THF溶液中加入15.57g碳酸二叔丁酯，然后分小批加入8.72g 4-(二甲基氨基)-吡啶。然后将溶液在环境温度下搅拌2小时，随后将反应混合物用100mL水水解。然后将有机相分离并且用乙醚(3×70mL)萃取。将有机相收集，用1M盐酸溶液(150mL)洗涤，然后用饱和的氯化钠溶液洗涤。经硫酸钠干燥并且真空蒸发溶剂后，获得11.76g保护的吲哚。
熔点74-76℃。
步骤B[1-(叔丁氧基羰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-2-基]硼酸 在0℃、氩气气氛下，将26.3mL 2M二异丙基酰胺锂溶液滴加至10g5-甲氧基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和11.41g硼酸三异丙酯的27mL无水THF溶液中。然后将反应混合物恢复至环境温度，维持搅拌1小时。然后将2M盐酸水溶液(70mL)加入至反应混合物中，随后应用氢氧化铵浓溶液将水相的pH调节至7。将各相分离并且将水相用乙酸乙酯(3×70mL)萃取。将有机相收集，然后减压浓缩。将水(50mL)和戊烷(50mL)加入至残留的红色油状物中并且将圆底烧瓶放入超声浴中1小时。然后将该方法形成的沉淀过滤，随后用戊烷洗涤，获得10.88g标题硼酸。
熔点110-112℃。
步骤C5-甲氧基-2-[3-(甲氧基羰基)吡啶-2-基]吲哚-1-甲酸叔丁酯 在85℃下，将4.65g碳酸钠的水(18mL)溶液和1.65g四(三苯膦)钯依次加入至3.09g 2-溴烟酸甲酯的1，2-二甲氧基乙烷(58mL)的脱气溶液中。将反应混合物维持在温度85℃，然后在该温度下滴加包含5.00g步骤B中获得的酸的18mL 1，2-二甲氧基乙烷溶液。在85℃下维持搅拌6小时，然后恢复至环境温度并且加入水(60mL)。将各相分离并且将水相用乙醚(2×60mL)萃取，然后用乙酸乙酯(2×60mL)萃取。将有机相收集，用饱和的氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。将残留物通过在硅胶柱上进行色谱纯化，应用乙酸乙酯/环己烷(25/75)混合物作为洗脱液，获得预期的偶联产物，为油状物形式。
红外(vcm-1)2980(vC-H)；1726(vC＝O)。
步骤D(2SR)-5-甲氧基-2-[(2RS，3SR)-3-(甲氧基羰基)哌啶-2-基]二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯 在环境温度、16巴氢气压力下，将包含5.40g 5-甲氧基-2-[3-(甲氧基羰基)吡啶-2-基]吲哚-1-甲酸叔丁酯和5.90g 5％铑氧化铝在冰乙酸(50mL)中的混合物搅拌16小时。然后将反应混合物经硅藻土过滤，将其用甲醇洗涤。然后将滤液减压浓缩，随后将残留物溶于乙醚(60mL)和水(100mL)中。加入碳酸钾直至获得碱性pH。将各相分离并且将水相用乙醚(60mL)萃取，然后用乙酸乙酯(2×60mL)萃取。将有机相收集，经硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。随后将残留物通过在硅胶柱上进行色谱纯化，应用乙醚作为洗脱液，获得3.65g标题产物。
红外(vcm-1)2934(vC-H)；1725(vC＝O)；1693(vC＝O)。
制备15(2RS)-5-甲氧基-2-[(2RS，3SR)-3-(甲氧基羰基)-哌啶-2-基]二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯 产物是在合成制备14的步骤D的化合物的过程中获得的。
红外(vcm-1)2936(vC-H)；1725(vC＝O)；1691(vC＝O)。
制备16(2SR)-5-氟-2-[(2RS，3SR)-3-(甲氧基羰基)-哌啶-2-基]二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯 产物是根据制备14中描述的类似方法获得的，将5-甲氧基吲哚用5-氟吲哚代替。
红外(vcm-1)2983(vC-H)；1735(vC＝O)。
制备17(2RS)-5-氟-2-[(2RS，3SR)-3-(甲氧基羰基)-哌啶-2-基]二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯 产物是在合成制备16的步骤D的化合物的过程中获得的。
熔点107-108℃。
制备185-氯-2-[3-(甲氧基羰基)吡啶-2-基]吲哚-甲酸叔丁酯 产物是根据制备14的步骤A、B和C中描述的类似方法获得的，将5-甲氧基吲哚用5-氯吲哚代替。
质谱[ES+]m/z＝409[M+Na]+。
制备192-[3-(甲氧基羰基)-1-甲基-1，4，5，6-四氢-吡啶-2-基]-3-甲基吲哚-1-甲酸叔丁酯 步骤A3-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯 在15g 3-甲基吲哚的180mL四氢呋喃溶液中加入50g碳酸二叔丁酯，然后加入21g 4-(二甲基氨基)吡啶。将溶液在氩气气氛下搅拌1小时。随后将反应混合物用水(300mL)水解，并且将有机相分离并且用1M盐酸溶液洗涤，然后用饱和的氯化钠溶液洗涤。经硫酸钠干燥后，真空蒸发溶剂，获得预期产物。
熔点106℃。
步骤B[1-(叔丁氧基羰基)-3-甲基-1H-吲哚-2-基]硼酸 在氩气气氛下，将1.6M正丁基锂的6mL己烷溶液加入至冷却至-78℃的2.1g以上步骤中获得的化合物的25mL无水四氢呋喃溶液中。维持搅拌30分钟，然后加入1.87g硼酸三异丙酯的10mL无水四氢呋喃溶液。将混合物在环境温度下维持搅拌2小时，然后加入水(25mL)。将各相分离后，将水相用乙醚(2×30mL)萃取。将有机相收集，用1M盐酸溶液洗涤并且经硫酸钠干燥。将获得的残留物悬浮于水/戊烷混合物中，过滤并且干燥后获得预期产物。
1H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ(ppm)＝8.15(s，2H)；8.07(d，1H，J＝8Hz)；7.51(d，1H，J＝7Hz)；7.28(d，1H，J＝8Hz)；7.22(t，1H，J＝7Hz)；2.20(s，3H)；1.60(s，9H)。
步骤C2-[3-(甲氧基羰基)吡啶-2-基]-3-甲基吲哚-1-甲酸叔丁酯 产物是根据制备14的步骤C中描述的相同方法获得的，应用以上步骤中描述的硼酸溶液。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ(ppm)＝8.81(dd，1H，J＝1.5 4.8Hz)；8.34(dd，1H，J＝1.88.1Hz)；8.19(d，1H，J＝9.0Hz)；7.55(d，1H，J＝2.1Hz)；7.45(dd，1H，J＝4.87.8Hz)；7.31(dd，1H，J＝2.19.0Hz)；6.57(s，1H)；3.72(s，3H)；1.29(s，9H)。
步骤D[2-[1-(叔丁氧基羰基)-3-甲基-1H-吲哚-2-基]-3-(甲氧基羰基)-1-甲基]碘化吡啶 将1.8g步骤C中获得的化合物和6.9mL碘甲烷的混合物在环境温度下搅拌3天。将获得的沉淀溶于乙醚中并且过滤。将残留物用乙醚洗涤两次，然后用戊烷洗涤最后一次。将残留物真空干燥，获得预期产物。
1H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ(ppm)＝9.46(d，1H，J＝6.5Hz)；9.08(d，1H，J＝8Hz)；8.45(dd，1H，J＝6.5和8Hz)；8.20(d，1H，J＝8Hz)；7.76(d，1H，J＝8Hz)；7.54(t，1H，J＝8Hz)；7.40(t，1H，J＝8Hz)；4.16(s，3H)；3.67(s，3H)；2.03(s，3H)；1.31(s，9H)。
步骤E2-[3-(甲氧基羰基)-1-甲基-1，4，5，6-四氢吡啶-2-基]-3-甲基吲哚-1-甲酸叔丁酯 将2.1g步骤D中获得的化合物、12.8mL三乙胺和187mg氧化铂在32mL甲醇中的混合物在氢气气氛下搅拌3小时。然后将混合物经硅藻土过滤并且将滤液浓缩。将残留物溶于乙醚中并且形成白色沉淀，将其通过过滤除去。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。将获得的残留物通过在硅胶柱上进行色谱纯化，用乙酸乙酯/环己烷(30/70)混合物洗脱，获得预期产物。
熔点124℃。
步骤202-[3-(甲氧基羰基)-1-甲基-1，4，5，6-四氢-吡啶-2-基]-5-甲基吲哚-1-甲酸叔丁酯 产物是根据制备19中描述的相同方法获得的，将5-甲基吲哚用3-甲基吲哚代替。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ(ppm)＝8.08(d，1H，J＝8Hz)；7.27(s，1H)；7.09(d，1H，J＝8Hz)；6.26(s，1H)；3.31(s，3H)；3.20-3.24(m，2H)；2.64-2.70(m，1H)；2.60(s，3H)；2.40(s，3H)；2.28-2.32(m，1H)；1.88-2.02(m，2H)；1.55(s，9H)。
制备21(2RS，3SR)-2-[(SR)-5-甲氧基-1-亚硝基二氢吲哚-2-基]-1-甲基哌啶-3-甲酸甲酯 步骤A(2RS，3SR)-2-[(SR)-5-甲氧基-1-亚硝基二氢吲哚-2-基]哌啶-3-甲酸甲酯 将7.60mL三氟乙酸加入至1.92g制备14的步骤D的化合物的8mL二氯甲烷溶液中。将混合物在环境温度下搅拌6小时，然后减压浓缩。将残留物溶于乙醚中并且将沉淀的盐经过滤器过滤，然后用乙醚洗涤。然后将固体溶于冰乙酸(9.5mL)和水(9.5mL)中。然后在0℃下将包含339mg亚硝酸钠的4.3mL水溶液滴加至反应混合物中。在0℃下搅拌30分钟后，在反应混合物中加入二氯甲烷(20mL)和水(20mL)。然后加入碳酸钾直至水相的pH是碱性。将各相分离并且将水相用二氯甲烷(2×25mL)萃取。将有机相合并，经硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。然后将获得的黄色固体用戊烷-乙醇混合物重结晶，获得预期产物。
熔点152-153℃。
步骤B(2RS，3SR)-2-[(SR)-5-甲氧基-1-亚硝基二氢吲哚-2-基]-1-甲基哌啶-3-甲酸甲酯 在环境温度下，将0.13mL 37％甲醛水溶液加入至包含0.39g以上步骤的化合物的12mL乙腈溶液中。然后将溶液在环境温度下搅拌40分钟，随后加入乙酸(1.35mL)。搅拌10分钟后，分小批加入88mg硼氢化钠。然后将混合物在环境温度下搅拌1小时。然后加入水(30mL)并且将反应混合物用碳酸钾调节至碱性。将水相用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，然后将有机相收集，经硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。随后将获得的残留物通过在硅胶柱上进行色谱纯化，应用乙酸乙酯/甲醇(98/2)混合物作为洗脱液，获得预期产物。
熔点99-100℃。
制备22(2SR，3SR)-2-[(RS)-1-氨基二氢吲哚-2-基]-1-甲基哌啶-3-甲酸甲酯 步骤A(RS)-2-[(2SR，3SR)-3-(甲氧基羰基)哌啶-2-基]二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯 在0℃、氮气气氛下，将0.54g钠分小批加入至25mL甲醇中。一旦钠完全溶解，在环境温度下加入1.68g制备2的步骤A的化合物的25mL甲醇溶液。然后将混合物回流15小时。随后将反应混合物恢复至环境温度，然后减压浓缩。加入水并且将水相用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将有机相收集，经硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。将残留物通过在硅胶上进行色谱纯化，应用环己烷/乙酸乙酯(70/30)混合物作为洗脱液，获得预期产物。
