大环状化合物的制作方法

专利名称：：大环状化合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及大环状6-芳基-4-巯基-[l，3,5]三嗪/[1，3]嘧啶-2-胺衍生物和其可药用盐、含有它们的药物、它们的合成中间体等。
背景技术：
：分子伴侣是催化性地参与其它蛋白质的折叠或集合的一组蛋白质。热激蛋白质(Heat-shockprotein90,HSP90)是掌管对细胞增殖和生存很关键的多数调节因子的成熟和安定性的维持、被构成性地表达的分子伴侣。HSP90是丰富地存在于细胞内(全部可溶性蛋白质的约1~2%)、分子量为约9万的分子伴侣，并且均匀地分布在细胞质中。已知HSP90与细胞内的信号传导系统相关的多数分子发生相互作用。具体地，已知HSP90不仅参与信号传导系统的蛋白质(例如，RAF-1、AKT/PKB、c-SRC、ERBB2)和调节细胞周期的蛋白质(例如，CDK-1、CDK-4、小鼠双微体2或TP53)的功能表达，还参与细胞程序死亡路径的蛋白质(例如，存活素(Survivin)或细胞程序死亡蛋白酶活性因子l)等的功能表达，暗示其与细胞周期控制和癌化、增殖、生存信号密切相关。认为通过抑制HSP90的功能可以同时抑制上述蛋白质的功能，HSP90作为抗癌剂的靶近年来备受关注。另外，有报告指出，在癌化的过程中，许多基因异常被蓄积，在肿瘤细胞中变异蛋白质比正常蛋白质更需要分子伴侣活性。还有报告指出，在多种癌中HSP90的表达量增加(非专利文献l、非专利文献2)。其中，作为抗癌剂，目前正在进行HSP90抑制剂的研究开发。例如17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(geldanamycin)(17-AAG)在进行性卯巢上皮癌(advancedepithelialovariancarcinoma)、原发性腹膜癌(primaryperitonealcarcinoma)、转移性肾纟田胞癌(metastaticrenalcellcarcinoma)、冯希_林病(vonHippel-Lindaudisease)、肾月中瘤(renaltumors)、化学疗法难治性的乳癌(chemotherapyrefractorybreastcancer)、进行性髓样癌(advancedmedullarycarcinoma)、曱状腺分4匕癌(differentiatedthyroidcarcinoma)、转移性恶性黑色素瘤(metastaticmelanoma)、复发性/难治性的小儿恶性肿瘤(relapsed/refractorypediatricmalignancies)、复发性/难治性的小儿实体瘤或白血病(relapsed/refractorypediatricpatientswithsolidtumorsorleukemia)方面以单种药物的形式正在进行临床试验。另外，目前正在进行17-AAG与各种抗癌剂并用的临床试验。并用的对象疾病是实体瘤(solidtumors、并用药物硼替佐米(bortezomib))、进行性实体瘤(advancedsolidtumors、并用药物吉西他滨(gemcitabine)和顺柏(cisplatin)、多西紫杉(docetaxel)、紫杉醇(paclitaxel))、复发性、难治性、高危性的急性白血病(relapsed,refractoryandhigh-riskacuteleukemia、并用药物阿糖胞苷(cytarabine))、'漫性骨逸会田月包寸生白血病(chronicmyelogenousleukemia、并用药4勿阿津唐胞脊、伊马替尼(imatinib))、氟达拉滨难治性的B细胞慢性淋巴性白血病(fludarabine-refractoryB-cellchroniclymphocyticleukemia、并用药物氟达拉滨和利妥希玛(rituximab))、血液恶性肿瘤(hematologicmalignancies、并用药物硼替佐米)。另夕卜，17-二甲基氨基乙基氨基-H-去甲氧基格尔德霉素(17-DMAG)目前正在就实体瘤、进行性实体瘤以单种药物的形式进行临床试验(非专利文献l、非专利文献2)。另外，根据InfinityPharmaceutical公司的新闻稿，17-AAG的类似物IPI-504正在就消化道癌(gastrointestinaltumor)、多发性骨髓瘤(multiplemyeloma)进行临床试验。此外，还有Radicicol(KF-58333)(非专利文献3)、PU24FCI等嘌啉衍生物(专利文献l、专利文献2、非专利文献4)、CCT-018159等吡唑衍生物(专利文献3、专利文献4、专利文献5)、嘧啶并噢吩衍生物(专利文献6)、2-氨基-4-苯基唾唑啉衍生物(专利文献7)、2-氨基-4-笨基嘧啶衍生物(专利文献8)等作为低分子HSP90抑制刑正处于研究开发途中。另外，在与本申请同时系属(同時係属)的专利申请中公开了显示HSP90抑制作用的6-芳基-4-巯基-[l,3，5]三。秦/[l，3]嘧啶-2-胺衍生物(在本申请优先权日之后公开，专利文献M)。异常的蛋白质表达或处于所谓低氧、营养饥俄(栄養飢餓)的负荷状态下的癌细胞对HSP卯的依赖程度高。因此，认为HSP90抑制剂在癌细胞中的敏感性更高。为了证明这一点，由17-AAG的动物;漠型中的药代动力学分析报告了17-AAG在癌症部位中的蓄积性比在正常组12织中高。从这些事实来看，可以期待HSP90抑制剂不作用于正常细胞而特异性地作用于癌细胞，可以作为以往的抗癌剂中未曾有过的新型抗癌剂。此外，还另外报告了HSP90抑制剂可以增强细胞毒性剂的效力(专利文献9)，从这一点看也可以作为颇有兴趣的抗癌刑。然而，也有人指出格尔德霉素衍生物或根赤壳菌素(radicicol)衍生物作为药物时存在毒性、安定性、水溶性等物性方面的问题，并且目前还不存在已经实际上市的HSP90抑制剂。因此，需要与这些化合物不同的新化合物类型的HSP90抑制剂。另外，除了抗癌或抗肿瘤作用之外，还有报告指出HSP90抑制剂可以作为抗炎刑、抗感染性疾病药、自身免疫治疗剂、缺血治疗剂或促进神经再生的药物等(专利文献10、专利文献11、专利文献12)。进一步地，还有报告指出其可以作为包括硬皮病、多发性肌炎、全身性红斑狼瘠、类风湿性关节炎、肝硬变、瘢痕瘤形成、间质性肾炎和肺纤维化在内的纤维形成诱导性障碍等的治疗剂(专利文献3)。另外，上述17-AAG在全身性肥大细胞增多症(systemicmastocytosis)也正在以单种药物的形式进行临床试验。专利文献1:国际公开WO2002/036075号公报专利文献2:国际公开WO2003/037860号公报专利文献3:国际公开WO2003/055860号公报专利文献4:国际公开WO2004/050087号公报专利文献5:日本特开2005-225787号公报专利文献6:国际公开WO2005/021552号公报专利文献7:国际公开WO2006/122631号公报专利文献8:国际公开WO2006/123165号公报专利文献9:国际公开WO2002/036171号公报专利文献10:国际公开WO2002/009696号公报专利文献ll:国际公开W099/51223号公报专利文献12:美国专利第6210974号说明书专利文献13:国际公开WO2002/002123号公报专利文献14:国际公开WO2007/138994号公报非专利文献l:FutureOncol.(2005),1(4),p.529-540Drugs(2005),10(l)，p.137-149非专利文献3:Curr.CancerDrugTargets.2003Oct.,3(5)，p.385-390非专利文献4:Chem.Biol.2001Mar.，8(3)，p.289-299
发明内容本发明是基于上述情况而进行的，提供具有HSP90抑制作用的可以作为抗癌剂等的新型化合物、以及可以作为其合成中间体的化合物。鉴于上迷状况，本发明人探索了具有HSP90抑制作用的化合物，结果发现某些特定的大环状6-芳基-4-巯基-[l,3,5]三溱/[l，3]嘧啶-2-胺衍生物令人惊奇地具有HSP90抑制作用，从而完成本发明。即，本发明提供如下所示的化合物、含有该化合物的药物组合物。〔1〕式(1)所示的化合物或其可药用盐〔式中，X为CH或N;R)为氢原子、面原子、氰基、C,-6烷基、C"4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CL6烷氧基或C"6烷疏基；W为氢原子、卤原子、C卜6烷基、C2.6烯基或C2-6炔基，或者R2和R3—起形成环；W为氢原子、卤原子、氰基、d-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C"6烷氧基，或者尺2和W—起形成环；R"为氢原子、卤原子、Cw烷基、(:2.6烯基或(32.6炔基；R5、R6、R各自独立地表示可以具有取代基的C"6亚烷基、C2.6亚烯基、C2-6亚炔基、CwQ环亚烷基、Cwo环亚烯基、C6.,2亚芳基、-3-12元单环杂环-；L1、L2、L3各自独立地表示单键、-CONR8-、-NR8CO-、-NR8-、-O、-S02NR8-、-NR8S02-、-COO-、-NR8CONR8'-、-NR8COO-或曙OCONRB-;R8、R8'各自独立地表示氩原子或可以具有取代基的d-6烷基〕。〔2〕〔1〕所迷的化合物或其可药用盐，其中W为卤原子、氰基、Ci.6烷基、Cm卤代烷基或C2-6炔基。〔3〕〔1〕或〔2〕所迷的化合物或其可药用盐，其中R1为氯原子、氰基、曱基、乙炔基。〔4〕〔1〕~〔3〕中任意一项所述的化合物或其可药用盐，其中W为氯原子或甲基。〔5〕〔1〕~〔4〕中任意一项所述的化合物或其可药用盐，其中R"为氢原子。〔6〕〔1〕~〔5〕中任意一项所述的化合物或其可药用盐，其中R"为氢原子、卤原子、Cm坑基或Cw烷氧基。〔7〕〔1〕~〔6〕中任意一项所述的化合物或其可药用盐，其中R3为甲基。〔8〕〔1〕~〔6〕中任意一项所述的化合物或其可药用盐，其中W为氯原子。〔9〕〔1〕~〔6〕中任意一项所述的化合物或其可药用盐，其中W为甲氣基或乙氣基。〔10〕〔1〕~〔9〕中任意一项所迷的化合物或其可药用盐，其中W为氢原子。〔n〕u〕~uo〕中任意一项所述的化合物或其可药用盐，其中R5、R6、R各自独立地为可以具有选自下述A组的取代基的C"亚烷基、亚笨基或-3~12元单环杂环-;A组可以具有取代基的C!-6烷基(取代基为羟基或二甲基氦基)、卤原子、羟基、氰基、-NR9RID〔R9、R"各自独立地表示氢原子、C"烷基、-C(-0)CH3、-C(=0)CF3、-C(-O)CH(NH2)CH(CH3)2或-C(=0)CH(NH2)(4-OH)Ph所示的基团〕所示的基团、-C(-0)NR"R12〔R11、R"各自独立地为氢原子、可以具有取代基的C!.6烷基(取代基表示选自羟基、C,-6烷氧基、d.3烷氧基Cw烷氣基、吗啉基、哌啶基和4-曱基哌啶基中的至少1种)、或者R"和R"—起形成312元单环杂环〕所示的基团、或-C(-0)OR"〔R"表示氬原子或C!.3烷基〕所示的基团。〔12〕〔1〕~〔10〕中任意一项所述的化合物或其可药用盐，其中R5、R6、R7中的任意1个为被可以具有取代基的3~12元单环脂环式单螺环取代的C"6亚烷基、或被可以具有取代基的3~12元单环杂环单螺环取代的Cw亚烷基。〔13〕〔1〕~〔12〕中任意一项所述的化合物或其可药用盐，其中L1、乙2各自独立地为单键、-CONR8-、-NR8CO-、-NR8C〇NR8'-、-NR8COO-、擺8-或-0-。〔4〕〔1〕~〔13〕中任意一项所述的化合物或其可药用盐，其中L'为-CONR8.、-NR8CO-、-NR8CONR8'-、-NR8COO^^-0-。〔15〕〔1〕~〔14〕中任意一项所述的化合物或其可药用盐，其中L2为单键、-O-、或-NR8-。〔16〕〔1〕~〔15〕中任意一项所述的化合物或其可药用盐，其中1^为-CONRS-或-0.〔式中，RS如〔1〕中所定义〕。〔17〕〔1〕~〔16〕中任意一项所述的化合物或其可药用盐，其中X为CH。〔18〕〔1〕所述的化合物或其可药用盐，所述化合物是选自下述组中的化合物(1)4-氨基-20，22-二甲基-7-硫杂-3，5,11,17-四氮杂三环[17.3.1.12勺二十四烷-l(22)，2(24)，3，5,19(23)，20-六烯-10，18-二酮(2)4-氨基-18,20-二甲基-7-硫杂-3,5,11,15-四氮杂三环[15.3.1.12'6]二十二烷-l(20)，2(22)，3，5,17(21)，18-己烷-10，16-二酮(3)4-氨基-15,18，20-三甲基-7-硫杂-3,5,11，15-四氮杂三环[15.3.1.12'6]二十二烷-l(20)，2(22)，3,5，17(21)，18-己烷陽10，16-二酮(4)4-氨基-18，20-二甲基-7-硫杂-3,5，12，15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-l(20),2(22),3,5，17(21)，18-六烯-ll,16-二酮(5)4-氨基-20,22-二甲基-7-硫杂-3，5，12,17-四氮杂三环[17.3.1，12'6]二十四烷-(22),2(24),3，5,19(23)，20-己烷-n,18-二酮(6)4-氨基-19,21-二曱基-7-硫杂-3，5，11，16-四氮杂三环[16,3丄12'6]二十三烷-l(21),2(23)，3,5,18(22)，19-六烯-10，17-二酮(7)4-氨基-9,20,22-三甲基-7-疏杂-3,5,11，17-四氮杂三环[17.3丄12'6]二十四烷-l(22),2(24),3，5,19(23)，20-六烯-10，18-二酮(8)4-氨基-18,20-二氯-7-硫杂-3,5,11,15-四氮杂三环[15.3.1.12'6]二十二烷-l(20),2(22)，3，5,17(21),18-六烯-10,16-二酮(9)4-氨基-18-曱氧基-20-曱基-7-疏杂-3,5，10,5-四氮杂三环[15.3丄12，6〗二十二烷-l(20)，2(22)，3,5,17(21)，18-六烯-ll,16-二酮(0)4-氨基-18-甲氧基-15，20-二曱基-7-硫杂-3,5，10,15-四氮杂三环〖15.3.1.12勺二十二烷-1(20)，2(22),3，5，17(2)，18-六紼-11，16-二酮(1)4-氨基-18，20-二甲基-7-硫杂-3,5,10,15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-l(20)，2(22),3，5,n(21)，18-六烯-lU6-二酮(12)4-氨基-17，19-二甲基-7-硫杂-3,5,10,14-四氮杂三环[14.3丄12'6]二十一烷-1(19)，2(21)，3，5,16(20)，n-六烯-U，5-二酮(13)4-氨基-15,18,20-三甲基-7-疏杂-3,5，0,15-四氮杂三环[5.3丄12勺二十二烷-l(20),2(22),3,5,17(21)，18-六烯-ll，16-二酮(14)4-氨基-20,22-二曱基-7-硫杂-3，5,10，17-四氮杂三环[7.3丄12'6]二十四烷-l(22),2(24),3,5,19(23)，20-六烯-ll,18-二酮(5)4-氨基-18,20-二氣-7-硫杂-3，5,10,15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-1(20)，2(22)，3,5,17(21),18-六烯-11，16-二酮(16)4-氨基-20-甲氧基-22-曱基-13-氧杂-7-硫杂-3，5，17-三氮杂三环[17.3.1.12'6,18'12]二十五烷-1(22),2(24)，3,5,8(25)，9,11，19(23)，20-九烯-18-酮(17)4-氨基-20-乙氧基-22-甲基-13-氧杂-7-疏杂-3，5，17-三氮杂三环[17.3.1.12'6.18'|2]二十五烷腸1(22),2(24),3，5,8(25)，9,11,19(23),20-九烯-18-酮(18)4-氨基-20,22-二甲基-13-氧杂-7-硫杂-3,5，17-三氮杂三环[17.3丄12'6.18'12]二十五烷-1(22)，2(24)，3,5，8(25),9，11，19(23),20-九烯-18-酮(19)4-氨基-21,23-二甲基-13-氧杂-7-硫杂-3，5，18-三氮杂三环[18.3丄12'6.18'12〗二十六烷-1(23),2(25)，3，5，8(26),9,11,20(24),2卜九烯-19-酮(20)4-氨基-22,24-二甲基-13-氧杂-7-疏杂-3,5,19-三氮杂三环[19.3.1.12'618'12〗二十七烷-1(24)，2(26)，3，5，8(27)，9,11，21(25)，22-九烯-20-酮(21)4-氨基-20,22-二氯-13,18-二氧杂-7-硫杂-3，5-二氮杂三环[17.3.1.12'618'12二十五烷-1(23),2，4,6(24),8,10，12(25),19,21-九烯(22)4-氨基-21，23-二氯-13，19-二氧杂-7-疏杂-3，5-二氮杂三环[18.3.1.12'6.18'12〗二十六烷-1(24)，2,4,6(24)，8,10,12(26),20，22-九烯(23)21,23-二氯-13,16,19-三氧杂-7-硫杂-3,5-二氮杂三环[18.3丄12'6.18'12]二十六烷-1(23)，2(25)，3,5,8(26),9，11,20(24)，21-九彿-4-基胺(24)4-氨基-22-甲基-13,18-二氧杂-7-硫杂-3,5-二氮杂三环[17.3丄12'6.18'12]二十五烷-1(23)，2(24),3，5,8(25),9，11,19,21-九烯(25)4-氨基-23-曱基-13,19-二氧杂-7-疏杂-3,5-二氮杂三环[18.3.1.12'6.18'|2]二十六烷-1(24)，2(25),3，5，8(26)，9,11，20,22-九烯(26)20,22-二氯-13,18-二氣杂-7-硫杂-3,5,24-三氮杂三环[17.3丄12'6.18'12]二十五烷-1(22),2(24)，3,5，8(25),9，11，19(23)，20-九烯-4-基胺(27)21,23-二氯-13,16,19-三氧杂-7-硫杂-3,5，25-三氮杂三环[18.3.1.12'6.18'12〗二十六烷-1(23)，2(25)，3,5，8(25)，9,11,20(24),21-九烯-4-基胺(28)4-氨基-20，22-二氯-7-疏杂-3，5,10，17-四氮杂三环[17.3.1.12'6]二十四烷-l(22)，2(24)，3,5，19(23),20-六烯-ll,18-二酮(29)4-氨基-20,22-二甲基-14-氧杂-7-疏杂-3,5,11,17-四氮杂三环〖17.3丄12'6]二十四烷-1(22),2(24),3，5，19(23)，20-六烯-10,18-二酮(30)4-氨基-14,20,22-三甲基-7-疏杂-3,5,11,14,17-五氮杂三环[17.3.1,12'6]二十四烷-1(22)，2(24)，3,5,19(23)，20-六烯-10,18-二酮(31)4-氨基-13-羟基-18，20-二甲基-7-硫杂-3,5,ll，15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-1(20)，2(22),3，5，17(21),18-六晞-10,16-二酮(32)4-氨基-11,18，20-三甲基-7-硫杂-3,5，11，15-四氮杂三环[15.3.1.12'6]二十二烷-l(20)，2,4，6(22)，17(21),18-六烯-10，16-二酮(33)4-氨基-11，19,21-三甲基-7-硫杂-3,5,11,16-四氮杂三环[16.3.1.12'6]二十三烷-1(21),2(23),3，5,18(22),19-六烯-10，17-二酮(34)4-氨基-11-(2-羟基乙基)-18,20-二甲基-7-硫杂-3，5，U，15-四氮杂三环[15.3.1.12'6〗二十二烷-1(20)，2，4，6(22),17(21),18-六烯-10,16-二酮(35)4-氨基-11-(2-烃基乙基)-19,21-二甲基-7-硫杂-3,5,U，16-四氮杂三环[16.3.1.12'6]二十三烷-1(21),2(23)，3，5,18(22),19-六烯-10，17-二酮(36)4-氨基-18，20-二曱基-11-(2-吗啉-4-基乙基)-7-疏杂-3,5,U，15-四氮杂三环[15.3.1.12'6]二十二烷-1(20),2,4，6(22)，17(21)，18-六烯-10，16-二18酮(37)4-氨基-19，21-二甲基-11-(2-吗啉-4-基乙基)-7-疏杂-3,5,ll，16-四氮杂三环[16.3.1.12勺二十三烷-1(21)，2(23),3,5，18(22),19-六烯-10,17-二酮(38)4-氨基-18，20-二甲基-11-[2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙基]-7-硫杂-3，5,11,15曙四氮杂三环[15.3丄12'6〗二十二烷-1(20)，2(22),3，5，17(21)，18-六烯-10,16-二酮(39)4-氨基-19，21-二甲基-11-[2-(4-甲基哌。秦-l-基)乙基]-7-疏杂-3,5，11,16-四氮杂三环[16.3丄12'6]二十三烷-1(21),2(23),3，5，18(22),19-六烯-10，17-二酮(40)4，9-二氨基-18,20-二甲基-7-硫杂-3,5,11,15-四氛杂三环[15.3.1.12'6〗二十二烷-l(20),2(22),3,5,17(21)，18-六烯-10,16-二酮(41)4，9-二氨基-19，21-二甲基-7-硫杂-3,5，11，16-四氮杂三环[16.3丄12'6]二十三烷-l(21),2(23)，3，5，18(22)，19-六烯-10，17-二酮(42)N-(4-氨基-18，20-二曱基-10,16-二氧代-7-疏杂-3,5,ll,15-四氮杂三环[15.3.1.12'6]二十二烷-1(20)，2(22)，3，5，17(21)，18-六烯-9-基)乙酰胺(43)N-(4-氨基-19，21-二甲基-10,17-二氧代-7-疏杂-3,5,ll，16-四氮杂三环[16.3丄12'6]二十三烷-1(21)，2(23),3,5,18(22)，19-六烯-9-基)乙酰胺(44)4-氨基-19，21-二甲基-10，17-二氧代-7-硫杂-3,5，l，16-四氮杂三环[16.3.1.12'6]二十三烷-1(21)，2(23),3,5，18(22),19-六烯-12-甲酸酰胺(45)4-氨基-18，20-二曱基-10，16-二氧代-7-硫杂-3，5,ll，15-四氮杂三环[15.3.1.12'6]二十二烷-1(20)，2(22),3,5,17(21)，18-六烯-12-甲酸酰胺(46)4-氨基-19,21-二曱基-10，17-二氧代-7-硫杂-3,5，ll,16-四氮杂三环[16.3.1.12'6]二十三烷-1(21),2，4,6(23)，18(22),19-六烯-12-甲酸(2-羟基乙基)酰胺(47)4-氨基-18，20-二曱基-10,16-二氧代-7-硫杂-3，5，ll,15-四氮杂三环[15.3.1.12'6]二十二烷-1(20)，2(22)，3，5，17(2)，18-六烯-12-甲酸(2-羟基乙基)酰胺(48)4-氨基-19，21-二甲基-10，17-二氧代-7-硫杂-3，5,ll，16-四氮杂三环[16.3.1.12'6]二十三烷-1(21)，2，4,6(23),8(22),19-六烯-12-甲酸(2,3-二羟基丙基)酰胺(49)4-氨基-18，20-二甲基-10,16-二氧代-7-硫杂-3，5,ll，15-四氮杂三环19[15.3.1.12'6]二十二烷-1(20),2(22)，3，5，17(21),18-六烯画12-甲酸(2，3-二羟基丙基)酰胺(50)4-氨基-19,21-二甲基-10，17-二氧代-7-硫杂-3，5,ll,16-四氮杂三环[16.3丄12'6]二十三烷-1(21)，2(23)，3，5，18(22),19-六烯-12-甲酸[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]酰胺(51)4-氨基-18，20-二甲基-10,16-二氧代-7-疏杂-3,5，ll，15-四氮杂三环[15.3.1.12勺二十二烷-1(20),2(22)，3，5，17(21),18-六烯-12-甲酸[2-(2-甲氣基乙氧基)乙基]酰胺(52)4-氨基-19，21-二甲基-10，17-二氧代-7-疏杂-3,5，U,16-四氮杂三环[16.3.1.12'6]二十三烷-1(21)，2(23),3,5，18(22)，19-六烯-12-甲酸(2-吗啉-4-基乙基)酰胺(53)4-氨基-18，20-二甲基-10，16-二氧代-7-硫杂-3，5，ll，15-四氮杂三环[15.3.1.12'6二十二烷-1(20),2(22)，3，5，17(21),18-六彿-12-甲酸(2-吗啉-4-碁乙基)酰胺(54)4-氨基-19，21-二曱基-10，17-二氧代-7-疏杂-3,5，ll，16-四氮杂三环[16.3丄12'6]二十三烷-1(21),2(23),3，5,18(22),19-六烯-12-甲酸[2-(4-曱基哌。秦-卜基)乙基]酰胺(55)4-氨基-18,20-二甲基-10，16-二氧代-7-硫杂-3,5,U，15-四氮杂三环[15.3.1.12'6]二十二烷-1(20),2(22),3,5，17(21),18-六烯-12-甲酸[2-(4-曱基哌漆-l-基)乙基]酰胺(56)4-氨基-18,20-二曱基-7-硫杂-3,5,10，12,15-五氮杂三环[15.3.1,12'6]二十二烷-l(20)，2(22)，3，5,17(21),18-六烯-ll,16-二酮(57)4-氨基-19，21-二甲基-7-疏杂-3，5,10,J2,16-五氮杂三环[16.31.12'6]二十三烷-l(21),2(23)，3,5,18(22),19-六烯-ll，17-二酮(58)4-氨基-18,20-二甲基-10-氧杂-7-疏杂-3，5，12，15-四氮杂三环[15.3.1.12'6]二十二烷-1(20)，2(22),3，5，17(21)，18-六烯-11,16-二酮(59)4-氨基-19，21-二甲基-ll-氧杂-7-疏杂-3，5，13,16-四氮杂三环[16.3丄12'6]二十三烷-1(21),2(23)，3，5，18(22),19-六彿-12，17-二酮(60)4-氨基-12-羟基甲基-18，20-二甲基-7-疏杂-3，5,ll，15-四氮杂三环[15.3.1,12'6]二十二烷-1(20),2(22)，3,5,17(21),18-六烯-10，16-二酮(61)4-氨基-12-二甲基氨基甲基-18，20-二曱基-7-硫杂-3，5,U,15-四氮杂三环[l5.3.1.12'6]二十二烷-1(20),2(22),3，5,17(21),18-六烯-10，16-二酮(62)(S)-4-氨基-19,21-二甲基-10，17-二氣代-7-疏杂-3，5，ll，16-四氮杂三环[16.3丄12'6]二十三烷-1(21),2,4，6(23)，18(22)，19-六烯曙12-甲酸甲酯(63)(S)-4-氨基-18，20-二曱基-10，6-二氧代-7-疏杂-3,5，n,15-四氮杂三环[15.3.1.12'6]二十二烷-1(20),2(22),3,5，17(21)，18-六烯-14-甲酸甲酯(64)(S)-4-氨基-18,20-二甲基-10,16-二氡代-7-疏杂-3,5,U,15-四氮杂三环[15.3丄2'6]二十二烷-1(20)，2(22)，3，5,17(21),18-六烯-14陽甲酸(65)(S)-4-氨基-i8，20-二甲基-i0,16-二氣代-7-疏杂-3,5,U,!5'四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-1(20),2(22)，3,5，17(21),18-六烯-14-曱酸甲基酰胺(66)(S)-4-氨基-18,20-二甲基-10,16-二氧代-7-疏杂-3,5，lU5-四氮杂三环[15.3.1.12'6]二十二烷-1(20)，2(22)，3，5，17(21),18-六烯-14-甲酸(2-甲氧基乙基)酰胺(67)(S)-4-氨基-18,20-二甲基-10，16-二氧代-7-硫杂-3，5，lU5-四氮杂三环[15.3.1.12'6]二十二烷-1(20),2(22),3,5，17(21)，18-六烯-14-甲酸二甲基酰胺(68)(S)-4-氨基-14-轻基甲基-8，20-二甲基-7-硫杂-3，5，U，15-四氮杂三环[15.3.1.12'6]二十二烷-1(20),2(22)，3，5,17(21),18-六烯-10，16-二酮(69)(R)-4-氨基-18，20-二甲基-10,16-二氧代-7-硫杂-3，5，ll，15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-〗(20)，2，4,6(22)，17(21)，18腳六烯-12-甲酸甲酯(70)(3)-4-氨基-18,20-二甲基-12-(吗啉-4-羰基)-7-疏杂-3,5，11,15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-1(20),2,4,6(22)，17(21)，18-六烯-10,16-二酮(71)(S)-4-氨基-18，20-二甲基-12-吗啉-4-基甲基-7-硫杂-3,5，U,15-四氮杂三环[15.3.1.12'6〗二十二烷-1(20)，2(22),3，5,17(21)，18-六烯-10，16-二酮(72)4-氨基-18,20-二甲基-13-氧杂环丁烷-3-基-7-疏杂-3,5,ll,15-四氮杂三环〖15.3丄12'6]二十二烷-1(20)，2(22)，3，5，17(21),18-六烯-10,16-二酮(73)4，12-二氨基-18,20-二甲基-7-硫杂-3，5，10，15-四氮杂三环[15.3丄12'6〗二十二烷-1(20),2(22)，3,5，17(21),18-六烯-11,16-二酮(74)N-(4-氨基-18，20-二甲基-10，16-二氣代-7-疏杂-3，5，10，15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-1(20),2(22),3,5，17(21),18-六烯-12-基)乙酰胺(75)N-(4-氨基-18,20-二甲基-ll,16-二氣代-7-疏杂-3,5，10，15-四氮杂三环[15.3.1.12勺二十二烷-l(20)，2(22)，3，5，17(21),18-六烯-12-基)-2,2，2-三氟乙酰胺(76)(R)-2-氨基-N-(4-氨基-18,20-二甲基-ll,16-二氧代-7-疏杂-3,5,10,15-四氮杂三环[15.3丄12'6〗二十二烷-1(20)，2(22),3,5,17(21)，18-六烯-12-基)-3-甲基丁基酰胺(77)(R)-2-氨基-N.(4-氨基-18，20-二甲基-ll,16-二氧代-7-疏杂-3,5,10,15-四氮杂三环[15.3.1.12'6]二十二烷-1(20)，2(22),3，5，17(21),18-六烯-12-基)-3-(4-羟基苯基)丙酰胺(78)4-氨基-!2-二甲基氨基-18,20-二甲基-7-硫杂-3,5,10，15=四氮杂三环[15.3.1.12'6]二十二烷-1(20),2(22)，3,5,17(21)，18-六烯-11，16-二酮(79)4-氨基-10-(2-羟基乙基)-18,20-二甲基-7-疏杂-3,5,10，15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-1(20),2(22)，3,5，17(21),18-六烯-11，16-二酮(80)4-氨基-10-(2-甲氧基乙基)-18,20-二甲基-7-硫杂-3,5,10,15-四氮杂三环[15.3.1.12'6]二十二烷-1(20)，2(22),3，5,17(21),18-六烯-11,16-二酮(81)4-氨基-10-(2-吗啉-4-基乙基)-18,20-二甲基-7-疏杂-3，5，10，15-四氮杂三环[15.3.1,12'6]二十二烷-1(20),2(22)，3，5,17(21)，18-六烯-11，16-二酮(82)4-氨基-10，18,20-三甲基-7-硫杂-3，5,10，15-四氮杂三环[15.3丄12'6〗二十二烷-l(20),2(22),3，5,17(21)，18-六烯-ll,16-二酮(83)(S)-4-氨基-19，21-二甲基-10-氧代-7-硫杂-16-氧杂-3，5，ll，24-四氮杂四环[16,3,1,12'6，17'1。]二十四烷-1(22)，2(23),3,5,17(24),19，21-七烯-10-酮〔19〕药物，其含有U〕~〔18〕中任意一项所迷的化合物或其可药用盐作为有效成分。〔20〕抗癌剂，其含有〔1〕~〔18〕中任意一项所迷的化合物或其可药用盐作为有效成分。