专利名称：用于治疗和预防良性前列腺增生、前列腺炎、阳痿、不育和前列腺癌的药物及其应用方法
技术领域：
本发明涉及制药业和医学，具体而言，涉及用于治疗和预防良性前列 腺增生、前列腺炎、阳痿、不育和前列腺癌的治疗组合物及其应用方法。
背景技术：
近十年来，提供了不同组用于治疗和预防良性前列腺增生(以下称为
BPH)、前列腺炎、阳痿、不育和前列腺癌的制剂，其首先包括雄激素如 Sustanon、 Omnodren、甲睾酮、Testobromlecith和丙酸睾酮。经验显示，这 些制剂既不减少能进一步的前列腺腺瘤的生长也不能推迟进一步的前列腺 腺瘤的生长(l)。
另一方面，使用包括人造雌酚和聚磷酸雌二醇(Estradurin)的雌激素。 雌性激素的应用导致前列腺的腺体成分而非前列腺腺瘤的退化。
目前，多个国家的泌尿学家已经转向使用包括Dalfaz、 Omnic、卡杜雷 (Cardura)等的选择性al-肾上腺素受体阻断剂(al-adrenoblocker)治疗BPH， 这些阻断剂阻断膀胱颈(其是尿道的前列腺部分)的al-肾上腺素受体 (al-adrenoreceptor)。这成功地消除了或减轻了梗阻的动态因素并恢复逼尿 肌和膀胱括约肌的协调功能，从而有助于使排尿正常化(4)。然而，这种治 疗不能减少前列腺的大小(4)。建议终生使用这些制剂。
5a-还原酶阻断剂制剂(波斯卡(Proscar)、非那雄胺(Finasteride)和MSD) 的应用是基于阻断睾酮转化为去氢睾酮。然而，为了实现症状的改善，必 须服用这些制剂不少于一年。在一组用非那雄胺治疗的患者中，最大排尿 率增加了 32.5%。 J-PSS参数和前列腺大小分别平均减少20%和32%。
目前，源自植物的制剂已经越来越普及。两组这样的制剂显得突出。 第一组包括基于源自非洲臀果木(Pygeum africanum)的根的脂质-甾醇提取 物的制剂。众所周知的是制剂Trianol、通尿灵(Tadenan)和Prostamic。它们的作用机理尚不明确。第二组包括源自扇叶棕榈树锯叶棕榈(Serenoarepens) 的制剂(Serpens和伯泌松(Permixon))。它们的作用是基于减少的前列腺素合 成(5)。
上述制剂有副作用。例如，al-肾上腺素受体阻断剂引起直立位反应 (orthostaticresponse)、眩晕、头痛、疲劳、不适、水肿、无力、嗜睡、恶心、 鼻炎和逆行射精。雌性激素的应用可能伴有毒性肝损伤、明显的女性化(受 抑制的性功能、乳房肿胀、乳头色素沉着、睾丸退化等)。使用5a-还原酶 阻断剂的最显著的副作用包括阳痿、性欲减退和射精量减少。
除了药物疗法之外，在目前用于治疗BPH的其它方法中特别重要的是 基于应用热能的方法如高热疗法(hyperthermia)、温热疗法和热消融。这些 方法主要产生症状性作用，不影响梗阻的机械性因素。
治疗BPH的现代外科方法(自由基腺瘤切除术(radical adenomectomy )、 经尿道内窥镜手术、激光手术法、气囊扩张和永久性或暂时性支架)具有短 期和长期并发症的危险。此外，手术对于一大部分BPH患者而言是禁忌。
为了治疗前列腺的炎性过程，使用包括抗生素、磺酰基酰胺、雄激素、 酶、源自植物的制剂的多种药物，以及物理疗法、治疗性锻炼和矿泉疗法。
治疗前列腺炎的常规方法通常是无效的。治疗BPH患者低效的原因之 一是进入前列腺抗细菌药的不足，因此已提出了多种给药方法，包括直肠 超声透入疗法、栓剂、直接给药至前列腺或前列腺旁脂肪组织等(6)。
为了治疗勃起功能障碍，使用磷酸二酯酶抑制剂制剂(万艾可(Viagm)、 西力士(Cialis)和艾力达(Levitra))。特别是血管活性制剂如凯威捷(Caverject) 和罂粟碱的海绵窦内给药。人们早就知道局部真空减压以及手术和修复术 的不同方法。
药物万艾可、西力士和艾力达有许多禁忌症和副作用，如无力、腹痛、 背痛、腹泻、恶心、肌肉和关节痛、虚弱、失眠、咽炎、鼻炎、呼吸暂停、 视觉障碍、前列腺功能障碍、心律不齐、心跳过速、呕吐等。凯威捷类制 剂的最显著的副作用是精神病、癫痫、出血和阴茎异常勃起。目前，没有 在小于18岁和大于75岁的患者中使用这些方法的经验。手术和修复术是 无效的。手术和修复术方法是非生理性的。
为了治疗精液患有病理性疾病的患者，使用了不同的治疗药物，包括
9溴隐亭(Bromocryptin)、绒毛膜促性腺激素、睾酮、抗生素等。每种药物都 有其支持者，然而，它们都没有严密的证据基础，也没有得到通常需要的 用于评价药物功效的数据的支持。