熔点109℃。
步骤B(2SR，3SR)-2-[(RS)-二氢吲哚-2-基]哌啶-3-甲酸甲酯 将三氟乙酸(15mL)加入至0.70g以上步骤的化合物的15mL二氯甲烷溶液中。将混合物在环境温度下搅拌1小时，然后减压浓缩。将残留物溶于二氯甲烷(15mL)和水(15mL)中。加入碳酸钾直至水相的pH是碱性。将各相分离并且将水相用二氯甲烷(2×10mL)萃取。将有机相收集，经硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩，获得预期产物，将其应用而无需另外纯化。
熔点99-102℃。
红外(vcm-1)3353(vN-H)；2948和2869(vC-H)；1725(vC＝O)；1486(vC＝C)。
步骤C(2SR，3SR)-2-[(RS)-1-亚硝基二氢吲哚-2-基]哌啶-3-甲酸甲酯 在0℃下，将110mg亚硝酸钠的3mL水溶液加入至0.43g以上步骤的化合物的8mL乙酸和8mL水溶液中。将混合物在该温度下搅拌30分钟，然后加入二氯甲烷(20mL)和水(10mL)。然后加入碳酸钾直至水相的pH是碱性。将各相分离。将水相用二氯甲烷(2×10mL)萃取。将有机相收集，经硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。将残留物通过在硅胶上进行色谱纯化，应用乙酸乙酯/环己烷(60/40)混合物作为洗脱液，获得预期产物。
熔点100-101℃。
步骤D(2SR，3SR)-1-甲基-2-[(RS)-1-亚硝基二氢吲哚-2-基]哌啶-3-甲酸甲酯 将0.04mL 37％甲醛水溶液加入至101mg以上步骤的化合物的2mL乙腈溶液中。将混合物在环境温度下搅拌40分钟，然后加入乙酸(2mL)。10分钟后，加入23mg硼氢化钠，并且维持搅拌40分钟，然后加入水(10mL)，然后加入碳酸钾直至获得碱性pH。将水相用二氯甲烷萃取两次。将有机相收集，经硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩，得到预期产物。
红外(vcm-1)2947至2792(vC-H)；1730(vC＝O)；1485(vC＝C)；1428(vN＝O)；1154(vC-N)。
步骤E(2SR，3SR)-2-[(RS)-1-氨基二氢吲哚-2-基]-1-甲基-哌啶-3-甲酸甲酯 在0℃下，将0.19g锌和0.28g碳酸铵依次加入至99mg以上步骤的化合物的4mL乙醇和2mL水溶液中。将混合物在该温度下搅拌20分钟，然后经硅藻土过滤，将其用水和二氯甲烷洗涤。将滤液的各相分离。将水相用二氯甲烷萃取两次。将有机相收集，经硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩，获得预期产物。
熔点122-124℃。
制备23(1RS，4aSR，9aRS)-(2-苄基-2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-β-咔啉-1-基)乙酸甲酯 步骤A(RS)-(2-苄基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-基)乙酸甲酯 化合物是根据制备8的步骤B中所用的相同方法获得的，将丙醛用苯甲醛代替。
步骤B(1RS，4aSR，9aRS)-(2-苄基-2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-β-咔啉-1-基)乙酸甲酯 化合物是根据制备10中所用的相同方法获得的，将制备8的步骤B的化合物用以上步骤A的化合物代替。
实施例1(4aSR，11aSR，11bSR)-1-甲基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢-1，6，6a-三氮杂苯并[a]芴-5-酮 在0℃、氮气气氛下，将2.3mL 1M硼烷-THF络合物的THF溶液滴加至563mg制备1的化合物的20mL无水THF溶液中。在0℃下维持搅拌30分钟并且将反应混合物减压浓缩。将残留物溶于20mL三氟乙酸中并且将混合物在环境温度下搅拌1小时，然后减压浓缩。将残留物溶于二氯甲烷和水中。加入碳酸钾直至水相的pH是碱性。将水相用二氯甲烷萃取两次。将有机相收集，经硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。将残留物通过在硅胶柱上进行色谱(二氯甲烷/甲醇9/1)纯化，获得包含还原的产物的混合物。将该混合物溶于10mL乙酸和10mL水中并且冷却至0℃。然后滴加入0.62g亚硝酸钠的20mL水溶液。在0℃下搅拌1小时后，加入20mL二氯甲烷，随后加入碳酸钾直至水相的pH是碱性。将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。将残留物溶于8mL乙醇和4mL水的混合物中并且冷却至0℃。依次加入0.64g锌和0.94g碳酸铵并且将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后过滤。随后将锌用水洗涤，然后用二氯甲烷洗涤。将滤液的各相分离。将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。将残留物溶于10mL无水二氯甲烷中，并且在-20℃、氮气气氛下加入1.3mL 2.0M三甲基铝的己烷溶液。在-20℃下维持搅拌1小时，然后将反应混合物回流3小时。然后将溶液倾倒入20mL 20％氢氧化钠水溶液中。将水相用二氯甲烷萃取两次。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。在硅胶柱上进行色谱(环己烷/乙酸乙酯3/7)，获得176mg预期产物。
熔点132℃。
质谱(ES+，m/z)258(M+H)+。
元素分析 C％ H％ N％ 计算值70.017.4416.33 实测值69.797.6416.13 实施例2(4aSR，11aRS，11bSR)-1-甲基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢-吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮 产物是在合成实施例1的化合物的过程中获得的。
在硅胶柱上进行色谱(环己烷/乙酸乙酯3/7，然后二氯甲烷/甲醇95/5)，获得134mg预期产物。
熔点157-159℃。
质谱(ES+，m/z)243(M+H)+。
元素分析 C％ H％ N％ 计算值74.357.4911.56 实测值74.517.6711.38 实施例3(4aSR，11aSR，11bRS)-1-甲基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢-吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮 在环境温度下，将5mL三氟乙酸加入至180mg制备2的化合物的5mL二氯甲烷溶液中。将反应混合物在该温度下搅拌2小时，然后减压浓缩。将残留物溶于二氯甲烷和水中；然后加入碳酸钾直至水相的pH是碱性。分离各相后，将水相用二氯甲烷萃取。将有机相合并，经硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。在硅胶柱上进行色谱(乙酸乙酯/甲醇9/1)，获得85mg预期产物。
熔点125-127℃。
质谱(ES+，m/z)243(M+H)+。
元素分析 C％ H％ N％ 计算值74.357.4911.56 实测值74.097.2911.49 实施例4[(4aSR，11aSR，11bRS)-5-氧代-3，4，4a，5，6，11，11a，11b-八氢-2H-1，6，6a-三氮杂苯并[a]芴-1-基]乙腈 在环境温度下，将0.1mL溴乙腈和0.5g碳酸钾加入至351mg制备4的化合物的10mL乙腈溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌3小时，然后加入20mL水。分离各相后，将水相用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将有机相合并，经硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。然后将残留物溶于10mL乙醇和5mL水中并且将溶液冷却至0℃。依次加入0.51g锌和0.75g碳酸铵并且将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后过滤。将固体用水洗涤，然后用二氯甲烷洗涤。分离各相后，将水相用二氯甲烷萃取。将有机相合并，经硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。在硅胶柱上进行色谱(环己烷/乙酸乙酯1/1)，分离获得66mg预期产物。
熔点223℃。
质谱(ES+，m/z)305(M+Na)+。
元素分析 C％ H％ N％ 计算值68.066.4319.84 实测值67.936.3819.75 实施例5(4aSR，11aSR，11bRS)-1-烯丙基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢-吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮 在环境温度下，将三氟乙酸加入至80mg制备5的化合物的3mL二氯甲烷溶液中。将混合物在环境温度下搅拌6小时。将反应混合物减压浓缩。将残留物溶于二氯甲烷和水中。加入碳酸钾直至水相的pH是碱性。分离各相后，将水相用二氯甲烷萃取。将有机相收集，过滤并且减压浓缩。在硅胶柱上进行色谱(环己烷/乙酸乙酯1/1)，分离获得36mg预期产物。
熔点145℃。
质谱(ES+，m/z)291(M+Na)+。
元素分析 C％ H％ N％ 计算值76.097.5110.44 实测值75.847.7610.33 实施例6(4aSR，11aRS，11bSR)-1-烯丙基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢-吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮 产物是根据实施例5的方法获得的，将制备5的化合物用制备6的化合物代替。
熔点163℃。
质谱(ES+，m/z)291(M+Na)+。
元素分析 C％ H％ N％ 计算值76.097.5110.44 实测值76.007.6110.37 实施例7(4aSR，11aSR，11bRS)-1-甲基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢-吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮 产物是根据实施例4的方法获得的，将溴乙腈用碘甲烷代替。
在硅胶柱上进行色谱(乙酸乙酯/甲醇98/2)，获得124mg预期产物。
熔点231℃。
质谱(ES+，m/z)537(2M+Na)+；280(M+Na)+。