〔21〕HSP卯抑制剂，其含有〔1〕~〔18〕中任意一項所迷的化合物或其可药用盐作为有效成分。〔22〕药物组合物，其含有〔1〕~〔18〕中任意一项所述的化合物或其可药用盐、和可药用栽体。〔23〕另外本发明还涉及癌症的治疗或预防方法，该方法包括对需要进行癌症的治疗或预防的患者给予有效量的上迷〔1〕~〔18〕中任意一项所述的化合物或其可药用盐的步骤。〔24〕进一步地，本发明还涉及上迷U〕~〔18〕中任意一项所述的化合物或其可药用盐在用于制备癌症的预防或治疗剂中的用途。式(l)所示的本发明化合物由于具有HSP90抑制作用，并且具有大环状结构，因此具有代谢稳定性。因此，本发明化合物单独或者通过与各种抗癌剂并用，可以作为抗肿瘤剂、抗癌剂。此外，式(l)所示的本发明化合物中的一部分化合物还可以作为其它化合物的合成中间体。式(7)所示的化合物和式(8)所示的化合物可以作为式(l)所示的本发明化'含-物的成中间体。具体实施例方式以下说明本发明的化合物、其制备方法、含有该化合物的药物。本说明书中使用的术语如下所定义。本说明书中，"CL6烷基"是指直链或支链的饱和一价CL6烃基，可列举例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、仲丁基、叔丁基、l-曱基丙基、l，l-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1，1，2,2-四甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、l，l-二甲基丁基、1,2-二曱基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二曱基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、异戊基、新戊基等。"Cw烷基，，是指直链或支链的饱和一价Cw烃基，可以列举例如甲基、乙基、丙基、异丙基等。"CM烷基"是指直链或支链的饱和一价CM烃基，可以列举例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、仲丁基、叔丁基等。"Cm卣代烷基"是指被1个以上的卣原子取代的"d-4烷基"，优选被1个以上的氟或氯取代的d-2烷基，可以列举例如三氟曱基、二氟甲基、一氟甲基、五氟乙基、四氟乙基、三氟乙基、二氟乙基、一氟乙基、三氯曱基、二氯甲基、一氯曱基、五氯乙基、四氯乙基、三氯乙基、二氯乙基、一氯乙基等。"C2-6烯基，，是指具有至少1个双键的Cw烃基，可以列举例如乙烯基、l-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯(高烯丙基(homoallyl))基、戊烯基、己烯基等。"C2-6炔基"是指具有至少1个三键的C2，6烃基，可以列举例如乙炔基、l-丙炔基、2-丙炔基、l-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、戊炔基、23己炔基等。"C,.6烷氧基"是指-0-C"6烷基，可以列举例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、异丁氣基、叔丁氧基、戊氧基、3-甲基丁氣基、2-甲基丁氧基、1-甲基丁氧基、1-乙基丙氡基、己氧基、4-甲基戊氧基、3-曱基戊氧基、2-曱基戊氣基、1-曱基戊氧基、3-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基等。"CM烷氧基"是指-O-CM烷基，可以列举例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氣基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。"Cw烷氣基Cw烷氧基"是指-0-d.3烷基-0-d.3烷基，可以列举例如曱氧基曱氧基、曱氧基乙氧基、乙氧基乙氧基等。"d.6烷硫基"是指-S-C,.6烷基，可以列举例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁疏基、仲丁硫基、异丁疏基、叔丁硫基、戊硫基、3-甲基丁硫基、2-曱基丁硫基、1-甲基丁硫基、1-乙基丙疏基、己疏基、4-甲基戊硫基、3-曱基戊疏基、2-甲基戊硫基、1-甲基戊硫基、3-乙基丁硫基、2-乙基丁硫基等。"卤素"是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I),优选氟或氯。"Cwo环烷基"是指饱和的Cwo碳环基，可以列举例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基等。"Cwo环烯基"是指具有至少1个双键的Cwo碳环基，可以列举例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。"C6-12芳基"是指6~12个环碳原子的单环式或二环式芳香族碳环，可以列举例如笨基、萘基、茚满基、茚基、异茚基(isoindenyl)等，优选苯基。"3~12元单环杂环"是指为单环、构成环的原子数量为3~12、并且构成环的原子中包含1个以上(例如1~4个)选自N、O或S的杂原子的芳香族或非芳香族杂环。该杂原子的结合位置没有特别限定，结合在所需的位置即可。具体地，可以列举例如吡咯烷、喝唑烷、异哺唑烷、p恶唑啉、异喏、唑啉、噻唑烷、异噻唑烷、噻唑啉、异噻唑啉、咪唑烷、咪唑啉、呋喃、噻吩、吡咯、"恶唑、异嗜唑、噻唑、异噻唑、呋咱、咪峻、吡唑、。底t定、哌。秦、吗啉、辆/R吗啉、四氢吡喃、二喵烷、四氮'塞喃、p比喃、噻喃、吡咬、吡。秦、嗜啶、哒。秦等。"3~12元单环脂环式单螺环"是指为单环、且构成环的原子的数量24为3~12的脂环式烃与Cw亚烷基上的1个碳原子一起形成环的基团。该C"6亚烷基上的螺碳的位置没有特别限定，在所需的位置共有即可。具体地，可以列举例如环丙酮、环丁酮、环戊酮、环己酮、环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环丙烯、环丁烯、环戊烯、环己烯等。"3~12元单环杂环单螺环"是指为单环、构成环的原子数量为3~12、并且构成环的原子中包含1个以上(例如1~4个)选自N、O或S的杂原子的非芳香族杂环与Cw亚烷基上的1个碳原子一起形成环的基团。该杂原子的结合位置没有特别限定，结合在所需的位置即可。并且，CL6亚烷基上的螺碳的位置没有特别限定，在所需的位置共有即可。具体地，可以列举例如氣杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、硫杂环丁烷、四氮噻吩、四氩噻喃、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氧杂环丁酮(oxetanone)、四氬呋喃酮、四氢吡喃酮、氮杂环丁酮(azetidinone)、吡咯烷酮、哌啶酮、二氧戊环、二-恶烷、二硫戊环、二噻烷等。"C,.6亚烷基"是指从上迷定义的"C,.6烷基"进一步除去1个任意的氢原子所衍生的二价基团。"<:2.6亚烯基"是指从上述定义的"(:2.6烯基"进一步除去1个任意的氢原子所衍生的二价基团。"(:2.6亚炔基"是指从上述定义的"(:2-6炔基"进一步除去i个任意的氢原子所衍生的二价基团。"Cw。环亚烷基"是指从上迷定义的"C3.,o环烷基"进一步除去i个任意的氢原子所衍生的二价基团。"C3.,。环亚烯基"是指从上迷定义的"C3.,Q环烯基"进一步除去i个任意的氢原子所衍生的二价基团。"C6.,2亚芳基"是指从上迷定义的"C6-。芳基"进一步除去1个任意的氬原子所衍生的二价基团。"-3~12元单环杂环-"是指从上迷定义的"3~12元单环杂环"进一步除去2个任意的氢原子所衍生的二价基团。本说明书中，仅记栽"环"，是指包括上述的"Cwo环烷基"、"C3.10环烯基"、"C6.u芳基"、"5~12元单环杂环"全部的概念。式中，R5、R6、R为"可以具有取代基的d.6亚烷基"时的取代基优选列举选自下迷A组中的基团。A组可以具有取代基的C^烷基(取代基为羟基或二甲基氨基)、卤原子、羟基、氰基、-NR9R1Q〔R9、R^各自独立地表示氢原子、d.3烷基、-C(=0)CH3、-C(=0)CF3、-C(O)CH(NH2)CH(CH3)2或-C(-O)CH(NH2)(4-OH)Ph所示的基团〕所示的基团、-C(=0)NR11R12〔R11、R"各自独立地表示氢原子、可以具有取代基的C，，6烷基(取代基是选自羟基、Cw烷氧基、C卜3烷氧基C卜3烷氧基、吗啉基、哌啶基和4-曱基哌啶基中的至少l种)，或者R"和R"—起形成312元单环杂环〕所示的基团、-C(-O)OR13〔R"表示氢原子或Cw烷基〕所示的基团、可以具有取代基的3~12元单环脂环式单螺环(作为取代基，列举选自氢原子、卤原子、氰基、羟基、C"6烷基、C2-6烯基、C,.s烷氧基、Cw烷硫基、C"6酰基、羧基、氨基甲酰基、d-6烷氧基锬基、C卜6烷氧基羰基氧基、单C,-6烷基氨基叛基、单C,-6烷基氨基羰基氧基、二C卜6烷基氨基羰基、二Cb6烷基氨基羰基氣基、氨基、单d，6烷基氨基、二C卜6烷基氨基、单Cw酰氨基、C卜6烷基磺酰氨基、d-6烷氧基羰基氨基、N，-单Cw烷基脲基、N，，N，-二C"6烷基脲基等中的至少1种)、或、可以具有取代基的3~12元单环杂环单螺环(作为取代基，列举选自氩原子、卤原子、氰基、羟基、氧代基(oxogroup)、C"6烷基、C2.6烯基、C卜6烷氧基、C卜6烷硫基、C卜6酰基、羧基、氨基甲酰基、C,.6烷氧基羰基、C卜6烷氧基羰基氧基、单d-6烷基氨基羰基、单C"烷基氨基羰基氧基、二C卜6烷基氨基羰基、二CL6烷基氨基羰基氧基、氨基、单C卜6烷基氨基、二C,-6烷基氨基、单d-6酰氨基、C^烷基磺酰氨基、CL6烷氧基羰基氨基、N，-单C卜6烷基脲基、N，,N，-二C"6烷基脲基等中的至少1种)。可以存在多个该取代基，存在多个时，该取代基可以分别相同或不同。该取代基的个数优选为1个或2个。式中，R8、R8'为"可以具有取代基的Q.6烷基"时的取代基优选列举选自下述B组的基团。B组轻基、吗啉基、哌啶基、4-曱基哌啶基、卣原子、羟基、氨基、氰基、Cw2芳基、或Cw烷氧基。可以存在多个该取代基，存在多个时，该取代基可以分别相同或不同。该取代基的个数优选为1个或2个。(盐)本发明包括式(l)所示化合物的可药用盐。这些盐通过使该化合物与药物制备中可以使用的酸或碱接触而制备。该盐包括例如盐酸盐、氢浹酸盐、氢碘酸盐、疏酸盐、磺酸盐、磷酸盐、膦酸盐、醋酸盐、枸橼酸盐、苹果酸盐、水杨酸盐等羧酸盐、或钠盐、钾盐等碱金属盐；镁盐、4丐盐等碱土金属盐；铵盐、一烷基铵盐、二烷基铵盐、三烷基铵盐、四烷基铵盐等铵盐等。此外，本发明的盐包括该化合物可以形成的水合物或溶剂化物。本发明涉及的化合物以游离物的形式获得时，可以根据常规方法转换成该化合物可以形成的盐或其水合物或溶刑化物的状态。(异构体)本发明的化合物包括所有的立体异构体(例如对映异构体、非对映异构体(包括顺式和反式几何异构体))、上述异构体的外消旋体以及其它的混合物。另外，本发明的化合物可以以多个互变异构体形态，例如烯醇和亚胺形态、酮和烯胺形态以及它们的混合物的形式存在。互变异构体在溶液中以互变异构组(tautomericset)的混合物形式存在。在固体形态下，通常一种互变异构体占优势。虽然有时记栽一种互变异构体，但本发明的化合物包括全部互变异构体。(治疗对象疾病)式(l)所示的本发明化合物具有HSP卯抑制作用。因此，本发明化合物单独或者通过与各种抗癌剂并用，可以作为抗肿瘤剂、抗癌刑。作为具体的治疗对象疾病，可以列举已经用HSP90抑制剂进行了临床试验的进行性卵巢上皮癌、原发性腹膜癌、转移性肾细胞癌、冯希-林病、肾肿瘤、化学疗法难治性的乳癌、进行性髄样癌、甲状腺分化癌、转移性恶性黑色素瘤、复发性/难治性的小儿恶性肿瘤、复发性/难治性的小儿实体瘤或白血病、实体瘤、进行性实体瘤、复发性、难治性、高危性的急性白血病、慢性髄细胞性白血病、氟达拉滨难治性的B细胞慢性淋已性白血病、血液恶性肿瘤、消化道癌、多发性骨髓瘤等。除了上述以外，还可以作为抗炎剂、抗感染性疾病药物、自身免疫疾病治疗剂、缺血治疗剂、促进神经再生的药物。作为癌症、肿瘤以外的具体的治疗对象疾病，可以列举包括硬皮病、多发性肌炎、全27身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、肝硬变、瘢痕瘤形成、间质性肾炎、和肺纤维化在内的纤维形成诱导性障碍、全身性肥大细胞增多症、阿耳茨海默病等。(给药方法、制剂)使用本发明的药物组合物时，其给药方法可以列举口服给药、直肠给药、非口服给药(静脉给药、肌内给药、皮下给药)、脑池内、阴道内、腹腔内、膀胱内、局部给药(点滴、散剂、软骨、凝胶或乳骨)和吸入(口腔内或鼻喷雾)等。作为其给药形态，可以列举例如片剂、胶嚢剂、颗粒剂、散剂、九剂、水性和非水性的口服溶液和悬浮液(懸濁液)、以及装在适合小分成各给药量的容器中的非口服用溶液。此外，给药形态也可以采用包括像皮下移植这样调节释放处方物的各种方法。上述制刑可以使用赋形剂、润滑剂(包衣剂)、粘合剂、崩解剂、稳定剂、矫味矫臭剂、稀释剂、溶剂、表面活性剂、乳化剂等添加剂通过公知的方法制备。例如，作为赋形剂，可以列举淀粉、马铃薯淀粉、玉米淀粉等淀粉、乳糖、结晶纤维素、磷酸氢钙等。作为包衣剂，可以列举例如乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙曱基纤维素、虫胶、滑石、巴西棕榈蜡、石蜡等。作为粘合剂，可以列举例如聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇以及与上述赋形剂相同的化合物。作为崩解剂，可以列举与上迷赋形剂同样的化合物和交联羧曱基纤维素钠(croscarmellosesodium)、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯基吡咯烷酮等化学修饰的淀粉、纤维素类。作为稳定剂，可以列举例如羟苯曱酸甲酯、羟苯曱酸丙酯等对羟基笨甲酸酯类，氯丁醇、苯甲醇、苯基乙基醇等醇类，苯扎氯铵，苯酚、曱酚等盼类，硫柳汞，脱氩醋酸和山梨酸。作为矫味矫臭剂，可以列举例如通常使用的甜味剂/酸味剂和香料等。另外，作为用于制备液体制剂的溶剂，可以使用乙醇、苯酚、氯曱酚、精制水、蒸馏水等。作为表面活性剂或乳化剂，可以列举例如吐温80、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯(polyoxyl40steamte)、聚桂醇(lauromacrogol)等。使用本发明的药物组合物时，式(l)所示的本发明化合物的用量根据症状、年龄、体重、相对的健康状态、是否使用其它药物、给药方法等不同而不同。例如，将本发明化合物/本发明的药物组合物用作抗癌剂时，对于患者(温血动物，特别是人)，一般的有效量是按照有效成分(式(l)所示的本发明化合物)计，在口服制剂、非口服制剂的情况下，均为1天优选img/m2~400mg/m2,进一步优选i0mg/m2~200mg/m2，对于一般的成人患者，1天的用量优选为10mg~300mg的范围。优选将其每天或2天1次，或者将其分成数次，根据症状给药。(本发明化合物的优选形态)X优选为CH。RM光选为卤原子、氰基、CL6烷基、CM卤代烷基或C2-6炔基，进一步优选为氯原子、曱基或乙炔基，特别优选为氯原子或甲基。W优选为氩原子。RM尤选为氢原子、卣原子、CM烷基或CM烷氣基，进一步优选为卣原子、C卜4烷基或CM烷氣基。卣原子优选氯原子。C卜4烷基优选甲基。CM烷氣基优选甲氧基或乙氧基。RM尤选为氢原子。R5、R6、R各自独立地表示优选可以具有取代基的C,-6亚烷基、亚苯基、或-3~12元单环杂环-。C卜6亚烷基具有取代基时，作为取代基，优选列举选自下迷A组的基团。A组可以具有取代基的C"6烷基(取代基为羟基或二甲基氨基)、卤原子、羟基、氰基、-NR9R1U〔R9、R"各自独立地表示氢原子、Cw烷基或-C(=0)CH3、-C(-0)CF3、-C(=0)CH(NH2)CH(CH3)2或-C(-O)CH(NH2)(4-0H)Ph所示的基团〕所示的基团、-C(,NR"R)2〔R11、R"各自独立地表示氬原子、可以具有取代基的Cw烷基(取代基表示选自羟基、Cw烷氧基、C,.3烷氧基C,.3烷氧基、吗啉基、哌啶基和4-甲基哌啶基中的至少1种)、或者R11和R12—起形成3~12元单环杂环〕所示的基团、-C(-O)OR13〔R。表示氢原子或Cw烷基〕所示的基团、3-12元单环脂环式单螺环、或3~12元单环杂环单螺环。R5更优选可以具有d.6烷基或-NR9111。(R9、R1Q各自独立地表示氬原子或-C(-0)CH3所示的基团)作为取代基的C"6亚烷基、或亚苯基。具有取代基时，取代基进一步优选为甲基(7)、->^2或->^0:(-0)0^。W更优选为可以具有取代基的C!.6亚烷基。具有取代基时，取代基进一步优选为可以具有取代基的C,-6烷基(取代基为羟基或二甲基氨基)、羟基、-NR9R1Q〔R9、R'G各自独立地表示氩原子、Cw烷基或-C(=0)CH3、-C(=0)CF3、.C(O)CH(NH2)CH(CH3)2或-C(-0)CH(NH2)(4-OH)Ph所示的基团〕所示的基团、-C^CONRHr12〔r11、r"各自独立地表示氢原子、可以具有取代基的C卜6烷基(取代基为选自羟基、Cw烷氧基Cw烷氣基、吗啉基、哌啶基和4-甲基哌啶基中的至少1种)、或者R"和R"—起形成3~12元单环杂环〕所示的基团、3~12元单环脂环式单螺环、或3~12元单环杂环单螺环所示的基团。R更优选为可以具有取代基的d-6亚烷基。具有取代基时，取代基进一步优选为可以具有取代基的C^烷基(取代基为羟基或二甲基氨基)、羟基、-NR9R1Q〔R9、R"各自独立地表示氢原子、Cw烷基或-C(=0)CH3、-C(K))CF3、-C(-0)CH(NH2)CH(CH3)yVC(=0)CH(NH2)(4-OH)Ph所示的基团〕所示的基团、或-C(-0)NR"R12〔R11、R"各自独立地表示氢原子、可以具有取代基的dv烷基(取代基为选自羟基、Cw烷氧基d.3烷氧基、吗啉基、哌啶基和4-甲基哌啶基中的至少1种)、或者R"和R。一起形成的3~12元单环杂环〕所示的基团。L1、L2各自独立地优选为单鍵、-CONR8-、-NR8CO-、-NR8CONR8'-、-NR8COO-、擺8-或-0-。L3优选为-CONR8-或-0-。另外，右侧的结合键是结合在硫原子的一側。R8、R&为氢原子或可以具有取代基的d-6烷基，为可以被取代的C卜6烷基时，取代基优选选自下述B組。B组羟基、吗啉基、哌啶基、4-甲基哌啶基、面原子、氨基、氰基、和C6.,2芳基、或C"6烷氧基。作为R8、R8',进一步优选列举氢原子、甲基、2-羟基乙基、2-吗啉-4-基乙基、2-(4-甲基哌嗪-卜基)乙基、或甲氧基乙基。L1进一步优选为-CONR8-、-NR8CO-、-NR8CONR8'-、-NR8COO-、30或-O-，特别优选为-NR8CO-。作为R8，优选列举氩原子、甲基、2-羟基乙基、2-吗啉-4-基乙基、或2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙基。1^进一步优选为单键、-O-、或-NR8-，特别优选为-O-。L3进一步优选为-CONR8-,特别优选为-CONH-或-CONCHr。进一步地，优选R5、R6、W各自独立地为可以具有取代基的C.6亚烷基或亚苯基，L1、L2各自独立地为单键、-CONR8-、-NR8CO-、-NR8-或-O-,并且P为单键、-CONRS-或-O-。具有取代基时的取代基如上所迷。另外，进一步地，优选R5、R6、R卩各自独立地为可以具有取代基的C)-6亚烷基，并且L1为-NR8CO-、L2为单鍵、L3为-CONR、。具有取代基时的取代基如上所迷。作为式(l)所示的具体化合物，可以列举例如以下化合物。(1)4-氨基-20,22-二甲基-7-硫杂-3,5，11,17-四氮杂三环[17.3丄12'6]二十四烷-l(22),2(24)，3,5,19(23)，20-六烯-10，18-二酮(2)4-氨基-18，20-二甲基-7-硫杂-3,5,11,15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-1(20)，2(22),3,5，17(21)，18-己烷-10，16-二酮(3)4-氨基-15,18，20-三甲基-7-疏杂-3,5,11，15-四氮杂三环[15.3.1.12'6]二十二烷-l(20)，2(22),3,5,17(21)，18-己烷-10,16-二酮(4)4-氨基-18，20-二甲基-7-硫杂-3，5,12，15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-l(20),2(22),3，5，17(21)，18-六烯-ll,16-二酮(5)4-氨基-20,22-二曱基-7-硫杂-3，5，12,17-四氮杂三环[17.3丄12'6]二十四烷-l(22)，2(24),3,5，19(23),20-己烷-ll,18画二酮(6)4-氨基-19,21-二甲基-7-疏杂-3,5,11，16-四氮杂三环[16.3丄12勺二十三烷-l(21),2(23),3，5，18(22)，19-六烯-10,17-二酮(7)4-氨基-9,20，22-三甲基-7-硫杂-3,5,11,17-四氮杂三环[17.3.1.12'6〗二十四烷-l(22)，2(24)，3,5,19(23),20-六烯-10,18-二酮(8)4-氨基-18，20-二氯-7-硫杂-3，5，11，15-四氮杂三环[15.3.1.12'6]二十二烷-l(20),2(22)，3,5，17(21)，18-六烯-10,16-二酮(9)4-氨基-18-甲氧基-20-曱基-7-硫杂-3，5，10，15-四氮杂三环[15.3.1.12'6]二十二烷-1(20),2(22),3,5，17(21)，8-六烯-11,16-二酮(10)4-氨基-18-曱氧基-15,20-二曱基-7-疏杂-3,5，10,15-四氮杂三环[15.3.1.12'6]二十二烷-1(20)，2(22)，3，5,17(21),18-六烯-11，16-二酮甲基-7-硫杂-3,5，10，15-四氮杂三环[15.3丄12'6〗二十二烷-l(20),2(22)，3，5,17(21),18-六烯-ll,16-二酮(12)4-氨基-17，19-二甲基-7-硫杂-3,5，10,14-四氮杂三环[14.3丄12'6]二十一烷-i(i9)，2(2i),3,5,i6(20)，i7-六烯-ii,i5-二酮(13)4-氨基-15，18,20-三甲基-7-疏杂-3，5,10，15-四氮杂三环[15.3丄12'6〗二十二烷-l(20),2(22),3,5，17(21)，18-六烯-ll，16-二酮(14)4-氨基-20,22-二甲基-7-硫杂-3,5,i0，17-四氮杂三环[17.3丄l2'6〗二十四烷-l(22),2(24),3,5,19(23)，20-六烯-ll,18-二酮(15)4-氨基-18，20-二氯-7-硫杂-3，5,10,15-四氮杂三环[15,3丄12'6]二十二烷-l(20)，2(22),3,5，17(21),18-六烯-ll,16-二酮(16)4-氨基-20-甲氧基-22-甲基-13-氣杂-7-硫杂-3，5，17-三氮杂三环[17.3.1.12'6.18'|2]二十五烷-1(22),2(24)，3，5，8(25),9，11,19(23),20-九烯-18-酮(17)4-氨基-20-乙氧基-22-甲基-13-氧杂-7-硫杂-3,5，17-三氮杂三环[17.3.1.12'6.1812]二十五烷-1(22)，2(24)，3，5，8(25),9,11,19(23)，20-九烯-18-酮(18)4-氨基-20,22-二甲基-13-氧杂_7_硫杂-3，5,17-三氮杂三环[17.3丄12'6.18'12]二十五烷-1(22),2(24)，3,5,8(25),9,11,19(23),20-九烯-18-酮09)4-氨基-21，23-二甲基-13-氧杂-7-硫杂-3，5,18-三氮杂三环[18.3.1.12'6.18'12]二十六烷-1(23),2(25)，3,5,8(26),9,11,20(24)，21-九烯-19陽酮(20)4-氨基-22,24-二甲基-3-氧杂-7-疏杂-3,5,9-三氮杂三环[19.3丄12'6.18'12]二十七烷-1(24)，2(26),3，5,8(27)，9，11,21(25)，22-九烯-20-酮(21)4-氨基-20,22-二氯-13,18-二氣杂-7-硫杂-3,5-二氮杂三环[17.3.1.12'6.18'12]二十五烷-1(23)，2,4，6(24),8，10，12(25)，19，21-九烯(22)4-氨基-21,23-二氯-13,19-二氧杂-7-硫杂-3，5-二氮杂三环[18.3丄12'6.18'12]二十六烷-1(24)，2,4，6(24),8，10，12(26)，20，22-九烯(23)21,23-二氯-13,16,19-三氧杂-7-疏杂-3，5-二氮杂三环[18.3丄12'6.1812]二十六烷-1(23)，2(25),3，5,8(26),9,11，20(24)，21-九烯-4-基胺32(24)4-氨基-22-甲基-13,18-二氧杂-7-硫杂-3,5-二氮杂三环[17.3.1.12'6.18'12]二十五烷-1(23)，2(24)，3,5,8(25)，9，11，19，21-九烯(25)4-氨基-23-甲基-13,19-二氧杂-7-硫杂-3,5-二氮杂三环[18.3.1.12'6"'!2〗二十六烷-*1(24)，2(25),3，5，8(26)，9，i1,20，22-九烯(26)20,22-二氯-13,18-二氧杂-7-硫杂-3,5,24-三氮杂三环[17.3丄12'6.18'12]二十五烷-1(22)，2(24)，3,5,8(25)，9，11，19(23)，20-九烯-4-基胺(27)21，23-二氯-13,16,19-三氧杂-7-疏杂-3,5,25-三氮杂三环[18,3.1.12'6.18'12]二十六烷-1(23),2(25)，3，5,8(25),9,11，20(24),21-九彿-4-基胺(28)4-氨基-20,22-二氯-7-硫杂-3,5，10,17-四氮杂三环[17.3丄12'6]二十四烷-l(22),2(24)，3，5，9(23)，20-六烯-ll，18-二酮(29)4-氨基-20，22-二甲基-14-氣杂-7-硫杂_3，5,11，17-四氮杂三环[17.3.1.12'6]二十四烷-1(22),2(24),3，5，19(23),20-六烯-10，18-二酮(30)4-氨基-14,20,22-三甲基-7-硫杂-3，5，11,14,17-五氮杂三环[17.3.1.12'6〗二十四烷-1(22)，2(24)，3，5,19(23),20-六烯-10,18-二酮(31)4-氨基-13-羟基-18，20-二甲基-7-疏杂-3,5，U,15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-1(20),2(22)，3,5，17(21)，18-六烯-10,16-二酮(32)4-氨基-11,18，20-三甲基-7-硫杂-3，5，11,15-四氮杂三环[15.3.1.12'6]二十二烷-l(20)，2，4,6(22)，17(21)，18-六烯-10,16-二酮(33)4-氨基-U，19,21-三甲基-7-硫杂-3，5,ll,16-四氮杂三环[16.3丄12，6]二十三烷-l(21),2(23)，3，5,18(22)，19-六烯-10,17-二酮(34)4-氨基-11-(2-羟基乙基)-18,20-二甲基-7-硫杂-3,5,U,15-四氮杂三环[15.3.1.12'6〗二十二烷-1(20),2,4，6(22),17(21)，18-六烯-10，16-二酮(35)4-氨基-11-(2-羟基乙基)-19，21-二甲基-7-硫杂-3，5，ll，16-四氮杂三环[16.3丄12'6]二十三烷-1(21)，2(23)，3,5,18(22)，19-六烯-10，17-二酮(36)4-氨基-18，20-二甲基-11-(2-吗啉-4-基乙基)-7-硫杂-3，5，ll,15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-1(20)，2，4，6(22)，17(21),18-六烯-10,16-二酮(37)4-氨基-19,21-二甲基-11-(2-吗啉-4-基乙基)-7-疏杂-3,5，ll，16-四氮杂三环[16.3.1.12'6]二十三烷-1(21),2(23),3,5，18(22)，19-六烯-10,17-二酮(39)4-氨基-19，21-二甲基-11-[2-(4-甲基哌嗪-i-基)乙基-7-硫杂-3，5,11,16-四氮杂三环[16.3丄12'6]二十三烷-1(21)，2(23),3,5,18(22)，19-六彿-10,17-二酮(40)4,9-二氨基-i8，20-二甲基-7-硫杂-3,5，ii，5-四氮杂三环[J5.3,l.i2，6二十二烷-〗(20),2(22),3,5,17(21),18-六烯-10,16-二酮(41)4，9-二氨基-19，21-二甲基-7-硫杂-3,5，11,16-四氮杂三环[16.3.1.12'6]二十三烷-l(21)，2(23)，3,5,18(22),9-六烯-10,17-二酮(42)N-(4-氨基-18，20-二甲基-10，16-二氧代-7-硫杂-3,5,ll,15-四氮杂三环[15,3丄12勺二十二烷-1(20),2(22),3，5,17(21)，18-六烯-9-基)乙酰胺(43)N-(4-氨基-19,21-二甲基-10,7-二氣代-7-疏杂-3，5，ll,16-四氮杂三环[16,3,1.12'6]二十三烷-1(21)，2(23)，3，5，18(22),19-六烯-9-基)乙酰胺(44)4-氨基-19，21-二甲基-10,17-二氧代-7-硫杂-3，5，U，16-四氮杂三环[16.3.1.12勺二十三烷-1(21)，2(23)，3，5，18(22)，19-六烯-12-甲酸酰胺(45)4-氨基-18，20-二甲基-10,16-二氧代-7-疏杂-3,5,ll,15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-1(20)，2(22),3，5，17(21),18-六烯-12-甲酸酰胺(46)4-氨基-19,21-二甲基-10，17-二氧代-7-硫杂-3,5,U,16-四氮杂三环[16.3丄12'6]二十三烷-1(21)，2,4,6(23),18(22)，19-六烯-12-甲酸(2-羟基乙基)酰胺(47)4-氨基-18,20-二甲基-10，16-二氧代'7-硫杂-3，5,ll，15-四氮杂三环[15.3.1.12'6]二十二烷-1(20),2(22)，3,5，17(21)，18-六烯-12-甲酸(2-羟基乙基)酰胺(48)4-氨基-19，21-二甲基-10，17-二氧代-7-硫杂-3,5,ll，16-四氮杂三环[16.3丄12'6]二十三烷-1(21),2，4，6(23)，18(22),19-六烯-12-曱酸(2，3-二羟基丙基)酰胺(49)4-氨基-18,20-二甲基-10,16-二氧代-7-疏杂-3,5,ll,15-四氮杂三环[15.3.1.12'6]二十二烷-1(20)，2(22),3,5，17(21)，18-六烯-12-甲酸(2,3-二羟基丙基)酰胺(50)4画氨基誦19，21-二甲基-10,17-二氧代-7-硫杂-3，5，ll，16-四氮杂三环[16.3丄12'6]二十三烷-1(21)，2(23),3，5,18(22)，19-六烯-12-甲酸[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]酰胺(51)4-氨基-18,20-二曱基-10,16-二氧代-7-硫杂-3,5，ll，15-四氮杂三环[15.3.1.12'6]二十二烷-1(20)，2(22)，3，5,17(21)，18-六烯-12-甲酸[2-(2-曱氧基乙氧基)乙基]酰胺(52)4-氨基-19，21-二甲基-10，17-二氧代-7-硫杂-3，5，U,16-四氮杂三环[16.3丄12'6]二十三烷-1(21)，2(23),3,5,18(22),19-六紼-12-甲酸(2-吗琳-4-基乙基)酰胺(53)4-氨基-18，20-二曱基-10，16-二氧代-7-疏杂-3，5,ll,15-四氮杂三环[15.3丄12'6〗二十二烷-1(20)，2(22)，3，5,17(21)，18-六烯-12-曱酸(2-吗啉-4-基乙基)酰胺(54)4-氨基-19，21-二甲基-10，17-二氧代-7-疏杂-3，5，ll,16-四氮杂三环[16.3丄12'6]二十三烷-1(21),2(23)，3，5,18(22)，19-六烯-12-甲酸[2-(4-曱基哌。