早已知道BPH在全世界是普遍的，而且是老年男性生殖泌尿道的最常 见的疾病，其早在40-50岁时就己开始发展。80岁后，于95.5%的中男性 发现BPH。这种疾病仅在非洲人、中国人和日本人中相对罕见，这促进了 对这种奇特的地理分布的原因的研究(1)。RF专利第2140265号公开了与本 发明及其应用最接近的现有技术(l 0)。
本发明的目的是提供使用樟脑(camphom)制剂治疗和预防BPH、前列 腺炎、阳痿、不育和前列腺癌的治疗组合物，所述制剂能迅速并显著地减 小前列腺的大小并减轻梗阻的动态因素，而且可有效地治疗前列腺炎、不 育和阳痿。
发明内容
本发明包含使用樟脑制剂治疗和预防BPH、前列腺炎、阳痿、不育和 前列腺癌的治疗组合物，所述制剂能迅速并显著地减小前列腺的大小并减 轻梗阻的动态因素，而且可有效地治疗前列腺炎、不育和阳痿。
本发明的用于治疗和预防良性前列腺增生、前列腺炎、阳痿、不育和 前列腺癌的包含樟脑的治疗组合物特征在于其被制备为脂肪、油和二甲基 亚砜(Dimexide)乳齐U(jEVw. Gaw; /zorae ^4;^"^'0-(9/60-/)/ ^; ^/0>5<3)或油禾口水乳 齐!j(五腦/w'o Gamp/zorae 0/eo-勿wosfl)或栓剂(5"w/^ . Gaw; /jorae)，并包含以下 成分(其比例以体积％表示)
￡附.Gam/ /zorae爿xM"g/o-(9/eo-D/wex^wa中0.1 %至15.0%樟脑，或
Cam; to認0/e0-々wcwa中0.1 %至15.0%樟脑，或 S"p/ . Caw; /zorae0.1o/o至15.0%。
具体实施例方式
用不同的樟脑(右旋(D-)、左旋(L-)和外消旋(DL))组合物达到上述目的， 这些组合物主要为脂肪、油和二甲基亚砜乳剂(五附.CVw^Aorae JXMWg/o-CVeo-D/me;czV/asa)、 油禾口水乳齐廿0Emw/s/0 Cam/ /20rae (7/eo-J《wosa)、栓剂、和直肠内制剂的形式，其目的是增强前列腺生物胶体的亲水性质， 从而恢复前列腺中的淋巴和血液循环(通过胶体保护机制)。
用于表征樟脑的保护作用的定性的参数是剂量为0.1-15.0时阻止凝血 的干物质最小量(所谓的"黄金数")。
为此目的，提出以下各项
本发明的用于治疗和预防良性前列腺增生、前列腺炎、阳痿、不育和 前列腺癌的包含樟脑的治疗组合物的特征在于，其被制备为脂肪、油和二 甲基亚砜乳剂(五w. Cam; /wrae ^cw"g/o-(9/eo-D/mejaV/asa)，或油和水乳剂 (￡mw/w'o Camp/20rae 0/eo-J《wosa)或栓齐!j(Sw/7p. Cawp/zorae)，并包含以下成 分(其比例以体积％表示)
￡肌Cawp/2orae^cwwg/o-0/eo-Z)z7wexzVfosar中0,1 %至15.0%樟脑或 五mw/w'o Ow7/ / orae (9/eo-j《wcwof中0.1%至15.0%樟脑或 5Wpp. G3附p/70rae 15.0% 。
本发明的治疗组合物的一个实施方式的特征在于，右旋(D-)樟脑的脂
肪、油和二甲基亚砜乳剂具有以下比例的成分(体积％):
樟脑 0.1-15.0
猪脂肪 0.01-70
二甲基亚砜 2-12
葵花油 制剂的其余部分。
本发明的治疗组合物的另一个实施方式的特征在于，左旋(L-)樟脑的脂 肪、油和二甲基亚砜乳剂具有以下比例的成分(体积％):
樟脑 0.1-15.0
猪脂肪 0.01-70
二甲基亚砜 2-12
葵花油 制剂的其余部分。本发明的治疗组合物的另一个实施方式的特征在于，外消旋(DL-)樟脑 的脂肪、油和二甲基亚砜乳剂具有以下比例的成分(体积％):
樟脑 0.1-15.0
猪脂肪 0.01-70
二甲基亚砜 2-12
葵花油 制剂的其余部分。
本发明的治疗组合物的另一个实施方式的特征在于其中右旋D-樟脑的 比例任选地为0.1%至99.9%、左旋L-樟脑的比例任选地为0.1%至99.9%的 脂肪、油和二甲基亚砜乳剂具有以下比例的成分(体积％ ):
樟脑 0.1-15.0
猪脂肪 0.01-70
二甲基亚砜 2-12
葵花油 制剂的其余部分。
本发明的治疗组合物的一个实施方式的特征在于右旋D-樟脑的油和水 乳剂具有以下比例的成分(体积％ ):
樟脑 0.1-15.0 葵花油 20-85%
蒸馏水 制剂的其余部分。
本发明的治疗组合物的另一个实施方式的特征在于左旋L-樟脑的油和
水乳剂具有以下比例的成分(体积％):
樟脑 0.1-15.0 葵花油 20-85%
蒸馏水 制剂的其余部分。
12本发明的治疗组合物的另一个实施方式的特征在于外消旋DL-樟脑的
油和水乳剂具有其以下比例的成分(体积％ ):
樟脑 0.1-15.0 葵花油 20-85°/。
蒸馏水 制剂的其余部分。
