包含稳定的过氧化物的个人护理组合物的制作方法

专利名称：：包含稳定的过氧化物的个人护理组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及稳定的个人护理组合物，包括含过氧化物源的口腔护理组合物。组合物被稳定以防止过氧化物和其它组合物成分、具体地讲作为活性物质或美化剂添加的有机化合物(包括风味剂、香料、着色剂和增稠剂)的损耗和降解。过氧化物源被包含在诸如牙粉和漱口水等个人护理组合物中来用于漂白/美白以及抗微生物有益效果。然而，由于多种原因，配制包含稳定过氧化物的组合物面临巨大的挑战。这些挑战主要是由于过氧化物的反应性，以及在过氧化物或衍生自过氧化物的反应性物质如自由基的存在下许多组合物成分的不稳定性或易降解性。本发明中包括的是包含过氧化物的口腔护理产品，该护理产品通过减小产品基质中自由基的活性从而防止自由基介导的过氧化物和有机化合物组分的损耗和降解来稳定，所述有机化合物组分包括口腔护理活性物质、香味剂、着色剂和其它美化成分。本发明提供了包含过氧化物的产品，所述产品在味道、口感和外观方面具有增大的消费者吸引力从而鼓励一致性和经常使用。此类属性是重要的，因为使用这些产品可能涉及在口腔中停留相当长的时间以便发挥功效。
背景技术：
：牙粉和漱口水之类的口腔护理产品被消费者日常用作口腔护理卫生方案的一部分。口腔护理产品可为消费者提供治疗和美容卫生有益效果这一点已为人们所熟知。治疗有益效果包括通常通过使用多种氟化物盐来递送的龋齿预防；通过使用诸如三氯生、氟化亚锡、精油或西吡氯铵等抗微生物剂来预防齿龈炎；或通过使用诸如氯化锶或硝酸钾等成分来控制超敏反应。通过口腔护理制品提供的美容有益效果包括控制牙斑和牙结石的形成、牙齿色斑的去除和预防、牙齿美白、口气清新和口感印象的总体改善，其广泛的特征在于口感美学性。牙结石和牙斑以及行为和环境因素导致牙齿色斑的形成，严重影响了牙齿的美观。趋于促进牙齿变色特性的行为和环境因素包括定期饮用咖啡、茶、可乐或吸食烟草产品，并且还包括使用某些口腔产品，所述口腔产品包含促进牙齿变色的成分，如阳离子抗微生物剂和金属盐。因此，家庭日常口腔护理需要含有多种成分的产品，所述成分以不同的机制起作用来提供完整的治疗和美化有益效果范围，包括防龋、抗微生物、防齿龈炎、抗牙斑和抗牙结石、以及抗异味、口腔清新、色斑去除、色斑控制和牙齿美白。为了使日常使用的诸如牙粉和漱口液的口腔护理产品提供完整的口腔护理功效，必须将活性物质和添加剂组合在一起，其中许多物质具有在使用期间造成负面美观性的缺点，具体地讲具有令人不悦的味道和感觉以及促生色斑。令人不悦的味道和口感已被描述为具有以下一个或多个方面苦味、金属腥味、涩味、咸味、麻味、针刺感、灼热感、刺痛感、甚至是刺激感。用于口腔护理用途的与这些负面美观性有关的典型成分包括抗微生物剂，如西吡氯铵、氯己定、亚锡和锌盐；牙齿漂白剂，如过氧化物；抗牙垢剂，如焦磷酸盐、三聚磷酸盐和六偏磷酸盐；以及赋形剂，如小苏打和表面活性剂。为了减轻由这些成分引起的负面美观性，通常使用调味剂和甜味剂来配制口腔护理产品，以使味道尽可能好并且可被消费者接受。虽然近年来口腔护理产品制剂已取得了许多进展，但仍需要经改善的产品，尤其是具有改善的稳定性、美观性和味道的包含过氧化物的产品。配制包含过氧化物的产品面临巨大的挑战，主要是因为许多传统的有机化合物组分(包括活性物质、香味剂、着色剂和其它美化成分)在过氧化物发明概述本发明提供了包含过氧化物的组合物，所述组合物被稳定以防金属介导的过氧化物经Fenton反应而降解，从而导致引起产品不稳定性的羟基自由基的形成，所述产品不稳定性包括过氧化物自身和许多有机化合物组分的损耗和降解、产品流变学的改变、以及包装材料的降解和完整性的丧失。通过消除或最小化组合物中具有与过氧化物形成自由基趋势的金属的存在来稳定本发明的包含过氧化物的组合物。这些组合物被配制为基本上不含这些金属，是指此类金属在组合物中的浓度被减小至零或不超过每种金属的规定极限1.8ppb铬(Cr)、0.6ppb锰(Mn)、9ppb铁(Fe)、0.07ppb钴(Co)、10ppb镍(Ni)、lppb铜(Cu)、0.3ppb钼(Mo)、0.09ppb4巴(Pd)、0.06ppb银Ug)和0.045ppb铂(Pt)。优选地，#皮消除或减少的金属是钴、铜、钇、镍和铁。通过添加对自由基具有清除或猝灭活性的试剂来进一步稳定组合物。本文所用"稳定的"是指产品中的自由基活性被基本上消除或显著地减小，使得产品不经历无法接受的过氧化物和其它制剂成分的损耗或降解。具体地讲，其它制剂成分是起到活性物质、香味剂、芳香剂、着色剂、流变学试剂和包装材料作用的有机化合物。因此，与不稳定的制剂相比，由于制剂组分的降解速率显著减小，产品能够保留其物理和化学特性更长的一段时间。在本发明的组合物中，过氧化物组分保留了其作为氧化剂和抗微生物剂的大部分初始活性；活性组分保留了它们的效能和活性的大部分，并且风味剂、香料、着色剂和流变学试剂保留了它们向组合物赋予期望美学性能的能力。对于本领域的技术人员来说，通过阅读本说明书的公开内容，本发明的这些和其它特征、方面和优点将变得显而易见。发明详述虽然在说明书之后提供了特别指出和清楚地要求保护本发明的权利要求书，但是据信通过下面的描述可以更好地理解本发明。除非另外指明，下文所用的所有百分比和比率均按总组合物的重量计。除非另外指明，本发明涉及各成分的所有百分比、比率和含量均基于成分的实际量，并且不包括在可商购获得的产品中可能与所述成分结合的溶剂、填料或其它物质。除非另外指明，本文提及的所有测量均在25°C下进行。本文中，"包含/包括"是指可加入不影响最终结果的其它步骤和成分。该术语包括术语"由…组成"和"基本上由…组成"。如本文所用，单词"包括/包含"和它的变体旨在是非限制性的，使得列表中条目的叙述不排除其它也可能在本发明的材料、组合物、装置和方法中有用的类似条目。如本文所用，单词"优选的"、"优选地"和它们的变体是指在特定环境下能够提供特定有益效果的本发明的实施方案。然而，其它实施方案在相同或其它的环境下也可以是优选的。此外，一个或多个优选实施方案的详述并不表示其它实施方案是无用的，并且不旨在从本发明的范畴排除其它实施方案。"口腔护理组合物"或"口腔组合物"是指在一般使用过程中不是出于特定治疗剂全身给药的目的而被有意吞服的产品，而是在口腔中保留足够长的时间以基本上接触所有的牙齿表面和/或口腔组织以得到具有口腔活性的产品。除了清洁牙齿以移除牙斑之外，口腔护理组合物还起作用来预防牙结石形成和诸如龋齿、牙周炎和齿龈炎等疾病，并且也可以用来消除和预防口腔恶臭或口臭和牙齿变色。口腔护理产品形式的实例包括牙膏、牙粉、牙胶、龈下凝胶、漱口水、口喷剂、摩丝、泡沫、假牙产品、锭剂、咀嚼片或口香糖、以及用于直接应用或附着到口腔表面上的带或薄膜。除非另外指明，如本文所用，术语"牙粉"是指糊剂、凝胶或液体制剂。牙粉组合物可为单相组合物，或者可为两种或更多种单独牙粉组合物的组合。牙粉组合物可以为任何所需形式，如深条紋、浅条紋、多层、糊剂周围有凝胶、或它们的任何组合。在包括两种或多种单独牙粉组合物的牙粉中，每种牙粉组合物可装入到物理上独立的分配器室中，并排分配。如本文所用，术语"分配器"是指任何适于分配诸如牙粉和漱口水等组合物的泵、管或容器。如本文所用，术语"牙齿，，是指自然牙齿以及人造牙齿或假牙。本文中，术语"牙垢"和"牙结石"可互换使用，并且是指矿物化的牙斑生物薄膜。如本文所用，术语"口部可接受的载体"包括用于本发明的组合物的任何安全有效的物质。此类物质包括口腔护理组合物中的常规添加剂，包括但不限于氟离子源、抗牙结石或抗牙垢剂、脱敏剂、其它牙齿美白8剂、研磨剂如二氧化硅、草本植物试剂、螯合剂、緩沖液、抗牙齿变色剂、碱金属碳酸氢盐、增稠剂、湿润剂、水、表面活性剂、二氧化钛、风味剂体系、甜味剂、木糖醇、着色剂、以及它们的混合物。益效果或它们的假定作用或运行模式来分类或描述。然而，应当理解，在某些情况下，可用于本文的活性物质和其它成分可以提供一种以上的美容和/或治疗有益效果或作用，或通过一种以上的作用模式起作用或运行。因此，本文的分类只是为了方便起见，而非旨在将成分限制在特别指出的应用中。本发明的基本成分和任选成分描述于以下段落。