秦-l-基)乙基]酰胺(55)4-氨基-18，20-二甲基-10,16-二氧代-7-硫杂-3，5，U，15-四氮杂三环[15.3丄12'6二十二烷-1(20),2(22)，3,5,17(21)，18-六烯-12-甲酸[2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙基]酰胺(56)4-氨基-18，20-二曱基-7-疏杂-3,5,10，12,15-五氮杂三环[15.3.1.12，6]二十二烷-l(20),2(22)，3，5，17(21),18-六烯-ll,16-二酮(57)4-氨基-19，2卜二曱基-7-硫杂-3,5,10，12,16-五氮杂三环[16,3.1.12'6]二十三烷-l(21)，2(23),3，5，18(22)，19-六烯-ll,17-二酮(58)4-氨基-18，20-二甲基-10-氧杂-7-疏杂-3，5,12,15-四氮杂三环['|5.3..12'6]二十二烷-〗(20)，2(22)，3，5,17(2),18誦六烯-11，16-二酮(59)4-氨基-19,21-二甲基-ll-氧杂-7-硫杂-3，5,13,16-四氮杂三环[16.3.1.12'6]二十三烷-1(21)，2(23),3,5,18(22),19-六烯-12，17-二酮(60)4-氨基-12-羟基甲基-18,20-二甲基-7-硫杂-3，5，ll,15-四氮杂三环[15.3.1.12'6]二十二烷-1(20)，2(22)，3,5,17(21)，18-六烯-10,16-二酮(61)4-氨基-12-二曱基氨基甲基-18,20-二曱基-7-疏杂-3,5,ll，15-四氮杂三环[15.3.1.12'6〗二十二烷-1(20)，2(22),3,5，17(21),18-六烯-10,16-二酮(62)(S)-4-氨基-19,21-二甲基-10,17-二氧代-7-疏杂-3,5，ll,16-四氮杂三环[16.3丄12'6]二十三烷-1(21)，2，4,6(23),18(22)，19-六烯-12-甲酸甲酯(63)(S)-4-氨基-18,20-二甲基-10，16-二氧代-7-疏杂-3，5，ll,15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-1(20)，2(22),3,5，17(21),18-六烯-14-甲酸甲酯35(64)(S)-4-氨基-18,20-二甲基-10，16-二氧代-7-疏杂-3,5,ll,15-四氮杂三环[15.3.1.12勺二十二烷-1(20)，2(22)，3，5，17(21)，18-六烯-14-甲酸(65)(S)-4-氨基-18，20-二甲基-10,16-二氧代-7-疏杂-3，5,ll，15-四氮杂三环[15.3.1.12'6]二十二烷-(20),2(22),3,5,17(21)，18-六烯-14-甲酸甲基酰胺(66)(S)-4-氨基-18,20-二甲基-10,16-二氣代-7-硫杂-3，5，ll，15-四氮杂三环[15.3丄l2'6]二十二烷-i(20),2(22)，3，5,17(2i)，i8-六烯-i4-甲酸(2-甲氧基乙基)酰胺(67)(S)-4-氨基-18,20-二曱基-10，16-二氧代-7-疏杂-3,5,ll,15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-1(20)，2(22),3,5，17(21),18-六烯-14-甲酸二甲基酰胺(68)(S)-4-氨基-14-轻基甲基-18，20-二甲基-7-疏杂-3,5,U，15-四氮杂三环[15.3.1.12'6]二十二烷-1(20),2(22)，3，5,17(21)，18-六烯-10,16-二酮(69)(R)-4-氨基-18，20-二甲基-10,16-二氧代-7-疏杂-3,5，ll,15-四氮杂三环[15.3丄12'6〗二十二烷-(20),2,4,6(22),17(21),18-六烯-2-曱酸甲酉旨(70)(S)-4-氨基-18,20-二甲基-12-(吗啉-4-羰基)-7-疏杂-3，5,ll，5-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-1(20),2,4，6(22)，17(21)，18-六烯-10，16-二酮(71)(S)-4-氨基-18,20-二甲基-12-吗啉-4-基甲基-7-疏杂-3，5，ll,15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-1(20)，2(22),3,5,17(21)，18-六烯-10，16-二酮(72)4-氨基-18，20-二曱基-13-氧杂环丁烷-3-基-7-硫杂-3,5,ll,15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-1(20),2(22)，3，5,17(21)，18-六晞-10，16-二酮(73)4,12-二氨基-18,20-二甲基-7-硫杂-3，5，10，15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-1(20),2(22),3,5，17(21)，18-六烯-11,16-二酮(74)N-(4-氨基-18,20-二曱基-10,16-二氧代-7-疏杂-3，5，10,15-四氮杂三环[5.3.1.12'6]二十二烷-(20),2(22)，3，5，17(21),18-六烯-12-基)乙酰胺(75)N-(4-氨基-18,20-二甲基-，16-二氧代-7-硫杂-3,5,i0，15-四氮杂三环[15.3.1.12'6〗二十二烷-1(20)，2(22)，3,5,17(21)，18-六烯-12-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(76)(R)-2-氨基-N-(4-氨基-18，20-二甲基-ll，16-二氧代-7-硫杂-3，5，10，15-四氮杂三环[15.3.1.12'6]二十二烷-1(20)，2(22),3,5,17(21),18-六烯-12-基)-3-甲基丁基酰胺(77)(11)-2-氨基-^1-(4-氨基-18,20-二甲基-ll，16-二氣代-7-硫杂36-3，5,10，15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-1(20)，2(22),3,5,17(21)，18-六烯-12-基)-3-(4-羟基苯基)丙酰胺(78)4-氨基-12-二甲基氨基-18,20-二曱基-7-疏杂-3,5,10，15-四氮杂三环15.3丄12'6]二十二烷-1(20),2(22)，3,5，17(21)，18-六烯-11，16-二酮(79)4-氨基-10-(2-羟基乙基)-18,20-二甲基-7-硫杂-3,5,10，15-四氮杂三环[15.3丄12'6〗二十二烷-1(20),2(22),3,5，17(21),18-六烯-11,16-二酮(80)4-氨基-10-(2-甲氣基乙基)-i8,20-二甲基-7-疏杂-3,5，i0，i5-四氮杂三环[15.3丄12'6〗二十二烷-1(20)，2(22)，3，5,17(21)，18-六烯-11，16-二酮(81)4-氨基-10-(2-吗啉-4-基乙基)-18,20-二甲基-7-疏杂-3,5，10，15-四氮杂三环[15.3.1.12'6]二十二烷-1(20),2(22),3，5，17(21),18-六烯-11,16-二酮(82)4-氨基-10,18,20-三甲基-7-疏杂-3，5,10，15-四氣杂三环[15.3丄12，6]二十二烷-l(20),2(22)，3,5，17(21),18-六烯-ll，16-二酮(83)(S)-4-氨基-19,21-二甲基-10-氧代-7-疏杂-16-氧杂-3,5,l,24-四氛杂四环〖16,3，1，12'6，17'10]二十四烷-1(22),2(23),3，5,〗7(24),9,21-七烯-lO-酮式n)化合物的代表性制备方法式(i)所示的本发明化合物可以通过通常的有机合成方法，例如通过以下所示的方法制备，但本发明的式(i)所示的化合物的制备方法不限于这些。另外，在以下所示的制备方法中，所定义的基团在实施方法的条件下发生不理想的化学转换时，在本文中，只要没有特别说明，可以通过官能团的保护、脱保护等方法来进行制备。这里保护基团的选择和脱去操作可以列举例如"GreeneandWuts，"ProtectiveGroupsinOrganicSythesis"(第3版，JohnWiley&Sons,Inc.1999)"中记栽的方法，根据反应条件适当采用这些方法即可。另外，还可以根据需要改变取代基导入等的反应步骤的顺序。在以下所示的制备方法中，也可以用作为前体的具有官能团的原料进行反应后，在一连串的反应步骤中的适当阶段进行官能团修饰反应，从而得到目标物(成绩体)。官能gH务饰反应可以通过例如"SmithandMarch,"March'sAdvancedOrganicChemistry"(第5版，JohnWiley&Sons,Inc.2001)"或"RichardC.Larock,ComprehensiveOrganicTransformations:AtoFunctionalGroupPreparations(第2版,JohnWiley&Sons,Inc.1999)"中记栽的方法来实施。制备时所用的原料化合物可以使用市售的物质，或者也可以根椐需要通过常规方法来制备。另外，在以下的制备方法及其说明中，L''、L2'、l/表示在进行适当的化学转换后转换成通式(l)所定义的L1、L2、1^的基团。l/、L2'、L/具体地是-COOH、-S03H、-OH和-NHR8，或者有时表示被保护基团所保护的这些官能团另外，LG表示离去基团，例如表示卣原子(优选为氯原子、溴原子、碘原子)、甲磺酰氧基、三氟曱磺酰氧基、和对甲苯磺酰氧基等磺酰氧基类离去基团，甲氣基、乙氧基、叔丁氧基等CM烷氧基，乙酰氧基、丙酰氧基、叔丁基羰基氧基等CM烷基羰基氧基、甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氣基、叔丁氧基羰基氣基等C卜4烷氧基羰基氧基。LG2除了表示LG,所示的离去基团外，还表示可以通过进行适当的化学转换而具有离去基团性质的官能团，例如羟基、烷疏基等取代基。另外，PG,为羧基的保护基团，例如表示甲基、乙基、叔丁基、烯丙基等Cw烷基、甲氧基甲基、甲氧基硫基甲基、四氢吡喃基等被官能团化的烷基、2，6-二叔丁基-4-曱氧基苯基、4-(甲硫基)苯基等苯基、三笨基甲基、4-二曱氣基节基等爷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等三C,-C6烷基甲硅烷基等保护基团。PG2为氨基的保护基团，例如表示叔丁氧羰基等C广C6烷氧基羰基、三氯乙氧基-2-三曱基甲硅烷基乙氧基羰基等被官能团化的烷氧基羰基、9-药基甲氧基^基、4-曱氧基节氧羰基等千氧羰基、曱酰基、乙酰基、三氟乙酰基等酰基、1,1-二曱基疏基亚甲基、笨基亚曱基等亚甲基等的保护基团。另外，在以下反应步骤中记载的通式(l)所示的化合物是通式(1)所示的本发明化合物、或将取代基用适当的保护基团进行了保护的化合物。通式(l)所示的化合物中，用保护基团保护了的该化合物可以适当通过常规方法经过脱保护步骤得到通式(l)所示的本发明化合物。另式(l)所示的化合物的合成中间体(l-C)可以通过例如制备方法1所示的方法来制备。制备方法1本制备方法是由卣代芳香族化合物(l-A)经由硼酸酯衍生物(l-B),通过Suzuki偶联反应得到本发明化合物(l)的合成中间体(1-C)的方法。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>式中，R1、R2、R3、R4、X如式(l)中所定义，LGi、LG2、l/如上所定义。-Ak-表示由1~6个碳原子构成的直链或分支的亚烷基链，优选为1，1，2,2-四甲基亚乙基或2,2-二曱基亚丙基。步骤1(Mivaum反应)该偶联反应是通过例如面代芳香族化合物与乙硼烷或硼烷的公知的偶联反应来进行的芳香族硼酸酯的合成方法CJ.Org.Chem.、60巻、7508页、1995年;J.Orga睡et.Chem.、611巻、392页、2000年)。即，通过卣代芳香族化合物(l-A)利用钯催化刑进行的偶联反应来制备芳香族硼酸酯时，可以通过在适当的溶剂中，在催化剂量到过量、优选催化剂量到1当量的合适钯催化剂的存在下，在存在或不存在催化剂量到过量、优逸催化剂量到2当量的合适配位体的条件下，在1当量到大大过量、优选1当量到10当量的合适碱的存在下，在适当的温度下，使化合物l-A和1当量到大大过量、优选1当量到3当量的烷氧基乙硼烷或烷氧基硼烷反应来进行。反应所用的溶剂只要是对反应为惰性的溶剂，任何溶剂均可，没有特别限制，可以列举例如，甲笨、1，4-二嗝烷、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二曱基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等中的一种、或它们的混合物。作为适当的钯催化刑，可以列举例如双(二苯基膦)二茂铁二氯化4巴二氯甲烷络合物(八。，^々A^夕口yK-:7工-乂"尔义7一乂7工口i:/y夕口口乂夕y錯体)、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd2dba3、PdCl2[P(o-tol)3]2、Pd(02CCF3)2等。使用没有配位体的钯催化剂时，必须添加适当的配位体。作为适当的配位体，可以列举例如三苯基膦、P(o-tol)3、BINAP、DPPF、P(叔-Bu)3、2-二环己基膦基-2'-(N，N-二甲基氨基)联苯、2-(二-叔丁基膦基)联苯、2-(二环己基膦基)联苯、2'、6'-二曱氧基-2-(二环己基膦基)联苯、2',4',6'-三异丙基-2-(二环己基膦基)联苯、1，3-二烯丙基二氩咪唑镜盐等。作为适当的碱，可以列举例如醋酸钠、醋酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、三乙胺、二异丙基乙基胺等。反应温度因溶剂或碱的种类等而异，例如是。C溶剂的沸点，可以优选通过在室温~溶剂的沸点的温度下反应来制备。反应时间因反应温度等而异，通常为约10分钟~约100小时，优选为约30分钟~约24小时。作为烷氧基乙硼烷，可以列举例如联硼酸频那醇酯(bis(pinacolato)diborane)、联硼酸新戊二醇酯(bis(neopentylglycolato)diborane)等，作为烷氧基硼烷，可以列举例如频那醇硼坑(pinacolatoborane)等。歩骤2(Suzuld反应)此偶联反应是通过例如与卣代芳环基的公知的偶联反应导入芳环基的反应(Org.Lett.、2巻、1101页、2000年；TetrahedronLett.、42巻、7155页、2001年)。即，可以通过在适当的溶剂中，在催化刑量到过量、优选催化剂量到1当量的合适钯催化剂的存在下，在没有或有催化剂量到过量、优选催化刑量到2当量的适当配位体的存在下，并且在1当量到大大过量、优选1当量到10当量的合适碱的存在下，在适当的温度下，使化合物l-B与1当量到大大过量、优选1当量到3当量的在4位和6位上具有离去基团的2-氨基嘧啶或2-氨基三。秦和1当量到大大过量、优选1当量到3当量的硼酸酯衍生物(l-B)反应，由此制备合成中间体o-c)。反应所用的溶剂只要是对反应为惰性的溶剂，任何溶剂均可，没有特别限制，可以列举例如，四氢呋喃、1，4-二嗜烷、二乙基醚、1,2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-曱基吡咯40烷酮、二甲基亚砜、丙酮、乙腈、甲苯、苯、水等中的一种、或它们的混合物，优选列举N,N-二甲基曱酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-曱基吡咯烷酮、曱苯、1，4-二嗜、烷、1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、乙腈等中的一种、或它们的混合物。当所使用的碱是无机物时，优选列举N，N-二曱基甲酰胺、N，N-二曱基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、1，4-二喝烷、1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、乙腈等中的一种、或它们与水的混合物。作为适当的钯催化剂，可以列举例如双(二笨基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd2dba3、PdCl2[P(o-tol)3]2、双(三苯基膦)二氯化钯、Pd(02CCF3)2、钯碳、钯黑、Pd(0H)2等，优选列举双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物、双(三苯基膦)二氯化钯、PdCI2、Pd(0Ac)2、Pd2dba3、PdCl2[P(o-tol)3]2、Pd(02CCF3)2等。使用不具有配位体的钯催化剂时，必须添加适当的配位体。作为适当的配位体，可以列举例如三苯基膦、P(o-tol)3、BINAP、DPPF、P(叔-Bu)3、2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯、2-(二-叔丁基膦基)联笨、2-(二环己基膦基)联苯、2',6'-二甲氧基-2-(二环己基膦基)联笨、2'，4'，6'-三异丙基-2-(二环己基膦基)联苯、4,5-双(二苯基磷(diphenylphosphanyl))-9，9-二甲基-9H-卩占吨、4，5-双[二(3,5-二(三氟甲基)笨基)磷卜9,9-二甲基-9H-卩占吨、1，3-二烯丙基二氢咪唑银盐等，优选列举三笨基膦、BINAP、2'，6'-二甲氧基-2-(二环己基膦基)联苯。作为适当的碱，可以列举例如氪氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、双(三甲硅基)氨基钾、双(三甲硅基)氨基钠、双(三甲硅基)氨基锂(LiN(TMS)2)、二异丙基氨基锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、叔丁醇钾、磷酸钾等，优选列举碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、氢氣化钠、叔丁醇钾、磷酸钾、双(三甲硅基)氨基锂等。反应温度因溶剂或碱的种类等而异，例如为0。C-溶剂的沸点，优选通过在室温~溶剂的沸点的温度下反应来制备。反应时间因反应温度等而异，通常为约10分钟~约100小时，优选约30分钟~24小时。为了促进反应，也可以照射微波。另外，作为在4位和6位上具有离去基团的2-氨基嘧啶或2-氨基三嗪，优选列举2-氨基-4，6-二氯嘧啶或2-氨基-4，6-二氯三嗪。式(l)所示的化合物可以通过例如制备方法2、3、4或5所示的方法来制备。式(l)中L'为-CONH-、L3为-CONH-所示的化合物可以通过例如制备方法2所示的方法来制备。制备方法2本制备方法是将通过本发明化合物()的合成中间体l-C的烷疏化得到化合物2-A，使其与二胺衍生物进行缩合反应而转化为2-B，然后脱保护，通过大环内酰胺化反应得到本发明化合物(l)的方法。HS匿R5-COOH疏醉衍生物1步骤坨硫化步媒3—脱保护R1步骤f大环内耽胺化<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>二胺衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、X、L2如式(1)中所定义，LG2、PG,、PG2如上迷所定义。用作羧基的保护基团的PG,中，优选Cw烷基，其中更优选曱基、叔丁基。用作氨基的保护基团的PG2中，优选叔丁氧羰基。步骤1(烷-危化反应)可以使通过制备方法1所示的方法得到的合成中间体l-C在适当的溶剂中，在1当量到大大过量、优选1当量到10当量的合适碱的存在下，在适当的温度下，与1当量到大大过量、优选1当量到10当量的通式HS-R5-COOH所示的硫醇衍生物反应，由此来制备2-A。反应所用的溶剂只要是对反应为惰性的溶剂，任何溶剂均可，没有特别限制，可以列举例如，四氢呋喃、1,4-二喝烷、二乙基醚、1,2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二曱基亚砜、丙酮、乙腈、甲笨、笨等或它们的混合物，优选列举N，N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等。作为适当的碱，可以列举例如N，N-二异丙基乙基胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)、氩氧化钠、氩氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等，优选列举l，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)、碳酸铯、碳酸钾等。反应温度因溶剂或碱的种类等而异，例如是0。C溶剂的沸点，可以优选通过在室温~溶刑的沸点的温度下反应来制备。反应时间因反应温度等而异，通常为约10分钟~约100小时，优选为约30分钟~约24小时。步骤2〖酰胺化反应)可以通过使制备方法2的步骤1中所得的苯甲酸衍生物(2-A)在适当的溶剂中，在1当量到大大过量、优选1当量到5当量的合适碱的存在下，在1当量到大大过量、优选1当量到3当量的合适酰卣化刑或1当量到大大过量、优选1当量到3当量的合适脱水缩合剂的存在下，在没有或有1当量到大大过量、优选1当量到3当量的合适活性酯化剂的存在下，在适当的温度下，与1当量到大大过量、优选1当量到3当量的通式PG2(R8)-N-R7-L2-R6-N(R8)H所示的二胺衍生物进行脱水缩合，由此来制备2-B。作为酰卤化剂，可以列举例如草酰氯、亚疏酰氯等。作为脱水缩合刑，可以列举例如负栽在高分子上的碳二亚胺化合物、例如，N-环己基碳二亚胺-N'-丙氧基甲基聚苯乙烯(PS-碳二亚胺)、1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)、2-乙氧基-l-乙氧羰基-l，2-二氢喹啉(EEDQ)、三吡咯烷基溴化铸六氟磷酸盐(PyBrOP)、l-乙基-3-(3'-二曱基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、苯并三唑-l-基氧基三吡咯烷基辨六氟磷酸盐(PyBOP)等。作为衍生自磷酸酯的活化剂，可以列举叠氮磷酸二苯酯(DPPA)、氰基膦酸二乙酯(DEPC)、二笨基次膦酰氯、双(2-氧代-3--恶唑烷基)膦酰氯(BOP-Cl)等。作为活性酯化剂，可以列举例如N-羟基笨并三唑(HOBt)、碳酸二(N-琥珀酰亚胺基)酯、羰基二咪唑、五氟笨酚、缺化2-氯-l-甲基吡啶锚等。作为碱，可以列举例如三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)等。反应所用的溶剂只要是对反应为惰性的溶剂，任何溶刑均可，没有特别限制，可以列举例如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺等羧酸酰胺，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或氯苯等卣代烃，例如丙酮等酮，例如四氬呋喃或1，4-二哺烷等环状醚，例如乙酸乙酯等酯、或例如乙腈等腈，或它们的混合物。反应溫度因溶刑或碱的种类等而异，例如是0。C—溶剂的沸点，优选通过在室温~溶剂的淬点的温度下反应来制备。反应时间因反应温度等而异，通常为约30分钟~约IOO小时，优选约10分钟~约24小时。步骤3(脱保护反应)可以通过对制备方法2的步骤2中得到的苯甲酸衍生物(2-B),在适当的溶刑中、在适当的温度下，将羧基的保护基团PG,和氨基的保护基团PG2脱保护，由此制备2-C。该脱保护橾作可以列举例如上迷"GreeneandWuts，"ProtectiveGroupsinOrganicSythesis"(第3版,JohnWiley&Sons,Inc.1999)"中记栽的方法，可以根椐反应条件适当采用这些方法。用作羧基的保护基团的PG!的脱保护可以根据其保护基团的性质而在碱性、酸性或中性条件下进行。用作羧基的保护基团的PG,是例如，曱基、乙基等叔丁基以外的烷基时，优选列举在乙醇等醇溶剂中，使用过量的氢氧化钾或氮氧化钠等无机碱的水溶液来进行水解的方法。此时，反应时间为约IO分钟到约30小时，优选约30分钟到约5小时。反应温度是0'C~溶剂沸点的温度范围，优选约80°C~100°C。另外，用作羧基的保护基团的PG!是例如叔丁基等取代基时，优44选列举在酸的存在下进行水解的方法。作为适当的酸，可以列举例如，三氟乙酸、曱磺酸、对甲苯磧酸、盐酸、氢溴酸、硫酸等，优选列举三氟乙酸、甲磺酸。反应所用的溶剂只要是对反应为惰性的溶剂，任何溶剂均可，没有特别限制，可以根椐所用的酸而单独或适当组合使用二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、1，4-二喝烷、二曱基亚砜、环丁砜等非质子性溶剂、三氟乙醇、曱醇、乙醇、水等质子性溶剂。或者，有时也可以在无溶剂的条件下进行反应。此外，也可以往反应体系中添加茴香醚、茴香硫醚、三乙基珪烷等阳离子捕捉试剂。反应温度因溶剂或酸的种类而异，例如是0'C-溶剂的沸点，可以优选通过在0°C~室温的温度范围进行反应来制备。反应时间因反应温度等而异，通常为约10分钟~约30小时，优选约30分4中~约5小时。用作氨基的保护基团的PG2的脱保护可以根据其保护基团的性质在碱性、酸性或中性条件下进行。用作氨基的保护基团的PG2是例如叔丁氧羰基时，优选列举在酸的存在下进行水解的方法。作为适当的酸，可以列举例如三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等有机酸、或盐酸、疏酸等无机酸、或氯化铝、氯化三甲基硅烷、碘化三曱基硅烷、三氟化硼-二乙基醚络合物、四氯化锡等路易斯酸，优选列举三氟乙酸、甲磺酸。反应所用的溶剂只要是对反应为惰性的溶剂，任何溶剂均可，没有特别限制，可以根据所用的酸单独或组合使用二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、1，4-二-恶烷、二甲基亚砜、环丁砜等非质子性溶剂、三氟乙醇、曱醇、乙醇、水等质子性溶剂，或者有时也可以在无溶剂的的条件下进行反应。另外，也可以往反应体系中添加茴香醚、茴香硫醚、笨疏酚、三乙基硅烷等阳离子捕捉试剂。反应温度因溶剂或酸的种类而异，例如是o。c溶剂的沸点，可以优选通过在0。C~室温的温度范围进行反应来制备。反应时间因反应温度等而异，通常为约10分钟~约30小时，优选为约30分钟~约5小时。步骤4(大环内酰胺化反应)可以通过使制备方法2的步骤3中得到的氨基酸衍生物(2-C)在制备方法2的步骤2中所用的适当的溶刑、试剂、温度条件下进行分子内脱水缩合来制备2-D。另外，有时根据需要将基质高度稀释(约0.1mM~约10mM)、或用长时间(例如2小时~10小时)来将基质添加到反应体系中(T.Shioiri等,TetrahedronLett.,25巻、5303页、1984年；U.Schmidt等，TetrahedronLett.，27巻、163页、1986年;T.K.Jones等，丄Am.Chem.Soc.,111巻、1157页、1989年)。另外，在本制备方法中，式(l)的R1、R2、R3、R"中的任意一个包含卣原子时，可以通过以下所示的方法更高效地制备合成中间体2-A。合成中间体2-B的其它制备方法本制备方法是将通过4位和6位上具有离去基团的2-氨基嘧啶或三嗪的烷硫化得到的化合物2-E进一步与二胺衍生物缩合后，通过与制备方法1的步骤1中得到的硼酸酯衍生物(l-B)进行Suzuki反应而得到合成中间体2-B的方法。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、X、L2如式(1)中所定义，L3'、LG2、PG!、PG2如上迷所定义。-Ak-表示碳原子数为1~6的可以为直链也可以分支的亚烷基链，优选为1,1,2,2-四曱基亚乙基或2，2-二曱基亚丙基。用作羧基的保护基团的PG,中，优选(3.6烷基，其中更优选曱基、叔丁基，用作氨基的保护基团的PG;j中，优选叔丁氧羰基。步骤1(烷;危化反应)通过使4位和6位上具有离去基团的2-氨基嘧啶或三溱，在适当的溶剂中、在l当量到大大过量、优选1当量到10当量的合适碱的存在下、在适当的温度下，优选与0.5当量~当量的通式HS-rs-COOH所示的硫醇衍生物反应，可以制备化合物2-E。此反应的条件等与上迷制备方法2的步骤1相同。歩骤2(酰胺化反应)通过使步骤1中得到的2-氨基嗜啶或三溱衍生物(2-E),在适当的溶剂中，在1当量到大大过量、优选1当量到5当量的合适碱的存在下，在1当量到大大过量、优选1当量到3当量的合适酰卤化剂或1当量到大大过量、优选1当量到3当量的合适脱水缩合剂的存在下，在没有或有1当量到大大过量、优选1当量到3当量的合适活性酯化剂的存在下，在适当的温度下，与1当量到大大过量、优选1当量到3当量的通式PG2(R8)-N-R7-L2-R6-N(R8)H所示的二胺衍生物进行脱水缩合，可以制备2-F。此反应的条件等与上述制备方法2的步骤2相同。歩骤3(Suzuki反应)通过使化合物2-F,在适当的溶剂中，在催化剂量到过量、优选催化刑量到1当量的合适钯催化剂的存在下，在没有或有催化剂量到过量、优选催化剂量到2当量的合适配位体的存在下，在1当量到大大过量、优选1当量到10当量的合适碱的存在下，在适当的温度下，与1当量到大大过量、优选1当量到3当量的硼酸酯衍生物(l-B)反应，可以制备合成中间体2-A。此反应的条件等与上述制备方法1步骤2相同。式(l)中L'为-NHCO-、L3为-CONH-所示的化合物可以通过例如制备方法3所示的方法制备。制备方法3本制备方法是将通过本发明化合物(l)的合成中间体l-C的烷硫化得到的化合物3-A脱保护转化为3-B，然后与氨基酸衍生物进行缩合反应转化为3-C,接着进行脱保护、大环内酰胺化反应得到本发明化合物(l)的方法。48<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8、X、L2如式中所定义，LG2、PGpPG2如上迷所定义。歩骤1(烷硫化反应)通过使由制备方法1所示的方法得到的合成中间体l-C,在适当的溶剂中，在1当量到大大过量、优选1当量到10当量的合适碱的存在下，在适当的温度下，与1当量到大大过量、优选1当量到10当量的通式HS-RS-N(R8)PG2所示的硫醇衍生物反应，可以制备3-A。胺的保护基团PG2在某些反应条件下不一定是必要的，这种情况下，可以省略后述的步骤2。此反应的条件等与上述制备方法2的步骤1相同。歩骤2(脱保护反应)通过对制备方法3的步骤1中得到的苯甲酸衍生物(3-A)，在适当的溶剂中，在适当的温度下，将氨基的保护基团PG2脱保护，可以制备2-C。这里，脱保护操作可以列举例如上述""GreeneandWuts，"ProtectiveGroupsinOrganicSythesis"(第3版，JohnWiley&Sons,Inc.1999)，，中记栽的方法，可以根椐反应条件适当采用这些方法。氨基的脱保护，在例如用作氨基的保护基团的PG2是例如叔丁氧羰基等的情况下，优选列举在酸的存在下进行水解的方法。此反应的条件等与上述制备方法2的步骤3相同。步骤3(酰胺化反应)通过使制备方法3的步骤2中得到的苯甲酸衍生物(3-B),在适当的溶剂中，在1当量到大大过量、优选1当量到5当量的合适碱的存在下，在1当量到大大过量、优选1当量到3当量的合适酰卣化剂或1当量到大大过量、优选1当量到3当量的合适脱水缩合剂的存在下，在没有或有当量到大大过量、优选1当量到3当量的合适活性酯化剂的存在下，在适当的温度下，与1当量到大大过量、优选1当量到3当量的通式PG2(R8')-N-R7-L2-R6-N(R8)H所示二胺衍生物进行脱水缩合，可以制备3-C。此反应的条件等与上迷制备方法2的步骤2相同。步骤4(脱保护反应)通过对制备方法3的步骤3中得到的苯甲酸衍生物(3-C),在适当的溶剂中，在适当的温度下，将羧基的保护基团PG,和氨基的保护基团PG2脱保护，可以制备3-D。此反应的条件等与上迷制备方法2的步骤3相同。步骤5(大环内酰胺化反应)通过使制备方法3的步骤4中得到的氨基酸衍生物(3-D)在适当的溶剂、试剂、温度条件下进行分子内脱水缩合，可以制备2-D。此反应的条件等与上迷制备方法2的步骤4相同。另外，在本制备方法中，当式(l)的R1、R2、R3、W中的任意一个包含卣原子时，可以通过以下所示的方法更高效地制备化合物3-A。合成中间体3-A的其它制备方法本制备方法是通过使由4位和6位上具有离去基团的2-氨基嗜啶或三嗪的烷硫化而得到的化合物3-E与制备方法1步骤1中得到的硼酸酯衍生物(卜B)进行Suzuki反应得到化合物3-A的方法。>。2梳醉衍生物2式中，R'、R2、R3、R4、R5、R8、X如式(l)中所定义，L3、LG,、LG2、PG、PG2如上迷所定义。-Ak-表示碳原子数为1~6的可以为直链也可以分支的亚烷基链，优选为1，1，2，2-四甲基亚乙基或2,2-二曱基亚丙基。