本发明的治疗组合物的另一个实施方式的特征在于其中右旋D-樟脑的 比例任选地为0.1%至99.9%且左旋L-樟脑的比例任选地为0.1%至99.9%的 外消旋DL-樟脑的水包油乳剂具有以下比例的成分(体积o/。)
樟脑 0.1-15.0 葵花油 20-85%
蒸馏水 制剂的其余部分。
本发明的治疗组合物的一个实施方式的特征在于包含右旋D-樟脑的直 肠栓剂具有以下制备单一栓剂所需的成分的量(克)
樟脑 0.003-0.45 脂肪基质2.55-2.97。
本发明的治疗组合物的另一个实施方式的特征在于包含左旋L-樟脑的 直肠栓剂具有以下制备单一栓剂所需的成分的量(克)
樟脑 0.003-0.45 脂肪基质2.55-2.97。
本发明的治疗组合物的另一个实施方式的特征在于包含外消旋DL-樟 脑的直肠栓剂具有以下制备单一栓剂所需的成分的量(克)樟脑 0.003-0.45 脂肪基质2.55-2.97。
本发明的治疗组合物的另一个实施方式的特征在于包含其中右旋D-樟 脑的比例任选地为0.1%至99.9%且左旋L-樟脑的比例任选地为0.1%至 99.9y。的外消旋(DL-)樟脑的直肠栓剂具有以下制备单一 栓剂所需的成分的 量(克)
樟脑 0.003-0.45 脂肪基质2.55-2.97。
本发明的用于治疗和预防良性前列腺增生、前列腺炎、阳痿、不育和 前列腺癌的包含樟脑的治疗组合物的一个实施方式的特征在于在樟脑的脂 肪、油和二甲基亚砜乳剂中补充冷杉油和桉叶油，并且具有以下比例的成 分(体积％):
樟脑 0.1-15.0
冷杉油 0.1-3.0
桉叶油 0.1-2.0
猪脂肪 0.01-70
二甲基亚砜 2-12
葵花油 制剂的其余部分。
本发明的治疗组合物的一个实施方式的特征在于加有冷杉油和桉叶油 的右旋D-樟脑的脂肪-油-二甲基亚砜乳剂具有以下比例的成分(体积o/。)
樟脑 0.1-15.0
冷杉油 0.1-3.0
桉叶油 0.1-2.0
猪脂肪 0.01-70
14二甲基亚砜葵花油
2-12
制剂的其余部分.
本发明的治疗组合物的另一个实施方式的特征在于加有冷杉油和桉叶油的左旋L-樟脑的脂肪、油和二甲基亚砜乳剂具有以下比例的成分(体积%):
樟脑
冷杉油
桉叶油
猪脂肪
二甲基亚砜
葵花油
0.1-15.0
0.1-3.0
0,1-2.0
0.01-70
2-12
制剂的其余部分(
本发明的治疗组合物的另一个实施方式的特征在于加有冷杉油和桉叶油的外消旋DL-樟脑的脂肪、油和二甲基亚砜乳剂具有以下比例的成分(体
樟脑
冷杉油桉叶油猪脂肪
二甲基亚砜
葵花油
0.1-15,0
0.1-3.0
0.1-2.0
0.01-70
2-12
制剂的其余部分,
本发明的治疗组合物的另一个实施方式的特征在于其中右旋D-樟脑比例任选地为0.1%至99.9%且左旋L-樟脑比例任选地为0.1%至99.9%的加有冷杉油和桉叶油的樟脑的脂肪-油-二甲基亚砜乳剂具有以下比例的成分(体积％ ):樟脑
冷杉油
桉叶油
猪脂肪
二甲基亚砜
葵花油
0.1-15.0
0.1-3.0
0.1-2.0
0.01-70
2-12
制剂的其余部分。
使用该组合物的方法，该方法的特征在于将樟脑的脂肪-油-二甲基亚砜乳剂和直肠栓剂用于慢性前列腺炎或前列腺癌的治疗和预防。
使用该组合物的方法，该方法的特征在于将樟脑的脂肪-油-二甲基亚砜乳剂和直肠栓剂用于良性前列腺增生的治疗和预防。使用该组合物的方法，该方法的特征在于将樟脑的脂肪-油-二甲基亚砜乳剂用于阳痿或不育的治疗和预防。使用该组合物的方法，该方法的特征在于将樟脑的脂肪-油-二甲基亚砜乳剂、加有冷杉油和桉叶油的樟脑的脂肪-油-二甲基亚砜乳剂、樟脑的油和水乳剂和直肠栓剂用于急性前列腺炎或慢性前列腺炎恶化的治疗和预防。
实施例
用以下实施例描述本发明的治疗组合物。樟脑的脂肪、油和二甲基亚砜乳剂(体积％):
实施例1
樟脑(D-) 2.0
猪脂肪 3.0
二甲基亚砜 3,0
葵花油 制剂的其余部分<
16实施例2
樟脑(L-) 3.0
猪脂肪 20.0
二甲基亚砜 6.0
葵花油 制剂的其余部分。
实施例3
樟脑(DL-) 5.0
猪脂肪 50.0
二甲基亚砜 10.0
葵花油 制剂的其余部分。
实施例4
樟脑(20。/。D-、 80%L-) 1.2
猪脂肪 54.0
二甲基亚砜 7.5
葵花油 制剂的其余部分。
实施例5
樟脑(90。/。D-、 10%L-) 1.2
猪脂肪 25.0
二甲基亚砜 1.2
葵花油 制剂的其余部分。樟脑的油和水乳剂(体积％ ) 实施例1
樟脑(D-) 2.0
葵花油 30.0
蒸馏水 制剂的其余部分。
实施例2
樟脑(L-) 6.0
葵花油 40.0
蒸馏水 制剂的其余部分。
实施例3
樟脑(DL-) 10.0
葵花油 60.0