元素分析 C％ H％ N％ 计算值70.017.4416.33 实测值70.087.5616.30 实施例8(4aSR，11aSR，11bRS)-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢-1，6，6a-三氮杂苯并[a]芴-5-酮 在0℃下，将1.14g锌和1.67g碳酸铵依次加入至0.56g制备4的化合物的18mL 醇和9mL水溶液中。将混合物在0℃下搅拌20分钟，然后过滤。将固体用水和二氯甲烷洗涤。将滤液的各相分离。将水相用二氯甲烷萃取两次。将有机相合并，经硫酸钠干燥并且减压浓缩。将残留物通过在硅胶柱上进行色谱(二氯甲烷/甲醇9/1)纯化，获得化合物的混合物。然后将该混合物溶于10mL无水二氯甲烷中并且在氮气气氛下冷却至-20℃。将1.2mL 2M三甲基铝溶液加入至该溶液中。将反应混合物在-20℃下搅拌90分钟，然后回流16小时，然后冷却并且倾倒入24mL 1M盐酸水溶液中。将各相分离。将碳酸钾加入至水相中直至获得碱性pH。然后将该溶液用二氯甲烷萃取两次。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。在硅胶柱上进行色谱(乙酸乙酯/甲醇9/1)，获得158mg预期产物。
熔点211℃。
质谱(ES+，m/z)266(M+Na)+；244(M+H)+。
元素分析 C％ H％ N％ 计算值69.117.0417.24 实测值68.897.2117.11 实施例9(4aSR，11aSR，11bRS)-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢吡啶并-[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮 将0.99g制备4的步骤A的化合物和2.22g碳酸钾在25mL乙腈中的混合物回流48小时。然后加入20mL水并且将各相分离。将水相用二氯甲烷萃取两次。将有机相合并，经硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。然后将残留物溶于20mL乙醚中并且过滤，获得0.60g预期产物。
熔点194-196℃。
质谱(ES+，m/z)251(M+Na)+；229(M+H)+。
元素分析 C％ H％ N％ 计算值73.667.0612.17 实测值73.417.1712.19 实施例10[(4aSR，11aSR，11bRS)-5-氧代-3，4，4a，11，11a，11b-六氢-2H，5H-吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-1-基]乙腈 在环境温度下，将0.08mL溴乙腈和0.2g碳酸钾依次加入至100mg实施例9的化合物的10mL乙腈溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌4小时。然后加入10mL水并且将各相分离。将水相用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，经硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。在硅胶柱上进行色谱(乙酸乙酯/环己烷6/4)，获得85mg预期产物。
熔点172-173℃。
质谱(ES+，m/z)290(M+Na)+。
元素分析 C％ H％ N％ 计算值71.896.4115.72 实测值71.796.5015.66 实施例11(4aSR，11aRS，11bRS)-1-甲基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢-吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮 在环境温度、氮气气氛下，将0.26g制备7的化合物的5mL THF溶液加入至76mg 60％氢化钠的油悬浮液(在5mL THF中)中。将混合物在环境温度下搅拌1小时。加入水。分离各相后，将水相用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，经硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。然后将残留物通过在硅胶柱上进行色谱(环己烷/乙酸乙酯6/4)纯化，获得120mg固体，将其溶于4mL THF和4mL水中。加入100mg氢氧化锂一水合物并且将混合物在环境温度下搅拌18小时，然后加入水。将溶液用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩，获得90mg预期产物。
熔点135-136℃。
质谱(ES+，m/z)265(M+Na)+；243(M+H)+。
元素分析 C％ H％ N％ 计算值74.357.4911.56 实测值74.187.6111.43 实施例12(4aSR，11aSR，11bRS)-1-(2-羟基乙基)-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮 产物是根据实施例10的方法获得的，将溴乙腈用溴乙醇代替。
在硅胶柱上进行色谱(乙酸乙酯/甲醇93/7)，获得75mg预期产物。
熔点158-159℃。
质谱(ES+，m/z)295(M+Na)+。
元素分析 C％ H％ N％ 计算值70.567.4010.29 实测值70.697.4310.20 实施例13(4aSR，11aSR，11bRS)-1-丙-2-炔基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢-吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮 产物是根据实施例10的方法获得的，将溴乙腈用炔丙基溴代替。
在硅胶柱上进行色谱(环己烷/乙酸乙酯1/1)，获得88mg预期产物。
熔点149℃。
质谱(ES+，m/z)289(M+Na)+。
元素分析 C％ H％ N％ 计算值76.666.8110.52 实测值76.686.8910.46 实施例14(4aSR，11aSR，11bRS)-1-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮 在0℃、氮气气氛下，在154mg实施例12的化合物的5mL二氯甲烷溶液中加入0.16mL三乙胺，然后加入0.06mL甲磺酰氯。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在环境温度下搅拌1小时，然后加入10mL饱和的碳酸氢钠溶液。分离各相后，将水相用二氯甲烷萃取两次。将有机相合并，经硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。将残留物溶于5mL乙腈中并且加入0.17mL哌啶。将反应混合物在环境温度下搅拌48小时。加入水。分离各相后，将水相用二氯甲烷萃取两次。将有机相合并，经硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。在硅胶柱上进行色谱(二氯甲烷/甲醇93/7)，获得63mg预期产物。
熔点124℃。
质谱(ES+，m/z)362(M+Na)+；340(M+H)+；255。
元素分析 C％ H％ N％ 计算值74.308.6112.38 实测值74.178.6512.30 实施例15(3aSR，6aRS，10cRS)-4-丙基-(3a，4，5，6，6a，10c-六氢)-3H-1，4，10b-三氮杂荧蒽-2-酮 在0℃下，将60mg 60％氢化钠加入至220mg制备9的化合物的5mL无水THF溶液中。将溶液在0℃下搅拌30分钟，然后在环境温度下搅拌3小时。将溶液用水和二氯甲烷稀释。将有机相回收并且将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，然后减压蒸发。在硅胶上进行快速色谱(CH2Cl2/CH3OH 97/3)，获得120mg预期产物。
熔点187℃。
质谱(ES+，m/z)272.2(M+H)+。
元素分析 C％ H％ N％ 计算值70.827.8015.49 实测值70.747.8915.40 实施例16(3aRS，10bSR，10cRS)-3-丙基-2，3，3a，4，10b，10c-六氢-1H-苯并[b]吡啶并[2，3，4-gh]吡咯里嗪-5-酮 在0℃下，将9mg 60％氢化钠加入至65mg制备10的化合物的2mL无水THF溶液中。在0℃下搅拌30分钟后，将溶液在环境温度下搅拌2小时。将悬浮液用水稀释，然后用二氯甲烷萃取。将水相用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，然后减压蒸发。在硅胶上进行快速色谱(环己烷/乙酸乙酯6/4)，获得40mg预期产物。
熔点103℃。
质谱(ES+，m/z)257.1(M+H)+；279.1(M+Na)+。
元素分析 C％ H％ N％ 计算值74.977.8610.93 实测值74.897.9610.79 实施例17(3aRS，6aSR，10cRS)-4-丙基-3a，4，5，6，6a，10c-六氢-3H-1，4，10b-三氮杂荧蒽-2-酮 在0℃下，将2mL水、290mg碳酸铵和200mg锌加入至105mg制备12的化合物的3.5mL EtOH溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌20分钟。将悬浮液经过滤器过滤(将不溶物用二氯甲烷和水洗涤)。将有机相回收并且将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并且减压蒸发。在硅胶上进行快速色谱(环己烷/乙酸乙酯7/3)，获得70mg预期产物。
熔点98℃。
质谱(ES+，m/z)272.2(M+H)+。
元素分析 C％ H％ N％ 计算值70.827.8015.49 实测值70.737.7915.23 实施例18(3aRS，6aRS，10cRS)-4-丙基-3a，4，5，6，6a，10c-六氢-3H-1，4，10b-三氮杂荧蒽-2-酮 在-20℃下，将365mL 2M三甲基铝的己烷溶液加入至90mg制备13的化合物的3mL无水二氯甲烷溶液中。将溶液搅拌1小时30分钟，无需控制温度，然后用2mL无水二氯甲烷稀释。将反应混合物在回流下搅拌12小时，再次用二氯甲烷稀释，然后倾倒入20％(w/v)氢氧化钠水溶液中。将有机相回收并且将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并且减压蒸发。在硅胶上进行快速色谱(乙酸乙酯/甲醇97/3)，获得50mg预期产物。
熔点143℃。
红外(vcm-1)3254；3133(vN-H)；3004(vC-H)；2952；2924；2905；2870(vC-H)；1636(vC＝O)；1607(vC＝C)；1459；1443(δC-H)；1362；1348(vC-N)。
元素分析 C％ H％ N％ 计算值70.827.8015.49 实测值70.737.9115.34 实施例19(4aSR，11aRS，11bSR)-1-烯丙基-9-甲氧基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢-吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮 步骤1(2SR)-5-甲氧基-2-[(2RS，3SR)-1-烯丙基-3-(甲氧基羰基)-哌啶-2-基]二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯 在环境温度下，将4.46g碳酸钾和1.68mL烯丙基溴加入至2.52g制备14的化合物的20mL乙腈溶液中。将混合物在环境温度下搅拌12小时，然后加入水(30mL)。将各相分离并且将水相用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。将有机相收集，经硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩，获得N-烯丙基化合物，为油状物形式。