歩骤1(烷^琉化反应)通过使制备方法1的步骤1中得到的硼酸酯衍生物(l-B),在适当的溶剂中，在1当量到大大过量、优选1当量到10当量的合适碱的存在下，在适当的温度下，与优逸为0.5当量到1当量的通式HS-R5-N(R8)PG2所示的硫醇衍生物反应，可以制备化合物3-E。此反应的条件等与上述制备方法2的步骤1相同。歩骤2(Suzuki反应)通过使化合物3-E,在适当的溶剂中，在催化剂量到过量、优选催化剂量到1当量的合适钯催化剂的存在下，在没有或有催化剂量到过量、优选催化剂量到2当量的合适配位体的存在下，并且在1当量到大大过量、优选1当量到10当量的合适碱的存在下，在适当的温度下，与1当量到大大过量、优选1当量到3当量的硼酸酯衍生物(l-B)反应，可以制备合成中间体3-A。此反应的条件等与上述制备方法1步骤2相同。式(l)中，L'为-O-、！^为-CONH-所示的化合物可以通过例如制备方法4所示的方法制备。制备方法4本制备方法是使通过本发明化合物(l)的合成中间体l-C的烷硫化得到的化合物4-A与具有离去基团的胺衍生物进行醚键形成反应转化为4-B，然后通过脱保护、大环内酰胺化反应而得到本发明化合物(1)的方法。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>硫醇衍生物3步械R5~(OH)*烷疏化lg-R7-u-步據2_胺衍生物醚鍵形成反应W步驟脱保护R1R74-曰PgA明步脒4_大坏内酖胺化4一4一D式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、1^2如式(l)中所定义，LG2、PG,、PG2如上迷所定义。另外，(OH)'表示酚性羟基。步骤1(烷疏化反应)通过使制备方法1所示的方法中得到的合成中间体l-C,在适当的溶剂中，在1当量到大大过量、优选1当量到10当量的合适碱的存在下，在适当的温度下，与1当量到大大过量、优选1当量到10当量的52通式HS-R5-(OH)'所示的具有酚性羟基的硫醇衍生物反应，可以制备4-A。此反应的条件等与上迷制备方法2的步骤1相同。歩骤2〖醚键形成反应)通过使制备方法4的步骤1中得到的苯甲酸衍生物(4-A),在适当的溶剂中，在适当的温度下，在1当量到大大过量、1当量到5当量的合适碱的存在下，与1当量到大大过量、优选1当量到3当量的通式LG-R7-L2-R6-N(R8)PG2所示的具有离去基团的胺衍生物反应，可以制备4-B。反应所用的溶刑只要是对反应为惰性的溶剂，任何溶剂均可，没有特别限制，可以列举例如四氢呋喃、1，4-二哺烷、二乙基醚、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、甲笨、苯等中的一种、或它们的混合物。作为合适的碱，可以列举例如氩氧化钠、氢氣化钾、氢化钠、氩化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、双(三甲硅基)氨基钾、双(三甲硅基)氨基钠、双(三甲硅基)氨基锂(UN(TMS)2)、二异丙基氨基锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、磷酸钾等、优选碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氬化钠、氬化钾等。反应温度因溶剂或碱的种类等而异，例如是0。C~溶剂的沸点，优选通过在室温~溶剂的沸点的温度下进行反应来制备。反应时间因反应温度等而异，通常为约10分钟~约100小时，优选约30分钟~24小时。歩骤3(脱保护反应)通过对制备方法4步骤2中得到的苯曱酸衍生物(4-B)，在适当的溶剂中、在适当的温度下，将羧基的保护基团E,和氨基的保护基团PG2脱保护，可以制备4-C。这里，脱保护操作可以列举例如上述"GreeneandWuts，"ProtectiveGroupsinOrganicSythesis"(第3版，JohnWiley&Sons，Inc.1999)"中记栽的方法，根椐反应条件适当采用这些方法即可。此反应的条件等与上述制备方法2的步骤3相同。步骤4(大环内酰胺化反应)通过使制备方法4的步骤3中得到的氨基酸衍生物(4-C)在适当的溶剂、试剂、温度条件下进行分子内脱水缩合，可以制备2-D。此反应的条件等与上迷制备方法2的步骤4相同。式(l)中，L'为-O-、1^3为-0-所示的化合物可以通过例如制备方法5所示的方法制备。制备方法5(大环状醚形成反应)本制备方法是使通过本发明化合物(l)的合成中间体l-C的烷硫化得到的化合物5-A与具有2个离去基团的化合物进行大环状醚形成反应而得到本发明化合物(l)的方法。丫丫式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、U如式(l)中所定义,LG,、(OH)'如上迷所定义。步骤1(烷硫化反应)通过使制备方法1所示的方法中得到的合成中间体l-C,在适当的溶剂中，在1当量到大大过量、优选1当量到10当量的合适碱的存在下，在适当的温度下，与1当量到大大过量、优选1当量到10当量的通式HS-R、(OH)'所示的具有酚性羟基的硫醇衍生物反应，可以制备4-A。此反应的条件等与上迷制备方法2的步骤1相同。歩骤2(大环状醚化反应)通过使制备方法5的步骤1中得到的笨酚衍生物(5-A)在制备方法4的步骤2中所用的适当的溶剂、碱、温度条件下，与1当量到大大过量、优选1当量到10当量的通式LG-R7-L2-R6-LG所示的化合物反应，可以制备5-B。本制备方法中，通过以下所示的方法有时可以更高效地制备式(1)所示的化合物。制备方法6(制备方法2的其它制备方法)H、N'H步淋1，脱保护A"》R8'广-R7-1_2-附-、二胺衍生物2G2步2_酰胺化"尸HS-R5—COOH硫醉衍生物1步嫌3烷疏化H、,H7，*iT^R2、人A,S-R5-COOH■86—B"广0"P"R7-L2_R6乂附^no6—C步骤4脱保护,人S—R5—i'COOH步棘5—大坏内敞胺化R8'6—D式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、X、L2如式(1)中所定义，LG2、PG"PG2如上述所定义。用作羧基的保护基团的PG,中，优选Q.6烷基，其中更优选叔丁基。用作氨基的保护基团的PG2中，优选三笨曱基或叔丁氧羰基。歩骤1(脱保护反应)通过对制备方法1所示的方法中得到的合成中间体l-C,在适当的溶剂中、在适当的温度下，将羧基的保护基团PG!脱保护，可以制备6-A。这里，脱保护操作可以列举例如上述"GreeneandWuts,"ProtectiveGroupsinOrganicSythesis"(第3版，JohnWiley&Sons,Inc.1999)，，中记栽的方法，根椐反应条件适当采用这些方法即可。此反应的条件等与上述制备方法2的步骤3相同。歩骤2(酰胺化反应)通过使上迷步骤1中得到的笨甲酸衍生物(6-A)，在适当的溶剂中，在1当量到大大过量、优选1当量到5当量的合适碱的存在下，在1当量到大大过量、优选1当量到3当量的合适酰卤化剂、或1当量到大大过量、优选1当量到3当量的合适脱水缩合剂的存在下，在没有或有1当量到大大过量、优选1当量到3当量的合适活性酯化剂的存在下，在适当的温度下，与i当量到大大过量、优选i当量到3当量的通式H(R8，)-N-R7-L2-R6-N(R8)PG2所示的二胺衍生物进行脱水缩合，可以制备6-B。此反应的条件等与上述制备方法2的步骤2相同。步骤3(烷硫化反应)通过使上述步骤2中得到的在4位上具有离去基团的2-氨基嘧啶或三。秦衍生物(6-B)，在适当的溶剂中，在l当量到大大过量、优选1当量到10当量的合适碱的存在下，在适当的温度下，与1当量到大大过量、优选1当量到10当量的通式HS-R5-COOH所示的硫醇衍生物反应，可以制备化合物6-C。此反应的条件等与上述制备方法2的步骤1相同。歩骤4(脱保护反应)通过对上迷步骤3中得到的合成中间体6-C，在适当的溶剂中、在适当的温度下，将氨基的保护基团PG2脱保护，可以制备6-D。这里，脱保护操作可以列举例如上述"GreeneandWuts，"ProtectiveGroupsinOrganicSythesis"(第3版，JohnWiley&Sons,Inc.1999)"中记栽的方法，根据反应条件适当采用这些方法即可。此反应的条件等与上迷制备方法3的步骤2相同。歩骤5(大环内酰胺化反应)通过使上述步骤4中得到的氨基酸衍生物(6-D)在适当的溶剂、试剂、温度条件下进行分子内脱水缩合，可以制备2-D。此反应的条件等与上述制备方法2的步骤4相同。说明书中。、、-、、'，、乡"、实施例以下通过实施例更详细地说明本发明，但本发明不限于这些实施例。另外，NMR分析使用JEOL公司生产的JNM-EX270(270MHz)、该公司生产的JNM-GSX400(400MHz)、该公司生产的JNM-A500(500MHz)或BRUKER公司生产的ARX300(300MHz)进行，NMR数据用ppm(partspermillion)(5)表示，参照由样品溶剂获得的氖锁定信号(deuteriumlocksignal)。质语数据使用JEOL公司生产的JMS-DX303或该公司生产的JMS-SX/SX102A得到。具有髙效液相色傳的质语数椐使用Waters公司生产的带有996-600E梯度高效液相色语的Micromass(micromass公司生产的ZMD)或该公司生产的带有2525高效液相色讲的Micromass(micromass公司生产的ZQ)得到。有机合成反应直接使用市售的试剂不经进一步纯化来进行。室温是指2025。C左右的范围。所有的禁水性反应均在氩气环境或氮气环境中进行。在减压下的浓缩或者蒸馏除去溶剂只要没有特别说明则使用旋转蒸发器进行。在化合物的制备过程中，根据需要用保护基团将官能团进行保护，制备标的分子的保护体后，除去保护基团。保护基团的选择和脱去操4乍通过例^口"GreeneandWuts，"ProtectiveGroupsinOrganicSythesis"(第3版，JohnWiley&Sons,Inc.1999)，，中记栽的方法来进行。5-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基〗-2,4-二甲基笨甲酸叔丁基酯(化合物l-l)的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>步骤l:5-碘-2，4-二甲基苯甲酸的制备取市售的2，4-二甲基苯甲酸(6.6g,44.0mmo1)、碘(12.1g，47.8mmo1)、高碘酸钠(4.38g,22.lmmol)到反应容器中，进一步加入醋酸(60ml)、醋酸酐(3ml)和硫酸(0.75g)。将所得的混合物在105°C下搅拌6小时。将反应液倒入水(300ml)中，滤取所产生的不溶物，用水(500ml)洗涂后，溶解在乙酸乙酯(400ml)中。将所得的溶液依次用5%硫代碗酸钠水溶液(100ml)、饱和氯化钠水溶液(200ml)洗涤后，用无水硫酸镁干燥。将减压浓缩得到的固体用2:1乙醇/水混合物(450ml)进行重结晶，以针状晶体的形式得到5-碘-2，4-二甲基苯甲酸(9.1g，75%)。5-碘-2,4-二曱基苯甲酸的理化学性状分子量276。、H-NMR(400MHz,二甲基亚砜d-6中)的化学位移值S:2.37(3H,s),2.44(3H，s),7.27(1H，s)，8.19(1H,s)，12，9(1H，brs)。步骤2:5-碘-2，4-二甲基苯甲酸叔丁基酯的制备取上迷步骤1中得到的5-碘-2,4-二甲基苯甲酸(4.5g，16.3mmo1)到反应容器中，加入无水甲苯(10ml)和N，N-二甲基甲酰胺二叔丁基缩醛(N，N-dimethylformamidedi-,eW-butylacetal)(25ml)。将所得的混合物在80。C搅拌2小时。将反应液用乙酸乙酯(300ml)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)洗涤3次、用水(100ml)洗涤2次、用饱和食盐水(100ml)洗涤。将洗涤后的乙酸乙酯溶液用无水疏酸钠(50g)干燥，过滤后将滤液减压浓缩。将所得的粗产物用硅胶柱色谱(展开溶剂为正己烷乙酸乙酯=10:l)純化，以白色固体物质的形式得到5-碘-2，4-二甲基笨甲酸叔丁基酯(3.8g)。5-碘-2，4-二甲基苯甲酸叔丁基酯的理化学性状分子量332。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=333(M+H+)。'H-NMR(400MHz,二曱基亚砜d-6中)的化学位移值5:1.53(9H,s)，2.36(3H,s),2.40(3H,s),7.27(1H,s),8.09(1H,s)。步骤3:2，4-二曱基-5-(4，4,5,5-四甲基-[1,3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)笨甲酸叔丁基酯的制备上迷步骤2中得到的5-碘-2，4-二甲基苯曱酸叔丁基酯(664mg,2.0mmo1)、醋酸钾(589mg,6.0mmo1)、联硼酸频那醇酯(610mg，2.4mmo1)、双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(82mg,O.lmmol)到反应容器中，加入无水二甲基亚砜(10ml)。将所得的混合物在8(TC搅拌18小时。将反应液用乙酸乙酯(150ml)稀释，依次用水(80ml，2次)、1N盐酸(80ml)、水(80ml)、饱和碳酸氬钠水溶液(80ml)、水(80ml)、饱和食盐水(80ml)洗涤。将该乙酸乙酯溶液用无水疏酸钠(30g)干燥，过滤后将滤液减压浓缩。将所得的粗产物用硅胶柱色语(展开溶剂为正己烷乙酸乙酯=10:l)纯化，以白色固体物质形式得到2,4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基[1，3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸叔丁基酯(620mg)。2，4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基[1，3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸叔丁基酯的理化学性状分子量332。ESI(LC/MS正离子才莫式)m/z=333(M+h")。'H-NMR(400MHz,二甲基亚砜d-6中)的化学位移值S:1,30(12H,s),1.54(9H，s)，2.45(6H，s)，7.10(1H,s)，8,00(1H,s)。步骤4:5-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)-2,4-二甲基苯甲酸叔丁基酯(化合物l-l)的制备往反应容器中加入市售的2-氨基-4,6-二氯嗜啶(460mg，2.8mmol)、双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(98mg,0.12mmo1)、碳酸氢钠(471mg,5.6m脂l)、1,4-二喝烷(4,5ml)、水(2.5m)。将所得的混合物在80。C下搅拌IO分中。向其中滴加将上述步骤3中得到的2，4-二曱基-5-(4,4，5,5-四甲基[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)笨甲酸叔丁基酯(620mg,1.8mmol)溶解在1,4-二嗜烷(4.5ml)中得到的溶液。将所得的混合物在80'C下搅拌19小时。将反应液用乙酸乙酯(150ml)稀释，用水(80ml)洗涤3次、然后用饱和食盐水(80ml)洗涤。将洗涤过的乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠(30g)干燥，过滤后将滤液减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色语(展开溶刑为正己烷乙酸乙酯=10:1~5:l)純化，以白色固体物质的形式得到5-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)-2，4-二甲基笨甲酸叔丁基酯(化合物l-l)(422mg)。605-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)-2,4-二甲基苯曱酸叔丁基酯的理化学性状分子量333。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=334(M+H*)。'H-NMR(400MHz，二甲基亚砜d-6中)的化学位移值S:1.54(9H，s),2.33(3H,s)，2.46(3H，s),6.80(IH，s)7.21(2H，brs),7.24(IH，s),7.76(IH，s)。5-(2-氦基-6-氯-嘧啶-4-基)-2-曱氣基-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物l-2)的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>步骤l:2-曱氧基-4-甲基苯甲酸甲酯的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>取市售的2-轻基-4-甲基苯甲酸(1.5g，lO.Ommol)、碳酸铯(13.0g，40.0mmol)到反应容器中，进一步加入N，N-二曱基曱酰胺(40ml)、碘甲烷(2.5mJ)。将所得的混合物在室温下搅拌5小时。将反应液用硅藻土进行过滤，用乙酸乙酯(300ml)洗涤。将滤液依次用水(lOOml)、饱和氯化钠水溶液(200ml)洗涤后，用无水硫酸钠千燥。减压浓缩，以淡黄色油状物质的形式得到2-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯(1.4g)。2-曱氧基-4-甲基苯甲酸曱酯的理化学性状分子量180。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=181(M+H*)。'H-NMR(400MHz，二甲基亚砜d-6中)的化学位移值5:2.35(3H,s),3.75(3H，s)，3.80(3H，s),6.83(1H,dd,J=4Hz,8Hz)，6.97(1H,d，JN4Hz)，7.56(1H，d，J=8Hz)。步骤2:5-碘-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯的制备将上述步骤1中得到的2-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯(1.2g，7.0mmo1)、三氟甲磺酸银(2.0g，7,8画o1)、碘(2.0g,7.8mmol)的甲醇溶液(28ml)在室温下搅拌1.5小时。将反应溶液减压浓缩，滤出所得的淡黄色固体，用乙酸乙酯(300ml)洗涤。将洗涤液依次用5%石克代疏酸钠水溶液(100ml)、饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，将所得的粗产物用硅胶柱色谱(展开溶剂为正己烷乙酸乙酯-2:l)纯化，以淡黄色固体物质的形式得到5-碘-2-曱氣基-4-甲基苯甲酸甲酯(1.9g)5-碘-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸曱酯的理化学性状分子量306。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=307(M+H*)。'H-NMR(400MHz，二曱基亚砜d-6中)的化学位移值5:2.40(3H,s),3.76(3H,s),3.81(3H，s),7.19(1H，s)，8.00(1H,s)。步骤3:2-甲氣基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[l，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)笨甲酸甲酯的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>取上述步骤2中得到的5-碘-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯(1.2g，4.0mmo1)、醋酸钾(1.18g,12.0mmo1)、联硼酸频那醇酯(1.2g,4.8mmo1)、双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(163mg,0,2mmo1),并加入无水二甲基亚砜(20ml)。将所得的混合物在80'C下搅拌18小时，并将反应液用乙酸乙酯(200ml)稀释，用水(100ml)洗涤2次后，依次用1N盐酸(100ml)、水(100ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)、水(100ml)、饱和食盐水(100ml)洗涤。将该乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠(30g)千燥，过滤后将滤液减压浓缩。将所得的粗产物用硅胶柱色谱(展开溶刑为正己烷乙酸乙酯=4:1~2:l)純化，以白色固体物质的形式得到2-甲氧基-4-甲基-5-(4,4，5,5-四甲基[l，3,2〗二氧杂环戊硼烷-2-基)笨甲酸甲酯(1.3g)。2-甲氧基-4-甲基-5-(4,4，5,5-四甲基[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)苯曱酸甲酯的理化学性状分子量306。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=307(M+H+)。)H-NMR(400MHz,二甲基亚砜d-6中)的化学位移值S:1.29(12H,s),2.50(3H,s)3.76(3H，s),3.83(3H,s),6.97(1H，s)，7.98(1H，s)。步骤4:5-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸曱酯(化合物l-2)的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>往反应容器中加入2-氨基-4，6-二氯嘧啶(246mg，1.5mmo1)、醋酸钯(17mg,0.07mmol)、三苯基膦(59mg，0.22mmo1)、碳酸氢钠(168mg，2.0mmo1)、1，2-二曱氣基乙烷(2.5ml)、水(l.Oml)。将所4寻的混合物在80。C下搅拌IO分钟。往该混合物中滴加上述步骤3中得到的2-甲氧基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基[l,3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(294mg,l.Ommol)的1,2-二甲氧基乙烷(2.5ml)溶液。将所得的混合物在80。C下搅拌14小时。将反应液用乙酸乙酯(00ml)稀释，用水(40ml)洗涤3次、然后用饱和食盐水(40ml)洗涤。将洗涤过的乙酸乙酯溶液用无水疏酸钠(10g)千燥，过滤后将滤液减压浓缩。将所得的粗产物用硅胶柱色i普(展开溶剂为正己烷乙酸乙酯=2:l)纯化，以黄色固体物质的形式得到5-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物l-2)(164mg)。5-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)-2-甲氧基-4-甲基苯曱酸甲酯的理化学性状分子量307。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=308(M+H*)。'H-NMR(400MHz,二甲基亚砜d-6中)的化学位移值5:2.47(3H，s)，3.78(3H,s)，3.87(3H,s),6.82(1H，s)7.10(lH，s)，7.17(2H，brs),7.80(1H，s)。5-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)-2-乙氡基-4-甲基笨甲酸曱酯(化合物l-3)的制备步骤l:2-羟基-4-甲基苯曱酸甲酯的制备取市售的2-轻基-4-甲基苯甲酸(l.Og,7.0mmo1)、碳酸氮钾(841mg，8.4mmol)到反应容器中，进一步加入N,N-二甲基甲酰胺(10ml)、碘甲烷(0.65ml，10.5mmo1)。将所得的混合物在40°C下搅拌4小时。将反应液用乙酸乙酯(200ml)稀释，用水(70ml)洗涤后，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(70ml)、水(70ml)洗涤2次、然后用饱和氯化钠水溶液(70ml)洗涤。将该乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，以淡黄色油状物质的形式得到2-羟基-4-甲基苯曱酸曱酯(l.lg)。2-羟基-4-甲基笨甲酸甲酯的理化学性状分子量166。ES1(LC/MS正离子模式)m/z=167(M+hf)。)H-NMR(400MHz，二曱基亚砜d-6中)的化学位移值5:2.30(3H,s)，3.88(3H,s)，6.77(1H,dd,J-4Hz，8Hz)6.81(1H,d,J-4Hz),7.67(1H,d，J=8Hz)，10.49(1H，s)。步骤2:2-乙氧基-4-甲基苯甲酸甲酯的制备取上述步骤1中得到的2-羟基-4-甲基苯曱酸曱酯(l.lg,7.0mmol)、碳酸钾(1.5g，10.5mmo1),进一步加入N，N-二甲基甲酰胺(Mml)、碘乙烷(0.6ml，8,4mmo1)。将所得的混合物在80。C下搅拌16小时。将反应液用乙酸乙酯(200ml)稀释，用水(70ml)洗涤3次、用饱和氯化钠水溶液(70ml)洗涂后，用无水石充酸钠干燥。减压浓缩，以淡黄色油状物质的形式得到2-羟基-4-甲基苯甲酸曱酯(l.lg)。2-乙氧基-4-甲基苯甲酸甲酯的理化学性状分子量194。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=195(M+)。'H-NMR(400MHz,二甲基亚砜d-6中)的化学位移值5:1.32(3H,t,JM8Hz),2.33(3H,s)，3.75(3H，s)，4.06(2H,q,J=8Hz),6.81(1H,dd，J=4Hz,8Hz),6.95(1H，d，J=4Hz)，7.55(1H，d,J=8Hz)。步骤3:5-碘-2-乙氧基-4-甲基苯甲酸甲酯的制备将上迷步骤2中得到的2-乙氧基-4-甲基笨曱酸曱酯(l.lg，5.9mmol)、三氟甲磺酸银(1.7g,6,6mmo!)、碘(1.7g,6.6mmol)的甲醇溶液(12ml)在室温下搅拌2.5小时。将反应溶液减压浓缩，往所得的残渣中加入乙酸乙酯(lOOml)。滤出不溶物，用乙酸乙酯(100ml)洗涤。将滤液和洗涤液合并，依次用5%硫代硫酸钠水溶液(100ml)洗涤2次、用饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。滤除无水硫酸钠后，减压浓缩，将所得的残渣用硅胶柱色语(展开溶剂为正己烷乙酸乙酯-10:l)纯化，以淡黄色油状物质的形式得到5-碘-2-乙氧基-4-甲基苯甲酸甲酯(1.8g)。5-碘-2-乙氧基-4-甲基苯甲酸甲酯的理化学性状分子量320。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=321(M+H"。'H-NMR(400MHz,二甲基亚砜d-6中)的化学位移值5:1.30(3H,t，J=8Hz),2.39(3H,s),3.77(3H,s)，4.08(2H,q,J=8Hz),7.16(1H,s),8.00(1H，s)。步骤4:2-乙氧基-4-甲基-5-(4，4,5,5-四甲基[1,3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯的制备取上述步骤3中得到的5-碘-2-乙氧基-4-甲基笨曱酸曱酯(320mg，l.Ommol)、醋酸钾(294mg,3.0mmo1)、联硼酸频那醇酯(305mg,1.2mmo1)、双(二笨基膦)二茂铁二氯化钯二氯曱烷络合物(41mg，0.05mmo1)，加入无水二甲基亚砜(5ml)。将所得的混合物在8(TC下搅拌16小时。将反应液用乙酸乙酯(100ml)稀释，用水(60ml)洗涤2次后，依次用1N盐酸(60ml)、水(60ml)、饱和碳酸氩钠水溶液(60ml)、水(60ml)、饱和食盐水(60ml)洗涤。将洗涤过的乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠(20g)干燥，过滤后将滤液减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色语(展开溶剂为正己烷乙酸乙酯=2:l)纯化，以白色固体物质的形式得到2-乙氧基-4-甲基-5-(4，4,5，5-四甲基[l，3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(320mg)。2-甲氧基-4-甲基-5-(4,4,5，5-四甲基[1，3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯的理化学性状分子量320。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=32(M+H+)。'H-NMR(400MHz,二曱基亚砜d-6中)的化学位移值S:1.29(12H,s),1.33(3H,t，J=8Hz),2.51(3H，s)，3.76(3H,s),4.U(2H，q,J=8Hz)，6.95(1H,s)，7.97(1H，s)。步骤5:5-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)-2-乙氧基-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物l-3)的制备往反应容器中加入2-氨基-4,6-二氯嘧啶(246mg，1.5mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(53mg，0.07mmo1)、碳酸氢钠(252mg，3.Ommo1)、1,4-二喝烷(2.5ml)、水(1.5ml)。将所得的混合物在8tTC下搅拌10分钟。往该混合物中滴加将上述步骤4中得到的2-乙氧基-4-曱基-5-(4，4,5，5-四曱基[1，3,2]二氣杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(320mg,l.Ommol)溶解在1,4-二"恶烷(2.5ml)中得到的溶液。将所得的混合物在8(TC下搅拌20小时。将反应液用乙酸乙酯(100ml)稀释，用水(40ml)洗涤3次、然后用饱和食盐水(40ml)洗涤。将洗涤过的乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠(10g)干燥，过滤后将滤液减压浓缩。将所得的粗产物用硅胶柱色傳(展开溶剂为正己烷乙酸乙酯-2:l)純化，以黄色固体物质的形式得到5-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)-2-乙氧基-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物l-3)(210mg)。5-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)-2-乙氧基-4-甲基笨甲酸甲酯的理化学性状分子量321。ES1(LC/MS正离子模式)m/z=324,322(M+H*)。'H-NMR(400MHz,二甲基亚砜d-6中)的化学位移值5:1.35(3H，t，J=8Hz)，2.45(3H,s)，3.78(3H，s)，4.15(2H,q，J=8Hz),6.81(1H,s),7.08(1H，s)，7.16(1H,brs),7.79(1H，s)。5-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基V2,4-二曱基笨曱酸甲酯(化合物l-4)的制备步骤l:5-碘-2,4-二甲基苯曱酸曱酯的制备取实施例1-1的步骤1中得到的5-碘-2,4-二曱基苯甲酸(2.78g,lO.lmmol)到反应容器中，加入甲醇(20mL),冷却到0°C。用大约10分钟向其中滴加亚硫酰氯(2.2mL,30,lmmo1)，将所得的混合物在回流下搅拌3小时。在减压下蒸馏除去反应液，往所得的残渣中加入饱和碳酸氢钠水，用乙酸乙酯萃取2次。