蒸馏水 制剂的其余部分。
实施例4
樟脑(20。/oD-、 80%L-) 8.0
葵花油 75,0
蒸馏水 制剂的其余部分。
实施例5
樟脑(70。/。D-、 30%L-) 1.0
葵花油 70.0
蒸馏水 制剂的其余部分。
18直肠栓剂(单一栓剂中的樟脑和脂肪基质的量，g) 实施例1
樟脑(D-) 0.003
脂肪基质 2.997
实施例2
樟脑(L-) 0.006
脂肪基质 2.994
实施例3
樟脑(DL-) 0.03
脂肪基质 2.97
实施例4
樟脑(D-) 0.01
樟脑(L-) 0.05
脂肪基质 2.94
实施例5
樟脑(D-) 0.05
樟脑(L-) 0.02
脂肪基质 2.93加有冷杉油和桉叶油的樟脑的脂肪、油和二甲基亚砜乳剂，体积％
实施例1
樟脑(D-)
冷杉油 桉叶油 猪脂肪 二甲基亚砜
葵花油
2.0 1.0 0.3 3.0 3.0
制剂的其余部分
实施例2
樟脑(L-)
冷杉油
桉叶油
猪脂肪
二甲基亚砜
葵花油
3.0
1.5
0.8
20.0
6.0
制剂的其余部分
实施例3
樟脑(DL-)
冷杉油
桉叶油
猪脂肪
二甲基亚砜
葵花油
5.0
2.0
1.5
50.0
10.0
制剂的其余部分
实施例4
樟脑(20% D-、
冷杉油
桉叶油
80%L-) 1.2 2.2 13
20猪脂肪 54.0
二甲基亚砜 7.5
葵花油 制剂的其余部分
实施例
樟脑(90。/。D-、
冷杉油
桉叶油
猪脂肪
二甲基亚砜
葵花油
腦L-) 4.20,40.225.01.2
制剂的其余部分
使用本发明的治疗组合物的方法的特征在于为了治疗和预防慢性前列腺炎或前列腺癌，使用在脂肪、油和二甲基亚砜中的樟脑乳剂和直肠栓
剂；为了治疗和预防BPH，使用在脂肪、油和二甲基亚砜中的樟脑乳剂和直肠栓剂；为了治疗和预防阳痿和不育，使用在脂肪、油和二甲基亚砜中的樟脑乳剂；为了治疗和预防急性前列腺炎或慢性前列腺炎的恶化，使用在脂肪、油和二甲基亚砜中的樟脑乳剂、加有冷杉油和桉叶油的在脂肪、油和二甲基亚砜中的樟脑乳剂、在油和水中的樟脑乳剂、和樟脑直肠栓剂，上述治疗组合物通过直肠给药。
以下提供本发明的治疗组合物的用法的实施例。
实施例1
用在脂肪、油和二甲基亚砜中的2%樟脑(右旋，D-)乳液成功地治疗了BPH患者。总计已经治疗了 425位年龄为50至88岁的患者。治疗2个月后，J-PSS等级的临床表现的综合得分平均减少17.3(从24.2至6.9)。生活质量指数L减少3.2(从5.2至2)。尿流量指数从6.2增加至13.2 mL,即增加7 mL。前列腺大小平均减少22.4 113(根据超声波扫描术)。实施例2
用在脂肪、油和二甲基亚砜中的3%樟脑(左旋，L-)乳剂治疗慢性前列 腺炎。总计已经治疗了 514位年龄为20至51岁的患者。治疗持续1至2 个月。在治疗的最初两周内，前列腺分泌物正常化是明显的。在细菌性前 列腺炎的情况下，第三部分尿和前列腺分泌物的细菌检验获得了有益结果。 获得了 71位患者的治疗的长期(5年)结果。结果良好。
实施例3
用在脂肪、油和二甲基亚砜的5%樟脑(外消旋，DL-)乳剂成功治疗了 勃起功能障碍。患者的年龄为21至91岁，数量超过6000。在95%的患者 中获得了良好的结果。 一位患者过早地停止其治疗。所有患者都报告了性 交持续时间增加。
实施例4
在过去10年中，使用在脂肪、油和二甲基亚砜中的1.2%樟脑(20%右 旋，D; 80%左旋，L)乳剂治疗患有精液病理学的患者。对43位患者进行 治疗。随后，妊娠数为38例。
实施例5
主要疗程后，使用在脂肪、油和二甲基亚砜中的4.2%樟脑(90%右旋， D; 10%左旋，L)乳剂对BPH患者进行预防性治疗。患者的数量为743位。 生活质量指数L未显著变化并保持稳定。获得了 116位患者的预防性治疗 的长期结果。结果良好。
实施例6
用在脂肪、油和二甲基亚砜中的4.2%樟脑(10%右旋，D; 90%左旋， L)乳剂对21位患者进行前列腺癌的预防性治疗。随访期为5至10年。未 发现前列腺癌的体征。患者年龄为52至73岁。实施例7
以每天5 mL的剂量，使用在油和水中的2%右旋D-樟脑乳剂治疗急 性前列腺炎。患者的数量为15位。病症的临床表现在5-7天内稳定。
实施例8
对于慢性前列腺炎的预防性治疗，使用在脂肪、油和二甲基亚砜中的 2。/。外消旋(DL-)樟脑乳剂。接受治疗超过1年的患者的数量为35位。获得 了 12位患者的长期(多于3年)结果。未发现疾病复发。第三部分尿和前列 腺分泌物的对照微生物检验未显示微生物区系。获得了 36位患者的长期(多 于5年)结果。结果良好。
实施例9