过氧化物源本发明的组合物包含过氧化物源作为基本成分。口腔护理组合物包括过氧化物源，因为其对口腔具有许多有益效果。人们早已认识到，过氧化氢和其它包含过氧的试剂可对于龋齿、牙斑、齿龈炎、牙周炎、口腔异味、牙齿色斑、复发性口腔溃疡、假牙致痛、矫正器具损伤、拔牙后和牙周手术后、创伤性口腔损伤和粘膜感染、病毒性口腔炎等进行有效地治疗性和/或预防性治疗。包含过氧化物的试剂在口腔中施加化学机械作用，生成通过与组织酶和唾液酶交互作用而产生的数千微小氧气泡。漱口水的漱动作用可增强这种固有的化学机械作用。已推荐以此类作用来将其它试剂递送到被感染的齿龈缝中。过氧化物漱口水可预防已知与牙周病有关的厌氧细菌定殖和增殖。然而，包含过氧化氬或其它释放过氧化物的化合物的组合物一般因为稳定性原因难以配制。过氧化物或衍生自过氧化物的反应性物质与其它常见赋形剂在组合物中相互作用，并且在储存时趋于不稳定，在较短时间内不断丧失释放活性物质或初生态氧的能力，并且减小或破坏所期望的制剂赋形剂功能。此类赋形剂包括添加以增强口腔护理产品可接受性的香味剂、感觉物质和着色剂。过氧化氢是一种优选的过氧化物源。据充分确定，过氧化氢通过放热分解反应分解为氧和水。与过氧化物一起出现的影响过氧化物和制剂稳定性的反应是a)分解b)氧化和c)还原。纯过氧化氢是相对稳定的，但是当过氧化氬被污染或包含杂质时，问题就出现了。高质量(90%)HA在约50°C具有<0.0010%/hr(<9%/yr)的分解速率。因此，向过氧化氢供应品中添加稳定剂以将分解速率减小至可容忍的水平。如果可从过氧化氢中移除所有杂质或污染，那么理论上可能具有将在12个月期间在3(TC下丧失少于0.5%强度的产品。然而，实际上这是非常难以达到的。例如，在制造过氧化物本身期间或在制造成品期间，金属不可避免地从所用的容器上滤出。已知过渡金属污染物可催化过氧化物降解。除了与诸如金属的"杂质"反应之外，影响过氧化物稳定性的其它因素还包括温度和pH。温度升高导致过氧化物分解增多。一般来讲，较高的pH导致过氧化物分解更多。在高pH下的分解按如下所示进行。H202—H++H02_pKa11.75线+H02——H20+02+0H—2H202—2H20+02过氧化物的分解。例如，有机化合物在漂白反应期间的氧化导致过氧化物被还原为水。或氧化剂的还原可导致过氧化物氧化。能够呈现多价态的元素或络合物，尤其是过渡金属，是极好的分解催化剂。分解速率取决于过渡金属的种类。如果存在可如以下反应所示被氧化或被还原的物质(如催化剂)，那么也可发生循环的氧化还原分解。HA+催化剂还原—催化剂氧化+H20H202+催化剂氣化—催化剂还原+022H202—2H20+02过氧化物的多数分解路径发生在碱性条件下，这是因为包含过氧化物的产品一般在酸性或弱酸性条件下配制。然而，即使在酸性条件下，金属介导的过氧化物的自由基分解(称为Fenton反应)也是支配路径，并且导致相当大的制剂不稳定性。过氧化物通过Fenton机制的催化分解主要由重金属尤其是过渡金属催化，通过羟基自由基的形成开始。金属的类10型、其氧化态、是螯合物还是胶态、以及溶液的pH是可以影响Fenton反应程度的因素。许多常用制剂赋形剂尤其是聚合材料包含可引发此类金属催化的产生羟基自由基的痕量金属污染。羟基自由基是活性非常大的反应性物质并且自由基反应是自动传播的，因此变为一直继续直到产生终止产物的链式反应。这时，在没有任何稳定手段的条件下，过氧化物和许多有机组分可被破坏。自由基一旦形成就可与组合物中的许多有机物质自由结合。此类自由基尤其将与具有共轭双键的化合物反应，例如染料、着色剂和许多风味剂和香料化学品。金属催化的过氧化物在酸性条件下通过Fenton机制的自由基分解一般涉及过渡金属，具体地讲是铬(Cr)、锰(Mn)、铁(Fe)、钴(Co)、4臬(Ni)、铜(Cu)、钼(Mo)、钇(Pd)、4艮(Ag)和柏(Pt)。涉及过渡金属如铁(Fe)的Fenton反应示于下。主要反应:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>在二价金属与过氧化物的Fenton反应中，反应(1)是快速的速率决定步骤，其中二价金属很快被消耗以产生羟基自由基，但是由于反应(4)比反应(1)的速率慢得多而緩慢再产生。导致自由基形成的过渡金属对过氧化物的相对反应次序作为相对自由基形成潜力(RRFP)值示于下文，使用下文更详细描述的化学发光检测分析法来确定。该检测分析法测定每种金属相对于没有金属的对照物所给出的化学发光信号的增强。化学发光信号代表了所形成的羟基自由基(即相对于对照物的增强百分比=自由基形成潜力)。这些^f企测分析在10ug/mL至0.0001ug/mL的金属浓度范围上进行。在浓度范围上所有值的总和被定义为相对自由基形成潜力。RRFP值越高，金属的自由基形成潜力就越大。RRFP也可以表示为相对于Co的指数(RRFPI),Co^^皮确定为具有最高潜力并且被指定指数IOO。<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>使用化学发光检测分析法来监测自由基、反应代谢物和过氧化氢以获得上述RRFP值。该检测分析法基于对过氧化氢使发光氨氧化所产生的化学发光的测定[JournalofPharmacologicalandToxicoiogicalMethods,2000，43，183-190]。在没有自由基的条件下，反应可能经由过氧化物的离子化产生氢过氧化物阴离子作为速率决定步骤来进行。在过渡金属存在的条件下，产自过氧化物的羟基自由基(Fenton反应)导致化学发光强度增大。[JournalofPharmacologyandToxicologicalMethods,2000，44，507-512]。单分离性发光氨(LH—)与羟基自由基(OH)在碱性pH下反应以形成水和重氮胺醌自由基(L_)，重氮胺醌自由基继而将02还原为超氧化物阴离子(0「.)并且自身被氧化为5-氨基hyphenthalazine-1，4-二酮(LH2)。L—与02—之间的反应产生碳居中的氢过氧化物阴离子(L00—)，该阴离子重排为瞬时的内过氧化物，内过氧化物继而分解以给出光发射和最终产物氨基酞酸盐UP)和N2。在羟基自由基的存在下，发光氨氧化为氨基酜酸盐的反应更容易，因此导致化学发光信号强度的增强。通过氢过氧化物的均裂而形成的氧居中的自由基如羟基和烷氧基也引起光电发射的发光氨氧化。发光氨在pH9给出很高的化学发光信号；然而，其信号强度在pH7变小。为了在较低的pH下评价，使用了发光氨的衍生物L-012(8-氨基-5-氯-7-苯基吡啶[3，4-二哒。秦-1，4-(2H，3H)-二酮钠盐)，其为高度敏感的化学发光探针(比发光氨的信号强度大约100倍)。L-012化学发光的机制很可能类似于发光氨的发光机制。为了评价试验样本如过渡金属化合物的相对自由基形成潜力(RRFP)，相对于空白组(过渡金属+緩沖液+过氧化物)和正对照组(发光氨或L-012+緩冲液+过氧化物)运行试验样本(过渡金属样本+緩冲液+过氧化物+发光氨或L-Q12)。RRFP值被报告为相对于对照物化学发光信号的增加百分比。使用上述化学发光检测分析法，可确定组合物中具有自由基形成潜力的金属的允许含量。在这些含量下，消除或充分减小了金属介导自由基产生的能力，从而导致组合物的稳定。允许含量随金属种类变化如下1.8ppb铬(Cr)、0.6ppb锰(Mn)、9ppb铁(Fe)、0.07ppb钴(Co)、1Oppb镍(Ni)、lppb铜(Cu)、0.3ppb钼(Mo)、0.09ppb钇(Pd)、0.06ppb4艮(Ag)和0.045ppb柏(Pt)。因此，本发明的包含过氧化物的组合物被配制为基本上不含此类具有显著自由基形成潜力的金属，是指此类金属的浓度被减小至上述界限以下。可通过使组合物经受金属移除过程来准备组合物。金属移除可通过使用阳离子交换才对脂(如由PuroliteCorporation或ResinTech供应的扭f脂)、聚合物支载的过滤盘(3MErapore高性能过滤盘)、聚合物支载的螯合剂(由StreraChemicals供应的1，2_乙二胺改性的二氧化硅和得自AldrichChemicalCompany的四乙酸三胺二IU匕石圭支载的QuadraPureAMPA)来完成。