将各有机层合并，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤除无水硫酸镁后，用乙酸乙酯洗涤。将滤液和洗涂液合并，在减压下蒸餾除去乙酸乙酯，得到5-碘-2,4-二甲基苯甲酸甲酯2.85g(97%)。5-碘-2,4-二甲基苯甲酸甲酯的理化学性状分子量290。)H-画R(400MHz,氖代氯仿中)的化学位移值5:2.45(3H,s),692.51(3H,s)，3.87(3H，s)，7.11(1H，s),8.33(1H,s)。步骤2:2,4-二曱基-5-(4，4，5，5-四甲基[1,3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>通过与实施例1-1步骤3中记栽的制备方法同样的操作，由上述步骤1中得到的5-碘-2,4-二甲基笨曱酸甲酯和联硼酸频那醇酯得到2,4-二曱基-5-(4，4,5,5-四甲基[l,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)笨曱酸曱酯。2，4-二甲基-5-(4，4，5,5-四甲基-[1，3,2]二氣杂环戊硼烷-2-基)-苯甲酸甲酯的理化学性状分子量290。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=291(M+H"。'H-固R(400MHz，d-氯仿中)的化学位移值S:1.34(12H,s)，2.52(3H,s)，2.57(3H，s)，3.87(3H，s),7.04(1H,s),8.29(1H，s)。步骤3:5-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)-2,4-二曱基笨甲酸甲酯(化合物l-4)的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>通过与实施例1-1步骤4中记栽的制备方法同样的操作，由上述步骤2中得到的2,4-二甲基-5-(4,4,5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯和2-氨基-4，6-二氯嗜啶得到5-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)-2，4-二曱基笨甲酸曱酯(化合物1-4)。5-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯的理化学性状分子量291。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=292,294(M+FT)。'H-画R(400MHz,氖代氯仿中)的化学位移值S:2.43(3H,s),2.62(3H,s)，3.89(3H,s),5,26(2H,brs),6.79(1H，s)，7.17(1H，s)，7.99(1H,s)。4-『5-(叔丁基二甲基硅烷氧基V2-甲基苯基l-6-氯嘧啶-2-基胺(化合物l-5)的制备步骤l:4-节氧基-2-碘-l-甲基苯的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>取5-苄氧基-2-甲基笨基胺(20.8g，97.5mmol)到反应容器中，加入醋酸(385ml)和浓盐酸(97ml)。将所得的混合物冷却到-5'C，用20分钟向其中滴加亚硝酸钠(7.73g，U2.0mmol)的水溶液(66ml)。将该混合物在-5。C下搅拌30分钟，制备重氮盐。取碘化钾(32.4g，195.0,ol)、碘(6.45g，50,8mmo1)到另外的反应容器中，加入水(323ml)。将所得的混合物在室温下搅拌10分钟后，用40分钟滴加先前制备的重氮盐。在室温下搅拌2小时后，将反应液用水(1000ml)稀释，用二氯甲烷(500ml)萃取。将水层用二氯甲烷(500ml)洗涤2次后，将合并的有机层依次用10%硫代硫酸钠水溶液(230ml)洗涤2次、用1N氢氧化钠水溶液(665ml)洗涤1次、用饱和食盐水(700ml)洗涤l次。将该二氯曱烷溶液用无水硫酸钠干燥，过滤后，将滤液减压浓缩，以固态粗产物的形式得到4-节氣基-2-碘-l-甲基苯(24.9g、79%)。4-苄氣基-2-碘小甲基苯的理化学性状分子量324。'H-NMR(400MHz，氘代氯仿中)的化学位移值S:2.36(3H,s)，5.01(2H，s),6.87(1H，dd,J=2.7Hz,8.5Hz)，7.11(1H，d，J=8.5Hz),7.29-7.42(5H，m).7.45(1H,d，J-2.7Hz)。步骤2:2-(5-苄氧基-2-甲基苯基)-5,5-二甲基-[l，3，2]二氧杂环己硼火克(2-(5-benzyloxy-2-methylphenyl)-5，5-dimethyl-[l,3，2]dioxaborinane)的制备取上迷步骤1中得到的含有4-节氧基-2-碘-l-甲基苯的粗产物(32.9g,101.5隨o1)、三异丙基硼酸酯(28.1ml，121.8mmol)到反应容器中，然后加入四氢呋喃(43ml)、甲苯(170ml)。将所得的混合物冷却到-78。C,用30分钟滴加正丁基锂(1.6N,正己烷溶液，76.2ml,121.9mmol)。将该反应液在-78°C下搅拌30分钟。升温到0。C后，加入新戊二醇(12.7g,121.9mmo1),在室温下搅拌16小时。将反应液用二氯甲烷(1200ml)稀释，依次用饱和氯化铵水溶液(1200ml)、水(1200ml)洗涤后，用无水疏酸镁干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，以粗产物的形式得到2-(5-苄氧基-2-甲基-笨基)-5，5-二甲基-[l,3,2]二氣杂环己硼烷(41.5g)。步骤3:4-(5-千氣基-2-甲基苯基)-6-氯嘧啶-2-基胺的制备取上迷步骤2中得到的2-(5-节氧基-2-甲基苯基)-5，5-二曱基[1，3，2]二氧杂环己硼烷(41.5g)、2-氨基-4，6-二氯嗜啶(13.8g，84.2,ol)、双(三笨基膦)二氯化钯(5.0g，7.12mmol)到反应容器中，依次加入二甲氧基乙烷(800ml)、2N碳酸钠水溶液(63.1ml,126.2隨o1)。将所得的混合物在85'C下搅拌4小时。冷却到室温后，将反应液用乙酸乙酯(000ml)稀释，依次用水(600ml)、饱和食盐水(60ml)洗涤。将该乙酸乙酯溶液用无水硫酸镁干燥，过滤后将滤液减压浓缩。将所得的粗产物用硅胶柱色语(展开溶剂正己烷乙酸乙酯-6:1~3:l)純化，以淡黄色固体物质形式得到4-(5-千氧基-2-甲基笨基)-6-氯嘧啶-2-基胺(10,84g，40%)。734-(5-苄氧基-2-甲基苯基)-6-氯嘧啶-2-基胺的理化学性状:分子量325。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=326,328(M+H*)。步骤4:3-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)-4-甲基苯酚的制备取上迷步骤3中得到的4-(5-千氧基-2-甲基笨基)-6-氯嘧啶-2-基胺(12.5g，38.4mmol)到反应容器中，加入二氯甲烷(500ml)，将该溶液冷却到0。C。进一步用30分钟滴加l.OM三氯硼烷二氯甲烷溶液，在0。C下搅拌1小时，用二氯甲烷(1500ml)稀释，加入饱和碳酸氢钠水(2000ml)，并升温到室温。分离有机层后，将其依次用水(1500ml)、饱和食盐水(1000ml)洗涤。水层用乙酸乙酯(3000ml)萃取，依次用水(1500ml)、饱和食盐夸(1000ml)洗涤。将洗涂后的有机层合并，用无水硫酸镁千燥，过滤后将滤液减压浓缩。将所得的粗产物用硅胶柱色语(展开溶剂正己烷乙酸乙酯=2:l)纯化，以白色固体物质的形式得到3-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)-4-甲基笨酚(6.45g,71%)。3-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)-4-甲基苯酚的理化学性状分子量235。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=236，238(M+H*)。'H-NMR(400MHz，二甲基亚砜d-6中)的化学位移值5:2.28(3H,s),5.87(2H，brs),6,68(1H,s)，6,81(1H,dd,J=2.7Hz，8.3Hz)，6.86(1H,d,J=2.7Hz)，7.06(1H，d,J=8.3Hz)，8.84(1H，s)。步骤5:4-[5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-甲基苯基]-6-氯嘧啶-2-基胺(化合物l-5)的制备74<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>取上述步骤4中得到的3-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)-4-曱基苯酚(2.12g，9.00mmol)到反应容器中，加入二氯甲烷(60ml),冷却到0'C。依次往该溶液中加入2，6-二甲基吡啶(1.25ml，10.7mmo1)、三氟甲磺酸叔丁基二甲基曱硅烷基酯(2.27ml，9.88mmol),在O'C下搅拌1小时，并在室温下搅拌30分钟。将所得的反应液用二氯甲烷(150ml)稀释，依次用饱和碳酸氢钠水(150ml)、水(150ml)、饱和食盐水(150ml)洗涤。将该二氯甲烷溶液用无水疏酸钠干燥，过滤后将滤液减压浓缩。将所得的粗产物用硅胶柱色谦(展开溶剂正己烷乙酸乙酯=9:1~6:l)純化，得到4-[5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-甲基笨基]-6-氟嘧啶-2-基胺(化合物l-5)(2.41g，77%)。4-[5-(叔丁基二甲基硅坑氧基)-2-甲基苯基]-6-氯嘧啶-2-基胺的理化学性状分子量349。ESI(LC/MS正离子模式)m/z-352，350(M+H*)。4-氨基-20,22-二曱基-7-硫杂-3、5、11.17-四氮杂三环『17,3.1,12'61二十四烷-K22U(24U.5,19(23)，20-六烯-10J8-二酮(化合物l)的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>步骤1:5-[2-氨基-6-(2-羧基乙基硫烷基(sulfanyl))嗜啶-4-基]-2，4.二甲基-苯甲酸叔丁基酯的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>取实施例1-1中得到的5-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)-2,4-二甲基苯甲酸叔丁基酯(197mg，0.6mmo1)、碳酸铯(1.9g,5.9mmol)到反应容器中，进一步加入N,N-二甲基曱酰胺(3.0ml)和3-巯基丙酸(0.5ml，5.9mmo1)。将所得的混合物在80'C下搅拌2小时。将反应液用2N疏酸氬钾水溶液调至酸性，滤除所得的固体。将滤除的固体水洗后，在减压下干燥，以白色固体物质的形式得到5-[2-氨基-6-(2-羧基乙基硫烷基)嘧啶-4-基]-2,4-二曱基-苯曱酸叔丁基酯(178mg)。5-[2-氨基-6-(2-羧基-乙基硫烷基)嘧啶-4-基]-2，4-二甲基-苯甲酸叔丁基酯的理化学性状分子量403。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=404(M+H。。)H-NMR(400MHz,二曱基亚砜d-6中)的化学位移值5:1,53(9H,s)，2.35(3H,s),2.49(3H，s)，2.67(2H，t,J-6Hz)，3.28(2H,t，J=6Hz),6.57(1H,s),6.77(2H，brs)，7.21(1H，s),7.72(1H,s)。步骤2:5-{2-氨基-6-[2-(5-叔丁氧羰基氨基戊基氨基甲酰基)乙基硫烷基]嘧啶-4-基}-2，4-二甲基苯曱酸叔丁基酯的制备取上迷步骤1中得到的5-[2-氨基-6-(2-羧基乙基疏烷基)嘧啶-4-基]-2，4-二甲基-苯甲酸叔丁基酯(84mg,0.2mmo1)、5-氨基戊基氨基曱酸叔丁基酯(64mg,0.32mmo1)、N-羟基笨并三唑(57mg,0.42mmo1)到反应容器中，进一步加入N，N-二甲基甲酰胺(3.0ml)。往该溶液中加入l-乙基-3-(3'-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(121mg，0.63mmo1)、二异丙基乙基胺(0.073ml,0.42mmol)。将所得的反应溶液在室温下搅拌12小时。往反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯(100ml)萃取。将该乙酸乙酯依次用1N盐酸(50ml)、水(50ml)、饱和碳酸氩钠水溶液(50ml)、水(50ml)、饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤。洗涤过的乙酸乙酯溶液用无水疏酸钠(10g)千燥，过滤后将滤液减压浓缩。将所得的粗产物用硅胶柱色语(展开溶剂为乙酸乙酯)纯化，以白色固体物质的形式得到5-{2-氨基-6-[2-(5-叔丁氧羰基氨基戊基氨基甲酰基)乙基疏烷基]嘧啶-4-基}-2,4-二甲基苯甲酸叔丁基酯(113mg)。5-{2-氨基-6-[2-(5-叔丁氧羰基氨基戊基氨基甲酰基)乙基疏坑基]嘧啶-4-基}-2,4-二曱基苯甲酸叔丁基酯的理化学性状分子量587。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=588(M+H+)。'H-NMR(400MHz,二甲基亚砜d-6中)的化学位移值5:1.19-1.26(2H,m),1.32-1.42(4H，m)1.36(9H,s),1,53(州，s)，2.35(3H，s),2.44-2.52(2H，m)，2.49(3H,s),2.88(2H，q，J=14Hz)，3.02(2H，q，JH2Hz)，3.25-3.32(2H，m),6.57(1H,s),6.71(2H,brs),6.72-6.76(1H,m),7.21(1H,s),7.72(1H，s),7.78(1H，t，J-6Hz)。步骤3:4-氨基-20,22-二甲基-7-疏杂-3,5，ll,17-四氮杂三环[17.3.1.12勺二十四烷-1(22)，2(24)，3,5,19(23)，20-六烯-10，18-二酮(化合物l)的制备往上迷步骤2中得到的5-{2-氨基-6-[2-(5-叔丁氧羰基氨基戊基氨基曱酰基)乙基硫烷基]嘧啶-4-基卜2，4-二曱基-苯甲酸叔丁基酯(Ulmg,0.19mmol)的二氯曱烷(3.2ml)溶液中将加入茴香醚(0.051ml，0.47mmol)和三氟乙酸(l.OmI)。一边将该反应溶液从0。C緩慢升温到室温，一边搅拌6小时。将反应液在减压下浓缩，往所得的残渣中加入笨(1.5ml)并在减压下浓缩。重复该操作3次后，将所得的淡黄色油状物质溶解在N，N-二甲基曱酰胺(94.5ml)中。依次往该溶液中加入N-羟基笨并三唑(128mg，0.95mmol)和二异丙基乙基胺(0.33ml，1.9mmo1)、1-乙基-3-(3'-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(362mg,1.9mmo1)。使所得的反应溶液在室温下反应M小时。将反应溶液在减压下浓缩，将所得的残渣用乙酸乙酯(100ml)稀释，用水(50ml)洗涤2次、用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)、水(50ml)、饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤。洗涤过的乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠(10g)千燥，过滤后将滤液减压浓缩。将所得的粗产物用硅胶柱色镨(二醇硅胶，展开溶刑为从乙酸乙酯到乙酸乙酯甲醇=20:l)和(氨基硅胶，从乙酸乙酯到乙酸乙酯甲醇=15:l)纯化，以白色固体物质的形式得到4-氨基7820,22-二甲基-7-硫杂-3，5，11,17-四氮杂三环[17.3丄I2'6]二十四烷-1(22)，2(24)，3,5,19(23),20曙六烯-10，18-二酮(化合物1)(36mg)。4-氨基20,22-二曱基-7-硫杂-3,5，11,17-四氮杂三环[17.3.1.12'6]二十四烷-l(22)，2(24),3，5,19(23)，20-六烯-10,18-二酮的理化学性状分子量413。ES1(LC/MS正离子模式)m/z=414(M+H+)。'H-NMR(400MHz，二甲基亚砜d-6中)的化学位移值S:1.36-1.43(4H，m),1.45-1.53(2H，m),2.34(3H，s)，2.48(3H，s),2.52-2.57(2H,m),3.06-3.11(2H，m)，3.13-3.19(2H,m)，3.23-3.28(2H，m)，6.67(2H，brs)6.79(lH,s)，7.5(1H，s)，7.48(1H,s),7.82(1H，t，J=5.4Hz)，8.17(1H,t,J=5.4Hz)。4-氨基-18，20-二曱基-7-硫杂-3,5,11,15-四氮杂三环『15.3丄12'61二十二烷-K20),2(72)丄5,7(21U8-己烷-10,6-二酮〖化合物2)的制备步骤1:5-{2-氨基-6-[2-(3-叔丁氣拔基氨基丙基氨基甲酰基)乙基硫烷基]嘧啶-4-基}-2,4-二甲基苯甲酸叔丁基酯的制备取实施例2-1步骤1中得到的5-[2-氨基-6-(2-羧基乙基疏烷基)嘧。定-4-基]-2，4-二甲基笨曱酸叔丁基酯(302mg，0.75mmol)3-氨基丙基氨基甲酸叔丁基酯(653mg,3.75mmo1)、N-羟基苯并三唑(507mg,3.75mmol)到反应容器中，进一步加入N，N-二甲基甲酰胺(7.5ml)。往该溶液中加入l-乙基-3-(3'-二曱基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(833mg,4.34mmo1)、二异丙基乙基胺(0.65ml，3,75mmo1)。将所得的反应溶液在室温下搅拌6小时。往反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯(100ml)萃取。将乙酸乙酯溶液用1N-盐酸(50ml)、水(50ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)、水(50ml)、饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤。洗涤过的乙酸乙酯溶液用无水疏酸钠(10g)干燥，过滤后将滤液减压浓缩》将所得的粗产物用硅胶柱色谱(展开溶剂为乙酸乙酯)纯化，以白色固体物质的形式得到5-{2-氨基-6-[2-(3-叔丁氧羰基氨基丙基氨基甲酰基)乙基疏烷基]嘧啶-4-基}-2，4-二曱基苯曱酸叔丁基酯(296mg)。5-{2-氨基-6-[2-(3-叔丁氧羰基氨基-丙基氨基甲酰基)-乙基硫烷基卜嘧啶-4-基}-2，4-二曱基-苯甲酸叔丁基酯的理化学性状分子量559。ESI(LC/MS正离子模式)m/z-560(M+FT)。步骤2:4-氨基-18,20-二曱基-7-硫杂-3，5，ll，15-四氮杂三环[15,3丄12'6]二十二烷-1(20),2(22),3，5，17(21),18-己烷-10，16-二酮(化合物2)的制备80往上述步骤1中得到的5-{2-氨基-6-[2-(3-叔丁氧羰基氨基丙基氨基甲酰基)乙基硫烷基]嘧啶-4-基卜2，4-二甲基-苯甲酸叔丁基酯(185mg，0.33mmoI)的二氯甲烷(5.0ml)溶液中加入茴香醚(0.090ml，0.83mmol)和三氟乙酸(2.3ml)。一边将该反应溶液从0。C緩慢升温到室温，一边搅拌3小时。将反应液在减压下浓缩，往所得的残渣中加入苯(1.5ml)并在减压下浓缩。重复该操作3次后，往所得的淡黄色油状物质中加入N,N-二甲基曱酰胺(82ml)、四氢呋喃(S2ml)并使其溶解。依次往该混合物中加入N-羟基苯并三唑(223mg,1.65mmol)和二异丙基乙基胺(1.15ml，6.6mmol)、1-乙基-3-(3'-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(632tng，3.3mmo1)。使所得的混合物在室温下反应13小时。将反应液在减压下浓缩，将所得的残渣用乙酸乙酯(100ml)稀释。将该乙酸乙酯溶液用水(50ml)洗涤2次后，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)、水。Oml)、饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涂。洗涤过的乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠(10g)干燥，过滤后将滤液减压浓缩。将所得的粗产物用硅胶柱色傳(二醇硅胶，展开溶剂为从乙酸乙酯到乙酸乙酯甲醇=25:l)和(氨基硅胶，展开溶剂为从乙酸乙酯到乙酸乙酯曱醇=25:l)纯化，以白色固体物质的形式得到4-氨基-18，20-二甲基-7-疏杂-3,5,11,15-四氮杂三环[15.3.1.12'6]二十二烷-1(20)，2(22),3,5，17(21)，18-己烷-10，16-二酮(化合物2)(27mg)。4-氨基-18,20-二甲基-7-疏杂-3,5,11,15-四氮杂三环[15.3.1.12'6]二十二烷-l(20),2(22)，3,5,17(21)，8-己烷"0，16-二酮的理化学性状分子量385。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=386(M+H+)。'H-NMR(400MHz，二曱基亚砜d-6中)的化学位移值8:1.67-1.74(2H,m),2.40(3H,s),2.52-2.59(2H,m),2.57(3H，s)，3.18-3.25(4H，m)，3.33-3.39(2H,m)，6.64(2H,brs)，6.96(1H，s)，7.14(1H，s),7.71(1H，s),8.01(1H,t，J=5.4Hz),8.20(1H,t,J=5.4Hz)。4-氨泉-15,18.20-三甲基-7-硫杂-3.5.11.15-四氮杂三环f15.3.1.12，61二十二烷-K20).2(22),3.5.17(21U8-己烷-10.16-二酮M匕合物3)的制备步骤1:5-(2-氨基-6-{2-[3-(叔丁氧羰基曱基氨基)丙基氨基曱酰基]乙基硫烷基}嘧啶-4-基)-2，4-二甲基笨甲酸叔丁基酯的制备取买施例2-1步骤1中得到的5-[2-氨基-6-(2-羧基乙基硫烷基)嗜啶-4-基]-2,4-二甲基苯甲酸叔丁基酯(178mg，0.44mmo1)、3-氨基甲基丙基氨基甲酸叔丁基酯(125mg,0.66mmol)、N-轻基苯并三唑(U9mg，0.88mmol)到反应容器中，进一步加入N，N-二甲基甲酰胺(6.0ml)。往该混合液中加入1-乙基-3-(3'-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(254mg，1.32画o1)、二异丙基乙基胺(0.15ml,Q.88mmo1)。将所得的82混合液在室温下搅拌2.5小时。往反应液中加入饱和氯化铵水溶液后，用乙酸乙酯(100ml)萃取。将该乙酸乙酯溶液用1N盐酸(50ml)、水(50ml)、饱和碳酸氩钠水溶液(50ml)、水(50ml)、饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤。洗涤过的乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠(10g)干燥，过滤后将滤液减压浓缩。将所得的粗产物用硅胶柱色谦(展开溶剂为乙酸乙酯)纯化，以白色固体物质的形式得到5-(2-氨基-6-{2-[3-(叔丁氧羰基甲基氨基)丙基氨基甲酰基]乙基硫烷基}嘧啶-4-基)-2,4-二甲基苯甲酸叔丁基酯(227mg)。5-(2-氨基-6-{2-[3-(叔丁氣羰基-甲基-氨基)-丙基氨基曱酰基]-乙基疏烷基}-嘧啶-4-基)-2，4-二甲基-苯甲酸叔丁基酯的理化学性状分子量573。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=574(M+FT)。'H-NMR(400MHz,二甲基亚砜d-6中)的化学位移值S:1.37(9H,s),1.53(9H，s),1.54-1.60(2H，m),2.35(3H,s),2.49(3H,s)，2,46-2.53(2H,m)，2.75(3H，s)，3.03(2H，q,J=6Hz),3.14(2H，t,J-8Hz)，3.26-3.32(2H，m)，6.56(1H，s)6.74(2H，brs),7.21(1H，s),7.72(1H,s)，7.88(1H，t，J=6Hz)。步骤2:4-氨基-15,18，20-三甲基-7-硫杂-3,5，ll,15-四氮杂三环[15.3丄12'6二十二烷-1(20)，2(22)，3,5，17(21)，18-己烷-10，16-二酮(化合物3)的制备往上述步骤1中得到的5-(2-氨基-6-{2-[3-(叔丁氧叛基甲基氨基)丙基氨基甲酰基]乙基硫烷基}嘧啶-4-基)-2，4-二甲基苯甲酸叔丁基酯83(172mg,0.30mmol)的二氯甲烷(5.0ml)溶液中加入茴香醚(0.085ml，0.75mmol)和三氟乙酸(2.5ml)。一边将该反应溶液从0。C緩慢升温到室温，一边搅拌2.5小时。将反应液减压下浓缩，往所得的残渣中加入苯(1.5ml)并在减压下浓缩。重复该操作3次后，往所得的淡黄色油状物质中加入N，N-二甲基曱酰胺(75.0ml)和四氢呋喃(75.0ml)并使其溶解。依次往该混合液中加入N-羟基苯并三唑(203mg,1.5mmol)和二异丙基乙基胺(0.52ml，3.0mmol)、1-乙基-3-(3'-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(575mg、3.0mmo1)。使所得的混合物在室温下反应14小时。将反应液在减压下浓缩，将所得的残渣用乙酸乙酯(100ml)稀释，用水(50ml)洗涤2次后，依次用饱和碳酸氬钠水溶液(50ml)、水(50ml)、饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤。洗涤过的乙酸乙酯溶液用无水疏酸钠(10g)干燥，过滤后将滤液减压浓缩。将所得的粗产物用硅胶柱色语(二醇硅胶，展开溶剂为从乙酸乙酯到乙酸乙酯甲醇=25:l)和(氨基硅胶，展开溶刑为从乙酸乙酯到乙酸乙酯曱醇=25:l)純化，以白色固体物质的形式得到4-氨基-15，18,20-三甲基-7-硫杂-3，5,ll,15-四氮杂三环[15.3丄12勺二十二烷-1(20)，2(22),3，5，7(21)，18-己烷-10,16-二酮(化合物3)(29mg)。4-氨基-15，18，20-三甲基-7-硫杂-3,5,11,15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-l(20),2(22),3,5,17(21),18-己烷-10,16-二酮的理化学性状分子量399。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=400(M+)。'H-NMR(500MHz,MO。C,二甲基亚砜d-6中)的化学位移值5:1.72-1.78(2H,m),2.20(3H，s),2.43(3H,s)，2.56(2H,t,J=6Hz),2.93(3H,s),3.04-3.11(2H，m),3.16(2H,t，J=6Hz),3.22-3.29(2H,m)，6.06(2H，brs)6.49(lH，s)，7.13(1H，s),7.22(1H，s),7.45-7.53(1H,m)。-2,4-二甲基苯甲酸叔丁基酯(222mg)。5-[2-氨基-6-(3-羧基丙基硫烷基)嘧啶-4-基-2，4-二甲基苯甲酸叔丁基酯的理化学性状分子量417。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=4I8(M+H+)。!H-NMR(400MHz,二甲基亚砜d-6中)的化学位移值5:1.53(9H，s),1.82-1.91(2H,m),2.35(3H,s),2.37(2H,t，J=8Hz)，2.49(3H,s)，3.12(2H，t，J=8Hz)，6.60(1H,s),6.72(2H,brs)，7,21(1H，s),7.72(1H，s)。步骤2:5-{2-氨基-6-[3-(2-叔丁氧羰基氨基乙基氨基甲酰基)丙基硫烷基嘧啶-4-基}-2,4-二甲基苯甲酸叔丁基酯的制备取上述步骤1中得到的5-[2-氨基-6-(3-羧基丙基硫烷基)嘧啶-4-基]-2，4-二甲基苯曱酸叔丁基酯(114mg,0.27mmo1)、2-氨基乙基氨基曱酸叔丁基酯(87mg，0.54mmo1)、N-羟基笨并三唑(74mg、0.55mmo1)到反应容器中，进一步加入N，N-二曱基甲酰胺(2.0ml)。往该混合物中加入1-乙基-3-(3'-二曱基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(157mg,0.82mmol)、二异丙基乙基胺(0.095ml，0.55mmo1)。将所得的反应溶液在室温下搅拌12小时。往反应液中加入饱和氯化铵水溶液后，用乙酸乙酯(100ml)萃取。将该乙酸乙酯溶液依次用1N盐酸(50ml)、水(50ml)、饱和碳酸氬钠水溶液(50ml)、水(50ml)、饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤。洗涤过的乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠(10g)干燥，过滤后将滤液减压浓缩。将所得的粗产物用硅胶柱色语(展开溶刑为乙酸乙酯)纯化，以白色固体物质的形式得到5-{2-氨基-6-[3-(2-叔丁氧羰基氨基乙基氨基曱酰基)丙基疏烷基]嘧啶-4-基}-2,4-二甲基笨曱酸叔丁基酯(127mg)。5-{2-氨基-6-[3-(2-叔丁氧羰基氨基乙基氨基甲酰基)丙基硫烷基]86嘧啶-4-基}-2,4-二甲基苯甲酸叔丁基酯的理化学性状分子量559。ESI(LC/MS正离子模式)m/z-560(M+)。'H-NMR(400MHz，二甲基亚砜d-6中)的化学位移值S:1.36(9H，s)，1,53(9H，s),1.83-1.90(2H，m),2.21(2H，t,J=8Hz),2.35(3H,s),2.49(3H，s)，2,97(2H，t，J=6Hz),3.05(2H，t,J=6Hz)，3.09(2H,t,J=6Hz)，6.56(1H,s)6.68-6.75(1H，m),6.73(2H，brs)，7.21(1H，s),7.72(1H，s),7.85(1H,t,J=6Hz)。步骤3:4-氨基-18，20-二甲基-7-硫杂-3，5,12，15-四氮杂三环[15.3丄12'6〗二十二烷-1(20),2(22)，3，5，17(21)，18-六烯-1，16-二酮(化合物4)的制备往上述步骤2中得到的5-{2-氨基-6-[3-(2-叔丁氧羰基氨基乙基氨基甲酰基)丙基硫烷基]嘧啶-4-基}-2,4-二甲基苯甲酸叔丁基酯(124mg，0.22mmol)的二氯曱烷(3.7ml)溶液中加入茴香醚(0.060ml,0,55mmol)和三氟乙酸(.2ml)。一边将该该混合物从O'C緩慢升至室温，一边搅拌8小时。将反应液在减压下浓缩，往所得的残渣中加入苯(1.5ml),并在减压下浓缩。重复该操作3次后，将所得的淡黄色油状物质溶解在N,N-二甲基甲酰胺(lllml)中。依次往该溶液中加入N-羟基笨并三唑(150mg,l.llmmol)、二异丙基乙基胺(0.39ml，2.2mmol)、1-乙基-3-(3'-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(426mg,2.2mmol)。使所得的混合物在室温下反应14小时。将反应液在减压下浓缩，将所得的残渣用乙酸乙酯(100ml)稀释，用水(50ml)洗涤2次后，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)、水(50ml)、饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涂。洗涤过的乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠(10g)干燥，过滤后将滤液减压浓缩。