对于慢性前列腺炎预防性治疗，使用在脂肪、油和二甲基亚砜中的3% 樟脑(30%右旋，D; 70%左旋，L)乳剂。每年对患者进行20天治疗。患者 数量为214位。获得了36位患者的长期(多于5年)结果。结果良好。
实施例10
用包含0.1%樟脑的直肠栓剂治疗BPH患者。患者的数量为122位。 获得了 47位患者的长期(多于5年)结果。生活质量指数L未改变。未发现 临床上显著的BPH。
实施例11
对于68位慢性前列腺炎患者的预防性治疗，使用含0.2%樟脑的直肠 栓剂治疗两年，20天为一个疗程，每年3-4个疗程。获得了 12位患者的长 期(多于3年)结果。患者未报告健康不适。前列腺分泌物的对照显微镜检查 未显示病理学。结晶现象在9位患者中为阳性。
实施例12
在21位对象中尝试用含1%樟脑的直肠栓剂预防前列腺癌。对这些对 象随访5至10年。未发现已存在的良性前列腺增生的恶化。游离和结合PSA的水平正常。未发现前列腺的临床上显著的增大。 实施例13
为治疗14位年龄为31至54岁的患者中的慢性前列腺炎，使用在脂肪、 油和二甲基亚砜中的P/。右旋D-樟脑乳剂。患者接受为期一至两个月的治 疗。在治疗的最初10天内，前列腺分泌物正常化明显。第三部分尿和前列 腺分泌物的微生物检验的结果也正常化。获得了 11位患者的长期(多于1 年)结果。结果良好。
实施例14
用加有冷杉油和桉叶油的在脂肪、油和二甲基亚砜中的1.5%外消旋 (DL-)樟脑乳剂成功地治疗21位年龄为54至62岁的患者中的BPH。治疗 2个月后，由J-PSS得分评价的临床表现的平均得分减少17.8(从23.8至6.0)。 生活质量指数L减少2.8(从3.8至1.0)。尿流速指数从8.9增加至15.1，即 增加6.2。前列腺大小平均减少15.4 cm、根据超声波扫描术)。
实施例15
用加有冷杉油和桉叶油的在脂肪、油和二甲基亚砜中的3%樟脑(80% D， 20。/。L)乳剂成功地治疗20位年龄为41至47岁的患者中的勃起功能障 碍。在所有接受检査的人的治疗期间，夜间勃起检验变为阳性。 一个月后 进行的对照检查的肛门和球海绵体肌反射为阳性。
实施例16
用加有冷杉油和桉叶油的在脂肪、油和二甲基亚砜中的2。/。左旋(L-)樟 脑乳剂成功地预防13位经1年治疗的患者中的慢性前列腺炎的恶化。通过 第三部分尿和前列腺分泌物的微生物检验未发现微生物区系生长。1年中8 位患者中的前列腺分泌物的显微镜检查结果正常。
具有不同性质(右旋，D-;左旋，L-;外消旋，DL-，具有不同比例的 右旋D-和左旋L-形式)和不同百分比水平的樟脑的不同制剂(含樟脑的脂 肪、油和二甲基亚砜乳剂、油和水乳剂、和栓剂)的上述实施例证明本发明的治疗组合物及其治疗应用的效力。樟脑的亲液胶体的保护作用在基质组 织的基质和前列腺分泌物的生物胶体上产生，由于随着年龄的增长和炎症 而发生的变化，其获得与刚性增加有关的疏水性质。这导致血流和淋巴循
环的改变，以及淋巴根(lymphaticroot)减少。本发明的治疗组合物增加组织 胶体的抗性并增强其亲水性质，从而增加蛋白质(酶和激素)的分散度。在医 学上，樟脑由于其防腐作用而被使用，化脓性微生物大多数对其敏感。樟 脑的一部分未经腺体改变而被排泄，从而促使这些腺体的分泌物的液化(8)。 樟脑影响高能磷酸盐的代谢，因此抑制缺氧条件下的ATP消耗，通过厌氧 糖酵解的活化导致的高能磷酸盐的再合成增强来解释这种现象(8)。普遍认 为当AMP酸水平减少时，精子丧失其活动性。已经知道樟脑对脊柱的血管 运动中枢的刺激作用。樟脑可以通过作用于血管化学感受器来改变血管张 力。樟脑使毛细血管和微静脉的张力正常化，并恢复受抑制的毛细血管膜 的渗透性。樟脑被认为是增强静脉张力的可靠手段(8)。樟脑对静脉张力的 作用是反射性的。樟脑刺激脊柱腰部段的脊柱中枢的反射活性，或在脊髓 休克的情况下恢复其活力，可以将此解释为樟脑对于脊柱中枢直接作用的 结果(9)。决定樟脑的药效学的重要性质之一是其M-胆碱能活性和N-胆碱 能活性。当樟脑进入血液和淋巴时，其被红细胞、脂蛋白复合物、蛋白质、 外源微生物颗粒和纤维蛋白凝块吸收，从而促进其清除。获得樟脑的原料 为生长在中国和日本的野生樟脑树(香樟(a""a/wfwww cam; /zora))和生长在 非洲和华南的罗勒(Oc/鼎附Sims.)。
冷杉油包含35种以上的生物学活性物质。其中，植物杀菌素杀灭微生 物。冷杉油凭借其维生素E的含量(0.6。/。至l^/。)活化性腺功能，并容易地 穿透皮肤和粘膜。二甲基亚砜也能穿透生物膜，从而发挥其特定作用，包 括消炎、解热、防腐、和纤维蛋白溶解活性。由于具有转运活性，二甲基 亚砜使药物穿透皮肤增加(7)。除此之外，在本发明中，将二甲基亚砜用作 脂肪乳化剂和防腐剂。
桉叶油的作用主要是基于其抗微生物作用和消炎作用。本发明的治疗 组合物每天一次通过直肠给药。