红外(vcm-1)2933(vC-H)；1728(vC＝O)；1692(vC＝O)。
步骤2(2RS)-5-甲氧基-2-[(2SR，3SR)-1-烯丙基-3-(甲氧基羰基)-哌啶-2-基]二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯 在环境温度下，将2.68g以上步骤获得的化合物在新鲜蒸馏的四氢呋喃(31mL)中的溶液加入至甲醇钠溶液[将0.72g钠溶于31mL新鲜蒸馏的甲醇来制备]中。将反应混合物回流3小时；然后加入水(30mL)，随后将混合物减压浓缩。然后将残留物溶于乙酸乙酯(30mL)和水(50mL)中；将各相分离并且将水相用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将有机相收集，经硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩，获得异构化产物，为油状物形式。
红外(vcm-1)2931(vC-H)；1730(vC＝O)；1692(vC＝O)。
步骤3(4aSR，11aRS，11bSR)-1-烯丙基-9-甲氧基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢-吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮 将9mL三氟乙酸加入至2.48g步骤2中获得的化合物的9mL二氯甲烷溶液中。将混合物在环境温度下搅拌6小时，然后减压浓缩。将残留物溶于二氯甲烷(20mL)和水(30mL)中。然后加入碳酸钾直至获得碱性pH。将各相分离并且将水相用二氯甲烷(2×20mL)萃取。将有机相收集，经硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。将获得的固体过滤，然后用戊烷洗涤并且最后用戊烷/乙醚混合物重结晶，获得1.52g预期产物。
熔点198-199℃。
实施例20(4aSR，11aRS，11bSR)-9-甲氧基-1-丙基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮 将催化量的10％钯炭加入至300mg实施例19的化合物的15mL甲醇溶液中。然后将圆底烧瓶在氢气压下放置，在环境温度下维持搅拌12小时。然后将反应混合物经硅藻土过滤，将其用甲醇洗涤。减压蒸发溶剂后，将获得的残留物通过在硅胶柱上进行色谱纯化，应用乙酸乙酯/甲醇(95/5)混合物作为洗脱液。用戊烷-二氯甲烷混合物重结晶获得固体形式的预期产物。
熔点170℃。
实施例21(4aSR，11aRS，11bSR)-9-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢-吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮 步骤1(4aSR，11aRS，11bSR)-9-甲氧基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮和(4aSR，11aSR，11bRS)-9-甲氧基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮的混合物 将包含0.45g实施例19的化合物、40mg 10％钯炭、0.2mL冰乙酸和1.60mL水的圆底烧瓶回流12小时。冷却后，将反应混合物经硅藻土过滤，将其用二氯甲烷(50mL)和水(80mL)洗涤。通过碳酸钾中和反应混合物后，将各相分离并且将水相用二氯甲烷(2×50mL)萃取。然后将有机相收集，经硫酸钠干燥并且减压蒸发。将两个非对映异构体的混合物(不可分离)通过在硅胶柱上进行色谱纯化，应用二氯甲烷/甲醇(95/5)混合物作为洗脱液。
步骤2(4aSR，11aRS，11bSR)-9-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢-吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮 在环境温度下，将82μL37％甲醛水溶液加入至190mg以上的非对映异构体混合物的8mL乙腈溶液中。然后将溶液在环境温度下搅拌40分钟，随后加入乙酸(0.85mL)。搅拌10分钟后，分小批加入硼氢化钠(56mg；1.47mmol)。然后将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。随后，加入水(30mL)并且将反应混合物用碳酸钾调节至碱性。将水相用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，然后将有机相收集，经硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。随后将残留物通过在硅胶柱上进行色谱纯化，应用乙酸乙酯/甲醇(95/5)混合物作为洗脱液，获得预期产物，将其用戊烷-乙醚混合物重结晶。
熔点178℃。
实施例22(4aSR，11aSR，11bRS)-9-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮 化合物是在合成实施例21的化合物的过程中获得的，在最后在硅胶柱上进行的色谱步骤中应用乙酸乙酯/甲醇(95/5)混合物作为洗脱液。然后将预期产物用戊烷-乙醚混合物重结晶。
熔点164℃。
实施例23(4aSR，11aSR，11bRS)-9-甲氧基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢-吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮 将15mL三氟乙酸加入至3.70g制备14的化合物的15mL二氯甲烷溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌6小时，然后减压浓缩。将残留物溶于二氯甲烷(20mL)和水(30mL)中。然后加入碳酸钾直至获得碱性pH。将各相分离并且将水相用二氯甲烷(2×20mL)萃取。将有机相收集，经硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。将获得的固体过滤并且用戊烷洗涤，最后用戊烷-乙醚混合物重结晶，获得预期产物。
熔点187℃。
实施例24(4aSR，11aSR，11bRS)-9-氟-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢-吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮 将4mL三氟乙酸加入至1g制备16的化合物的4mL二氯甲烷溶液中。将混合物在环境温度下搅拌6小时，然后减压浓缩。将残留物溶于二氯甲烷(20mL)和水(30mL)中。然后加入碳酸钾直至获得碱性pH。将各相分离并且将水相用二氯甲烷(2×20mL)萃取。将有机相收集，经硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。然后将产生的残留物溶于新鲜蒸馏的四氢呋喃(10mL)中，随后在环境温度和氩气气氛下滴加至320mg氢化钠在新鲜蒸馏的四氢呋喃(15mL)中的60％悬浮液中。将混合物在环境温度下搅拌3小时，然后加入水(30mL)和乙酸乙酯(20mL)。将各相分离并且将水相用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将有机相收集，经硫酸钠干燥，过滤并且减压蒸发。将获得的残留物通过在硅胶柱上进行色谱纯化，应用乙酸乙酯/甲醇(95/5)混合物作为洗脱液，最后用戊烷/乙醚混合物重结晶，获得预期产物。
熔点231℃。
实施例25(4aSR，11aSR，11bRS)-9-氟-1-甲基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮 在环境温度下，将37％甲醛水溶液(0.42mL)加入至1.47g制备16的化合物的40mL乙腈溶液中。将溶液在环境温度下搅拌40分钟，然后加入乙酸(4mL)。搅拌10分钟后，分小批加入280mg硼氢化钠。然后将混合物在环境温度下搅拌1小时。随后加入水(30mL)并且将反应混合物用碳酸钾调节至碱性。将水相用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，然后将有机相收集，经硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。随后将获得的残留物溶于二氯甲烷(6mL)中并且加入三氟乙酸(6mL；76.70mmol)。将混合物在环境温度下搅拌6小时，然后减压浓缩。将残留物溶于二氯甲烷(20mL)和水(30mL)中。然后加入碳酸钾直至获得碱性pH。将各相分离并且将水相用二氯甲烷(2×20mL)萃取。将有机相收集，经硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。将残留物通过在硅胶柱上进行色谱纯化，应用乙酸乙酯/甲醇(95/5)混合物作为洗脱液，随后用戊烷/乙醚混合物重结晶，获得预期化合物。
熔点158℃。
实施例26(4aSR，11aRS，11bRS)-9-氟-1-甲基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢-5H-吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮 在环境温度下，将37％甲醛水溶液(0.17mL)加入至包含618mg制备17的化合物的20mL乙腈溶液中。将溶液在环境温度下搅拌40分钟，然后加入乙酸(2mL)。搅拌10分钟后，分小批加入115mg硼氢化钠。然后将混合物在环境温度下搅拌1小时。随后加入水(15mL)并且将反应混合物用碳酸钾调节至碱性。将水相用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，然后将有机相收集，经硫酸钠干燥，过滤并且减压蒸发。随后将获得的残留物溶于二氯甲烷(3mL)中并且加入三氟乙酸(3mL；76.70mmol)。将混合物在环境温度下搅拌6小时，然后减压浓缩。将残留物溶于二氯甲烷(10mL)和水(15mL)中。然后加入碳酸钾直至获得碱性pH。将各相分离并且将水相用二氯甲烷(2×100mL)萃取。将有机相收集，经硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。然后将产生的残留物溶于新鲜蒸馏的四氢呋喃(10mL)中，随后在环境温度和氩气气氛下滴加至103mg氢化钠在15mL新鲜蒸馏的四氢呋喃中的60％悬浮液中。将混合物在环境温度下搅拌1小时，然后加入水(30mL)和乙酸乙酯(20mL)。将各相分离并且将水相用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将有机相收集，经硫酸钠干燥并且减压蒸发。将获得的残留物通过在硅胶柱上进行色谱纯化，应用乙酸乙酯/甲醇(95/5)混合物作为洗脱液，然后用戊烷-乙醚混合物重结晶，获得预期产物。