将所得的粗产物用硅胶柱色语(二醇硅胶，展开溶剂为从乙酸乙酯到乙酸乙酯甲醇=15:l)和(氨基硅胶，展开溶刑为从乙酸乙酯到乙酸乙酯甲醇=15:l)纯化，以白色固体物质的形式得到4-氨基-18,20-二甲基-7-硫杂-3,5,12,15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-1(20)，2(22),3，5,17(21),18-六烯-11，16-二酮(化合物4)(17mg)。4-氨基-18,20-二甲基-7-疏杂-3，5，12,15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-l(20)，2(22),3，5,17(21),18-六烯-ll，16-二酮的理化学性状分子量385。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=386(M+H+)。)H-NMR(400MHz，二甲基亚砜d-6中)的化学位移值5:1.87-1.96(2H，m)，2.31(2H,t，J-5.6Hz),2.40(3H，s)，2.59(3H，s)，3.18-3.28(6H,m),6.59(2H，brs)7.14(lH,s),7.14(1H,s),7.70(1H，s),8.13(1H,t,J-3.9Hz),8.44(1H,t，J=4.9Hz)。[实施例2-5〗4-氨基-20,22-二甲基-7-硫杂-3.5.12,17-四氮杂三环『17.3丄12'61二十四烷-K22).2(24U,5.19(23).20-己烷-11.18-二酮(化合物5)的制备步骤1:5-{2-氨基-6-[3-(4-叔丁氧羰基氨基丁基氨基曱酰基)丙基硫烷基]嘧啶-4-基}-2,4-二甲基苯曱酸叔丁基酯的制备取实施例2-4步骤1中得到的5-[2-氨基-6-(3-羧基丙基硫烷基)嘧咬-4-基]-2，4-二甲基苯甲酸叔丁基酯(104mg,0.25,ol)、4-氨基丁基氨基甲酸叔丁基酯(94mg，0.5Ommo1)、N-羟基苯并三唑(67mg，0.5mmol)到反应容器中，进一步加入N，N-二甲基甲酰胺(2.0ml)。往该混合物中加入l-乙基-3-(3'-二曱基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(144mg，0.75mmo1)、二异丙基乙基胺(0.087m，0.50m—。将所得的混合物在室温下搅拌2.0小时。往反应液中加入饱和氯化铵水溶液后，用乙酸乙酯(100ml)萃取。将该乙酸乙酯溶液依次用1N盐酸(50ml)、水(50ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)、水(50ml)、饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤。洗涤过的乙酸乙酯溶液用无水石充酸钠(10g)干燥，过滤后将滤液减压浓缩。将所得的粗产物用硅胶柱色谦(展开溶剂为乙酸乙酯)純化，以白色固体物质的形式得到5-{2-氨基-6-[3-(4-叔丁氧羰基氨基丁基氨基甲酰基)丙基疏烷基]嘧啶-4-基}-2，4-二甲基苯曱酸叔丁基酯(H9mg)。5-(2-氨基-6-{2-[3-(叔丁氧羰基曱基氨基)丙基氨基甲酰基]乙基硫烷基}嘧啶-4-基)-2,4-二曱基苯甲酸叔丁基酯的理化学性状分子量587。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=588(M+H*)。'H-NMR(400MHz，二甲基亚砜d-6中)的化学位移值S:1.31-1.38(4H，m)，1.36(9H,s),1.53(9H，s)，1.83-1.90(2H,m),2.21(2H，t,J=6Hz),2.35(3H,s)，2.49(3H，s),2.85-2.91(2H,m)，2.97-3.03(2H,m)，3.09(2H，t，J=8Hz)，6.57(1H，s)6.71(2H,brs),6.72-6.7789(1H，m)，7.21(1H,s)，7.72(1H,s),7.78(1H，t，J=6Hz)，8,27(1H，t，J=4Hz)。步骤2:4-氨基-20，22-二甲基-7-硫杂-3，5，12,17-四氮杂三环[17.3.1.12'6]二十四烷-1(22)，2(24)，3，5，19(23),20-己烷-11，8-二酮(化合物5)的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>往上述步骤中得到的5-(2-氨基-6-{2-[3-(叔丁氧拔基甲基氨基)丙基氨基甲酰基]乙基硫烷基}嘧啶-4-基)-2，4-二甲基苯甲酸叔丁基酯(116mg、0.20mmol)的二氯甲烷(3.5ml)溶液中加入茴香醚(0.053ml，0.50mmol)和三氟乙酸(l.lml)。一边将该反应溶液从0。C緩慢升温到室温，一边搅拌8小时。将反应液在减压下浓缩，往所得的残渣中加入苯(1.5ml)并在减压下浓缩。重复该操作3次后，将所得的淡黄色油状物质溶解在N，N-二甲基曱酰胺(99ml)中。依次往该溶液中加入N-羟基苯并三唑(134mg，l.Ommol)、二异丙基乙基胺(0.34ml,2.0mmol)、l-乙基-3-(3'-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(380mg,2.0mmo1)。使所得的混合物在室温下反应14小时。将反应液在减压下浓缩，将所得的残渣用乙酸乙酯(100ml)稀释，用水(50ml)洗涤2次，然后依次用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)、水(50ml)、饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤。洗涤过的乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠(10g)干燥，过滤后将滤液减压浓缩。将所得的粗产物用硅胶柱色语(二醇硅胶(^才一少、乂i;力y'》)，展开溶剂为从乙酸乙酯到乙酸乙酯甲醇=10:l)和(氨基石圭胶(7《乂〉！J力y少)，展开溶刑为从乙酸乙酯到乙酸乙酯甲醇-25:l)纯化，以白色固体物质的形式得到4-氨基-20,22-二甲基-7-疏杂-3，5，12,17-四氮杂三环[17.3丄12'6]二十四烷-1(22),2(24)，3，5,19(23)，20-己烷-ll,18-二酮(化合物5)(40mg)。4-氨基-20，22-二甲基-7-疏杂-3，5,12，17-四氮杂三环[17.3丄12'6]二十四烷-l(22),2(24)，3,5,19(23),20-己烷-l，18-二酮的理化学性状分子量413。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=414(M+H')。'H-NMR(400MHz,二曱基亚砜d-6中)的化学位移值5:1.50-1.59(4H,m),1.84-1.94(2H，m)，2.24(2H,t，J=6Hz)，2.38(3H，s),2.49(3H,s)，2.86-2.93(2H，m)，3.04-3.09(2H,m)，3.24-3.32(2H,m),6.61(2H，brs)6.99(lH,s)，7.15(1H，s),7,62(1H,s),8.05(1H，t，J=5.9Hz),8.27(1H，t，J=5.4Hz)。[实施例2-6〗4-氨基-19,2卜二甲基-7-硫杂-3,5,11,16-四氮杂三环门6.3.1.12'61二十三烷-l(21),2(23).3.5.18(22U9-六烯-10,17-二酮(化合物6)的制备由实施例2-1步骤1中得到的5-[2-氨基-6-(2-羧基乙基硫烷基)嘧啶-4-基]-2,4-二甲基-笨曱酸叔丁基酯和市售的5-氨基丁基氨基甲酸叔丁基酯，根据实施例2-1的步骤2、3合成4-氨基-19,21-二甲基-7-硫杂-3，5，11,16-四氮杂三环[16.3丄12'6]二十三烷-1(21)，2(23),3，5,18(22)，19-六烯-10,17-二酮(化合物6)。4-氨基-19,21-二曱基-7-硫杂-3,5,11,16-四氮杂三环[16.3丄12'6]二十三烷-l(21),2(23)，3,5，18(22)，19-六烯-10,17-二酮的理化学性状分子量399。91ESI(LC/MS正离子模式)m/z=400(M+H+)。'H-画R(270MHz，二甲基亚砜d-6中)的化学位移值S:1.39-1.56(4H，m)，2.36(3H，s),2.48-2.66(5H,m)，2.99-3.09(2H，m),3.13-3.29(4H，m),6.69(2H,s)，6.75(1H，s)，7.16(1H,s)，7.43(1H，s)，8.06(1H，t,J=6Hz)，8.13(1H,t,J=6Hz)。[实施例2-7]4-氨基-9.20.22-三甲基-7-疏杂-3,5.11.17-四氮杂三环「17.3.1.12'61二十四烷-l(22).2(24).3.5、19(23).20-六烯-10,18-二酮(化合物7)的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula>由实施例1-1中得到的5-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)-2,4-二甲基笨甲酸叔丁基酯、市售的3-巯基-2-甲基丙酸、和5-氨基戊基氨基甲酸叔丁基酯，根据实施例2-1合成4-氛基-9，20，22-三甲基-7-疏杂-3,5,ll,17-四氮杂三环[17.3丄12'6]二十四烷-1(22)，2(24)，3,5，19(23)，20-六烯-10，18-二酮(化合物7)。4-氨基-9，20，22-三甲基-7-硫杂-3,5,11,17-四氮杂三环[17.3丄12'6]二十四烷-l(22),2(24),3，5,19(23),20-六烯-10,18-二酮的理化学性状分子量427。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=428(M+H"。'H-NMR(270MHz,二甲基亚砜d-6中)的化学位移值5:U4(3H,d，J=7Hz)，1.32-1.59(6H，m)，2.34(3H,s)，2.5(3H，s)，2.71-2.84(2H,m),301-3.16(1H，m),3.29-3.52(4H,m),6.70(2H,s),6.83(1H,s),7.15(1H，s),7.52(1H，s),7.90-7.98(1H,m)，8.18(H，t，J-5Hz)。[实施例2-8]4-氨基-18.20-二氯-7-硫杂-3,5,11,15-四氮杂三环「15.3丄12'61二十二烷-K20),2(22).3.5.17(21),18-六烯-10.16-二酮(化合物8)的制备步骤1:3-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基疏烷基)丙酸的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula>取市售的2-氨基-4,6-二氯嘧啶(0.79g，4.84mmo1)、3-巯基丙酸(0.43g,4.04mmo1)、碳酸铯(Ug，4.02麵o1)、N,N-二甲基甲酰胺(7.0mL)到反应容器中，在80。C下搅拌15分钟。将反应液冷却到室温后，加入乙酸乙酯、水、饱和碳酸氬钠水。分离有机层后，用饱和碳酸氢钠水溶液萃取。将各水层合并，用乙酸乙酯洗涤后，用1N盐酸将pH调至约4，将其用乙酸乙酯萃取，依次用1N盐酸、饱和食盐水洗涂。在无水疏酸钠上干燥，过滤后，将滤液减压浓缩，由此得到3-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基疏烷基)丙酸(1.44g)。3-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基硫烷基)丙酸的理化学性状分子量233。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=234，236(M+H*)'H-NMR(400MHz,二甲基亚砜d-6中)的化学位移值5:2.64(2H,t,J=6.9Hz),3.25(2H,t，J-6.9Hz),6.61(1H，s),7.17(2H，brs),12.4(1H,brs)。步骤2:{3-[3-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基疏烷基)-丙酰基氨基]-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>取上述步骤1中得到的3-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基硫烷基)丙酸(240mg)、N-羟基笨并三唑(180mg，U3mmol)到反应容器中，进一步加入N,N-二甲基曱酰胺(4.0ml)。往该溶液中加入l-乙基-3-(3'-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(255mg，1.33mmo1)、3-氨基丙基氨基甲酸叔丁基酯(155mg，0.89mmo1)、二异丙基乙基胺(0.79ml，4.52隨o1)。将所得的混合物在室温下搅拌4小时。用1N盐酸使反应停止，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯溶液依次用1N盐酸、饱和碳酸氬钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤。洗涤过的乙酸乙酯溶液用无水疏酸钠(10g)干燥，过滤后，将滤液减压浓缩，由此得到{3-[3-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基硫烷基)丙酰基氨基]丙基)氨基甲酸叔丁基酯(175mg)。{3-[3-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基疏烷基)丙酰基氨基]丙基}氨基甲酸叔丁基酯的理化学性状分子量389。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=3W,392(M+H+)。'H-NMR(400MHz,氖代氯仿中)的化学位移值5:1,44(9H,s)，1.59-1.65(2H，m),2,62(2H,t，J=7.3Hz),3.15-3.33(4H，m),3.37(2H,t，J=7.3Hz),4.85(1H,brs),5.44(2H,brs)，6.53(1H，s)，6.58(1H，brs)。步骤3:2，4-二氯-5-碘苯甲酸甲酯的制备往90%硫酸(330mL)中加入碘酸钠(4.4g)、碘(ll.lg),并在室温下搅拌8小时。在相同温度下加入市售的2，4-二氯苯甲酸(21g)并搅拌24小时。将反应液倒入水水(3L)中，滤取所析出的固体。将该固体进一步用水洗涤，在减压下干燥。通过重结晶(醋酸-水)得到2,4-二氯-5-碘笨甲酸(16.8g)。将该2,4-二氯-5-碘苯甲酸(2g)溶解在二氯甲烷(20mL)和甲醇(20mL)中，滴加三曱硅基重氮甲烷(2M,正己烷溶液)至溶液变成黄色为止。加入少量的醋酸后，将混合物在减压下浓缩。将所得的残渣用正己烷重结晶，由此以白色固体的形式得到标题的2,4-二氯-5-碘笨甲酸甲酯(2g)。2，4-二氯-5-硤苯甲酸甲酯的理化学性状分子量331。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=331,333(M+H+)'H-NMR(270MHz,DMSO-d6中)的化学位移值5:3.86(3H，s),7.91(1H,s),8.31(1H,s)。步骤4:5-{2-氨基-6-[2-(3-叔丁氧羰基氨基丙基氨基甲酰基)乙基硫烷基]嘧。定-4-基}-2，4-二氣苯甲酸甲酯的制备95取上述步骤3中得到的2,4-二氯-5-碘苯甲酸甲酯(1.54g)、醋酸钾(1.37g，14.0mmoi)、联硼酸频那醇酯(1.45g,5.6mmo1)、双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯曱烷络合物(l卯mg，0.23mmol)到反应容器中，加入无水二甲基亚砜(15ml)，将所得的混合物在80。C下搅拌2.5小时。将反应液冷却到室温后，用硅藻土过滤，将残渣依次用水、乙酸乙酯洗涤。分离有机层，并依次用水、饱和食盐水洗涤。将洗涂过的乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠干燥，过滤后，将滤液减压浓缩，以粗产物的形式得到2,4-二氯-5-(4,4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氣杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(1.42g)。将该粗产物(150mg)、上迷步骤2中得到的{3-[3-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基硫烷基)丙酰基氨基]丙基}氨基甲酸叔丁基酯(94mg,0.24mmo1)、醋酸钇(3mg,O.Olmmol)、三苯基膦(llmg,0.04mmo1)、1N碳酸氬钠水溶液(363^1)、1，2-二甲氧基乙烷(4.0ml)的混合物在8(TC下搅拌2小时。将反应液冷却到室温后，加入双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(10mg，O,Olmmol)、三笨基膦(Umg,0.04mmol)、1N碳酸氢钠水溶液(363pl),进一步将该混合物在8(TC下搅拌2小时。将反应液冷却到室温后，将反应液用乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和食盐水洗涤。将该乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠干燥，过滤后将滤液减压浓缩。将所得的粗产物用薄层色语(展开溶剂为二氯甲烷甲醇=19:l)纯化，得到5-{2-氨基-6-[2-(3-叔丁氧羰基氨基丙基氨基甲酰基)乙基硫烷基]嘧啶-4-基}-2,4-二氯苯甲酸曱酯(51mg)。5-{2-氨基-6-[2-(3-叔丁氣羰基氨基丙基氨基曱酰基)乙基硫烷基]嗜啶-4-基}-2,4-二氯笨曱酸甲酯的理化学性状分子量558。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=558,560(M+H+)。'H-NMR(400MHz,氖代氯仿中)的化学位移值S:1.44(9H,s),1.58-1.64(2H,m)，2.67(2H,t,J=7.3Hz)，3.18-3.24(2H,m)，3.27-3.30(2H,m),3.42(2H，t,J=7.3Hz),3.93(3H,s),4.95(1H,brs)，5.47(2H，brs)，6.65(1H,brs)，6.79(1H,s),7.58(1H,s)，8.09(1H，s)。步骤5:4-氨基-18,20-二氯-7-硫杂-3,5，U，15-四氮杂三环[15.3丄12，6]96二十二烷-l(20)，2(22),3，5，17(21)，18-六烯-10,16-二酮(化合物8)的制备由上迷步骤4中得到的5-{2-氨基-6-[2-(3-叔丁氧羰基氨基丙基氨基甲酰基)乙基硫烷基]嗜啶-4-基}-2,4-二氯苯甲酸甲酯，根椐实施例2-5步骤2的方法合成4-氨基-18,20-二氯-7-硫杂-3,5,n,15、四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-1(20)，2(22)，3,5,17(21),18-六烯-10,16-二酮(化合物8)。4-氨基-18,20-二氯-7-硫杂-3,5,11，15-四氮杂三环[15.3.1.12'6]二十二烷-l(20)，2(22)，3，5,17(21)，18-六烯-10,16-二酮的理化学性状分子量426。ESI(LC/MS正离子模式)m/z-426,428(M+H，)。'H-NMR(400MHz,二甲基亚砜d-6中)的化学位移值5:1.69-1.75(2H,m)，2.52-2.56(2H,m),3.16-3.24(4H,m)，3.34-3.41(2H,m),6.86(2H,brs),6.92(1H,s)，7.76(1H，s)，7.92(1H，s)，7,99(1H,brt)，8.51(1H,brt)。(S)-4-氨基-19.21-二甲基-10.17-二氣代-7-硫杂-3,5.11.16-四氮杂三环『16.3丄12'61二十三烷-1(21).2,4.6(73),18(22).19-六烯-12-甲酸甲酯(化合物62)的制备步骤1:(S)-2-[3-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基硫烷基)丙酰基氨基]-5-叔丁氧羰基氨基戊酸甲酯的制备将实施例2-8步骤1中得到的3-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基硫烷基)丙酸(2Umg,0.903mmol)溶解在二氯曱烷(5.0mL)和N，N-二甲基曱酰胺(2.0mL)的混合溶液中后，加入l-羟基苯并三唑.一水合物(139mg、0.887mmo1)、(S)-2-氨基-5-叔丁氧羰基氨基戊酸曱酯(202mg，0.822mmo1)、1-乙基-3-(3，-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(173mg，0.902mmol)和二异丙基乙基胺(0.157mL,0.901mmo1)。将所得的混合物在室温下搅拌4小时后，往反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL)萃取3次。将有机层合并后，依次用饱和氯化钠水溶液(20mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)、饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤。将洗涤过的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，将滤液在减压下浓缩。将所得的粗产物用硅胶柱色傳(展开溶剂为二氯甲烷甲醇=30:l)纯化，以白色无定形物的形式得到(S)-2-[3-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基疏烷基)丙酰基氨基]-5-叔丁氧羰基氨基戊酸曱酯(359mg)。(S)-2-[3-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基硫烷基)丙酰基氨基]-5-叔丁氧羰基氨基戊酸甲酯的理化学性状分子量461。98ESI(LC/MS正离子模式)m/z=462,464(M+H+))H-NMR(270MHz，二甲基亚砜d-6中)的化学位移值S:1.37(9H，s)，1.37-1.70(4H,m)，2.50-2.57(2H，m)，2.85-2.93(2H,m),3,20-3.40(2H，m),3,62(3H,s)，4.14-4.30(1H,m),6.59(1H,s)，6,75-6.83(1H，m),7.14(2H，s)，8.32(1H,d，J=7.3Hz)。步骤2:5-(2-氨基-6-[2-((S)-4-叔丁氧羰基氨基-l-甲氣羰基丁基氨基甲酰基)乙基硫烷基]嘧啶-4-基}-2，4-二曱基苯甲酸叔丁基酯的制备由上述步骤1中得到的(S)-2-[3-(2-氨基-6-氯嗜啶-4-基硫烷基)丙酰基氨基]-5-叔丁氧羰基氨基戊酸甲酯(100mg)和实施例1-1步骤3中得到的2,4-二曱基-5-(4，4,5，5-四甲基[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)笨甲酸叔丁基酯(76mg),根据实施例1-2步骤4的方法，用乙腈代替二甲氧基乙烷作为反应溶剂，以白色无定形物的形式得到5-{2-氨基-6-[2-((S)-4-叔丁氧羰基氨基-l-甲氧羰基丁基氨基甲酰基)乙基疏烷基]嘧啶_4-基}-2,4-二甲基笨甲酸叔丁基酯(70mg)。5-{2-氨基-6-[2-((S)-4-叔丁氧羰基氨基-l-甲氧羰基丁基氨基甲酰基)乙基硫烷基]嗜啶-4-基}-2，4-二曱基笨曱酸叔丁基酯的理化学性状分子量631。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=632(M+H*)^-NMR(400MHz,二甲基亚砜d-6中的化学位移值S:1.10-1.20(4H，m)，1.33(9H，s),1.53(9H,s),2.35(3H，s),2.51-2.63(4H,m),2.84-2.95(1H，m)，3.33-3.35(4H,m)，3.62(3H,s),4.18-4.30(1H，m),6.56(1H，s)，6.77(2H,brs)，7.21(1H，s)，7.73(1H，s),7.94(1H，brs),8.33(1H,d，J=7.6Hz)。步骤3:(8)-4-氨基-19，21-二甲基-10,17-二氧代-7-疏杂-3，5，11,16-四氮杂三环[16.3丄12'6]二十三烷-1(21)，2，4,6(23)，18(22),19-六烯-12-甲酸曱酯(化合物62)的制备由上迷步骤2中得到的5-{2-氨基-6-[2-((3)-4-叔丁氣羰基氨基-1-甲氣羰基丁基氨基甲酰基)乙基硫烷基]嘧啶-4-基}-2，4-二甲基-苯甲酸叔丁基酯(106mg)，根椐实施例2-l步骤3的方法，以白色固体物质的形式得到(S)-4-氨基-19,21-二甲基-10，17-二氧代-7-疏杂-3,5，ll，16-四氮杂三环[16.3丄12'6]二十三烷-1(21),2,4，6(23)，18(22)，19-六烯-2-甲酸甲酯(化合物62)(32mg)。(S)-4-氨基-19，21-二甲基-10，17-二氧代-7-疏杂-3，5,ll,16-四氮杂三环[16.3丄12'6]二十三烷-1(21),2,4，6(23)，18(22),19-六烯-12-甲酸曱酯的理化学性状分子量457。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=458(M+H，)'H-NMR(400MHz,二曱基亚砜d-6中的化学位移值5:1.35-1.84(4H,m),2.37(3H,s),2.50(3H，s),2.64-2.77(2H，m),3.04-3.20(2H,m)，3.28-3.43(2H，m),3.65(3H,s),4.38-4.46(1H，m),6.82(1H,s),7.18(1H,s),7.52(1H,s)，8.10(1H,t，J-6.0Hz),8.45(1H，d,J=8.2Hz)。100(S)-4-氨基-19.21-二曱基-10、17-二氣代-7-疏杂-3,5.U,16-四氮杂三环16.3.1.12'61二十三烷-1(21).2.4.6(23).18(72).19-六烯-12-甲酸〖2-羟基乙基)酰胺(化合物46〗的制备在Ot:下往实施例2-9步骤3中得到的(S)-4-氨基-19,21-二甲基-10,17-二氧代-7-硫杂-3,5，11,16-四氮杂三环[16.3.1.12'6]二十三烷-1(21),2,4，6(23),18(22),19-六烯-12-曱酸曱酉旨(30mg)的曱醇-四氢呋喃(1:10v/v，2.5mL)混合溶液中加入1N氩氧化锂水溶液(0.263mL)。将混合物搅拌10分钟后，升温到室温并搅拌1.5小时。用1N盐酸将反应液的pH调至约4，用乙酸乙酯(20mL)萃取4次。将有机层合并，用无水硫酸钠干燥。滤除无机盐后，将滤液在减压下浓缩，得到粗产物(39mg)。将所得的粗产物中的一部分(20mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(l.OmL)中，在(TC下加入2-3H-l，2,3-三唑并[4，5-b]吡咬-3-醇(7mg,0.053mmo1)、0-(7-氮杂笨并三唑-l-基)-N,N，N，,N，-四甲基脲六氟磷酸盐(20mg，0.052mmo1)、2，4,6-三甲基。比。定(MpL)、2-氨基乙醇(3pL,0.053mol)。在O"C下搅拌30分钟后，升温到室温并搅拌30分钟。将反应液在减压下浓缩，将所得的粗产物用高效液相色语(展开溶剂为A:含有0.05%三氟乙酸的乙腈，B:0.05%三氟乙酸水溶液，梯度条件为B:1%(0分钟)—1%(1分钟)—30%(7分钟)—95%(8分钟)—95%(9分钟)—1%(10分钟)，流速35mL/min，色语柱Waters,SunFirePrepC18，Spm,30x50mm)纯化，将包含目的物的流份用固相负栽(型)碳酸四烷基铵(PolymerLaboratories,PL-HC03MP-Resin)中和，以白色固体物质的形式得到(S)-4-氨基-19,21-二甲基-10，17-二氧代-7-硫杂-3,5,11,16-四氮杂三环[16.3.1.12'6]二十三烷-1(21),2,4,6(23),18(22),19-六烯-12-曱酸(2-羟基乙基)酰胺(化合物46)(7mg)。(S)-4-氨基-19，2I-二甲基-10，17-二氣代-7-硫杂-3,5，ll，16-四氮杂三环[16.3.1.12'6]二十三烷-1(21)，2,4，6(23),18(22)，19-六烯-12-曱酸(2-羟基乙基)酰胺的理化学性状分子量486。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=487(M+H+)'H-NMR(400MHz，二甲基亚砜d-6中的化学位移值S:1.34-1.78(4H,m)，2.36(3H，s)，2.50(3H,s)，2.56-2.70(1H,m)，2.70-2.82(1H,m),2.93-3.4(1H，m),3.10-3.45(7H,m)，4.33-4.40(1H,m)，4.46-4,73(1H，m)6.67(2H，s),6.81(1H，s)，7.15(1H，s)，7.52(1H,s)，7.99(1H,t,J=5.5Hz)，8.06(1H，t,J=5.7Hz)，8.14(1H，d,J-8.2Hz)。〖S)-4-氨基-19.21-二曱基-0.17-二氯代-7-疏杂-3.5.11.16-四氮杂三环[16.3.1.12>61二十三烷-1(21).2,4.6(23).18(22).19-六烯-12-甲酸(2,3-二羟基丙基)酰胺(化合物48)的制备由实施例2-9中得到的(S)-4-氨基-19,21-二甲基-10,17-二氣代-7-硫杂-3,5,11,16-四氮杂三环[16.3.1.12'6]二十三烷-1(21)，2，4，6(23),18(22)，19-六烯-12-甲酸甲酯(30mg)和3-氨基-l，2-丙二醇(5mg),根据实施例2-10的方法，以白色固体物质的形式得到(S)-4-氨基-19,21-二甲基-10,17-二氧代-7-硫杂-3,5,11,16-四氮杂三环[16,3.1.12'6]二十三烷-1(21),2，4，6(23)，18(22),19-六烯-12-甲酸(2,3-二羟102基丙基)酰胺(化合物48)(6mg)。(S)-4-氨基-19，21-二甲基-10，17-二氧代-7-硫杂-3,5，ll，16-四氮杂三环[16.3丄12'6〗二十三烷-1(21)，2,4，6(23)，18(22),19-六烯-12-甲酸(2,3-二羟基丙基)酰胺的理化学性状分子量516。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=517(M+H"'H-NMR(400MHz，二甲基亚砜d-6中的化学位移值5:1.34-1.80(4H,m),2.36(3H,s),2.50(3H，s),2.58-2.70(1H,m)，2.70-2.82(1H,s),2.92-3.08(2H,m)，3.12-3.54(7H,m)，4.36-4.42(1H，m),4.56(1H,brs),4.78(1H，brs)，6.67(2H，s),6.82(1H，s)，7.15(1H，s)，7.53(H，s),7.95(1H，t，J=5.5Hz)，8.06(1H，t,J-5.7Hz)，8,16(1H,d,J=8.2Hz)。嘧啶-4-基卜2,4-二甲基苯甲酸叔丁基酯的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula>由实施例2-1步骤1中得到的5-[2-氨基-6-(2-羧基乙基硫烷基)嘧啶-4-基]-2，4-二甲基苯甲酸叔丁基酯(2.10g),根据实施例2-1步骤2的方法，用(S)-4-氨基-2-叔丁氧羰基氨基丁酸甲酯盐酸盐(938mg)代替5-氨基戊基氨基甲酸叔丁基酯进行制备，以淡黄色无定形物的形式得到5-{2-氨基-6-[2-((S)-3-叔丁氧羰基氨基-3-甲氧狻基丙基氨基甲酰基)乙基硫烷基]嘧啶-4-基}-2,4-二甲基笨曱酸叔丁基酯(2.15g)。