该过程包括使液体制剂或赋形剂经过上述物质的床或用制剂或赋形剂以批量方法处理上述物质一段时间，然后过滤出待被移除的树脂/聚合物承载的金属。过氧化物源包括过氧化物、过硼酸盐、过碳酸盐、过氧酸、过硫酸盐、以及它们的组合。适宜的过氧化物包括过氧化氢、过氧化脲、过氧化4丐、过氧化钠、过氧化锌、以及它们的混合物。一种优选的过碳酸盐是过碳酸钠。优选的过硫酸盐包括过硫酸氢钾。优选用于牙粉制剂的过氧化物源包括过氧化钙和过氧化脲。过氧化氢和过氧化脲优选用于漱口水制剂的用途。以下量代表过氧化物原料的量，尽管过氧化物源也可包含过氧化物原料之外的成分。本发明的组合物可包13含按所述组合物的重量计约0.01%至约30%,优选约0.1%至约10°/。，并且更优选约0.5%至约5%的过氧化物源。除了过氧化物源之外，本发明的口腔护理组合物还可以包含以下段落中描述的其它组分。自由基清除剂/猝灭剂本发明的组合物的另外可取的组分是起到自由基清除剂和/或猝灭剂作用以进一步减小组合物中自由基活性的添加剂。自由基清除剂通过结合组合物中初始形成的任何自由基来起作用。因此，自由基降解有机组分的能力就被消除，同时自动传播的自由基多级反应就被简短地停止。通过这种机制，包括活性物质、香味剂、香料、着色剂和染料、表面活性剂和增稠剂的制剂成分的降解就被停止或大大减弱。向组合物中添加自由基清除剂与处理组合物和/或成分以减少金属含量相结合可导致本发明的高度稳定的组合物。适宜的自由基清除剂和/或猝灭剂包括多磷酸盐(包含2至125的磷酸盐单元平均数，如三聚磷酸盐，n=3和GlassH多磷酸盐，n=21);其它磷酸盐化合物，如磷酸一钠、磷酸4丐、磷酸钾、甘油磷酸4丐、次磷酸锰和肌醇六磷酸；锡化合物，如锡酸钠、氧化亚锡、氧化锡、氯化亚锡、酒石酸亚锡、氟化亚锡。其它适宜的自由基清除剂包括苯酚类(一羟基苯和多幾基苯)及它们的衍生物以及烷基羧酸酯和芳基羧酸酯，如共同转让的美国专利6，001，794中所述。实例包括BHA(丁基化羟基苯曱醚)、BHT(丁基化羟基曱苯)、TBHQ(叔丁基对苯二酚)、没食子酸丙酯、没食子酸(3，4，5-三羟基苯曱酸)、连苯三酚(1,2，3-三羟基苯)、肉桂酸、咖啡酸(3，4-二羟基肉桂酸)、香豆酸、原儿茶酸(3，4-二羟基苯曱酸)、邻焦儿茶酸(2，3-二羟基苯曱酸)、cc-雷瑣酸(3，5-二羟基苯曱酸)、P-雷瑣酸(2，4-二羟基苯曱酸)、苯曱酸、曱苯酸、阿魏酸、没食子酸、反式白藜芦醇、儿茶酚、叔丁基儿茶酚、2-曱氧基苯酚、2-乙氧基苯酚、4-烯丙基儿茶酚、2-曱氧基-4-(2-丙烯基)苯酚。另外的自由基清除剂包括类黄酮、异类黄酮和其它苯酚类如五羟黄酮(3,3，，4，，5,7-五羟基黄酮)、,丁(3，3'，4，，5，7-五羟基黄酮-3-芦丁糖甙)、桑色素、山柰酚、非瑟酮、异鼠李亭、杨梅酮、儿茶素、没食子儿茶素没食子酸酯、表儿茶素(EC)、表没食子儿茶素(EGC)、表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)、表儿茶素没食子酸酯(ECG)、原花色素、低聚的花青素原、飞燕草甙元、锦葵甙元、4-羟基苯基乙酸；多糖，如凝胶多糖(P-1，3-葡聚糖多糖，得自Alkaligenesfaecalis)、羧曱基-葡聚糖钠；维生素、氨基酸和营养物质，如水杨酸(2-羟基苯曱酸)、还原的谷胱甘肽、尿酸、抗坏血酸、抗坏血酸-2-单磷酸盐、硬脂酸-L-抗坏血酸酯、肉毒^f咸(4-N-三曱基铵-3-羟基丁酸)、曱硫氨酸和叶酸。衍生自天然来源尤其是植物和药草的具有自由基清除或猝灭活性的上述化合物是本文优选的。这些天然物质是有利的，因为它们具有有效的自由基清除活性并且已知可安全摄取。这些物质的来源的实例包括以下的油和提取物迷迭香(迷迭香)、绿茶、橡树树皮、越橘、人参、葡萄皮、银杏、贯叶连翘(贯叶连翘)；薰衣草(薰衣草)；蝴蝶薰衣草(蝴蝶薰衣草)、柠檬香蜂草(柠檬香蜂草)、红根草(红根草)、苹果薄荷(苹果薄荷)、小地榆(小地榆)、月桂(月桂)、百里香、宽叶百里香、虎耳草科酷栗属大黄(Rheumribes)、南欧球花、甘牛至、香蜂草叶、綉线菊、熊菩提叶、覆盆子叶(Rubifructosefolium)、矢车菊、Geranirobertianiherba、野百里香、草莓叶(Fragariaherbafolium)、山香属(Hyptis)fasciculote、巴西標桐叶(Coperniciaspeciosa)、美丽奥比尼亚棕(Orbignyaspeciosa)。多磷酸盐也优选可作为自由基清除剂用于本文。尽管存在一些环状多磷酸盐衍生物，但通常认为多磷酸盐由主要以线性构型排列的两个或多个磷酸盐分子组成。期望的无机多磷酸盐包括焦磷酸盐、三聚磷酸盐、四聚磷酸盐和六偏磷酸盐，等等。比四聚磷酸盐大的多磷酸盐通常以无定形玻璃质材料出现。本发明中优选的是具有下式的直链多磷酸盐X0(XP03)J其中X为钠、钾或铵，并且n平均值为约3至约125。优选的多磷酸盐包括具有平均约3至约21的n的那些，包括三聚磷酸盐(n=3)和商业上称15为Sodaphos(n6)、Hexaphosn13)和GlassH(n21)并且由FMCCorporationandAstaris制造的那些。这些多磷酸盐可以单独使用或者组合使用。磷酸根基团的数目越大，自由基清除能力就越大。因此，优选使用较长链多磷酸盐，例如平均链长为约21的GlassH多磷酸盐。已知多磷酸盐在高水制剂中在酸性pH尤其是低于pH5的条件下容易水解。据信，此类较长链的多磷酸盐在经历水解时产生较短链的多磷酸盐，其仍有效作为自由基清除剂起作用。多磷酸盐和其它自由基清除剂也可以起作用以螯合金属，从而进一步减小这些金属介导不可取反应的有效性。除了多磷酸盐以外或作为多磷酸盐的替代，也可使用其它磷酸化化合物，包括多磷酸化肌醇化合物，如植酸、肌醇五(磷酸二氢盐)；肌醇四(磷酸二氢盐)、肌醇三(磷酸二氢盐)，以及它们的碱金属盐、碱土金属盐或铵盐。本文优选的是植酸及其碱金属盐、碱土金属盐或铵盐，植酸还被称为肌醇1,2，3，4，5,6-六(二氢磷酸酯)或肌醇六磷酸。本文中，术语"肌醇六磷酸"包括植酸及其盐以及其它多磷酸化肌醇化合物。通常，本文的组合物包含按所述总组合物的重量计至少0.01%，优选0.04%至10°/。，更优选0.05%至2.0%,并且最优选0.05%至1.0%的自由基清除剂、或它们的混合物。此外，在本文的液体组合物中过氧化物与自由基清除剂或其混合物的适宜重量比率低于500，优选低于300，并且更优选低于200。风味剂体系通常向口腔护理组合物中加入包括调味剂、甜味剂和冷却剂的风味剂体系以减轻来自诸如过氧化物本身等成分的负面美学性并且使口腔护理产品的味道尽可能好并且可被消费者接受。具有令人愉快味道的组合物可改善使用者对使用所规定或推荐的包含过氧化物产品的一致性。然而，市场上大多数包含过氧化物的口腔护理产品因为令人不悦的味道或有限的风味选择而遭受消费者吸引力不佳之苦。许多风味剂化学品(香味剂)被注明在过氧化物和衍生自过氧化物的反应性物质的存在下是不稳定的。在本发明的组合物中，通过消除或基本上减小组合物中的自由基活性，从而消除或基本上减少自由基介导的香味剂的降解反应从而稳定风味剂体系以防降解。本发明因此显著地扩大了用于包含过氧化物的产品的风味剂选择范围。本文用"稳定的"是指风味剂组分的降解被显著地减少，因此在产品的寿命期间最小化异味并保持风味特性或特征。根据本发明的方法有效地稳定并且可以与过氧化物配制在一起的风味剂和芳香剂物质的实例包括传统的香味剂，如薄荷醇、水杨酸曱酯、水杨酸乙酯、肉桂酸曱酯、肉桂酸乙酯、肉桂酸丁酯、丁酸乙酯、乙酸乙酯、邻氨基苯曱酸薄荷酯、乙酸异戊酯、丁酸异戊酯、己酸烯丙酯、丁子香酚、桉叶油素、百里酚、肉桂醇、肉桂醛、辛醇、辛醛、癸醇、癸醛、苯乙醇、千醇、苯曱醛、a-薛品醇、里哪醇、柠檬烯、柠檬醛、香草醛、乙基香草醛、羟曱基茴香脑、麦芽酚、乙基麦芽酚、洋茉莉醛、对丙烯基茴香醚、二氢茴香脑、香芽酮、哺烷酮、薄荷酮、(3-大马烯酮、紫罗兰酮、Y-癸内酯、Y-壬内酯、Y-十一烷酸内酯、4-羟基-2，5-二曱基-3(2H)-呋喃酮、天然风味油或提取物，如胡椒薄荷、留兰香、冬青、柑橘类、橙、酸橙、柠檬、其它水果以及它们的混合物。