实施例27(4aSR，11aSR，11bRS)-9-氯-1-甲基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮 步骤1(2SR)-5-氯-2-[(2RS，3SR)-3-(甲氧基羰基)哌啶-2-基]二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯 将4g制备18中获得的化合物和4.24g 5％铑氧化铝在40mL冰乙酸中的混合物在环境温度、16巴氢气压下搅拌16小时。然后将反应混合物经硅藻土过滤。将滤液减压浓缩并且将残留物溶于二氯甲烷和水中。加入碳酸钾直至水相的pH是碱性。将各相分离并且将水相用二氯甲烷萃取两次。将有机相收集，经硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。然后将残留物通过在硅胶上进行色谱纯化，用包含2％甲醇的乙醚洗脱，获得预期产物。
质谱[ES+]m/z＝417[M+Na]+；395[M+H]+。
步骤2(2SR)-5-氯-2-[(2RS，3SR)-3-(甲氧基羰基)-1-甲基-哌啶-2-基]二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯 在环境温度下，将37％甲醛水溶液(0.4mL)加入至1.34g以上步骤中获得的化合物的40mL乙腈溶液中。将溶液在环境温度下搅拌40分钟，然后加入乙酸(4mL)。搅拌15分钟后，分小批加入245mg硼氢化钠。然后将混合物搅拌3小时。蒸发残留物后，将后者溶于水中并且用碳酸钾调节至碱性。将水相用乙酸乙酯萃取，然后将有机相收集，经硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。将残留物通过在硅胶柱上进行色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(98/2)混合物洗脱，获得预期产物。
质谱[ES+]m/z＝409[M+H]+。
步骤3(4aSR，11aSR，11bRS)-9-氯-1-甲基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮 在环境温度下，将三氟乙酸(20mL)加入至769mg以上步骤中获得的化合物的20mL二氯甲烷溶液中。将混合物在该温度下搅拌18小时，然后减压浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯和水中；然后加入碳酸钾直至水相的pH是碱性。将各相分离，然后将水相用乙酸乙酯萃取。将有机相收集，经硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。将残留物通过在硅胶上进行色谱纯化，用包含1％甲醇的二氯甲烷洗脱，获得预期产物。
熔点272℃。
实施例289-氯-1-甲基-1，2，3，4-四氢吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮 步骤1[2-[1-(叔丁氧基羰基)-5-氯-1H-吲哚-2-基]-3-(甲氧基羰基)-1-甲基]碘化吡啶 将2.242g制备18的化合物和9mL碘甲烷的混合物在环境温度下搅拌3天。然后将混合物减压浓缩。将残留物先用乙醚洗涤。将醚相分离并且将残留物干燥。通过用乙醚/乙酸乙酯混合物沉淀，获得固体形式的预期的吡啶盐。
质谱[ES+]m/z＝401[M-I]+。
步骤25-氯-2-[3-(甲氧基羰基)-1-甲基-1，4，5，6-四氢吡啶-2-基]吲哚-1-甲酸叔丁酯 将1.5g以上步骤中获得的化合物、0.88mL三乙胺和129mg氧化铂在15mL甲醇中的混合物在氢气气氛下搅拌3小时。然后将混合物经硅藻土过滤并且将滤液浓缩。将残留物溶于二氯甲烷中并且用水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。将获得的残留物通过在硅胶柱上进行色谱纯化，用乙酸乙酯/环己烷(30/70)混合物洗脱，获得预期产物。
熔点109℃。
步骤32-(5-氯-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1，4，5，6-四氢吡啶-3-甲酸甲酯 将三氟乙酸(7mL)加入至583mg以上步骤中获得的化合物的5mL二氯甲烷溶液中。将混合物在环境温度下搅拌6小时，然后减压浓缩。将残留物溶于水和二氯甲烷中。加入饱和的碳酸钾溶液以将水相调节至碱性。将后者用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取。将有机相收集，经硫酸钠干燥并且减压浓缩。将残留物通过在硅胶柱上进行色谱纯化，用乙酸乙酯/环己烷(30/70)混合物洗脱，获得预期产物。
熔点176℃。
步骤49-氯-1-甲基-1，2，3，4-四氢吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮 在350mg以上步骤中获得的化合物的50mL乙醚溶液中加入Aliquat-336(0.029mmol)，然后加入28.4％氢氧化钠溶液(20mL)直至反应混合物中出现四环化合物的部分沉淀。将沉淀物重新溶于大量的乙酸乙酯中，然后将各相分离并且将水相用乙酸乙酯反萃取。将有机相经硫酸钠干燥，然后真空蒸发。将粗产物通过在硅胶柱上进行色谱纯化，用乙酸乙酯/环己烷(50/50)混合物洗脱，获得预期产物。将后者用乙醚/乙酸乙酯混合物重结晶。
熔点176℃。
实施例29(4aSR，11bRS)-9-氯-1-甲基-1，2，3，4，4a，11b-六氢吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮 在环境温度下，将194mg氰基硼氢化钠分小批加入至168mg实施例28的化合物的冰乙酸溶液中。溶液逐渐失去其颜色并且将其搅拌30分钟。将乙酸蒸发并且将残留物溶于水中，然后用饱和的碳酸钾溶液调节至碱性，最后将水相用乙酸乙酯萃取。将粗产物通过在硅胶柱上进行色谱纯化，用乙酸乙酯/环己烷(30/70)混合物洗脱，获得146mg预期产物。将后者用石油醚/戊烷混合物重结晶。
熔点118℃。
实施例30(4aSR，11aRS，11bRS)-9-氯-1-甲基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮 将780mg实施例29的化合物和936mg 5％铑氧化铝在20mL冰乙酸中的混合物在环境温度、14巴氢气压下搅拌16小时。然后将反应混合物通过脱脂棉过滤，将滤液减压浓缩并且将残留物溶于水中。加入碳酸钾直至水相的pH是碱性。将水相用乙酸乙酯萃取，并且将有机相经硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩，将获得的残留物通过在硅胶柱上进行色谱纯化，用乙酸乙酯/环己烷(30/70)混合物洗脱，获得预期产物。
熔点164℃。
实施例319-氯-1，2，3，4-四氢吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮 将三氟乙酸(8mL)加入至2g制备18的化合物的8mL二氯甲烷溶液中。将混合物在环境温度下搅拌24小时，然后减压浓缩。将残留物溶于水中。加入饱和的碳酸钾溶液以将水相调节至碱性。将后者用乙酸乙酯萃取。将有机相收集，经硫酸钠干燥并且减压浓缩。将由此获得的残留物溶于乙酸乙酯(30mL)中。加入Aliquat-336(0.13mmol)，然后加入28.4％氢氧化钠溶液(30mL)。将混合物在环境温度下搅拌24小时。将各相分离并且将水相用乙酸乙酯萃取。将有机相经硫酸镁干燥，然后真空蒸发。随后将粗产物通过在硅胶柱上进行色谱纯化，用乙酸乙酯/环己烷(30/70)混合物洗脱，获得预期产物。最后将后者用乙酸乙酯重结晶。
熔点233℃。
实施例321-甲基-1，2，3，4-四氢吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮 将三氟乙酸(4mL)加入至795mg制备1的步骤D中获得的化合物的7mL二氯甲烷溶液中。将混合物在环境温度下搅拌20小时，然后减压浓缩。将残留物溶于水和二氯甲烷中。加入饱和的碳酸钾溶液以将水相调节至碱性。将后者用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取。将有机相收集，经硫酸钠干燥并且减压浓缩。将由此获得的残留物溶于乙酸乙酯(10mL)中；加入Aliquat-336(0.03mmol)，然后加入28.4％氢氧化钠溶液(20mL)，直至反应混合物中观察到四环化合物的部分沉淀。应用适量的乙酸乙酯将沉淀物重新溶解。将各相分离并且将水相用乙酸乙酯反萃取。将有机相经硫酸钠干燥，然后真空蒸发。将粗产物通过在硅胶柱上进行色谱纯化，用乙酸乙酯/环己烷(30/70)混合物洗脱，获得预期产物。最后将后者用乙醚/乙酸乙酯混合物重结晶。
熔点202℃。
实施例33(4aSR，11bRS)-1-甲基-1，2，3，4，4a，11b-六氢吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮 在环境温度下，将氰基硼氢化钠(390mg)分小批加入至296mg以上化合物的冰乙酸溶液中。溶液逐渐失去其颜色并且将其搅拌30分钟。将乙酸蒸发，将残留物溶于水中，然后用饱和的碳酸钾溶液调节至碱性，最后将水相用乙酸乙酯萃取。将粗产物通过在硅胶柱上进行色谱纯化，用乙酸乙酯/环己烷(50/50)混合物洗脱，获得预期产物。将后者用石油醚/戊烷混合物重结晶。
熔点92℃。
实施例341，2，3，4-四氢吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮 步骤12-[3-(甲氧基羰基)-1，4，5，6-四氢吡啶-2-基]吲哚-1-甲酸叔丁酯 将2g制备1的步骤D中获得的化合物和2g 5％铑氧化铝在70mL乙酸乙酯中的混合物在氢气气氛下搅拌3天。然后将混合物经硅藻土过滤。将有机相经硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。将获得的残留物通过在硅胶柱上进行色谱纯化，用乙酸乙酯/环己烷(30/70)混合物洗脱，获得预期产物。
熔点170℃。
步骤21，2，3，4-四氢吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮 将三氟乙酸(10mL)加入至1.4g以上步骤中获得的化合物的10mL二氯甲烷溶液中。将混合物在环境温度下搅拌24小时，然后减压浓缩。将残留物溶于水中。加入饱和的碳酸钾溶液以将水相调节至碱性。将后者用乙酸乙酯萃取。将有机相收集，经硫酸钠干燥并且减压浓缩。将由此获得的残留物溶于30mL乙酸乙酯中。加入Aliquat-336(0.10mmol)，然后加入28.4％氢氧化钠溶液(25mL)。将两相混合物在环境温度下搅拌16小时。将各相分离并且将水相用乙酸乙酯萃取。将有机相经硫酸镁干燥，然后真空蒸发。在环境温度下加入至53mg氢化钠的6mL四氢呋喃悬浮液中。将混合物搅拌3小时，然后水解，并且将水相用乙酸乙酯萃取。蒸发后，将粗产物通过在硅胶柱上进行色谱纯化，用乙酸乙酯/环己烷(30/70)混合物洗脱，获得预期产物。最后将后者用乙酸乙酯重结晶。
熔点284℃ 实施例351，11-二甲基-1，2，3，4-四氢吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮 将三氟乙酸(25mL)加入至1.2g制备19的化合物的25mL二氯甲烷溶液中。将混合物在环境温度下搅拌3小时，然后减压浓缩。将残留物溶于冷却在冰浴中的乙醚中。将形成的沉淀物过滤，用冷的乙醚彻底洗涤，然后回收并且真空干燥。随后将获得的固体悬浮于乙酸乙酯(80mL)中，然后在0℃下加入28.4％氢氧化钠溶液(20mL)。恢复到环境温度后，加入Aliquat-336直至反应混合物中出现四环化合物的沉淀。将反应混合物搅拌2小时。将各相分离并且将水相用乙酸乙酯萃取。将有机相经硫酸钠干燥，然后真空蒸发。将粗产物通过在硅胶柱上进行色谱纯化，用乙酸乙酯/环己烷(50/50)混合物洗脱，获得预期产物。最后将后者用乙醚/乙酸乙酯混合物重结晶。