治疗BPH患者的指征为患者报告的临床表现(其J-PSS等级得分为20 或以上)。脂肪、油和二甲基亚砜乳剂主要是通过使用微型灌肠剂以5 mL的剂量给药入肛门而施用，每天一次，持续2-4个月，直至临床表现稳定。 其后2-4个月对患者进行检查。用以下参数评价治疗作用
-J-PSS等级的临床表现；
-生活质量指数；
-前列腺大小；和
-2期患者的剩余尿体积。
多于1121位年龄为51至91岁的患者已接受治疗超过10年。其中有 1050位1期BPH患者和71位2期BPH患者。3个月后，由J-PSS得分评 价的临床表现的综合得分减少21.2(从25.9至4.7)，生活质量指数L减少 3.8(从5.5至1.7)，尿流量指数Q隨从7.4 mL/sec增加至13.2 mL/sec，即 增加5.8 mL/sec。前列腺大小平均减少24.8 cm、根据超声波扫描术)。2期 患者的剩余尿量减少134.5 cm、从149.7至15.2 cm3)。因此，这些患者使用 直肠栓剂，20天一个疗程，每年一次。如果症状加重且生活质量恶化，将 治疗变为应用脂肪、油和二甲基亚砜乳剂，直至临床表现稳定。获得521 位患者(大于5年)和21位患者(大于10年)的治疗的长期结果。其目标数 据和生活质量稳定。
用脂肪、油和二甲基亚砜乳剂成功地治疗慢性前列腺炎患者。以5ml 乳剂的剂量应用制剂l-2个月，每天一次。
对4030位年龄为20至51岁的患者进行治疗。治疗质量的标准为患者 的陈述、前列腺分泌物的状况、结晶现象、前列腺触诊和超声波扫描术的 结果和第三部分尿和前列腺分泌物的细菌检验。将该组患者治疗约1-2个 月。获得1218位患者的长期结果(多于5年)。结果良好。主要疗程后，这 些患者使用相同的制剂，20天一个疗程，3-4年内一次，或直肠栓剂20天， 3-4年内一次。
在极少数的急性前列腺炎或恶化的慢性前列腺炎的情况下，使用樟脑 的油和水乳剂，多至7天。然后，当体温和其他临床症状正常化后，使用 樟脑的脂肪、油和二甲基亚砜乳剂，多至1-2个月。此后，使用相同的乳 剂或栓剂，3-4年内使用一次。
脂肪、油和二甲基亚砜乳剂形式的高度分散的樟脑制剂被证明在治疗患有勃起功能障碍的患者方面是高效的。患者的数量多于6000位。患者的 年龄为21至91岁。所有治疗结果均为阳性。仅一位患者由于不明原因而 停止治疗。治疗质量的参数为患者的陈述和自我报告以及夜间勃起检验结 果。所有患者都报告性交持续时间增加。获得对U2位患者的随访(多于5 年)结果。结果优秀。此后，应用脂肪、油和二甲基亚砜乳剂，20天一个疗 程，3-4年内进行一次。在2期和3期少精子症患者的治疗中也得到了良好 的效果。在过去的10年中，治疗了 43位患者。妊娠数为38例，治疗方案 为每天夜间应用5 mL的樟脑的脂肪、油和二甲基亚砜乳剂，持续2-6个月。 被证明通过直肠应用有效的樟脑制剂具有以下药理学性质
-对前列腺分泌物生物胶体和基质组织显示出胶体保护活性；
-具有M-胆碱能活性和N-胆碱能活性；
-拮抗毛细血管毒素；
-对位于副交感神经系统的骶骨段的勃起中枢产生紧张作用; -对交感神经系统的射精中枢产生紧张作用； -使毛细血管和微静脉的张力正常化； -刺激中枢神经系统的血管运动中枢；
-增强高能磷酸盐的合成并抑制缺氧条件下的ATP消耗；和
-产生止痛、杀菌和纤维蛋白溶解作用。因此，本发明的樟脑治疗组合
物的应用将提供以下作用 -扩大用于治疗罹患BPH、前列腺炎、不育、阳痿和前列腺癌的患者
的制剂以及治疗和预防方法的范围，和 -提供上述病症的长达几十年的预防性治疗的可能性。参考文献
1. Tiktinskiy O丄.，Novikov I. F，禾口 Mikhailichenko V.V. Adenoma of the prostate (paraurethral gland). In: Zabolevaniya Polovykh Organov u Muzhchin (Sex Organ Diseases in Mails). Moscow: Meditsyna, 1985, pp, 119-148 (in Russian.),
2. Shabad LM. Some principal aspects of pathologic anatomy and pathogenesis of adenomatous prostate lesions and prostate cancer. In: Voprosy Prakticheskoy Urologii (Issues of Practical Urology). Moscow, 1949， pp. 102-105. (in Russian.).