5-{2-氨基-6-[2-((S)-3-叔丁氧^基氨基-3-甲氧羰基丙基氨基甲酰基)乙基硫烷基]嘧啶-4-基}-2,4-二甲基苯甲酸叔丁基酯的理化学性状分子量617。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=618(M+H*)'H-NMR(300MHz,二甲基亚砜d-6中的化学位移值5:1.37(9H,s)，1.53(9H，s),1.62-1.88(2H，m)，2.34(3H，s)，2.49(3H,s),2.40-2.59(2H,m)，3.05-3.10(2H,m)，3.22-3.40(2H，m),3.61(3H，s)，3.97-4.04(1H,m)，6.55(1H，s)，6,75(2H，brs),7.20(1H，s),7.25(1H，d，J=8.0Hz),7.71(1H,s)，7.94(1H,brs)。步骤2:(5)-4-氨基-18,20-二甲基-10，16-二氧代-7-硫杂-3，5，11，15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-1(20),2(22),3，5，17(21),18-六烯-14-甲酸甲酯(化合物63)的制备由上述步骤1中得到的5-{2-氨基-6-[2-((3)-3-叔丁氧羰基氨基-3-甲氧羰基丙基氨基甲酰基)乙基硫烷基]嘧啶-4-基}-2，4-二甲基苯甲酸叔丁基酯(2.15g),根据实施例2-1步骤3的方法，以白色固体物质的形式得到(S)-4-氨基-18,20-二曱基-10,16-二氧代-7-硫杂-3,5,ll,15-四氮杂三环[15.3.1.12'6]二十二烷-1(20)，2(22)，3，5，17(21)，18-六烯-14-曱酸甲酯(化合物63)(1.23g)。(S)-4-氨基-18，20-二甲基-10,16-二氧代-7-硫杂-3,5,ll,15-四氮杂三环[15.3.1.12'6]二十二烷-1(20),2(22),3,5，17(21)，18-六烯-14-甲酸曱酯的理化学性状分子量617。ES1(LC/MS正离子模式)m/z=618(M+H*)'H-NMR(300MHz,二甲基亚砜d-6中的化学位移值5:1.82-2.01(2H,m),2.26-2.43(2H,m),2.36(3H，s)，2.57(3H,s)，2.63-2.71(1H,m)，2.80-2.90(1H,m)，2.98-3.09(H,m)，3.30-3.39(1H,m)，3.66(3H,s),4.35(1H，t，J=7.6Hz),6.65(2H，brs)，7.06(1H,s),7.16(1H,s),7.83(1H，s),8.18(1H,t，J=5.9Hz),8.71(1H，d,J-7.5Hz)。二十二烷-1(20)，2(22)，3，5,17(21)，18-六烯-14-曱酸曱酯(l.lg)溶解在甲醇(24.8mL)中后，在室温下加入1N氢氧化钠水溶液(2.7mL)。将所得的混合物在室温下搅拌6小时后，加入水(80mL)。滤出析出物，用水洗涤后，在减压下干燥，由此以白色固体物质的形式得到(S)-4-氨基-18，20-二曱基-10，16-二氧代-7-硫杂-3,5，11，15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-l(20),2(22)，3，5，17(21),18-六彿-14-甲酸(化合物64)(0.92g)。(S)-4-氨基-18,20-二甲基-10,16-二氧代-7-疏杂-3,5,U,15-四氛杂三环[15.3.1.12'6]二十二烷-1(20)，2(22)，3,5，17(21)，18-六烯-14-甲酸的理化学性状分子量429。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=430(M+H+)'H-NMR(300MHz，二甲基亚砜d-6中的化学位移值5:1,84-2.02(2H,m)，2.32-2.43(2H,m)，2.36(3H,s)，2.57(3H,s)，2.62-2.72(1H,m)，2.79-2.88(1H，m)，2.99-3.09(1H,m),3.60-3.67(1H,m),4.28(1H，t,J-7.2Hz),6.64(2H,brs)，7.07(1H，s),7.15(1H,s)，7.81(1H,s),8.16(1H，t,J=5.5Hz),8.58(1H,d,J=8,0Hz)，12.57(1H，brs)。(S)-4-氨基-18.20-二曱基-10,16-二氧代-7-疏杂-3.5,lU5-四氮杂三环15.3丄12'61二十二烷-1(20).2(22),3.5.17(21).18-六烯-14-甲酸甲基酰胺(化合物65)的制备将实施例2-13中得到的(3)-4-氨基-18,20-二甲基-10，16-二氧代-7-硫杂-3,5，1,15-四氮杂三环[15.3.1.12'6]二十二烷-1(20),2(22),3,5，17(21),18-六烯-14-甲酸(25mg，0.058mmol)和1-羟基笨并三唑(24mg，0.175mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(580nL)中。往该溶液中加入甲基胺(2.0M四氢呋喃溶液(88|liL,0.175mmol)、1-乙基-3-(3，-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(34mg，0.175mmo1)、二异丙基乙基胺(0.073mL,0.42mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌一晚。将反应液用乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水(3次)、饱和氯化钠水溶液洗涤。将洗涤过的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，将滤液在减压下浓缩。将所得的粗产物用制备硅胶薄层色谙(展开溶刑为二氟甲烷甲醇=10:1)纯化，以白色固体物质的形式得到(S)-4-氨基-18，20-二曱基-10,16-二氧代-7-硫杂-3,5,11,15-四氮杂三环[15.3.1.12'6]二十二烷-1(20),2(22)，3,5,17(21),18-六烯-14-甲酸甲基酰胺(化合物65)(7mg)。(S)-4-氨基-18，20-二曱基-10，16-二氧代-7-硫杂-3,5，ll，15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-1(20),2(22),3，5,17(21)，18-六烯-14-甲酸甲基酰胺的理化学性状分子量442。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=443(M+H+)'H-NMR(300MHz,二甲基亚砜d-6中的化学位移值5:1.71-2.00(2H，m)，2.33-3.37(5H，m),2.35(3H，s),2.57(3H，s)，2.60(3H,d,J=4.6Hz),3.50-3.58(1H,m),4.35(1H，t,J=8.1Hz),6.63(2H,brs),7.07(1H，s)，7.14(1H，s)，7.81(1H,s)，7.85(1H,q，J=4,5Hz),1078.11(1H，t，J=5.9Hz),8.46(1H，d,J=7.9Hz)。[实施例2-15]fS)-4-氨基-I8、20-二甲基-10.16-二氧代-7-疏杂-3.5.11.15-四氮杂三环『15.3.1.12'61二十二烷-1(20).2(22).3.5.17(21).18-六烯-14-甲酸〖2-甲氧基乙基)酰胺(化合物66)的制备由实施例2-13中得到的(8)-4-氨基-18，20-二曱基-10,16-二氧代-7-硫杂-3,5,11,15-四氮杂三环[15.3.1.12'6]二十二烷-1(20)，2(22)，3，5,17(2)，18-六烯-14-甲酸(25mg,0,058mmo1),根椐实施例2-14的方法，用2-甲氧基乙基胺(15pL,0.175mmol)代替甲基胺来进行制备，以白色固体物质的形式得到(S)-4-氨基-18,20-二甲基-10，16-二氧代-7-疏杂-3，5，U，15-四氮杂三环[15.3.1.12'6]二十二烷-1(20),2(22)，3,5,17(21),18-六烯-14-甲酸(2-甲氧基乙基)酰胺(化合物66)(16mg)。(S)-4-氨基-18,20-二甲基-10，16-二氧代-7-硫杂-3，5，ll,15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-1(20)，2(22),3,5,17(21),18-六烯-14-曱酸(2-甲氧基乙基)酰胺的理化学性状分子量486。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=487(M+H+)'H-NMR(300MHz，二曱基亚砜d-6中的化学位移值8:1.72-1.99(2H,m),2,33-2.47(1H,m),2,35(3H,s),2.57(3H,s)，2,54-2.69(1H，m),2.78-2.88(1H，m)，3.02-3.36(6H,m),3.24(3H，s),3.52-3.60(1H，m)，4.35(1H,t,J=8.4Hz)，6.64(2H,brs),7.06(1H,s)，7.14(1H,s)，7.81(1H，s),7.91(1H,t,J-5.7Hz),8.12(1H，t,J=5.7Hz)，8.46(1H，d，J=8.0Hz)。〖S)-4-氨基-18.20-二甲基-10.16-二氯代-7-疏杂-3.5,11.15-四氮杂三环『15.3丄12'61二十二烷-1(20).2(22),3,5.17(21).18-六烯-14-甲酸二甲基酰胺(化合物67)的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage109</formula>由实施例2-13中得到的(3)-4-氨基-18,20-二甲基-10,16-二氧代-7-硫杂-3，5，11，15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-1(20)，2(22),3，5，17(21),18-六烯-14-曱酸(25mg,0.058mmo1)，根据实施例2-14的方法，用二甲基胺(2.0M四氮呋喃溶液，88pL,0.175mmo1)代替甲基胺来进行制备，以白色固体物质的形式得到(S)-4-氨基-18,20-二甲基-10，16-二氧代-7-硫杂-3，5，11,15-四氮杂三环[5.3丄12'6]二十二烷-1(20),2(22),3，5，17(21)，18-六烯-14-甲酸二甲基酰胺(化合物67)(12mg)。(S)-4-氨基-18，20-二甲基-10，16-二氣代-7-硫杂-3，5，ll，15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-1(20),2(22),3,5，17(21)，18-六烯-14-甲酸二甲基酰胺的理化学性状分子量456。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=457(M+H*)'H-NMR(300MHz,二曱基亚砜d-6中的化学位移值5:1.65-1.94(2H,m),2.29-3.41(5H,m)，2.32(3H，s),2.57(3H,s)，2.84(3H,s)，3.10(3H，s),3.59-3.68(1H,m)，4.71(1H,t，J=8.6Hz)，6.63(2H，brs)，7.10(1H，s),7.13(1H,s)，7.83(1H，s),8.11(1H,t，J-5.5Hz)，8.55(1H,d,J=7.7Hz)。(S)-4-氨基-14-羟基曱基-18,20-二甲基-7-硫杂-3.5,ll,15-四氩杂三环『15.3.1.12'61二十二烷-1(20).2(22).3.5.17(21).18-六烯-10.16-二酮r化合物68)的制备将实施例2-13中得到的(S)-4-氨基-18，20-二甲基-10,16-二氧代-7.硫杂-3，5，11，15-四氮杂三环[15.3丄12'6二十二烷-1(20)，2(22),3，5,17(21)，18-六烯-14-甲酸(550mg，1.28mmol)溶解在四氢呋喃(13mL)和甲醇(1.5mL)的混合液中。在室温下往该溶液中加入氯曱酸异丁酯(250pL,1.92mmol)和N-甲基吗啉(MlpL，1.28mmo1)。将该混合物在室温下搅拌l小时后，冷却到0。C,加入硼氢化钠(97mg,2.56mniol)水(1.5mL)溶液。将混合物升温到室温后，用乙酸乙酯稀释。将该溶液依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤。洗涤过的乙酸乙酯溶液用无水疏酸钠干燥，过滤后将滤液减压浓缩。将所得的粗产物用硅胶柱色谱(展开溶剂为二氯甲烷甲醇=10:l)纯化，以白色固体物质的形式得到(S)-4-氨基-14-羟基甲基-18，20-二甲基-7-硫杂-3，5，ll，15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-1(20),2(22),3，5，17(21)，18-六烯-10,16-二酮(化合物68)(205mg)。(S)-4-氨基-14-羟基甲基-18，20-二甲基-7-硫杂-3,5,ll,15-四氮杂三环[15.3.1.12'6]二十二烷-1(20)，2(22)，3，5,17(21)，18-六烯-10，16-二酮的理化学性状分子量415。110ESI(LC/MS正离子模式)m/z=416(M+H*)^-NMR(300MHz，二甲基亚砜d-6中的化学位移值5:1.69-1.89(2H,m),2.27-2.77(3H,m)，2.37(3H，s),2.57(3H，s),3.07-3.60(3H,m)，3.16(1H,d，J-4.8Hz),3.83-3.93(1H,m)，4,77(1H,t，J=5.6Hz),6.64(2H,brs),6.96(1H，s)，7.13(1H,s)，7.71(1H,s)，8.02(1H,d,J=8.8Hz),8.06(1H,t,J=5.5Hz)。-2,4-二甲基笨甲酸叔丁基酯，根据实施例2-1的方法，用(R)-2-氨基-4-叔丁氧羰基氨基丁酸甲酯盐酸盐代替5-氨基戊基氨基甲酸叔丁基酯来进行制备，以白色固体物质的形式得到(R)-4-氨基-18,20-二曱基-10,16-二氣代-7-疏杂-3，5，11,15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-1(20),2，4,6(22)，17(21)，18-六烯-12-甲酸甲酉旨(化合物69)(10mg)。(R)-4-氨基-18,20-二甲基-10，16-二氧代-7-疏杂-3，5，ll，15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-1(20),2，4，6(22),17(21)，18-六烯-12-甲酸甲酯的理化学性状分子量443。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=444(M+IT)'H-NMR(300MHz,二曱基亚砜d-6中的化学位移值5:1.83-2.02(m，2H)，2.26-2.43(m,1H),2.36(3H,s),2.57(3H，s),2.63-2.73(1H，m),2.80-2.88(1H,m),2.99-3.09(1H,m)，3.33-3.39(1H，m),3.62-3.72(1H,m)，3.66(3H,s),4.35(1H，t,J=7.6Hz),6.65(2H，brs)，7.06(1H,s),7.16(1H,s)，7.83(1H,s)，8.18(1H，t,J=5,lHz),8,71(1H,d,J-7.1Hz)。0-4-氨基-18,20-二甲基-12-(吗啉-4-羰基)-7-硫杂-3.5,lU5-四氮杂三环门5.3丄12'61二十二烷-1(20).2.4,6(22),17(21、,18-六烯-10,16-二酮(化合物70)的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage112</formula>步骤1:[(S)-3-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-4-吗啉-4-基-4-氧代丁基]氨基甲酸叔丁基酯的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage112</formula>将(S)-4-叔丁氧羰基氨基-2.(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)丁酸(150mg,0.341mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(l.OmL)中，在室温下加入2-3H-l,2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-醇(51mg，0.377mmo1)、0-(7-氮杂苯并三唑-l-基)-N,N，N，,N，-四甲基脲六氟磷酸盐(H8mg,〔:〕吗啉(45^L,0.512mol)。将混合物在室温下搅拌16小时后，加入饱和氣化钠溶液(20mL)停止反应。用乙酸乙酯(20mL)萃取3次。将乙酸乙酯萃取溶液合并，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)、饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤。洗涤过的乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠干燥，过滤后，将滤液在减压下浓缩。将所得的粗产物用硅胶柱色语(展开溶刑为正己烷乙酸乙酯=1:1)纯化，以白色无定形物的形式得到[(S)-3-(9H-芴-9-基甲氣羰基氨基)-4-吗啉-4-基-4-氣代丁基]氨基甲酸叔丁基酯(172.2mg)。氨基甲酸叔丁基酯的理化学性状分子量509。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=510(M+H'),保留时间2.67分(展开溶剂为A:含有0.05%三氟乙酸的乙腈，B:0.05%三氟乙酸水溶液，B:10%(0分钟)—95%(3.5分钟)—10%(4.5分钟)，流速4mL/min,色傳柱WatersSunfireCl8,5pm,4.6x50mm)步骤2:((S)-3-氨基-4-吗啉-4-基-4-氧代丁基)氨基甲酸叔丁基酯的制备将上迷步骤1中得到的[(S)-3-(9H-芴-9-基甲氧锬基氨基)-4-吗啉一4-基-4-氧代丁基]氨基甲酸叔丁基酯(172mg，0.338mol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中，加入哌啶(84pL)。将该溶液在室温下搅拌30分钟后，将溶剂在减压下浓缩。将所得的粗产物用硅胶柱色语(展开溶剂为二氯甲烷甲醇=20:l)純化，以无色油状物质的形式得到((S)-3-氨基-4-吗啉-4-基-4-氧代丁基)氨基甲酸叔丁基酯(95mg)。((S)-3-氨基-4-吗啉-4-基-4-氧代丁基)氨基甲酸叔丁基酯的理化学性状分子量287。ESI(LC/MS正离子模式)m/z-288(M+H')'H-NMR(400MHz,二甲基亚砜d-6中的化学位移值S:1.31-1.42(10H,m)，1.58-1.70(1H,m)，3.02(2H,dd,J-12.8Hz，6.4Hz)，3.40-3.60(8H,m)，3'69(1H,dd,J=8.7Hz，4.1Hz)，6.85(1H，brs)。步骤3:5-(2-氨基-6-{2-[(S)-3-叔丁氧羰基氨基小(吗啉-4-羰基)丙基氨基曱酰基]乙基硫烷基}嘧啶-4-基)-2,4-二甲基苯甲酸叔丁基酯的制备在室温下往上迷步骤2中得到的((S)-3-氨基-4-吗啉-4-基-4-氧代丁基)氨基曱酸叔丁基酯(44mg)和实施例2-1步骤1中得到的5-[2-氨基-6-(2-羧基乙基硫烷基)嘧啶-4-基]-2,4-二曱基苯甲酸叔丁基酯(50.3mg)的N，N-二甲基甲酰胺(l.OmL)中加入0-(7-氮杂苯并三唑-卜基)-N,N,N，,N，-四甲基脲六氟磷酸盐(58mg,0.149mmo1)、二异丙基乙基胺(43pL,0.247mmo1)。将反应液搅拌16小时后，在减压下浓缩，将所得的粗产物用硅胶柱色谱(展开溶剂为二氯甲烷甲醇=30:1)純化，以淡黄色油状物质的形式得到5-(2-氨基-6-{2-[(S)-3-叔丁氧羰基氨基-l-(吗啉-4-羰基)丙基氨基曱酰基]乙基硫烷基}嘧啶-4-基)-2,4-二甲基苯曱酸叔丁基酯(84mg)。5-(2-氨基-6-{2-[(S)-3-叔丁氧羰基氨基小(吗啉-4-羰基)丙基氨基甲酰基]乙基硫烷基}嘧啶-4-基)-2,4-二甲基苯甲酸叔丁基酯的理化学性状114分子量672。ESI(LC/MS正离子模式)m/z-673(M+H+)'H-NMR(400MHz,二甲基亚砜d-6中的化学位移值8:1.36(9H,s)，1.55-1.61(10H,m)，1.74-1.85(1H，m),2.35(3H，s),2.50(3H,s)，2.53-2.60(1H,m)，2.84-3.00(IH，m)，3.24-3.62(12H，m),4.64-4.78(1H,m)，6,56(1H，s),6.76(2H，s)，7.21(1H,s),7.72(1H，s),8.30(H，d，J=8.2Hz)。步骤4:(S)-4-氨基-18,20-二甲基-12-(吗啉-4-羰基)-7-硫杂-3，5，11，15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-1(20),2，4,6(22)，17(21)，18-六烯-10，16-二酮(化合物70)的制备将上述步骤3中得到的5-(2-氨基-6-{2-[(S)-3-叔丁氣羰基氨基-l-(吗啉_4-羰基)丙基氨基曱酰基]乙基硫烷基}嘧啶-4-基)-2,4-二甲基苯甲酸叔丁基酯(79mg)溶解在二氯甲烷(1.5mL)中，在室温下加入三氟乙酸(0.5mL)。将反应液搅拌2小时后，在减压下浓缩。往所得的残渣中加入甲笨(3mL)并在减压下浓缩。将所得的淡黄色油状物质溶解在N,N-二曱基甲酰胺(29mL)和四氢呋喃(29mL)中，在室温下加入0-(7-氮杂笨并三唑-l-基)-N,N,N，，N，-四甲基脲六氟磷酸盐(55.8mg,0.142mmo1)、二异丙基乙基胺(0.102mL)。将反应液搅拌1小时后，往反应液中加入水(20mL),在减压下浓缩。往所得的残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL),用乙酸乙酯(30mL)萃取2次。将乙酸乙酯溶液用饱和氯化钠水溶液(20mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤2次。洗涂过的乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠干燥，过滤后将滤液减压浓ft、0一115缩。将所得的粗产物用高效液相色谱(展开溶剂为A:含有0.05%三氟乙酸的乙腈，梯度条件为B:0.05%三氟乙酸水溶液，B:1%(0分钟)—1%(1分钟)—30%(7分钟)—95%(8分钟)—95%(9分钟)—1%(10分钟)，流速35mL/min,色谗柱WatersSunFirePr印C18，5pm，30x50mm)纯化，将包含目的物的流份用固相负栽(型)碳酸四烷基铵(PolymerLaboratories,PL-HCO3MP-Resin)中和，以白色固体物质的形式得到(3)-4-氨基-18，20-二曱基-12-(吗啉-4-羰基)-7-硫杂-3，5,1，5-四氮杂三环[15,3.1.12'6]二十二烷-1(20),2，4，6(22)，7(21),18-六烯-0,16-二酮(化合物70)(37mg)。(3)-4-氨基-18,20-二甲基-2-(吗啉-4-羰基)-7-疏杂-3，5，n,15-四氮杂三环[15.3..12勺二十二烷-1(20)，2,4,6(22)，17(21),18-六烯-10，16-二酮的理化学性状分子量498。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=499(M+H+)'H-NMR(400MHz,二甲基亚砜d-6中的化学位移值5:1.75-1.90(2H，m)，2.39(3H，s)，2.57(3H,s),2.78-3.07(2H，m)，3.14-3.70(12H，m),4.72-4.80(1H,in)，6.66(2H，s),6.91(1H，s)，7.13(1H,s)，7.74(1H，s)，8.30(1H，t,J=5.7Hz),8.43(1H，d,J=7.8Hz)。(SV4-氨基-18.20-二曱基-12-吗啉-4-基甲基-7-疏杂-3.5.11.15-四氮杂三环[15.3丄12'61二十二烷-1〖20),2(72).3.5.17〖2).18-六烯-10.16-二酮(化合物71)的制备步骤l:[(S)-3-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-4-轻基丁基]氨基甲酸叔丁基酯的制备将(S)-4-叔丁氧羰基氨基-2.(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)丁酸(493mg,1.12mmol)溶解在四氪呋喃(lmL)中，在-15。C下加入氯曱酸异丁酯(0.15mL,l.Mmmol)和N-甲基吗啉(0.125mL,U5mmo1)。搅拌1小时后，过滤析出物。用四氩呋喃(7mL)洗涤析出物，将滤液冷却到-15。C，滴加硼氬化钠(127mg,3.36mmol)的水溶液(4mL)。搅拌30分钟后，加入水(25mL)，用乙酸乙酯(20mL)萃取3次。将乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠干燥，过滤后，将滤液在减压下浓缩。将所得的粗产物用硅胶柱色谱(展开溶剂为二氯甲烷甲醇=50:l)純化，以无色油状物质的形式得到[(S)-3-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-4-羟基丁基]氨基曱酸叔丁基酯(411mg)。氛基甲酸叔丁基酯的理化学性状分子量426。ESI(LC/MS正离子模式)m/z-427(M+H*)117'H-NMR(400MHz，二甲基亚砜d-6中的化学位移值S:1.30-1.46(10H,m)，1.61-1.73(1H,m),2.80-3.06(2H，m)，3.23-3.46(3H,m)，4.18-4.36(3H，m)，4.65(1H，t,J-5.3Hz),6.70(1H，d，J-10.0Hz)，7.08(1H,d,J=8.2Hz)，7.33(2H,t,J=7.6Hz),7.42(2H,t,J-7.3Hz)，7.69-7,74(2H,m)，7.89(2H，d，J-7.8Hz)。步骤2:((S)-3-氨基-4-吗啉-4-基丁基)氨基曱酸叔丁基酯的制备、o将上迷步骤1中得到的[(S)-3-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-4-轻基丁基]氨基甲酸叔丁基酯(128mg，0.301mmol)溶解在二氯甲烷(2.0mL)中后，在(TC下加入甲磺酰氯(35pL，0.452mmol)和三乙胺(84pL,0.603mmo1)。搅拌1小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)和水(15mL)。将该溶液用二氯甲烷(20mL)萃取3次后，将合并的二氯曱烷溶液依次用饱和氯化钠水溶液、0.1N盐酸、饱和氯化钠水溶液洗涤。洗涤过的二氯甲烷溶液用无水硫酸钠干燥，过滤后将滤液减压浓缩。将所得的粗产物溶解在四氢呋喃(2,0mL)中，加入吗啉(105pL，1.21mmol)并在65。C加热16小时。往反应液中加入水(5mL)和1N盐酸(lmL),用乙酸乙酯(5mL)洗涂。往洗涤水溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，用乙酸乙酯(25mL)萃取3次、用二氯曱烷(25mL)萃取3次。乙酸乙酯-二氯甲烷溶液用无水硫酸钠干燥，过滤后，将滤液在减压下浓缩，以无色油状物质的形式得到((S)-3-氨基-4-吗啉-4-基丁基)氨基曱酸叔丁基酯(24mg)。((S)-3-氨基-4-吗啉-4-基丁基)氨基甲酸叔丁基酯的理化学性状分子量273。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=274(M+H')'H-NMR(400MHz,二甲基亚砜d-6中的化学位移值5:1.10-1.60(IIH，m)，2.09(2H，d,J=7.0Hz)，2.23-2.43(4H，m)，2.74-3.08(3H，118m),3.52-3.60(4H，m)，6.80-6.85(1H,m)。步骤3:5-{2-氨基-6-[2-((S)-3-叔丁氧羰基氨基-l-吗啉-4-基甲基丙基氨基曱酰基)乙基硫烷基]嘧啶-4-基}-2,4-二甲基-苯甲酸叔丁基酯的制备由上述步骤2中得到的((S)-3-氨基-4-吗啉-4-基丁基)氨基甲酸叔丁基酯(23mg)和实施例2-1步骤1中得到的5-[2-氨基-6-(2-羧基乙基硫烷基)嘧啶-4-基]-2，4-二甲基苯甲酸叔丁基酯(33mg)，根据实施例2-19步骤3的方法进行制备，得到5-{2-氨基-6-[2-((S)-3-叔丁氧叛基氨基小吗啉-4-基甲基丙基氨基甲酰基)乙基疏烷基]嘧啶-4-基卜2,4-二曱基苯甲酸叔丁基酯(49mg)。5-{2-氨基-6-[2-((S)-3-叔丁氧羰基氨基-l-吗啉-4-基甲基丙基氨基甲酰基)乙基硫烷基]嘧啶-4-基}-2，4-二甲基苯甲酸叔丁基酯的理化学性状分子量658。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=659(M+FT)!H-NMR(400MHz，二曱基亚砜d-6中的化学位移值5:1.18-1.40(10H,m)，1.53(9H，s),1.60-1.72(1H，s)，2.16-2.56(9H,m),2,49(3H,s),2.78-2.90(1H,m)，2.95-3,08(1H,m)，3.24-3.40(4H,m),3.48-3.56(4H,m)，3.86-3.96(1H，m)，6.56(1H，s),6.67(1H,brs),6.76(2H,s),7.21(1H,s)，7.72(1H，s)7.74(lH,d，J=8.7Hz)。步骤4:(S)-4-氨基-18,20-二甲基-12-吗啉-4-基甲基-7-硫杂-3，5,11,15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-1(20)，2(22)，3，5，17(21),18-六119烯-10，16曙二酮(化合物71)的制备将上迷步骤3中得到的5-{2-氨基-6-[2-((S)-3-叔丁氧羰基氨基小吗啉_4-基甲基丙基氨基甲酰基)乙基疏烷基]嘧啶-4-基}-2,4-二甲基苯甲酸叔丁基酯(47mg),根椐实施例2-19步骤4的方法进行制备，得到(S)-4-氨基-18,20-二甲基-12-吗啉-4-基甲基-7-疏杂-3，5，n,15-四氮杂三环[15.3.1.2勺二十二烷-1(20),2(22)，3，5,17(21),18-六烯-10,16-二酮(化合物71)(19mg)。(S)-4-氨基-18,20-二甲基-12-吗啉-4-基曱基-7-硫杂-3，5,U,15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-1(20)，2(22)，3，5，17(21)，18-六烯-10，16-二酮的理化学性状分子量484。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=485(M+H*)'H-画R(400MHz,二甲基亚砜d-6中的化学位移值5:1.52-1.65(1H,m)，1.88-1.98(1H,m),2.12-2,25(2H,m),2.28-2.62(11H,m)，2.70(1H,t,J=12.8Hz),2.96-3.03(2H,m),3,44(1H,t,J=12.1Hz)，3.50-3.62(4H，m),3.69(1H，dd，J-12.8,6.4Hz),3.95(1H,t,J=7.1Hz),6.65(2H，s)，6.99(1H,s),7.13(1H，s),7.67(1H,s),7.85(1H,d,J=8.2Hz),8.29(1H,t，J-5.5Hz)。