熔点182℃。
实施例36(11SR，11aRS)-1，11-二甲基-1，2，3，4，11，11a-六氢吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮 将450mg 5％铑氧化铝加入至400mg实施例35的化合物的60mL乙酸乙酯溶液中。将混合物在环境温度、正常氢气压下搅拌22小时。然后将反应混合物经硅藻土过滤并且将滤液减压浓缩。将残留物通过在硅胶柱上进行色谱纯化，用乙酸乙酯/环己烷(50/50)混合物洗脱，获得预期产物。最后将后者用乙醚/乙酸乙酯混合物重结晶。
熔点188℃。
实施例37(4aSR，11bRS)-1，11-二甲基-1，2，3，4，4a，11b-六氢吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮 在环境温度下，将氰基硼氢化钠(227mg)分小批加入至130mg实施例35的化合物的40mL冰乙酸溶液中。溶液逐渐失去其颜色并且将其搅拌30分钟。将酸蒸发并且将残留物溶于水中，然后用饱和的碳酸钾溶液调节至碱性。将水相用乙酸乙酯萃取。将粗产物通过在硅胶柱上进行色谱纯化，用乙酸乙酯/环己烷(30/70)混合物洗脱，获得预期产物。将后者用乙醚/戊烷混合物重结晶。
熔点104℃。
实施例381，9-二甲基-1，2，3，4-四氢吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮 产物是根据实施例35中描述的相同方法获得的，将制备19中获得的化合物用制备20中获得的化合物代替。
熔点214℃。
实施例39(4aSR，11bRS)-1，9-二甲基-1，2，3，4，4a，11b-六氢吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮 化合物是根据实施例37中描述的相同方法获得的，将实施例35的化合物用实施例38的化合物代替。
熔点132℃。
实施例40(11aRS)-1，9-二甲基-1，2，3，4，11，11a-六氢吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮 化合物是根据实施例36中描述的相同方法获得的，将实施例35的化合物用实施例38的化合物代替。将由此获得的残留物通过在硅胶柱上进行色谱纯化，用乙酸乙酯/环己烷(50/50)混合物洗脱，获得实施例39的化合物，然后用乙酸乙酯洗脱，获得预期化合物。
熔点185℃。
实施例419-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氢-吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮 化合物是根据实施例28中描述的相同方法获得的，将制备18的化合物用制备14的步骤C中获得的化合物代替。
实施例42(4aSR，11bRS)-9-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4，4a，11b-六氢吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮 化合物是根据实施例29中描述的相同方法获得的，将实施例28的化合物用实施例41的化合物代替。
实施例43和实施例44(4aS，11aR，11bS)-1-烯丙基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮和(4aR，11aS，11bR)-1-烯丙基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮 实施例43和44的化合物是通过分离实施例6中获得的外消旋混合物制备的，应用以下操作条件 分析HPLC，CHIRALPAK AD-H柱(直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)，4.6mm×150mm，5μm；半制备HPLC，CHIRALPAK ADH柱(直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)，10mm×250mm，5μm)。
溶剂庚烷/异丙醇/0.2％三乙胺。
保留时间9.9分钟和12.2分钟。
实施例45和实施例46(4aS，11aS，11bR)-1-甲基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮和(4aR，11aR，11bS)-1-甲基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮 实施例45和46的化合物是通过分离实施例3中获得的外消旋混合物制备的，应用实施例43和44中描述的操作条件。
保留时间4.5分钟([α]D＝+20°)和6.0分钟([α]D＝-20°)。
实施例47(4aSR，11aRS，11bSR)-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮 将134mg 10％Pd/C加入至140mg实施例6的化合物的150μL乙酸(2.61mmol)和3mL水溶液中。将反应混合物在溶剂回流下加热2小时。将混合物经硅藻土过滤并且将溶剂真空蒸发。将残留物溶于1M盐酸(10mL)中，然后用二氯甲烷(3×30mL)萃取。将水相用饱和的碳酸钠溶液调节至碱性，直至获得pH 10，然后再用二氯甲烷(3×30mL)萃取。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩，获得预期产物。将后者用2mL乙酸乙酯重结晶。
熔点176℃。
实施例48(RS)-11，11a-二氢吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮 将三氟乙酸(5mL)加入至861mg实施例34的步骤1中获得的化合物的5mL二氯甲烷溶液中。将混合物在环境温度下搅拌24小时，然后减压浓缩。将残留物溶于水和二氯甲烷中。加入饱和的碳酸钾溶液以将水相调节至碱性。将后者用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取。将有机相收集，经硫酸镁干燥并且减压浓缩。将由此获得的粗产物溶于四氢呋喃中，然后在环境温度下加入至328mg氢化钠在10mL四氢呋喃中的悬浮液中。将混合物搅拌4小时。然后加入水，随后将水相用乙酸乙酯萃取数次。将有机相经硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。将获得的残留物通过在硅胶柱上进行色谱纯化，用乙酸乙酯/环己烷(30/70)混合物洗脱，获得实施例34的化合物和预期产物。
熔点168℃。
实施例49(4aSR，11aSR，11bRS)-9-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢-1，6，6a-三氮杂苯并[a]芴-5-酮 在0℃下，将591mg锌和869mg碳酸铵加入至包含335mg制备21的化合物在乙醇(10mL)和水(5mL)的混合物中的溶液中。在0℃下维持搅拌30分钟，然后将反应混合物经硅藻土过滤，将其用水和二氯甲烷洗涤。将各相分离并且将水相用二氯甲烷(3×20mL)萃取。然后将有机相收集，经硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。随后将获得的残留物通过在硅胶柱上进行色谱纯化，应用乙酸乙酯/甲醇(95/5)混合物作为洗脱液，获得预期产物。
熔点195-197℃。
实施例50(4aSR，11aRS，11bSR)-1-甲基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢-1，6，6a-三氮杂苯并[a]芴-5-酮 在氮气气氛、-20℃下，将0.33mL 2M三甲基铝的己烷溶液加入至80mg制备22的化合物的10mL二氯甲烷溶液中。将混合物在-20℃下搅拌1小时，然后回流4小时。恢复至环境温度后，将反应混合物倾倒入20％氢氧化钠水溶液(10mL)中。将各相分离。将水相用二氯甲烷萃取2次。将有机相收集，经硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。将残留物通过在硅胶上进行色谱纯化，应用乙酸乙酯/甲醇(98/2)作为洗脱液，获得预期产物。
质谱(ESI+，m/z)280(M+Na，100％)；258(M+H，6％)；150(7％)。
实施例51和实施例52(4aS，11aS，11bR)-1-甲基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮和(4aR，11aR，11bS)-1-甲基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮 实施例51和52的化合物是通过分离实施例7中获得的外消旋混合物制备的。
熔点168和169℃。
实施例53(3aRS，10bSR，10cRS)-3-苄基-2，3，3a，4，10b，10c-六氢苯并[b]吡啶并[2，3，4-gh]吡咯里嗪-5(1H)-酮 化合物是根据实施例16中所用的类似方法获得的，将制备10的化合物用制备23的化合物代替。
熔点139℃。
本发明化合物的药理学研究 实施例A酪氨酸羟化酶的诱导 研究是在能引起Balb/C小鼠脑的蓝斑(LC)中的酪氨酸羟化酶(TH)蛋白质增加的化合物中进行的。
所用的动物是处理时鼠龄为7至8周的纯Balb/C品种雄性小鼠(Charles River Laboratories)。
通过腹膜内途径给予小鼠单次注射试验化合物，如果化合物充分溶解，那么将化合物溶于0.04M HCl溶液中(相应对照0.004M HCl)，或者对于在水性介质中不溶的化合物，将其溶于橄榄油90％/DMSO 10％(相应对照橄榄油90％/DMSO 10％)中。
在注射每种化合物三天后，将所有动物通过断头术处死。取出脑，然后在液氮中冷冻并且在-80℃下保存。
然后沿着LC的后前轴取8微米厚的冠状切片并且固定。将切片转移至Immobilon-P膜上。TH是通过免疫检测和图像分析测量的。
结果 LC中TH诱导的结果如下表I所示。
表I 腹膜内施用(20mg/kg)后，测量多种LC切片中TH的量，从后至前方向编号为1至8 结果以％表示，相对于对照组的平均值1 1用相同载体处理的动物 实施例B受体亲和性 受体亲和性是根据与特异性配体和受体(其可以是动物源的或人重组体)相关的常规方法来确定的。亲和性是通过用试验化合物置换标记的特异性配体的方法来确定的，并且通过解离常数Ki表示。
因此研究了28个常规受体的受体亲和性。研究显示观察到的TH诱导不是通过通常受精神调节化合物影响的受体的亲和性进行的，所述的精神调节化合物例如α肾上腺素能受体(α2型)、5HT受体(5HT2A型)或多巴胺能受体(D1和D2型)。
某些化合物显示出对σ受体(配体氟哌啶醇)或毒蕈碱(M)受体具有显著的亲和性。
表II
实施例C预测的穿越血脑屏障(BBB) 将物质以20μM在双血管的上隔室中培养，上隔室或是单独通过聚碳酸酯滤膜或是通过用牛毛细血管融合的内皮细胞覆盖的相同滤膜与下隔室分开的。通透性动力学的评估是通过LC-LS-MS定量10、20、30、40和60分钟后下隔室中未变化的物质进行的。