可根据本发明稳定的风味剂化学品的另外实例依照结构特征分类列在下面。1)脂族饱和醛己醛--在橙和柠檬油中存在壬醛-在柑橘类和玫瑰油-花的组成中存在十一烷醛-象花的蜡香，在柑橘类油中存在十二烷醛-用在针叶香和柑橘类香味中的蜡香十三烷醛-在柠檬和黄瓜油中存在2-曱基癸醛-醛香，似柑橘类果皮，蜡香清香。2-曱基十一烷醛-针叶味苯乙醛-风信子和玫瑰气味二氢肉桂醛-风信子和丁香的组成2-苯基丙醛-花的组成3-(4-乙基苯基)-2，2-二曱基丙醛-新鲜空气气味使人联想海风3-(3-异丙基苯基)-正丁搭-花香2-曱基-3-(-4-叔丁基苯基苯基)-丙醛-象铃兰的气味2)具有孤立双键的脂族不饱和醛2，6-二曱基-5-庚-l-醛-瓜和黄瓜味E-4-癸烯醛-新鲜天然柑橘类气味IO-十一烯醛(同样9-十一烯醛、8-十一烯醛和7-十一烯醛)-浓清香的有点金属涩味的浓花香2-十二烯醛-象橙-中国柑桔的柑橘类气味2,6，10-三甲基-5，6-十一烯二醛-果味香茅醛_芳香薄荷4-(4-曱基-3-戊烯-l-基)-3-环己烯基曱醛-果味，有点象柑橘类4-(4-羟基-4-曱基戊基)-3-环己烯基曱醛-象铃兰的气味3)具有孤立双键的脂族和芳族烃、醇、酯和0-、N-和/或S-杂环a-和y-碎品烯-草本柑橘类气味cc-乙酸碎品酯-薰衣草和香拧檬型a-水芽烯-柑橘类气味异蒲勒醇(8-对薄荷烯-3-醇)-赋予清凉感觉a-和(3-蒗烯-许多挥发性油例如中国柑桔果皮油的组分苯氧基乙酸烯丙酯_清香，有点甜味，草本植物的果实气味异丁子香酚-丁香气味异丁子香酚甲基醚-淡淡的丁香气味丁子香酚甲基醚-淡辣有点草本植物的气味丁子香酚乙酸酯-果味丁香气味金合欢醇-菩提花香橙花叔橙-花香底香玫瑰红氧化物(异丁烯基曱基四氢吡喃)-玫瑰和花香里哪醇氧化物-薰衣草香4)脂族共轭酮诺卡酮(4,4a-二曱基-6-异丙烯基-4，4a，5，6,7,8-六氬-3H-萘-2-酮)-柚子味柏木曱基酮-持久的木香顺式茉莉酮-茉莉香18二氢茉莉酮-典型的茉莉香6，7-二氢-1，1,2，3,3-五曱基-4(5H)-2,3-二氩-5-茚酮-象针叶的麝香味3-甲基-2-环戊烯-2-醇-l-酮-焦糖味一般这些香味剂中的一种或多种以按所述组合物的重量计约0.001%至约5%的量用在组合物中。口腔护理组合物任选地将包含约0.04%至1.5%的冷却剂，如薄荷醇、薄荷基酯及其它衍生物、羧酰胺、缩酮、二醇、以及它们的混合物。可用于本发明的组合物的冷却剂的实例是对薄荷酰胺试剂，例如商品名为"WS-3"的N-乙基对薄荷-3-酰胺、商品名为"WS-23"的N，2，3-三曱基-2-异丙基丁酰胺、以及系列中的其它试剂，例如WS-5、WS-ll、WS-14和WS-30。另外的适宜冷却剂包括由Takasago制造的称为TK-10的3-1-薄荷氧基丙烷-1，2-二醇；称为MGA的薄荷酮甘油乙缩醛；薄荷基酯，如乙酸薄荷酯、乙酰乙酸薄荷酯、由HaarmannandReimer供应的称为Frescolat的乳酸薄荷酯、以及以商品名Physcool得自V.Mane的琥珀酸一薄荷酯。如本文所用，术语薄荷醇和薄荷基包括这些化合物的右旋和左旋异构体、以及它们的外消旋混合物。TK-10在1984年7月10日公布的授予Amano等人的美国专利4,459,425有所描述。WS-3和其它试剂在1979年1月23日公布的授予Watson等人的美国专利4，136，163中有所描述。所述风味剂体系通常包括甜味剂。适宜的甜味剂包括本领域所熟知的那些，包括天然和人造甜味剂。一些适宜的水溶性甜味剂包括单糖、二糖和多糖，例如木糖、核糖、葡萄糖(右旋糖)、甘露糖、半乳糖、果糖(左旋糖)、蔗糖(食糖)、麦芽糖、转化糖(衍生自蔗糖的果糖和葡萄糖的混合物)、部分水解的淀粉、玉米糖浆固体、二氢查尔酮、应乐果甜蛋白、蛇菊苷和甘草素。适宜的水溶性人造甜味剂包括可溶解的糖精盐，即糖精钠或糖精钙盐、环磺酸盐、3，4-二氢-6-曱基-1，2，3-嚅噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物的钠盐、铵盐或钓盐、3，4-二氢-6-曱基-1,2，3-嚅噻。桊-4-酮-2，2-二氧化物的钾盐(丁磺氨-K)、游离酸形式的糖精，等等。其它适宜的甜味剂包括基于二肽的甜味剂，例如L-天冬氨酸衍生的甜味剂，例19如L-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酸曱酯(天冬甜素)和美国专利3，492，131中描述的物质，L-ot-天冬氨酰基-N-(2,2，4，4-四曱基-3-硫化三亚曱基)-D-丙氨酸酰胺水合物、L-天冬氨酰基-L-苯基甘油和L-天冬氨酰基-L-2，5-二氢苯基甘氨酸、L-天冬氨酰基-2，5-二氢-L-苯基丙氨酸、L-天冬氨酰基-L-(l-环己烯基)-丙氨酸的曱酯等。可以使用衍生自天然存在的水溶性甜味剂的水溶性甜味剂，例如普通食糖(蔗糖)的氯化衍生物(例如在三氯蔗糖的产品描述下已知的)，以及蛋白质基甜味剂例如thaumatoccousdanielli(非洲甜果素I和II)。组合物优选包含按所述组合物的重量计约0.1%至约10%,优选约0.1°/。至约1%的甜味剂。此外，风味剂体系可包含流涎剂、加温剂和麻木剂。这些试剂以按所述组合物的重量计约0.001%至约10%,优选约0.1%至约1%的含量存在于组合物中。适宜的流涎剂包括由Takasago生产的Jambu。加温剂的实例是辣椒和烟酸酯，如烟酸千酯。适宜的麻木剂包括苯佐卡因、利多卡因、丁香芽油和乙醇。其它活性试剂本发明的组合物任选地可包括其它活性试剂，尤其是提供活性预防口腔细菌病原体和由这些病原体引起的不可取病症的抗微生物剂，所述病症包括牙斑、齿龈炎、牙周病和口腔恶臭。包括在此类试剂中的是水不溶性非阳离子抗微生物剂如囟代二苯基醚、苯酚化合物，包括苯酚及其同系物、一烷基和多烷基和芳族的卣代酚、间苯二酚及其衍生物、双酚化合物和卣代N-水杨酰苯胺、安息香酯和卣代N-碳酰苯胺。水溶性抗微生物剂包括季铵盐和双-二胍盐以及三氯生一磷酸盐。季铵试剂包括其中季氮上.的一个或两个取代基的碳链长度(通常为烷基)为约8个至约20个，通常为约10个至18个碳原子，同时剩余取代基(通常为烷基或千基)具有更低的碳原子数如约1个至约7个碳原子，通常为曱基或乙基的那些。典型的季铵抗菌剂的实例有十二烷基三曱基溴化铵、氯化十四烷基吡啶徵、溴化度米芬、氯化N-十四烷基-4-乙基吡啶镥、十二烷基二曱基(2-苯氧乙基)溴化铵、千基二曱基硬脂基氯化铵、西吡氯铵、季铵化的5-氨基-1，3-双(2-乙基己基)-5-曱基六氢嘧啶、烷基节基二曱基氯化铵、异辛基苯氧基乙氧基乙基千基二曱基氯化铵和曱基异辛基苯氧基乙氧基乙基节基二曱基氯化铵。其它化合物是双[4-(R-氨基)-1-吡啶镜]烷烃，如1980年6月3日公布的授予Bailey的美国专利4，206，215中所公开。也可包括其它抗微生物剂，如铜盐、锌盐和亚锡盐。同样可用的是酶，包括糖苷内切酶、木瓜蛋白酶、葡聚糖酶、葡聚糖变构水解酶(mutanase)、以及它们的混合物。上述试剂公开于1960年7月26日授予Norris等人的美国专利2,946,725和1977年9月27日授予Gieske等人的美国专利4,051,234。优选的抗微生物剂包括锌盐、亚锡盐、西吡氯铵、氯己定、三氯生、三氯生一磷酸盐和诸如百里酚的风味油。三氯生和此类型的其它试剂公开于1991年5月14日公布的Parran，Jr.等人的美国专利5,015,466和1990年1月16日公布的授予Nabi等人的美国专利4,894,220。这些试剂可提供抗牙斑有益效果，并且这些试剂的含量按所述组合物的重量计通常为约0.01%至约5.0%。尤其对于漱口水组合物，优选的活性物质是被分类为阳离子表面活性剂的具有脂族链(C=16)的季铵化合物西吡氯铵(CPC)(TheUnitedStatesPharmacopeia-23，TheNationalFormulary18，p.329，1995)。同样，它有一个带正电的亲水区和一个疏水区。CPC已经显示具有对多种口腔细菌的抗微生物活性(R.N.Smith等人，"InhibitionofIntergenericCo-aggregationAmongOralBacteriabyCetylpyridiniumChloride,ChlorhexidineDigluconateand0ctenidineDihydrochloride，"J.ofPeriodontalResearch,1991,26:422-429)。