3. Loran O.B. 禾口 Vishnevskiy A.Ye. Klinicheskaya Farmakologiya i Terapiya， 1997, No. 1, pp. 87-89 (In Russian).
4. Tkachuk V.N.禾口 Kuzmin LV. The efficiency of AlfUosine (Dalfaz) in benign prostate hyperplasia patients, Urologiya i Nefrologiya, 1998, No 2, pp, 38-40. (In Russian)
5. Loran O.B. On the possibility of drug therapy for benign hyperplasia of prostate. TOP Meditzyna， 1997, No 3, pp. 8-10. (in Russian.).
6. Seksopatologiya (Handbook of Sexual Pathology). Ed. by G.S. Vasilchenko. Moscow: Meditsyna, 1990, 529 pp. (in Russian.).
7. Borzhiyevskiy Ts.K.禾口 Fityo I.S. The use Dimexide-and-drug mixtures in the treatment of chronic prostatitis. Urologiya i Nefrologiya, 1980, No 2, pp. 24-36. (in Russian.).
8. Saratikov A.S. Camphora: Its Pharmacology and Clinical Use. Tomsk: Izdatelstvo Tomskogo Universiteta, 1996. (in Russian.).
9. Dogayeva I. Ye. Camphora shock and its pathogenesis. Dissertation Theses. Irkutsk, 1954. (in Russian.),
10. RF专利第2140265号，1999.
权利要求
1.用于治疗和预防良性前列腺增生、前列腺炎、阳痿、不育和前列腺癌的包含樟脑的本发明的治疗组合物，其特征在于其被制备为脂肪、油和二甲基亚砜乳剂(Em.Camphorae Axungio-Oleo-Dimexidosa)、或油和水乳剂(Emulsio Camphorae Oleo-Aquosa)、或栓剂(Supp.Camphorae)，并包含以下成分，它们的比例以体积％表示Em.Camphorae Axungio-Oleo-Dimexidosa中0.1％至15.0％的樟脑或Emulsio Camphorae Oleo-Aquosa中0.1％至15.0％樟脑，或Supp.Camphorae 0.1％至15.0％。
2. 如权利要求1所述的治疗组合物，其特征在于所述右旋(D-)樟脑的脂肪、油和二甲基亚砜乳剂具有以下比例的成分(体积％ ):樟脑 0,1-15.0猪脂肪 0.01-70二甲基亚砜 2-12葵花油 制剂的其余部分。
3. 如权利要求1所述的治疗组合物，其特征在于所述左旋(L-)樟脑的脂 肪、油和二甲基亚砜乳剂具有以下比例的成分(体积％ ):樟脑 0.1-15.0猪脂肪 0.01-70二甲基亚砜 2-12葵花油 制剂的其余部分。
4. 如权利要求1所述的治疗组合物，其特征在于所述外消旋(DL-)樟脑 的脂肪、油和二甲基亚砜乳剂具有以下比例的成分(体积％ ):樟脑 0.1-15.0 猪脂肪 0.01-70 二甲基亚砜 2-12葵花油 制剂的其余部分。
5. 如权利要求1所述的治疗组合物，其特征在于所述其中右旋D-樟脑 的比例任选地为0.1%至99.9%且左旋L-樟脑的比例任选地为0.1%至99.9% 的脂肪、油和二甲基亚砜乳剂具有以下比例的成分(体积％):樟脑 0.1-15.0猪脂肪 0.01-70二甲基亚砜 2-12葵花油 制剂的其余部分。
6. 如权利要求1所述的治疗组合物，其特征在于所述右旋(D-)樟脑的油 和水乳齐惧有以下比例的成分(体积％ ):樟脑 0.1-15.0 葵花油 20-85%蒸馏水 制剂的其余部分。
7. 如权利要求1所述的治疗组合物，特征在于所述左旋(L-)樟脑的油和 水乳剂具有以下比例的成分(体积％ ):樟脑 0.1-15.0 葵花油 20-85% 蒸馏水 制剂的其余部分。
8. 如权利要求1所述的治疗组合物，其特征在于所述外消旋(DL-)樟脑 的油和水乳剂具有以下比例的成分(体积％ ):樟脑 0.1-15.0 葵花油 20-85% 蒸馏水 制剂的其余部分。
9. 如权利要求1所述的治疗组合物，其特征在于所述其中右旋D-樟脑 比例任选地为0.1%至99.9%且左旋1^-樟脑比例任选为0.1%至99.9%的外消旋(DL-)樟脑的油和水乳剂具有以下比例的成分(体积％ ):樟脑 0.1-15.0 葵花油 20-85%蒸馏水 制剂的其余部分。