试验化合物显示出通常高度穿越BBB，其促进接近神经学靶标。结果是以分类形式给出的高、中、低。因此，实施例17显示出高度穿越BBB。
实施例D预测的代谢稳定性 预测的代谢稳定性是通过将浓度10-7M的化合物在小鼠、大鼠或人肝微粒体(0.33mg蛋白质/mL)中培养来试验的。在加入NADPH(还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)后，在0、5、15、30和60分钟时取样。酶反应是用甲醇(V/V)停止的。将蛋白质离心沉淀并且将上清液通过LC-MS-MS分析。
化合物良好的代谢稳定性使得设想口服治疗成为可能。
表III 应用肝微粒体预测的％代谢稳定性
实施例E药物组合物 1000片(每片包含10mg剂量)的制剂配方 实施例8的化合物 10g 羟丙基纤维素2g 小麦淀粉10g 乳糖100g 硬脂酸镁3g 滑石粉 3g
权利要求
1.式(I)化合物、它们的对映异构体和非对映异构体以及可药用酸或碱加成盐
其中
X表示CO或
R1表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链氨基(C1-C6)烷基、直链或支链羟基(C1-C6)烷基、芳基-(C1-C6)烷基，其中烷基可以是直链或支链的，
R2表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链氨基(C1-C6)烷基、直链或支链羟基(C1-C6)烷基，
或者R1和R2与它们连接的碳原子一起形成碳-碳键，
R3表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链氨基(C1-C6)烷基、直链或支链羟基(C1-C6)烷基，
R4表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链氨基(C1-C6)烷基、直链或支链羟基(C1-C6)烷基，
或者R3和R4与它们连接的碳原子一起形成碳-碳键，
R5表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基，
R6表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基，
R7、R8表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、其中烷基可以是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、被一个或多个羟基、氰基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、NR13R14取代的直链或支链(C1-C6)烷基链、被在烷基链中定义的那些相同的取代基取代的直链或支链(C1-C6)链烯基链或者被在烷基链中定义的那些相同的取代基取代的直链或支链(C1-C6)炔基链，
或者，
R5和R8与它们连接的碳和氮原子一起形成具有5、6或7个环成员的杂环，其任选被基团R12取代，
或者R6和R7与它们连接的碳和氮原子一起形成具有5、6或7个环成员的杂环，其任选被基团R11取代，
应当理解的是，两组“R5和R8”或“R6和R7”中的必需一组，但是仅有一组与它们连接的碳和氮原子一起形成具有5、6或7个环成员的杂环，其任选被基团R11取代，
R9表示氢、卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、羟基、氰基、硝基、直链或支链(C1-C6)多卤烷基、NR15R16或者被一个或多个卤素、一个或多个羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基或NR15R16取代的直链或支链(C1-C6)烷基链，
n表示整数0、1、2、3或4，
R10表示氢、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、其中烷基可以是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)多卤烷基或者被一个或多个卤素原子、一个或多个羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基或NR15R16取代的直链或支链(C1-C6)烷基链，
R11、R12可以是相同的或不同的，表示-COOT或-CH2O-U基团，其中T和U可以是相同的或不同的，表示氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基，
R13、R14，可以是相同的或不同的，表示氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基，或者与它们连接的氮原子一起形成具有4至8个环成员的任选取代的杂环，在杂环中任选包含双键并且在环系中任选包含第二个选自氧原子和氮原子的杂原子，
R15、R16可以是相同的或不同的，表示氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基，
它们的对映异构体、非对映异构体、N-氧化物以及可药用酸或碱加成盐，
其中
-(3aSR，4SR)-3-苄基-4-乙基-2，3，3a，4-四氢苯并[b]吡啶并[2，3，4-gh]吡咯里嗪-5(1H)-酮，
-吡啶并[3’，2’4，5]哒嗪并[1，6-a]吲哚-5(6H)-酮，
-6-甲基吡啶并[3’，2’4，5]哒嗪并[1，6-a]吲哚-5(6H)-酮，
-6-甲基-1，2，3，4-四氢吡啶并[3’，2’4，5]哒嗪并[1，6-a]吲哚-5(6H)-酮，
-(4aR，12bR)-6-甲基-1，2，3，4，4a，12b-六氢吡啶并[3’，2’4，5]哒嗪并[1，6-a]-吲哚-5(6H)-酮，
-1-甲基-3a，10b-二氢[1，2，3]三唑并[4’，5’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-4(1H)-酮，
-1-苄基-3a，10b-二氢[1，2，3]三唑并[4’，5’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-4(1H)-酮，
不形成本发明的部分，
芳基表示苯基或萘基，两个基团都任选被一个或多个卤素原子、硝基、氨基、直链或支链(C1-C6)烷基或者直链或支链(C1-C6)烷氧基取代，
具有5、6或7个环成员的杂环表示具有5、6或7个侧面并且包含一个或两个选自氮和氧的杂原子的饱和的或不饱和的单环基团；可以提及的是吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷和吡啶，
作为具有4至8个环成员的任选取代的杂环，在杂环中任选包含一个或多个双键并且在环系中任选包含第二个选自氧原子和氮原子的杂原子，可以非限制性地提及的是吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、哌嗪和吗啉，其中那些杂环、包括在哌嗪的第二个氮原子上可以任选被一个或多个相同的或不同的选自以下的基团取代直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链羟基(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基和直链或支链氨基(C1-C6)烷基，其中氨基可以任选被一个或两个相同的或不同的直链或支链(C1-C6)烷基取代，
α、β、γ和δ表示式(I)化合物中可以存在的手性中心。
2.权利要求1的式(I)化合物、它们的对映异构体和非对映异构体以及可药用酸或碱加成盐，其中X表示CO。
3.权利要求1的式(I)化合物、它们的对映异构体和非对映异构体以及可药用酸或碱加成盐，其中R1、R2、R3和R4各自表示氢原子。
4.权利要求1的式(I)化合物、它们的对映异构体和非对映异构体以及可药用酸或碱加成盐，其中R1和R2与它们连接的碳原子一起形成碳-碳键。
5.权利要求1的式(I)化合物、它们的对映异构体和非对映异构体以及可药用酸或碱加成盐，其中R3和R4与它们连接的碳原子一起形成碳-碳键。
6.权利要求1的式(I)化合物、它们的对映异构体和非对映异构体以及可药用酸或碱加成盐，其中n表示整数1。
7.权利要求1的式(I)化合物、它们的对映异构体和非对映异构体以及可药用酸或碱加成盐，其中R9表示氢或卤素原子或者直链或支链(C1-C6)烷基或者直链或支链(C1-C6)烷氧基。
8.权利要求1的式(I)化合物、它们的对映异构体和非对映异构体以及可药用酸或碱加成盐，其中R5和R8与它们连接的碳和氮原子一起形成具有5、6或7个环成员的杂环并且更特别的是具有6个环成员的杂环。
9.权利要求1的式(I)化合物、它们的对映异构体和非对映异构体以及可药用酸或碱加成盐，其中R6和R7与它们连接的碳和氮原子一起形成具有5、6或7个环成员的杂环并且更特别的是具有6个环成员的杂环。
10.式(I)化合物是，它们是
(4aSR，11aSR，11bRS)-1-甲基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮，
(4aSR，11aRS，11bSR)-1-烯丙基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮，
(4aSR，11aSR，11bRS)-1-甲基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮，
(4aSR，11aSR，11bRS)-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢-1，6，6a-三氮杂苯并[a]芴-5-酮，
(4aSR，11aSR，11bRS)-(5-氧代-3，4，4a，11，11a，11b-六氢-2H，5H-吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-1-基)-乙腈，
(3aSR，6aRS，10cRS)-4-丙基-(3a，4，5，6，6a，10c-六氢)-3H-1，4，10b-三氮杂荧蒽-2-酮，
(3aRS，6aSR，10cRS)-4-丙基-(3a，4，5，6，6a，10c-六氢)-3H-1，4，10b-三氮杂荧蒽-2-酮，
(4aSR，11aRS，11bSR)-1-烯丙基-9-甲氧基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮，
(4aSR，11aSR，11bRS)-9-氟-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮，
(4aSR，11aSR，11bRS)-9-氯-1-甲基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮，
1，9-二甲基-1，2，3，4-四氢吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮，
(11aRS)-1，9-二甲基-1，2，3，4，11，11a-六氢吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮，
(4aS，11aR，11bS)-1-烯丙基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮，
(4aR，11aS，11bR)-1-烯丙基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮，