CPC的作用机制取决于此带正电的分子接触细菌细胞壁上的带负电的阴离子位点的能力。本发明的组合物包括的西吡氯铵的含量按所述组合物的重量计为至少约0.035%,通常约0.045%至约1.0%或约0.05%至约0.10%。另一种可加入到本发明的组合物中的任选活性试剂是控制超敏性的牙质脱敏剂，例如钾、钙、锶和锡的盐，包括硝酸盐、氯化物、氟化物、磷酸盐、焦磷酸盐、多磷酸盐、柠檬酸盐、草酸盐和硫酸盐。除了上述组分，本发明的组合物还可包含附加的任选组分，统称为口部可接受载体材料，它们描述于以下段落。口部可接受的载体材料21所述口部可接受的载体包括一种或多种适于局部口服的相容的固体或液体赋形剂或稀释剂。如本文所用，"相容的，，是指组合物的组分能够混合但不相互作用，所述相互作用会显著降低组合物的稳定性和/或功效。本发明的载体或赋形剂包括牙粉、非研磨性凝胶、龈下凝胶、漱口水或漱口液、口喷剂、口香糖、锭剂和口气清新薄荷的常见且常规组分，它们将在下文进行更详细的描述。待使用的载体的选择基本上是按照组合物引入口腔的方法来确定。可用于牙膏、牙胶或类似产品的载体材料包括磨料、起泡剂、粘合剂、湿润剂、风味剂和甜味剂等，如授予Benedict的美国专利3,988,433中所公开。用于两相牙粉制剂的载体材料公开于下述文献均授予Lukacovic等人的1993年5月23日公布的美国专利5，213，790、1992年9月8日公布的5，145，666和1994年1月25日公布的5，281,410以及授予Schaeffer的美国专利4,849,213和4,528,180。漱口水、漱口液或口喷剂载体材料通常包括水、风味剂和甜味剂等等，例如授予Benedict的美国专利3,988,433中所公开。锭剂载体材料通常包括糖基；口香糖载体材料包括树胶基质、风味剂和甜味剂，如在例如授予Grabenstetter等人的美国专利4，083，955中所公开的。小袋载体材料通常包括香袋、风味剂和甜味剂。对于用于递送活性物质至牙周袋或牙周袋周围的龈下凝胶，按例如美国专利5，198，220和美国专利5，242，910选择"龈下凝胶载体"，上述两的。它们的选择取决于如口味、成本和架藏稳定性等次要考虑因^。一本发明的组合物还可以为含水或非水性的非研磨性凝胶和龈下凝胶形式。在另一个方面，本发明还提供填充有本发明的组合物的牙具。牙具包括用于同口腔中的牙齿和其它组织直接接触的器具，所述器具注入或涂敷了本文所述的组合物。牙具可被注入采取牙线或洁牙带、薄片、带和薄膜形式的纤维和聚合材料。在一个优选的实施方案中，本主题发明的组合物为牙粉形式，例如牙膏、牙胶和牙粉。这些牙膏和牙胶的组分除了包括上述组分之外通常还包括牙齿研磨剂(约6%至约50%)、表面活性剂(约0.5%至约10%)、增稠剂(约0.1%至约5%)、湿润剂(约10%至约55%)、调味剂(约220.04%至约2%)、甜味剂(约0.1%至约3%)、着色剂(约0.01%至约0.5%)和水(约2%至约45%)中的一种或多种。此类牙膏或牙胶还可包括一种或多种防龋剂(约0.05%至约0.3%作为氟离子)和抗牙结石剂(约0.1%至约13%)。当然，牙粉基本上包含所有非液体组分。本主题发明的其它优选实施方案是液体产品，包括漱口水或漱口液、口喷剂、牙科用溶液和冲洗流体。这些漱口剂和口喷剂的组分除了包括上述组分之外通常还包括水(约45%至约95%)、乙醇(约0%至约25%)、湿润剂(约0%至约50%)、表面活性剂(约0.01%至约7%)、调味剂(约0.04%至约2°/。)、甜味剂(约0.1%至约3W和着色剂(约0.001%至约0.5°/。)中的一种或多种。此类漱口水和口腔喷剂还可包括一种或多种防龋剂(约0.05%至约0.3%作为氟离子)和抗牙结石剂(约0.1%至约3%)。牙科用溶液的组分一般包括水(约90%至约99%)、防腐剂(约0.01%至约0.5%)、增稠剂(0%至约5%)、调味剂(约0.04%至约2%)、甜味剂(约O.1%至约3%)和表面活性剂(0%至约5%)中的一种或多种。可被包含在本发明的组合物中的口部可接受的载体或赋形剂的类型，随同具体的非限制性实例，将在下面的章节中论述。氟化物源牙粉和其它口腔组合物中通常具有足量的水溶性氟化物化合物以便为组合物提供氟离子浓度，和/或当所述氟化物化合物以按重量计为约0.0025%至约5.0%,优选约0.005%至约2.0%的浓度使用时能提供防龋物来源。适宜的产生氟离子物质的实例公开于1970年10月20曰授予Briner等人的美国专利3，535，421和1972年7月18日授予Widder等人的美国专利3，678，154。代表性的氟离子来源包括氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟化铟、氟化胺、以及其它多种来源。氟化亚锡和氟化钠以及它们的混合物是优选的。研磨剂可用于本主题发明的合物中的牙齿研磨剂包括许多不同的材料。所选的材料必须是与组合物中相关的物质相容的，并且不会过分磨损牙质。适宜的研磨剂包括例如二氧化硅(包括凝胶和沉淀)、不溶解的聚偏磷酸钠、水合氧化铝、碳酸钙、二碱式磷酸钙二水合物、焦磷酸钙、磷酸三钩、聚偏磷酸钾和树脂研磨物质，如尿素和曱醛的颗粒缩合产物。可用于本发明的组合物的另一类研磨剂是粒状热固性聚合树脂，如1962年12月25日授予Cooley和Grabenstetter的美国专利3，070，510中所述。适宜的树脂包括例如三聚氰胺、苯朌、脲、三聚氰胺-脲、三聚氰胺-曱醛、脲-曱醛、三聚氰胺-脲-曱醛、交联环氧化物和交联聚酯。优选多种类型的二氧化硅牙齿研磨剂，因为它们具有使牙齿特别清洁但又不过度磨损牙釉或牙质的磨光性能的独特有益效果。本发明的二氧化硅磨料抛光物质以及其它研磨剂的平均粒径通常在约0.1至约30微米，并且优选约5至约15微米的范围内。所述研磨剂可以是沉淀二氧化硅或二氧化硅硅胶，如在1970年3月2日公布的授予Pader等人的美国专利3，538，230和1975年1月21日公布的授予DiGiulio的美国专利3,862,307中描述的二氧化硅干凝胶。实例包括由W.R.Grace&Company,DavisonChemicalDivision以商品名"Syloid，，出售的二氧4匕硅干凝胶和诸如那些由J.M.HuberCorporation以商品名Zeodent出售的沉淀二氧化硅材料，尤其是具有Zeodent119、Zeodent118、Zeodent109和Zeodent129命名的二氧化硅。可用于本发明的牙膏的这类二氧化硅牙齿研磨剂更详细地描述于1982年7月29日授予Wason的美国专利4,340,583和/^布于1997年2月18日的共同转让的美国专利5,603,920、公布于1996年12月31日的美国专利5，589，160、公布于1997年8月19日的美国专利5，658，553、公布于1997年7月29日的美国专利5,651，958和公布于2004年5月25日的美国专利6,740，311。可使用研磨剂的混合物，如上文所列的Zeodent的不同等级的二氧化硅研磨剂。本主题发明的牙粉组合物中研磨剂的总量通常在按重量计约6%至约70%的范围内；所述牙膏优选包含按所述组合物的重量计约10%至约50%的研磨剂。本主题发明的牙科用溶液、口喷剂、漱口水和非研磨性凝胶组合物通常含有很少的研磨剂或不含研磨剂。抗牙结石剂本发明的组合物任选地可包括附加的抗牙结石剂，如可作为焦磷酸离子源的焦磷酸盐。可用于本发明的组合物的焦磷酸盐包括焦磷酸二碱金属盐、焦磷酸四碱金属盐、以及它们的混合物。焦磷酸二氢二钠(Na2H2P207)、焦磷酸四钠(Na4P207)和焦磷酸四钾(K4P207)的未水合和水合形式是优选种类。在本发明的组合物中，焦磷酸盐能够以三种方式之一存在基本上溶解、基本上不溶解、或溶解与不溶解的焦磷酸盐的混合物。包含基本上溶解的焦磷酸盐的组合物是指其中至少一种焦磷酸离子来源存在的量足以提供至少约1.0%游离焦磷酸离子的组合物。游离焦磷酸盐离子的含量可为约1%至约15%，在一个实施方案中为约1.5%至约10°/。