10. 如权利要求1所述的治疗组合物，其特征在于所述包含右旋(D-) 樟脑的直肠栓剂具有以下制备单一栓剂所需的成分的量(克)樟脑 0.003-0.45 脂肪基质 2.55-2.97 。
11. 如权利要求1所述的治疗组合物，其特征在于所述包含左旋(L-) 樟脑的直肠栓剂具有以下制备单一栓剂所需的成分的量(克)樟脑 0.003-0.45 脂肪基质 2.55-2.97 。
12. 如权利要求1所述的治疗组合物，其特征在于所述包含外消旋 (DL-)樟脑的直肠栓剂具有以下制备单一栓剂所需的成分的量(克)樟脑 0.003-0.45 脂肪基质 2.55-2.97 。
13. 如权利要求1所述的治疗组合物，其特征在于所述包含其中右旋 D-樟脑比例任选地为0.1%至99.9%且左旋L-樟脑比例任选地为0.1%至 99.9Q/。的外消旋(DL-)樟脑的直肠栓剂具有以下制备单一栓剂所需的成分的 量(克)樟脑 0.003-0.45 脂肪基质 2.55-2.97 。
14. 用于治疗和预防良性前列腺增生、前列腺炎、阳痿、不育和前列 腺癌的包含樟脑的治疗组合物，其特征在于樟脑的脂肪、油和二甲基亚砜 乳剂加有冷杉油和桉叶油，并具有以下比例的成分(体积％):樟脑冷杉油桉叶油猪脂肪二甲基亚砜葵花油0,1-15.00.1-3.00.1-2,00,01-702-12制剂的其余部分。
15.如权利要求14所述的治疗组合物，其特征在于所述加有冷杉油 和桉叶油的右旋(D-)樟脑的脂肪、油和二甲基亚砜乳剂具有以下比例的成分 (体积％):樟脑 0.1-15.0冷杉油 0.1-3.0桉叶油 0.1-2.0猪脂肪 0.01-70二甲基亚砜 2-12葵花油 制剂的其余部分。
16.如权利要求14所述的治疗组合物，其特征在于加有冷杉油和桉 叶油的左旋(L-)樟脑的脂肪、油和二甲基亚砜乳剂具有以下比例的成分(体 积％ ):樟脑 0.1-15.0 冷杉油 0.1-3.0 桉叶油 0.1-2.0 猪脂肪 0.01-70 二甲基亚砜 2-12 葵花油 制剂的其余部分。
17.如权利要求14所述的治疗组合物，其特征在于加有冷杉油和桉 叶油的外消旋(DL-)樟脑的脂肪、油和二甲基亚砜乳剂具有以下比例的成分 (体积％ ):樟脑冷杉油桉叶油猪脂肪二甲基亚砜葵花油 制剂的其余部分。
18. 如权利要求14所述的治疗组合物，其特征在于加有冷杉油和桉 叶油的其中右旋D-樟脑比例任选地为0.1。/。至99.9。/。且左旋L-樟脑比例任选 地为0.1%至99.9%的樟脑的脂肪、油和二甲基亚砜乳剂有以下比例的成分 (体积％):樟脑 0.1-15.0 冷杉油 0.1-3.0 桉叶油 0.1-2.0 猪脂肪 0.01-70 二甲基亚砜 2-12 葵花油 制剂的其余部分。
19. 使用如权利要求1所述的治疗组合物的方法，其特征在于使用所 述樟脑的脂肪、油和二甲基亚砜乳剂和直肠栓剂以治疗和预防慢性前列腺 炎和前列腺癌。
20. 使用如权利要求1所述的治疗组合物的方法，其特征在于使用所 述樟脑的脂肪、油和二甲基亚砜乳剂和直肠栓剂以治疗和预防良性前列腺 增生。
21. 使用如权利要求1所述的治疗组合物的方法，其特征在于使用所 述樟脑的脂肪、油和二甲基亚砜乳剂以治疗和预防阳痿和不育。
22. 使用如权利要求1所述的治疗组合物的方法，其特征在于使用所 述樟脑的脂肪、油和二甲基亚砜乳剂、樟脑的脂肪和水乳剂、加有冷杉油 和桉叶油的樟脑的脂肪、油和二甲基亚砜乳剂、和直肠栓剂以治疗和预防 急性前列腺炎和慢性前列腺炎的恶化。
23. 如权利要求19、 20、 21、 22之一所述的方法，其特征在于所述 治疗组合物通过直肠给药。
全文摘要
本发明涉及化学和制药业，具体而言，涉及用于治疗和预防良性前列腺增生、前列腺炎、阳痿、不育和前列腺癌的药物及其应用方法。本发明的药物是基于脂肪-油-二甲基亚砜乳剂(Emulsio CamphoraeAxungio-Oleo-Dimexidosa)、油-水乳剂(Emulsio Camphorae Oleo-Aquosa)形式、或栓剂形式的右旋(D)或左旋(L)或外消旋(DL)樟脑，樟脑的量为0.1-15.0体积％。上述药物经由直肠给药，每天一次，每年疗程长至20天。所述樟脑制剂增加组织胶体的抗性，对毛细血管毒素有拮抗作用，激活副交感神经系统的骶骨段的勃起中枢，显示M-抗胆碱作用和H-抗胆碱作用，对位于中枢神经系统的交感部分的射精中枢产生紧张作用，使毛细血管和微静脉的张力正常化，刺激脊髓的血管运动中枢，增强高能磷酸盐的合成并抑制在缺氧条件下的ATP酸解，以及具有止痛、杀菌和纤维蛋白溶解作用。本发明的药物和方法使得在数十年中对上述疾病实施预防性治疗成为可能。
文档编号A61P15/10GK101678062SQ200880014576
公开日2010年3月24日 申请日期2008年3月14日 优先权日2007年5月3日
发明者N·E·切尔诺巴耶夫 申请人:N·E·切尔诺巴耶夫