(3aRS，10bSR，10cRS)-3-苄基-2，3，3a，4，10b，10c-六氢苯并[b]吡啶并[2，3，4-gh]吡咯里嗪-5(1H)-酮，
(4aS，11aS，11bR)-1-甲基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮，
(4aSR，11aRS，11bSR)-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮，
(4aR，11aR，11bS)-1-甲基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢吡啶并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮，
它们的对映异构体和非对映异构体以及可药用酸或碱加成盐。
11.制备式(I)化合物的方法，其特征在于应用式(II)化合物作为原料
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和n如式(I)所定义的，Ra表示氢原子、亚硝基、氨基或羧酸叔丁酯基团，
将式(II)化合物在碱性介质中进行环化反应，得到式(I)化合物，可以根据常规分离技术将其纯化，如果需要，将其转化为它们的可药用酸或碱加成盐，并且根据常规分离技术将其任选分离为它们的异构体。
12.制备式(I/a)化合物的方法，所述的式(I/a)化合物是式(I)化合物的特别情况
其中R1、R2、R3、R4、R6、R7、R9、R12和n如式(I)所定义的，
其特征在于应用式(III)化合物作为原料
其中R6、R9和n如式(I)所定义的，并且Boc表示羧酸叔丁酯基团，将其与硼酸三异丙酯在无水介质中反应，得到式(IV)化合物
其中R6、R9、n和Boc如上文所定义的，将其在碱和四(三苯膦)钯的存在下与式(V)化合物反应
其中R12如式(I)所定义的，
得到式(VI)化合物
其中R6、R9、R12、n和Boc如上文所定义的，
将式(VI)化合物
-或者与式(VII)化合物进行烷基化反应
R′7-Hal(VII)，
其中R’7具有式(I)所定义的R7的所有含义，除了氢原子，并且Hal表示卤素原子，
得到式(VIII)化合物
其中R6、R’7、R9、R12、n和Boc如上文所定义的，
将其在三乙胺和氧化铂的存在下与氢进行部分还原反应，得到式(IX)化合物
其中R6、R’7、R9、R12、n和Boc如上文所定义的，
将其在盐酸和氰基硼氢化钠的存在下进行还原，得到具有反式立体化学的式(X)化合物
其中R6、R’7、R9、R12、n和Boc如上文所定义的，γ和δ如式(I)所定义的，并且Hγ和Hδ具有反式立体化学，将其在三氟乙酸的存在下进行脱保护反应，得到式(XI)化合物，
其中R6、R’7、R9、R12和n如上文所定义的，
将其在硼烷-THF络合物和三氟乙酸的存在下进行环化反应，得到式(Ia1)化合物，所述的式(Ia1)化合物是式(I)化合物的特别情况
其中R6、R’7、R9、R12和n如上文所定义的，并且R1和R2如式(I)所定义的，
-或者在乙酸和铑催化剂的存在下与氢进行还原反应，分别得到具有(反式，顺式)和(顺式，顺式)立体化学的式(XIIa)和(XIIb)化合物
其中R6、R9、R12、n和Boc如上文所定义的，β、γ和δ如式(I)所定义的，并且Hβ和Hγ在式(XIIa)化合物中具有反式立体化学并且在式(XIIb)化合物中具有顺式立体化学，并且Hγ和Hδ在式(XIIa)和(XIIb)化合物中具有顺式立体化学，
将式(XIIa)和(XIIb)化合物
●在碱的存在下与上文定义的式(VII)化合物反应，得到式(XIIIa)和(XIIIb)化合物
其中R6、R’7、R9、R12、n和Boc如上文所定义的，
将式(XIIIa)和(XIIIb)化合物
□在三氟乙酸的存在下放置，得到式(Ia2)和(XIVb)化合物，所述的式(Ia2)化合物是式(I)化合物的特别情况
其中R6、R’7、R9、R12和n如上文所定义的，
将式(XIVb)化合物在氢化钠的存在下进行环化反应，得到式(Ia3)化合物，所述的式(Ia3)化合物是式(I)化合物的特别情况
其中R6、R’7、R9、R12和n如上文所定义的，
或者将式(IIIa)化合物
□可选择地在在甲醇中的甲醇钠的存在下放置，得到式(XV)化合物
其中R6、R’7、R9、R12、n和Boc如上文所定义的，
将其在三氟乙酸的存在下进行环化反应，得到式(Ia4)化合物，所述的式(Ia4)化合物是式(I)化合物的特别情况
其中R6、R’7、R9、R12和n如上文所定义的，
或者将式(XIIa)化合物
●可选择地进行式(XIIIa)和(XIIIb)化合物的相同条件，得到式(XVI)化合物
其中R6、R9、R12和n如上文所定义的，
将式(XVI)化合物
＊溶于乙酸、水和亚硝酸钠溶液的混合物中，得到式(XVII)化合物
其中R6、R9、R12和n如上文所定义的，
将其依次与上文定义的式(VII)化合物、锌和碳酸铵反应，得到式(Ia5)化合物，所述的式(Ia5)化合物是式(I)化合物的特别情况
其中R6、R’7、R9、R12和n如上文所定义的，
或者将式(XVI)化合物
＊可选择地在碳酸钾的存在下进行环化反应，得到式(Ia6)化合物，所述的式(Ia6)化合物是式(I)化合物的特别情况
其中R6、R9、R12和n如上文所定义的，
将其在碱性介质中与上文定义的式(VII)化合物进行烷基化反应，得到式(Ia7)化合物，所述的式(Ia7)化合物是式(I)化合物的特别情况
其中R6、R’7、R9、R12和n如上文所定义的，
式(Ia1)至(Ia7)化合物组成式(Ia)化合物，可以根据常规分离技术将其纯化，如果需要，将其转化为它们的可药用酸或碱加成盐，并且根据常规分离技术将其任选分离为它们的异构体。
13.制备式(Ib)化合物的方法，所述的式(Ib)化合物是式(I)化合物的特别情况
其中R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R11、X和n如式(I)所定义的，其特征在于应用式(XVIII)化合物作为原料
其中R9、R11和n如上文所定义的，
将其与氰基乙酸甲酯在Pd/C的存在下、在冰乙酸中反应，得到式(XIX)化合物
其中R9、R11和n如上文所定义的，
将其与式(XX)化合物反应
R″7-CHO (XX)，
其中R”7具有式(I)所定义的R7的所有含义，除了氢原子，然后与硼氢化钠或氰基硼氢化钠进行还原，得到式(XXI)化合物
其中R9、R11和n如上文所定义的，并且R’7具有式(I)所定义的R7的所有含义，除了氢原子，
将式(XXI)化合物
-与BH3-THF络合物在THF中反应，然后用三氟乙酸溶解，分别得到具有(反式，顺式)和(反式，反式)立体化学的式(XXIIa)和(XXIIb)化合物
其中R’7、R9、R11和n如上文所定义的，并且Hα和Hβ在式(XXIIa)和(XXIIb)化合物中具有反式立体化学，并且Hβ和Hγ在式(XXIIa)化合物中具有顺式立体化学并且在式(XXIIb)化合物中具有反式立体化学，
将其溶于乙酸、水和亚硝酸钠溶液的混合物中，得到式(XXIIIa)和(XXIIIb)化合物
其中R’7、R9、R11和n如上文所定义的，
将其在碳酸铵和锌的存在下放置，得到式(XXIVa)和(XXIVb)化合物
其中R’7、R9、R11和n如上文所定义的，
将其在氢化钠或溶于己烷的三甲基铝的存在下进行环化反应，得到式(Ib1)和(Ib2)化合物，所述的式(Ib1)和(Ib2)化合物是式(I)化合物的特别情况
其中R’7、R9、R11和n如上文所定义的，
或者将式(XXI)化合物
-可选择地与二叔丁氧基甲酸酐和二甲基氨基吡啶反应，得到式(XXV)化合物
其中R’7、R9、R11和n如上文所定义的，并且Boc表示羧酸叔丁酯基团，将其在氧化铂和氢的存在下进行还原反应，分别得到具有(顺式，顺式)和(顺式，反式)立体化学的式(XXVIa)和(XXVIb)化合物
其中R’7、R9、R11、n和Boc如上文所定义的，
并且Hα和Hβ在式(XXVIa)和(XXVIb)化合物中具有顺式立体化学，并且Hβ和Hγ在式(XXVIa)化合物中具有顺式立体化学并且在式(XXVIb)化合物中具有反式立体化学，
将其在在无水介质中的三氟乙酸的存在下放置，得到式(XXVIIa)和(XXVIIb)化合物
其中R’7、R9、R11和n如上文所定义的，
将其
●或者在式(XXIVa)和(XXIVb)化合物的相同条件下进行环化反应，得到式(Ib3)和(Ib4)化合物，所述的式(Ib3)和(Ib4)化合物是式(I)化合物的特别情况
其中R’7、R9、R11和n如上文所定义的，
●或者进行式(XXIIa)和(XXIIb)化合物的相同条件，得到式(XXVIIIa)和(XXVIIIb)化合物
其中R’7、R9、R11和n如上文所定义的，
将其进行式(XXIIIa)和(XXIIIb)化合物的相同条件，得到式(Ib5)和(Ib6)化合物，所述的式(Ib5)和(Ib6)化合物是式(I)化合物的特别情况
其中R’7、R9、R11和n如上文所定义的，
式(Ib1)至(Ib6)化合物组成式(Ib)化合物，可以根据常规分离技术将其纯化，如果需要，将其转化为它们的可药用酸或碱加成盐，并且根据常规分离技术将其任选分离为它们的异构体。
14.药物组合物，该药物组合物包含作为活性成分的至少一种权利要求1至10中任意一项的化合物，与一种或多种可药用、惰性、无毒赋形剂或载体组合。
15.权利要求14的药物组合物，其用于治疗抑郁症、焦虑、老龄化过程中的记忆障碍和/或神经变性疾病，以及缓解性治疗帕金森病和用于适应紧张。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物，其中X是CO或式(II)，R1、R4表示氢、(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基，R2、R3是氢、(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基，或者(R1和R2)、(R3和R4)与它们连接的碳原子一起定义为碳-碳键，R5、R6是氢、(C1-C6)烷基，R7、R8是氢、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、取代的(C1-C6)烷基链或取代的(C1-C6)炔基链，(R5和R8)或(R6和R7)与它们连接的碳和氮原子一起定义为具有5、6或7个键的任选取代的杂环，R9是氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、氰基、硝基、多卤(C1-C6)烷基、NR15R16或取代的(C1-C6)烷基链，n是等于0、1、2、3或4的整数，R10是氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、芳基(C1-C6)烷基、多卤(C1-C6)烷基或取代的(C1-C6)烷基链，R11、R12是-COOT或-CH2O-U，R13、R14是氢或(C1-C6)烷基或者与它们连接的氮原子一起定义为具有4至8个键的杂环，R15、R16是氢或(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基；本发明还涉及它们的对映异构体、非对映异构体、N-氧化物以及它们的可药用酸或碱加成盐。本发明还涉及它们在药物中的用途。
文档编号A61P25/22GK101605790SQ200880001774
公开日2009年12月16日 申请日期2008年1月4日 优先权日2007年1月5日
发明者J-D·布里翁, C·加尔捷, M·埃尔韦, F·勒斯特拉, A·莫罗, Z·D·伦科, A·勒里丹, C·阿尔佩 申请人:瑟维尔实验室, 科学研究国家中心, 巴黎南大学