，在另一个实施方案中为约2%至约6%。根据组合物pH的不同，游离焦磷酸盐离子可以各种质子化状态存在。包含基本上不溶解的焦磷酸盐的组合物是指包含不超过约20%,优选少于约10%的溶解于组合物的总焦磷酸盐的组合物。在这些组合物中，焦磷酸四钠是优选的焦磷酸盐。焦磷酸四钠可为无水盐的形式或十水合物形式，或在牙粉组合物中以固体形式稳定存在的任何其它种类。盐为固体颗粒形式，该形式可为其结晶和/或非晶形状态，其中盐的粒度优选足够小以在美观上可令人接受和在使用时易溶解。在制备这些组合物时有效的焦磷酸盐的量是有效控制任何牙垢的量，按所述牙粉组合物的重量计一般为约1.5%至约15%,优选约2%至约10%，并且最优选约3%至约8%。组合物还可包含溶解的和不溶解的焦磷酸盐的混合物。可使用上述焦磷酸盐中的任一种。焦石岸酸盐更i羊纟田;i也甘葛述于Kirk一0thmerEncyclopediaofChemicalTechnology,第三版，第17巻，Wiley-IntersciencePublishers(1982)。代替焦磷酸盐或与焦磷酸盐组合使用的任选试剂包括诸如合成的阴离子聚合物等已知物质，包括聚丙烯酸酯和马来酸酐或马来酸与曱基乙烯基醚的共聚物(例如Gantrez)，如描述于例如授予Gaffer等人的美国专利4,627,977;以及例如聚氨基丙磺酸(AMPS)、二膦酸盐(例如EHDP和AHP)、多肽(例如聚天冬氨酸和聚谷氨酸)、以及它们的混合物。螯合剂25另一种任选试剂是螯合剂，也称多价螯合剂，如葡萄糖酸、酒石酸、种檬酸、以及它们的可药用的盐。螯合剂能够络合存在于细菌细胞壁中的4丐。螯合剂也可以通过从钩桥中移除钩而破坏牙斑，所述4丐桥有助于保持生物质完整。然而，不希望使用对钙有过高亲和力的螯合剂，因为这会导致牙齿脱矿质，这是与本发明的目的和意图相背离的。适宜的螯合剂一般具有约10'至105的钓结合常数以提供形成减少的牙斑和牙结石的改善的清洁作用。螯合剂也具有与金属离子络合的能力，因此有助于预防产品在稳定性或外观方面的不利影响。螯合诸如铁或铜的离子有助于延迟成品的氧化变质。适宜螯合剂的实例是葡萄糖酸钠或葡萄糖酸钾以及柠檬酸钠或柠檬酸钾；柠檬酸/柠檬酸碱金属盐组合；酒石酸二钠；酒石酸二钾；酒石酸钾钠；酒石酸氢钠；酒石酸氢钾；多磷酸钠、多磷酸钾或多磷酸铵；以及它们的混合物。适用于本发明的螯合剂的量为约0.1%至约2.5%，优选约0.5°/。至约2.5%，并且更优选约1.0%至约2.5%。还适用于本发明的其它螯合剂是阴离子聚合的聚羧酸酯。此类物质是本领域熟知的，以它们的游离酸、部分中和或优选完全中和的水溶性碱金属(例如钾，并且优选钠)盐或铵盐的形式使用。实例是马来酸酐或马来酸与另一种可聚合的烯键式不饱和单体的1:4至4:1共聚物，所述单体优选具有约30，000至约1，000，000的分子量(M.W.)的曱基乙烯基醚(甲氧基乙烯)。这些共聚物例如以GAFChemicalsCorporation的商品名GantrezAN139(M.W,500,000)、AN119(M.W.250,000)和S—97药品等级(M.W.70，000)获得。其它实用聚合聚羧酸酯包括马来酸酐与丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、N-乙晞基-2-吡咯烷酮或乙烯的1:1共聚物(后者可以例如商品名MonsantoEMANo.1103,MW10，000和EMAGrade61获得)和丙烯酸与曱基丙烯酸曱酯或曱基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸曱酯或丙烯酸乙酯、异丁基乙烯基醚或N-乙烯基-2-吡咯烷酮的1:1共聚物。另外的实用聚合聚羧酸酯公开于1979年2月6日授予Gaffar的美国专利4，138，477和1980年1月15日授予Gaffar等人的美国专利4，183，914，并且包括马来酸酐与苯乙烯、异丁烯或乙基乙烯基醚的共聚物；聚丙烯酸、聚衣康酸和聚马来酸；以及以商品名UniroyalND-2获得的分子量如1，000那么低的磺基丙烯酸低聚物。表面活性剂本发明的组合物还可包含表面活性剂，其通常也称为起泡剂。适宜的表面活性剂是在宽的pH值范围内始终相当稳定并起泡沫的那些。表面活性剂可以是阴离子的、非离子的、两性的、两性离子的、阳离子的、或它们的混合。可用于本发明的阴离子表面活性剂包括烷基中含有8个至20个碳原子的烷基硫酸的水溶性盐(如烷基石克酸钠)，和含有8个至20个碳原子的脂肪酸的磺化单酸甘油酯的水溶性盐。这类阴离子表面活性剂的实例是月桂基硫酸钠(SLS)和椰子基单酸甘油酯磺酸钠。其它适宜的阴离子表面活性剂是肌氨酸盐如月桂酰肌氨酸钠、牛磺酸盐、月桂基磺基乙酸钠、月桂酰羟乙基磺酸钠、月桂基聚氧乙烯醚羧酸钠和十二烷基苯磺酸钠。也可使用阴离子表面活性剂的混合物。许多适宜的阴离子表面活性剂由Agricola等人在1976年5月25日公布的美国专利3，959,458中公开。通常本发明的组合物中阴离子表面活性剂的含量范围为约0.025%至约9%,在一些实施方案中为约0.05%至约5%,在其它实施方案中为约0.1%至约1%。另一适宜的表面活性剂选自由肌氨酸盐表面活性剂、羟乙基磺酸盐表面活性剂和牛磺酸盐表面活性剂组成的组中。优选可用于本文的是这些表面活性剂的碱金属盐或铵盐，如以下物质的钠盐和钾盐月桂酰肌氨酸盐、肉豆寇酰肌氨酸盐、棕榈酰肌氨酸盐、硬脂酰肌氨酸盐和油酰肌氨酸盐。所述肌氨酸盐表面活性剂按所述总组合物的重量计可以约0.1%至约2,5%存在于本发明组合物，优选约0.5%至约2.0°/。。可用于本发明的阳离子表面活性剂包括具有一个包含约8个至18个碳原子的长烷基链的脂族季铵化合物的衍生物，如月桂基三曱基氯化铵、西吡氯铵、十六烷基三曱基溴化铵、二异丁基苯氧乙基二曱基,基氯化铵、椰子基烷基三曱基亚硝酸铵、氟化鯨蜡基吡啶错等。优选的化合物是描述于1970年10月20日授予Briner等人的美国专利3,535，421中的季铵氟化物，其中所述季铵氟化物具有洗涤剂性质。在本文所公开的组合物中，某些阳离子表面活性剂也可用作杀菌剂。阳离子表面活性剂如氯己定尽管也适用于本发明，但是由于它们会沾污口腔硬组织，所以并不是优选的。本领域的技术人员知道这种可能性，因此应当在掺入阳离子表面活性剂时记得这种限制。可用于本发明的组合物的非离子表面活性剂包括由烯化氧基团(本身亲水的)与本身可为脂族或烷基芳族的有机疏水化合物缩合而生成的化合物。适宜非离子表面活性剂的实例包括聚丙二醇与环氧乙烷的加聚物(聚醚)、烷基酚的聚环氧乙烷缩合物、衍生自环氧乙烷与环氧丙烷和1,2-乙二胺的反应产物的缩合反应的产物、脂族醇的环氧乙烷缩合物、长链叔胺氧化物、长链叔膦氧化物、长链二烷基亚砜、以及此类物质的混合物。可用于本发明的两性离子合成表面活性剂包括脂族季铵、辚镥和锍化合物的衍生物，其中脂族基团可以是直链或支链的，并且其中一个脂族取代基包含约8个至18个碳原子，而一个脂族取代基包含阴离子水增溶基团，例如羧基、磺酸根、硫酸根、磷酸根或膦酸根。适宜的甜菜碱表面活性剂公开于1993年1月19日授予Polefka等人的美国专利5,180,577。典型的烷基二甲基甜菜碱包括癸基甜菜碱或2-(N-癸基-N，N-二曱基胺)乙酸酯、椰油基甜菜碱或2-(N-椰油基-N，N-二曱基胺)乙酸酯、十四烷基甜菜碱、棕榈基甜菜碱、月桂基甜菜碱、鲸蜡基甜菜碱、硬脂基甜菜碱等。酰氨基甜菜碱的实例有椰油酰氨基乙基甜菜碱、椰油酰氨基丙基甜菜碱、月桂酰氨基丙基甜菜碱等。可选的甜菜碱优选为椰油酰氨基丙基甜菜碱，并且更优选月桂酰氨基丙基甜菜碱。增稠剂在制备牙膏或凝胶时，添加增稠剂以提供所需的组合物稠度、在使用时所需的活性物质释放特性、架藏稳定性和组合物的稳定性等。适宜的增稠剂包括羧乙烯基聚合物、角叉菜胶、羟乙基纤维素(HEC)、天然和合成粘土(即胶体硅酸镁铝和合成锂皂石)和纤维素醚的水溶性盐如羧曱基纤维素钠(CMC)和羧曱基羟乙基纤维素钠中之一或它们的组合。也可以使用诸如刺梧桐树胶、黄原胶、阿拉伯树胶和黄蓍胶等天然树胶。胶态硅酸镁铝或细分的二氧化硅可用作部分增稠剂以进一步改善质感。可用作增稠剂或胶凝剂的适宜的羧乙烯基聚合物包括卡波姆，它是丙烯酸与季戊四醇烷基醚或蔗糖烷基醚交联的一类均聚物。卡波姆可以Carbopol系列从B.F,Goodrich商购获得，包括Carbopol934、940、941、956、以及它们的混合物。增稠剂通常可以按所述总牙膏或凝胶组合物的重量计以约0.1%至约15%，优选约2%至约10%，更优选约4%至约8%的量存在。更高的浓度可用于口香糖、锭剂和口气清新薄荷、小药嚢、非研磨性凝胶和龈下凝胶。湿润剂本发明的组合物中另一种任选载体材料是湿润剂。湿润剂用于防止牙膏组合物在接触空气后发生硬化，并使组合物给予口腔以潮湿感，而且对于特定湿润剂来说，湿润剂还可用来赋予牙膏组合物以理想的甜味。以纯湿润剂为基础，湿润剂的含量按本文所述组合物的重量计一般为约0%至约70°/。，优选约5%至约25%。可用于本主题发明的组合物的适宜湿润剂包括可食用的多元醇，如甘油、山梨醇、木糖醇、丁二醇、聚乙二醇、丙二醇和三曱基甘氨酸。混杂载体材料在制备商业上适宜的口腔组合物时使用的水应当优选为低离子含量的并且不含有机杂质。水的含量一般按本文所述含水组合物的重量计最多为约99°/。。水的这些量包括加入的游离水和由其它物质(如由山梨醇)带入的水。本发明也可包括碱金属碳酸氢盐，它可以提供许多功能，包括研磨、除臭、緩沖和调节pH。碱金属碳酸氢盐可溶于水。除非被稳定，它在含水体系中趋于释放二氧化碳。碳酸氢钠，也称为发酵粉，是常用的碱金属碳酸氢盐。本发明的组合物可包含约0.5%至约30%,优选约0.5%至约15%，最优选约0.5%至约5%的碱金属碳酸氢盐。通过使用緩沖剂可调节本发明的组合物的pH。如本文所用，緩沖剂是指用于调节含水组合物例如漱口水和牙科用溶液pH的试剂，鉴于过氧化物的稳定性，优选将pH调节到约pH4.0至约pH6.0的范围内。緩沖剂包括碳酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸三钠、氢氧化钠、碳酸钠、焦磷酸钠、柠29檬酸和柠檬酸钠。按本发明所述组合物的重量计，通常包括緩冲剂的含量为约0.5%至约10%。泊洛沙姆可用于本发明的组合物。泊洛沙姆属于非离子表面活性剂一类，也可作为乳化剂、粘合剂、稳定剂和其它相关的功能起作用。泊洛沙姆是末端为伯羟基的双官能嵌段聚合物，分子量在1,000至超过15,000的范围内。泊洛沙姆由BASF以商品名Pluronics和Pluraflo出售。用于本发明的适宜泊洛沙姆是Poloxamer407和PlurafloL4370。B.F.goodrich的Pemulen系列，并且它们主要是高分子量聚丙烯酸聚合物，可用作疏水性物质的乳化剂。二氧化钛也可被加入到本发明的组合物中。二氧化钛是一种白色粉末，能给牙粉组合物增加不透明性。二氧化钛的含量按所述组合物的重量计一般为约0.25%至约5%。共聚多元醇和烷氧基聚二曱基硅氧烷共聚多元醇的聚二;i硅氧i共:多元醇，如C12-"烷基聚二曱基硅氧烷共聚多元醇以及它们的混合物。高度优选的是以商品名AbilM90出售的鯨蜡基聚二曱硅氧烷共聚多元醇。聚二曱基硅氧烷共聚多元醇一般存在的含量为按重量计约0.01%至约25%,优选约0.1%至约5%，更优选约0.5%至约1.5%。聚二曱基硅氧烷共聚多元醇有助于提供积极的牙齿感觉有益效果。Who使用方法
技术领域：
：本发明也涉及通过使用稳定的包含过氧化物的组合物处理口腔的方法，如用于处理和预防牙斑、齿龈炎和口腔恶臭、用于美白牙齿和预防牙齿变色。当反复使用所述组合物时，这些组合物的有益效果可随时间而增加。本文的处理方法包括使受试者的牙釉质表面和口腔粘膜与如本发明所述的口部组合物接触。处理方法可以是用牙粉刷洗，或用牙粉浆液或漱口水漱洗。其它方法包括将局部用口腔凝胶、假牙产品、口喷剂或其它形式与患者的牙齿和口腔粘膜接触。受试者可以是其牙齿表面接触所述口腔组合物的任何人或动物。"动物"旨在包括家庭宠物或其它家畜，或关在笼中的动物。例如，处理方法可包括某个人使用一种牙粉组合物来刷洗狗的牙齿。另一个实例包括用口腔组合物将猫的嘴漂洗足够长的时间以看到有益效果。可以配制包含本发明的口腔组合物的宠物护理产品，如咀嚼物和玩具。将所述组合物包含在相对柔软但坚固耐用的材料中，如生皮、由天然或合成纤维制成的绳子、和由尼龙、聚酯或热塑性聚氨酯制成的聚合物制品。当动物咀嚼、舔或啃咬上述产品时，所含的活性组分被释放到动物口腔中的唾液基质中，这相当于有效的刷洗或漂洗。实施例以下实施例进一步描述和证明了本发明范围内的实施方案。所给出的这些实施例仅仅是为了举例说明，不应被认为是对本发明的限制，因为在不脱离本发明的实质和范围的条件下，它们的许多变型是可能的。实施例I:漱口水组合物通过混合按所述组合物的重量计以百分比显示的以下成分来制备漱口水组合物IA-ID。制剂IA包括GlassH作为自由基清除剂。用聚合物支载的螯合剂处理制剂IB至ID以减少可导致自由基形成的痕量金属。制剂IC包含氯化亚锡作为自由基清除剂；制剂ID包含氯化亚锡和没食子酸丙酯作为自由基清除剂。成分IAIBICID水84.6261.8385.3261.51泊洛沙姆4070.7500.700.7500.70甘油20.020.0丙二醇4.04.0GlassH多磷酸盐1.0氯化亚锡0.300.30没食子酸丙酯0.02化妆品用过氧化物35%4.284.284.284.28西吡氯铵0.100.10糖精钠0.060.06三氯半乳蔗糖0.050.05柠檬酸钠0.210.21柠檬酸0.050.05风味剂0.050.050.050.05醇8.978.978.978.97实施例II:组合物的稳定性通过测定在40°C和75%相对湿度的贮藏条件下过氧化物、活性组分(西吡氯铵)和风味剂组分含量的任何变化来评定本发明的组合物的稳定性。使用可与水相容的PeroXOquant定量过氧化物;险测分析法来测定过氧化氢，该方法基于在二曱苯酚橙的存在下二价铁氧化为三价铁离子来检测过氧化物。过氧化物首先与山梨醇反应，将其转化为过氧自由基，过氧32自由基继而引发Fe"氧化为Fe3+。Fe"与二甲苯酚橙染料络合以生成紫色产物。使用微板分光光度计在595nm的波长下测定这种络合物以确定样本中的过氧化氢。该方法具有最多约10%的误差幅度。金属移除的效果制备了两个批次的制剂IB。用聚合物支载的螯合剂处理一个批次以减少可导致自由基形成的痕量金属。另一个批次没有处理。处理导致组合物中金属含量和金属介导的自由基活性总体下降。未处理和处理过的样本中的金属浓度(ug/mL,ppb)报告在下表1中。在ElementalAnalysisInc.,Lexington,通过高分辨率ICP-MS进行金属分析。样本中一些金属的量小于该方法的检测极限UOD)并且在下文报告为小于该LOD。表l:处理过的和未处理的样本的金属分析<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>向组合物中加入由丁酸乙酯、柠檬烯、癸醛、水杨酸曱酯、香芽酮和对丙烯基茴香醚组成的风味剂混合(每种风味剂组分占0.005%)。将所得漱口水制剂包装在500mL的聚对苯二曱酸乙二醇酯瓶中并放在处于40°C和75%相对湿度条件下的加速稳定性测试室中。使用上述方法测定样本中过氧化物的量并且没有检测到显著变化。然而，在未处理的样本中自由基活性比处理过的样本中更大，如在未处理的样本中风味剂组分的降解更多所证明。通过气相色谱(GC)评价第0、17和31天时每种风味剂组分的量。结果总结在下表2中，显示每种组分和总风味剂在第17和31天时比第0天的减少百分比。处理组合物以减小金属含量可使风味剂的稳定性更大，如某些风味剂组分损耗分解而量减少所证明。一些风味剂组分例如水杨酸甲酯在过氧化物的存在下显得相对稳定，而有些如癸醛、柠檬烯和对丙烯基茴香醚却经历了显著分解并且如果没有对组合物进行移除金属的处理那么它们将全部损耗。该处理也通过抑制过氧化物损耗而稳定了组合物。表2组分在第17天《,减少百分比在第31天的减少百分比处理过的未处理的处理过的未处理的丁酸乙酯25202520柠檬烯7510075100癸醛25807580水杨酸曱酯0000香芽酮20202020对丙烯基茴香醚6010080100风味剂减少的总重量百分比33.3351.7240.7455.17自由基清除剂的效果将含有GlassH多磷酸盐作为自由基清除剂的制剂IA同没有进行移除金属处理的制剂IB(无自由基清除剂)的样本进行比较。这些制剂含有由丁酸乙酯、柠檬烯、癸醛、水杨酸曱酯、香芽酮和对丙烯基茴香醚组成的风味剂混合(每种风味剂组分占0.005%)。将所得漱口水制剂包装在500nil的聚对苯二曱酸乙二醇酯瓶中并放在处于4(TC和75%相对湿度条件下的加速稳定性测试室中。通过气相色谱(GC)测定第0、17和31天时每种风味剂组分的量。总结在下表3中的结果显示加入多磷酸盐自由基清除剂导致某些风味剂组分如丁酸乙酯、柠檬烯、癸醛和对丙烯基茴香醚的稳定性增大。因此，将加入自由基清除剂和进行移除金属处理两种方法结合将导致制剂稳定性大大增强。表3组分在第17天的减少百分比在第31天的减少百分比制剂IA制剂IB制剂IA制剂IB丁酸乙酯020020柠檬烯2510025100癸醛20804080水杨酸甲酯250250香芹酮50205020对丙烯基茴香醚6010080100风味剂减少的总重量百分比33.3351.7243.355.17西吡氯铵(CPC)的稳定性制备两个批次的含有0.10%初始浓度的西吡氯铵(CPC)作为抗微生物活性物质的制剂IB树脂。用聚合物支载的螯合剂处理一个批次以减少可导致自由基形成的痕量金属。另一个批次没有处理。将所得漱口水制剂包装在500ml的聚对苯二曱酸乙二醇酯瓶中并放在处于40°C和75%相对湿度条件下的加速稳定性测试室中。通过具有UV检测的高性能液相色谱测定CPC浓度。报告在下表4中的结果显示过渡金属杂质的减少防止了CPC的降解。表4.CPC浓度，ppm天数017.316090CPC量的增加百分比处理过的制剂IB10281047104810411041无变化未处理的制剂IB1023101210069879784.4%通过LC-MS-MS技术(液相色谱-质谱)对降解产物进行了详细研究并且发现CPC的降解路径是由羟基自由基介导的，如下所示。35<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>本文所公开的量纲和值不旨在被理解为严格地限于所述的精确值。相反，除非另外指明，每个这样的量纲旨在表示所引用的数值和围绕该数值的功能上等同的范围。例如，公开为"40,"的量纲旨在表示"约40mm"。在发明详述中引用的所有文件都在相关部分中以引用方式并入本文。任何文献的？1用不可解释为是对其作为本发明的现有技术的认可。当本书义或定义矛盾时，应当服从在本书面文件中赋予该术语的含义或定义。虽然已经举例说明和描述了本发明的具体实施方案，但是对于本领域的技术人员来说显而易见的是，在不背离本发明的实质和范围的情况下可以做出多个其他改变和变型。因此，有意识地在附加的权利要求书中包括属于本发明范围内的所有这些改变和变型。权利要求1.一种口腔护理组合物，所述组合物包含(a)按所述组合物的重量计0.01％至30％的过氧化物源，(b)包含香味剂、冷却剂和甜味剂中的一种或它们的混合物的风味剂体系，和(c)口部可接受的载体，其中所述组合物基本上不含具有自由基形成潜力的金属，并且其中所述组合物被稳定以防组分通过自由基介导的降解而显著损耗。2.如权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述过氧化物源选自由下列组成的组过氧化物、过硼酸盐、过碳酸盐、过氧酸、过硫酸盐、以及它们的混合物。3.如权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述过氧化物源选自由下列组成的组过氧化氢、过氧化脲、过氧化钙、过碳酸钠、以及它们的混合物。4.如权利要求1所述的口腔护理组合物，其中具有自由基形成潜力的金属在所述组合物中的浓度不超过1.8ppb铬(Cr)、0.6ppb锰(Mn)、9ppb铁(Fe)、0.07ppb钴(Co)、10ppb镍(Ni)、lppb铜(Cu)、0.3ppb钼(Mo)、0.09ppb把(Pd)、0.06ppb银(Ag)和0.045ppb柏(Pt)。5.如权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述风味剂体系包含按所述组合物的重量计0.001%至5%的天然或合成香味剂中的一种或它们的混合物。6.如权利要求1所述的口腔护理组合物，所述组合物还包含自由基清除或猝灭剂。7.如权利要求6所述的口腔护理组合物，其中所述自由基清除或猝灭剂选自磷酸盐和多磷酸盐化合物、锡化合物、一羟基苯和多羟基苯以及它们的衍生物、烷基羧酸酯和芳基羧酸酯、以及它们的混合物。8.如权利要求7所述的口腔护理组合物，其中所述自由基清除或猝灭剂包含磷酸盐化合物，所述磷酸盐化合物选自具有约2至约125的磷酸盐单元平均数的多磷酸盐、多磷酸化肌醇化合物、以及它们的》威金属、；威土金属或4妄盐。9.如权利要求8所述的口腔护理组合物，其中所述自由基清除或猝灭剂包含具有约3至约21的磷酸盐单元平均数的多磷酸盐。10.如权利要求6所述的口腔护理组合物，其中所述自由基清除或猝灭剂包含没食子酸丙酯、儿茶素、没食子儿茶素没食子酸酯、表儿茶素(EC)、表没食子儿茶素(EGC)、表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)、表儿茶素没食子酸酯(ECG)和原花色素中的一种或它们的混合物。11.如权利要求6所述的口腔护理组合物，其中所述自由基清除或猝灭剂包含氯化亚锡。12.如权利要求1所述的口腔护理组合物，所述组合物还包含抗微生物活性物质，所述抗微生物活性物质选自西吡氯铵、度米芬、锌盐、亚锡盐、氯己定、三氯生、三氯生一磷酸盐以及它们的混合物。13.如权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述风味剂体系包含选自薄荷醇、薄荷基酯、羧酰胺、缩酮和二醇的冷却剂中的一种或它们的混合物。14.如权利要求1所述的口腔护理组合物，所述组合物为选自以下的形式牙膏、牙粉、龈下凝胶、漱口水、口喷剂、摩丝、泡沫和美白凝月交。15.—种口腔护理组合物，所述组合物包含(a)按所述组合物的重量计0.01%至30°/。的过氧化物源，(b)按重量计0.035%至1.0%的季铵抗微生物剂，(b)包含香味剂、冷却剂和甜味剂中的一种或它们的混合物的风p未剂体系，和(c)口部可接受的载体，其中所述组合物基本上不含具有自由基形成潜力的金属，并且其中所述组合物被稳定以防过氧化物、季铵试剂和其它组分通过自由基介导的分解而显著损耗。16.如权利要求15所述的口腔护理组合物，其中所述季铵试剂包含西吡氯铵，并且所述过氧化物源包含过氧化氩或过氧化脲。17.—种稳定包含过氧化物的组合物以防过氧化物和其它组分降解的方法，所述方法包括下列之一或它们的组合(a)处理所述组合物以减小具有自由基形成潜力的金属的浓度从而减小自由基活性，和(b)在所述组合物中掺入有效量的自由基清除剂或猝灭剂。18.如权利要求17所述的方法，其中将所述组合物中的金属含量减少至不超过1.8ppb4各(Cr)、0.6ppb锰(Mn)、9ppb铁(Fe)、0.07ppb钴(Co)、10ppb镍(Ni)、lppb铜(Cu)、0.3ppb钼(Mo)、0.09ppb钇(Pd)、0.06ppb4艮(Ag)和0.045ppM白(Pt)。全文摘要本发明涉及稳定的个人护理组合物，包括含有过氧化物源的口腔护理组合物。所述组合物通过消除或最小化组合物中具有与过氧化物形成自由基潜力的金属的存在来稳定。优选地，被消除或减少的金属是钴、铜、钯、镍和铁。通过添加对自由基具有清除或猝灭活性的试剂来进一步稳定组合物。减小产品基质中的自由基活性可防止过氧化物和其它成分，具体地讲防止作为活性物质或美化剂添加的有机化合物，包括风味剂、香料、着色剂和增稠剂，发生自由基介导的损耗和降解。本发明提供了在味道、口感和外观方面具有增大的消费者吸引力从而鼓励一致性和经常使用的包含过氧化物的口腔护理产品。此类属性是重要的，因为使用这些产品会涉及为发挥功效而需要在口腔中停留相当长的时间的情况。文档编号A61K8/19GK101578087SQ200880001481公开日2009年11月11日申请日期2008年1月17日优先权日2007年1月18日发明者尼兰詹·拉姆吉申请人:宝洁公司