4-氨基-18.20-二甲基-11-(2-吗啉-4-基乙基V7-硫杂-3.5,n、15-四氮杂三环卩5.3丄12'61二十二烷-1〖20),2,4,6〖22),17〖21),18-六烯-10,16-二酮(化合物36〗的制备步骤1:[3-(2-吗啉-4-基乙基氨基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯的制备将(3-羟基丙基)氨基甲酸叔丁基酯(l.Og,5.71mmol)溶解在二氯甲烷(13mL)中，在0。C下加入甲磺酰氯(2.2mL,28.4mmol)和三乙胺(4.0niL，28.7mmo1)。升温到室温并搅拌l小时后，在0。C下往反应液中加入15%氬氧化钠水溶液(5.3mL)。将有机层分离，用饱和氯化钠水溶液洗涤。将该溶液用无水石危酸钠干燥，过滤后，将滤液在减压下浓缩。将所得的粗产物(482mg，1.90mmol)溶解在无水乙騎(3.0mL)中，加入N-(2-氨基乙基)吗啉(0.991mL，7.61mmo1)，在75。C下加热18小时。将溶剂减压浓缩后，将所得的残渣溶解在二氯甲烷(30mL)中。往该溶液中加入水(20mL)，将有机层分离后，将水层用乙酸乙酯(80mL)萃取3次。二氯甲烷萃取液用饱和碳酸钠溶液(20mL)洗涂后，与乙酸乙酯萃取液合并。将所得的溶液用无水硫酸钠千燥，过滤后，将滤液在减压下浓缩。将所得的粗产物用硅胶柱色语(展开溶剂为二氯甲烷甲醇28%氨水=89:10:l)纯化，以无色油状物质的形式得到3-(2-吗啉-4-基乙基氨基)丙基)氨基甲酸叔丁基酯(200mg)。氨基甲酸叔丁基酯的理化学性状121分子量287。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=288(M+'H-NMR(270MHz，二甲基亚砜d-6中的化学位移值S:1.30-1.55(UH，m)，2.28-2.61(8H，m)，2.94(2H，q,J-6.5Hz)，3.32(2H,brs),3.55(4H,t,J=4.6Hz)，6.75-6,83(H，m)。步骤2:{3-[[3-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基疏烷基)丙酰基](2-吗啉-4-基乙基)氨基]丙基}氨基曱酸叔丁基酯的制备方法将实施例2-8步骤1中得到的3-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基硫烷基)丙酸(180mg)和上述步骤1中得到的[3-(2-吗啉-4-基乙基氨基)丙基]氨基曱酸叔丁基酯(201mg)，根据实施例2-9步骤1的方法进行制备，得到{3-[[3-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基硫烷基)丙酰基](2-吗啉-4-基乙基)氨基]丙基)氨基曱酸叔丁基酯(299mg)。{3-[[3-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基硫烷基)丙酰基](2-吗啉-4-基乙基)氨基]丙基}氨基甲酸叔丁基酯的理化学性状分子量503。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=503,505(M+H+)'H-NMR(400MHz，二甲基亚砜d-6中的化学位移值5:1.31(9H,s),1.53-1.65(2H,m),2.32-2.41(6H，m),2.65-2.95(4H,m),3.20-3.38(6H,m)，3.48-3.57(4H，m),6.50(1H,s),6.81(1H,brs)，7.15(2H,s)。步骤3:5-(2-氨基-6-{2-[(3-叔丁氧羰基氨基丙基)(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基]乙基疏烷基}嘧啶-4-基)-2,4-二甲基苯甲酸叔丁基酯的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage123</formula>由上迷步骤2中得到的{3-[[3-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基硫烷基)丙酰基〗(2-吗啉-4-基乙基)氨基]丙基}氨基甲酸叔丁基酯(106mg)和实施例1-1步骤3中得到的2,4-二甲基-5-(4，4,5，5-四甲基[1,3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸叔丁基酯(53mg),根据实施例2-9步骤2的方法，得到5-(2-氨基-6-{2-[(3-叔丁氧羰基氨基丙基)(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基]乙基硫烷基}嘧啶-4-基)-2，4-二甲基苯甲酸叔丁基酯(75mg)。5-(2-氨基-6-{2-[(3-叔丁氧羰基氨基丙基)(2-吗啉-4-基乙基)氨基曱酰基]乙基硫烷基}嘧啶-4-基)-2，4-二甲基苯甲酸叔丁基酯的理化学性状分子量672。ES1(LC/MS正离子模式)m/z-673(M+H*))H-NMR(400MHz,二甲基亚砜d-6中的化学位移值S:L36(9H,s),1.49-1.67(UH,m)，2.29-2.40(9H，m),2.49(3H，s),2.68-2.96(4H，m),3.22-3.40(6H，m),3,46-3.57(4H，m),6.55(1H,s)，6.70-6.86(3H，m),7.21(1H,s)，7.72(1H，s)。步骤4:4-氨基-18,20-二甲基-11-(2-吗啉-4-基乙基)-7-硫杂-3，5，11，15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-1(20),2，4，6(22)，17(21),18-六烯-10，16-二酮(化合物36)的制备由上述步骤3中得到的5-(2-氨基-6-{2-[(3-叔丁氧羰基氨基丙基)(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基]乙基硫烷基)嘧啶-4-基)-2,4-二甲基苯曱酸叔丁基酯(281!^)，根椐实施例2-16步骤4的方法，得到4-氨基-18，20-二曱基-ll-(2-吗啉-4-基乙基)-7-硫杂-3，5，11,15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷丽1(20),2,4，6(22)，17(21)，18國六烯-10,16-二酮(化合物36)(10mg)。4-氨基-18，20-二甲基-11-(2-吗啉-4-基乙基)-7-硫杂-3,5，ll,15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-1(20)，2，4，6(22),17(21)，18-六烯-10，16-二酮的理化学性状分子量498ES!(LC/MS正离子模式)m/z=499(M+H+)'H-NMR(500MHz,150。C,)二甲基亚砜d-6中的化学位移值5:1.83-1.90(2H，m)，2.48-2.49(4H,m),2.48-2.52(5H，m)，2.59(3H，s),2,98(2H,t，J-7.0Hz)，3.31-3.36(4H,m)，3.45(2H，t,J=7.0Hz)，3.51(2H，t,J-7.5Hz),3.54-3,58(4H,m),6.00(2H，s),7.M(2H,s),7.65(1H,rs)，7.75(1H，brs)。甲基氨基}丙基)氨基甲酸叔丁基酯的制备由(3-羟基丙基)氨基曱酸叔丁基酯(473mg)，根据实施例2-21步骤的方法，用甲基胺盐酸盐代替N-(2-氨基乙基)吗啉，得到(3-曱基氨基丙基)氨基甲酸叔丁基酯。由该(3-甲基氨基丙基)氨基甲酸叔丁基酯和实施例2-8步骤1中得到的3-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基疏烷基)丙酸(161mg)，根椐实施例2-9步骤1的方法进行制备，得到(3-{[3-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基硫烷基)丙酰基]甲基氨基}丙基)氨基甲酸叔丁基酯(139mg)。(3-{[3-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基疏烷基)丙酰基]甲基氛基}丙基)氨基甲酸叔丁基酯的理化学性状分子量403。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=404，406(M+H+)'H-NMR(400MHz，二甲基亚砜d-6中的化学位移值S:1.37(9H，s)，1.50-1.65(2H,m)，2.66-2.75(2H，m)，2.78-2.81(1H,m),2.85-2.94(4H,m),3.20-3.32(4H，m),6.58(1H，s)，6.70-6,90(1H，m)，7.13(2H,brs)。步骤2:5-(2-氨基-6-{2-[(3-叔丁氧羰基氨基丙基)甲基氨基甲酰基]125乙基硫烷基)嘧啶-4-基)-2,4-二曱基苯甲酸叔丁基酯的制备由上述步骤l中得到的(3-{[3-(2-氨基-6-氯嗜咬-4-基硫烷基)丙酰基]甲基氨基}丙基)氨基曱酸叔丁基酯(70mg)和实施例卜l步骤3中得到的2,4-二甲基-5-(4，4,5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸叔丁基酯(61mg),根据实施例2-9步骤2的方法，得到5-(2-氨基-6-{2-[(3-叔丁氧狻基氨基丙基)曱基氨基甲酰基]乙基硫烷基}嘧啶-4-基)-2，4-二曱基苯甲酸叔丁基酯(41mg)。5-(2-氨基-6-{2-[(3-叔丁氧羰基氨基丙基)甲基氨基甲酰基]乙基硫烷基}嘧啶-4-基)-2，4-二甲基苯甲酸叔丁基酯的理化学性状分子量573。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=574(M+FT)'H-NMR(400MHz，二甲基亚砜d-6中的化学位移值3:1.36(9H，s)，1.50-1.66(1H，m),2.35(3H,s),2.49(3H，s)，2.69-2,77(2H,m)，2.80(1H,s)，2.85-2.94(4H，m)，3.20-3.30(4H，m),6.55(1H，s),6,68-6.90(3H,m)，7.21(1H,s),7.72(1H，s)。步骤3:4-氨基-ll，18，20-三甲基-7-硫杂-3，5，U，15-四氮杂三环[15,3丄12'6]二十二烷-1(20)，2,4，6(22)，17(21),18-六烯-10，16陽二酮(化合物32)的制备126由上迷步骤2中得到的5-(2-氨基-6-(2-[(3-叔丁氧羰基氨基丙基)甲基氨基曱酰基]乙基疏烷基)嘧啶-4-基)-2，4-二甲基笨甲酸叔丁基酯(50mg),根据实施例2-16步骤4的方法，得到4-氨基-ll,18,20-三甲基-7-硫杂-3,5,11,15-四氮杂三环[15,3.1.12'6]二十二烷-1(20),2，4,6(22),17(21)，18-六烯-10，16-二酮(化合物32)(11mg)。4-氨基-11，18,20-三甲基-7-疏杂-3,5,11，15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-l(20),2，4，6(22)，17(21)，18-六烯-10，16-二酮的理化学性状分子量399。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=400(M+H*)'H-NMR(500MHz，150。C，)二甲基亚砜d-6中的化学位移值S:1.73-1.78(2H,m)，2.50(3H,s),2.59(3H,s)，2.80-2.88(5H,m),3.17-3.28(4H,m)，3,49(2H,t,J=7.0Hz)，6.00(2H,s),7.08(1H,brs)，7,13(1H,s),7.60(1H,s),7.71(1H，1H，brs)。氨基甲酸叔丁基酯的制备由(3-羟基丙基)氨基甲酸叔丁基酯(518mg)，根椐实施例2-21步骤1的方法，用2-氨基乙醇(0.49mL)代替N-(2-氨基乙基)吗啉进行制备，以无色油状物质的形式得到[3-(2-羟基乙基氨基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯(264mg)。氨基甲酸叔丁基酯的理化学性状分子量218。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=219(M+H+)'H-NMR(270MHz,二甲基亚砜d-6中的化学位移值S:1.37(9H,s),1.42-1.55(2H,m),2.44-2.56(4H，m)，2.94(2H,q，J=6.4Hz)，3.42(2H，t，J=5.8Hz)，4.44(1H,brs)，6.78(1H,t，J=10.0Hz)。步骤2:{3-[[3-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基硫烷基)丙酰基](2-羟基乙基)氨基]丙基}氨基甲酸叔丁基酯的制备128由实施例2-8步骤1中得到的3-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基硫烷基)丙酸(213mg)和上述步骤1中得到的[3-(2-羟基乙基氨基)丙基]氨基曱酸叔丁基酯(179mg),根椐实施例2-9步骤1的方法，得到{3-[[3-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基疏烷基)丙酰基](2-羟基乙基)氨基]丙基}氨基甲酸叔丁基酯(280mg)。{3-[[3-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基疏烷基)丙酰基](2-羟基乙基)氨基]丙基}氨基甲酸叔丁基酯的理化学性状分子量433。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=434，436(M+H+)'H-NMR(400MHz,二甲基亚砜d-6中的化学位移值5:1.36(9H,s)，1.50-1.65(2H,m)，2.65-2.98(4H,m)，3.22-3.34(6H，m),3.42-3.51(2H，m),4.63-4.88(H，m),6.58(2H,s),6.71-6.88(1H,m)，7.13(1H，s)。步骤3:5-(2-氨基-6-{2-[(3-叔丁氧羰基氨基丙基)-(2-羟基乙基)氨基甲酰基]乙基硫烷基}嘧啶-4-基)-2，4-二甲基苯甲酸叔丁基酯的制备由上述步骤2中得到的{3-[[3-(2-氨基-6-氯嗜啶-4-基硫烷基)丙酰基〗(2-羟基乙基)氨基]丙基}氨基甲酸叔丁基酯(78mg)和实施例1-1步骤3中得到的2，4-二甲基-5-(4,4,5，5-四甲基[1，3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)笨甲酸叔丁基酯(63mg),根据实施例2-9步骤2的方法，以白色固体物质的形式得到5-(2-氨基-6-{2-[(3-叔丁氧羰基氨基丙基)(2-羟基乙基)氨基甲酰基]乙基硫烷基}嘧啶-4-基)-2，4-二甲基苯甲酸叔丁基酯(60mg)。5-(2-氨基-6-{2-[(3-叔丁氧叛基氨基丙基)(2-羟基乙基)氨基甲酰基]乙基硫烷基}嘧啶-4-基)-2，4-二甲基笨甲酸叔丁基酯的理化学性状分子量603。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=604(M+H+)'H-NMR(400MHz，二曱基亚砜d-6中的化学位移值S:1.32-1.40(9H,m),1.51-1.65(11H,m),2.34(3H,s)，2.49(3H,s),2.70-2.91(4H,m),3.22-3.42(6H，m)，3.42-3.52(2H，m),4.62-4.89(1H，m)，6.55(1H,s),6.71-6.88(3H，m)，7.21(1H，s),7.72(1H，s)。步骤4:4-氨基-11-(2-轻基乙基)-18，20-二曱基-7-硫杂-3，5，ll,15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-1(20)，2,4，6(22)，17(21)，18-六烯-10,16-二酮(化合物34)的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage130</formula>由上迷步骤3中得到的5-(2-氨基-6-{2-[(3-叔丁氧羰基氨基丙基)(2-羟基乙基)氨基甲酰基]乙基疏烷基}嘧啶-4-基)-2，4-二甲基苯甲酸叔丁基酯(60mg),根椐2-19步骤4的方法，以白色固体物质的形式得到4-氨基-11-(2-羟基乙基)-18,20-二甲基-7-疏杂-3，5，U，15-四氮杂三环[15.3.1.12'6〗二十二烷-1(20)，2，4，6(22),17(21),18-六紼-10,16-二酮(化合物34)(4.7mg)。4-氨基-11-(2-羟基乙基)-18，20-二甲基-7-硫杂-3,5,ll,15-四氮杂三环[15.3.1.12'6]二十二烷-1(20)，2,4,6(22),17(21)，18-六彿-10,6-二酮的理化学性状分子量429。ESI(LC/MS正离子模式)m/z-430(M+FT)'H-NMR(500MHz，150。C，)二甲基亚砜d-6中的化学位移值S:1.81-1.87(2H，m),2.42(3H，s),2.57(3H,s),2.90(1H，s)，2.94-2.99(2H，t，J=7.0Hz),3.27-3.34(4H,m)，3.38-3.43(2H,m),3,50(2H，t,J=7.0Hz),3.56(2H,t，J=6.0Hz),5.95(2H，s),7.11(1H，s)，7.18(1H,brs)，7.63(1H,s).7.72(1H,brs)。(S)-4-氨基-19.21-二甲基-10-氯代-7-硫杂-16-氯杂-3.5.11.24-四氮杂四环『16,3丄12'6.17'101二十四烷-1(22).2(23).3、5.17(24).19.21-七烯-10-酮〖化合物83)的制备将实施例2-17中得到的(S)-4-氨基-14-轻基曱基-18,20-二甲基-7-硫杂-3,5,11,15-四氮杂三环[15.3.U2'6]二十二烷-1(20)，2(22),3,5,17(2〗),18-六烯-10，16-二酮(200mg,0.48mmol)和三乙胺(201pL,1.44mmol)溶解在N,N-二曱基甲酰胺(2.4mL)中。在室温下往该溶液中加入曱石黄酰氯(56pL,0.72mmo1)。将所得的混合溶液在室溫下搅拌15小时。往反应溶液中加入水(2mL),用乙酸乙酯(10mL,3次)萃取。将有机层合并，依次用水(10mL，3次)、饱和氯化钠水溶液(lOmL)洗涂后，用无水;充酸钠干燥。滤除无一几盐后，将滤液在减压下浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色语(展开溶剂为二氯曱烷甲醇=20:l)純化，以白色固体物质的形式得到(3)-4-氨基-19,21-二甲基-10-氣代-7-硫杂-16-氣杂-3，5，ll，24-四氮杂四环[16,3，1，12'6，17'1()]二十四烷-1(22),2(23),3，5,7(24)，19,21-七烯-10-酮(化合物83)(85mg)。(S)-4-氨基-19,21-二甲基-10-氧代-7-硫杂-16-氧杂-3，5,ll，24-四氮杂四环[16,3，1，12'6,17'10〗二十四烷-1(22),2(23)，3，5，17(24)，19，21-七烯-10-酮的理化学性状分子量397。ESI(LC/MS正离子模式)398(M+H"。'H-NMR:(270MHz、二甲基亚砜d-6中)的化学位移值S:1.48-1.61(1H，m),1.80-1.92(1H，m),2.47(3H,s),2.55-2.70(1H，m)，2.61(3H,s),2.98-3.14(2H,m)，3.17(1H，m)，3,29-3.43(1H，m)，3.51-3,62(1H,m),4.06-4.11(1H,m)，4,23-4,36(1H，m)，4.55(1H，t，J-8.7Hz)，6.65(1H，s)，6.71(2H,brs),7.20(1H,s),7.87(1H,brs),8.17(1H，s)。乙基硫烷基}嘧啶-4-基)-2,4-二曱基苯甲酸叔丁基酯的制备132将实施例2-1步骤1中得到的5-[2-氨基-6-(2-羧基乙基硫烷基)嗜咬-4-基]-2，4-二甲基苯甲酸叔丁基酉旨(100mg,0,248醒ol)和2，2，-氧基二(乙基胺)(2,2'-才年7匕'、只(工于A7Sy))(129mg，1,239mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中，然后冷却到0。C。往该溶液中加入O-(7-氮杂苯并三唑-卜基)-N，N,N，，N，-四甲基脲六氟磷酸盐(188mg，0.496mmo1)，在0。C下搅拌1小时。将反应液用乙酸乙酯稀释后，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(2次)、饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，滤除无机盐后，将滤液用氨基丙基硅胶柱色谱(展开溶剂为二氯曱烷曱醇=50:1到20:l)純化，得到5-(2-氨基-6-{2-[2-(2-氨基乙氧基)乙基氨基甲酰基]乙基硫烷基}嘧啶-4-基)-2，4-二甲基苯甲酸叔丁基酯(78mg)。5-(2-氨基-6-{2-[2-(2-氨基乙氧基)乙基氨基甲酰基]乙基疏烷基}嘧啶-4-基)-2,4-二曱基苯甲酸叔丁基酯的理化学性状分子量489。ESI(LC/MS正离子模式):m/z=490(M+H*)。步骤2:4-氨基-20，22-二甲基-14-氧杂-7-疏杂-3,5,ll，17-四氮杂三环[17.3丄12'6]二十四烷-1(22),2(24),3，5，19(23)，20-六烯曙10,18-二酮(化合物29)的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage134</formula>将上述步骤1中得到的5-(2-氨基-6-{2-[2-(2-氨基乙氧基)乙基氨基甲酰基]乙基硫烷基}嘧啶-4-基)-2,4-二甲基苯甲酸叔丁基酯(78mg，0,159mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，然后加入三氟乙酸(lmL)。将该溶液在室温下搅拌2小时后，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得的粗产物溶解在N，N-二甲基甲酰胺(25mL)和四氢呋喃(75mL)的混合溶剂杏，然后依次往该溶液中加入1-羟基苯并三唑(134mg,0.795mmo1)、二异丙基乙基胺(137pL,0.795mmol)、1-乙基-3-(3，-二曱基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(152mg,2.2mmo1)。将该溶液在室温下搅拌16小时后，进一步加入1-羟基苯并三唑(270mg,1.59mmo1)、二异丙基乙基胺(274pL，1.59mmo1)、1-乙基-3-(3，-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(304mg,1.59mmo1)。将该溶液在50°C下搅拌7小时后，在减压下蒸馏除去溶剂，用乙酸乙酯稀释。将该乙酸乙酯溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(2次)洗涤后，用无水疏酸钠干燥。滤除无机盐后，将滤液浓缩。将所得的残渣用制备硅胶薄层色镨(展开溶剂为二氯甲烷甲醇=15:l)纯化。将所得的粗产物用二氯甲烷洗涂，以白色固体物质的形式得到4-氨基-20，22-二甲基-14-氧杂-7-硫杂-3，5,ll，17-四氮杂三环[17.3.1.12>6]二十四烷-1(22)，2(24)，3,5,19(23)，20-六烯-10,18-二酮(化合物29)(2mg)。4-氨基-20,22-二甲基-14-氧杂-7-硫杂-3,5,ll,17-四氮杂三环[17.3.1.12'6]二十四烷-1(22)，2(24)，3，5,19(23),20-六烯-10,18-二酮的理化学性状分子量415。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=416(M+H+)。'H-NMR(270MHz,二甲基亚砜d-6中)的化学位移值5:2.38(3H,s),3.11-3.35(6H,m)，3,36-3.50(4H,m),3.52-3.59(2H,m)，6.68(2H,brs)，6,84(1H,s)，7.17(1H,s)，7.60(1H,s),8.05(1H，t,J-4.7Hz)，8.24(1H，L风5Hz)。4-氨基-14.20.22-三曱基-7-疏杂-3,5.11.14.17-五氮杂三环『17.3丄12，61二十四烷-l(22U〖24U.5.19(23U0-六烯-10.18-二酮(化合物30)的制备步骤1:5-[2-氨基-6-(2-{2-[(2-氨基乙基)甲基氨基]乙基氨基甲酰基}乙基硫烷基)嘧啶-4-基卜2,4-二曱基苯甲酸叔丁基酯的制备由实施例2-4步骤1中得到的5-[2-氨基-6-(3-羧基丙基疏烷基)嘧啶-4-基]-2，4-二甲基苯甲酸叔丁基酯(150mg,0.372mmo1),根椐实施例2-25步骤2的方法，用N-甲基-2，2，-二氨基二(乙基胺)(305mg,2.603mmol)代替2，2，-氣基二(乙基胺)进行制备，得到5-[2-氨基-6-(2-{2-[(2-氨基乙基)曱基氨基]乙基氨基甲酰基}乙基疏烷基)嘧啶-4-基]-2,4-二甲基笨曱酸叔丁基酯(56mg)。5-[2-氨基-6-(2-{2-[(2-氨基乙基)甲基氨基]乙基氨基甲酰基}乙基135硫烷基)嘧啶-4-基]-2，4-二曱基苯甲酸叔丁基酯的理化学性状分子量502。ESI(LCZMS正离子模式)m/z=503(M+H*)。步骤2:4-氨基-14,20，22-三曱基-7-硫杂-3,5，n,14，17-五氮杂三环[17.3.1.12'6]二十四烷-1(22),2(24),3,5,19(23),20-六烯-10，18-二酮(化合物30)的制备由上述步骤1中得到的5-[2-氨基-6-(2-{2-[(2-氨基乙基)甲基氨基]乙基氨基甲酰基}乙基硫烷基)嘧啶-4-基]-2，4-二甲基苯甲酸叔丁基酯(56mg,O.lllmmol),根椐2-25步骤2的方法，以白色固体物质的形式得到4-氨基-14,20,22-三甲基-7-疏杂-3，5，11,14,17-五氮杂三环[17.3.1.12'6]二十四烷-1(22)，2(24)，3，5,19(23)，20-六烯-10,18-二酮(化合物30)(10mg)。4-氨基-14,20,22-三甲基-7-疏杂-3，5，11，14,17-五氮杂三环[17.3丄12，6〗二十四烷-l(22)，2(24)，3，5，19(23),20-六烯-10，18-二酮的理化学性状分子量428。ESI(LC/MS正离子才莫式)m/z-429(M+H*)。'H-NMR(270MHz，二甲基亚砜(1-6+甲醇d-4中)的化学位移值5:2.14(3H，s),2.39(3H，s)，2.47(3H,s),2.34-2.64(4H,m),3,09-3.24(4H，m),3.24-3.42(4H,m),6.84(1H,s),7,18(1H,s),7.56(1H，s)。二十二烷-l(20),2(22),3,5，17(21),18-六烯-10,16-二酮(化合物31)的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage138</formula>将上述步骤2中得到的(R)-l-环氧乙烷基甲基氨基甲酸叔丁基酯(2.26g,13.05mmol)溶解在乙醇(15mL)中,然后在室温下加入28。/。氨水溶液(6mL)。在室温下将该溶液搅拌1.5小时后，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得的残渣溶解在甲醇中，然后在减压下蒸馏除去溶剂，以黄色油状物质的形式得到((S)-3-氨基-2-羟基丙基)氨基甲酸叔丁基酯的粗产物(2.38g)。将所得的((S)-3-氨基-2-羟基丙基)氨基甲酸叔丁基酯的粗产物(283mg,1.487mmol)和实施例2-1步骤1中得到的5-[2-氨基-6-(3-羧基丙基硫烷基)嘧啶-4-基]-2,4-二甲基苯甲酸叔丁基酯(300mg,0.744mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(7mL)中，依次加入1-羟基笨并三唑.一水合物(377mg,2.462mmol)和l-乙基-3-(3，-二曱基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(152mg，2.2mmo1)。将该混合液在室温下搅拌3小时。反应液用乙酸乙酯稀释后，用饱和氯化铵水溶液(2次)、饱和碳酸氢钠水溶液(2次)洗涂。将有机层用无水硫酸钠千燥后、滤除无机盐，将滤液在减压下浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色傳(展开溶剂为二氯甲烷甲醇=20:l)純化，得到((S)-3-氨基-2-羟基丙基)氨基甲酸叔丁基酯。将所得的((S)-3-氨基-2-羟基丙基)氨基甲酸叔丁基酯溶解在二氯甲烷(20mL)中，加入水(O.lmL)和三氟乙酸(10mL)。在室温下将该溶液搅拌1小时后，在减压下蒸馏除去溶剂，得到5-{2-氨基-6-[2-((R)-3-氨基-2-羟基丙基氨基甲酰基)乙基硫烷基]嘧啶-4-基)-2,4-二甲基-笨甲酸.二(三氟乙酸)盐的粗产物。将所得的5-{2'氨基-6-[2-((R)-3-氨基-2-轻基丙基氨基甲酰基)乙基疏烷基]嗜啶-4-基}-2,4-二甲基-笨曱酸.二(三氟乙酸)盐的粗产物溶解在N,N-二甲基甲酰胺(400mL)中，然后依次加入1-羟基苯并三唑(l.Og,7.44mmo1)、二异丙基乙基胺(1.28mL，7.43關o1)、和-乙基-3-(3，-二曱基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.43g，7.43mmo1)。在室温下将该溶液搅拌10小时后，加入水(3mL)。在减压下蒸馏除去溶剂后，将残渣用乙酸乙酯和少量曱醇溶解。将该溶液依次用水(2次)、饱和碳酸氢钠水溶液(2次)洗涤，将有机层用无水疏酸钠干燥。滤除无机盐后，将滤液在减压下浓缩，将所得的残渣用硅胶柱色语(展开溶刑为二氯甲烷到二氯甲烷甲醇-10:l)和制备氨基丙基硅胶薄层色语(二139的形式得到(S)-4-氨基-13-羟基-18，20-二甲基-7-硫杂-3,5,11,15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-1(20),2(22),3,5,17(21)，18-六烯-10,16-二酮(化合物31)(17mg)。(S)-4-氨基-13-轻基-18，20-二甲基-7-疏杂-3，5,ll，15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-1(20)，2(22),3，5，17(21),18-六烯-10，16-二酮的理化学性状分子量401。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=402(M+H+)。'H-画R(270MHz，氖代氯仿中)的化学位移值S:2.40(3H,s)，2.57(3H,s)，2.30-3.48(7H，m),3.56-3.71(2H,m),5.09(1H，d),6,67(2H,s),6.94(1H,s),7.15(1H,s),7.66(1H,s),8.04(1H，t,J=5.7Hz)，8.18(1H,t，J=5.4Hz)。[实施例3-1]4-氨基-18-甲氣基-20-甲基-7-疏杂-3,5,0,15-四氮杂三环〖15.3丄12'61二十二烷-K20),2(22).3.5.7(21U8-六烯-U,16-二酮H匕合物9)的制备步骤1:5-[2-氨基-6-(2-叔丁氧羰基氨基-乙基硫烷基)-嘧啶-4-基]-2-甲氧基-4-甲基-笨曱酸甲酯的制备H，取实施例1-2中得到的5-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯(U8mg,0.38mmo1)、碳酸钾(212mg,1.5mmol)到反应容器中，进一步加入N，N-二曱基甲酰胺(l.Oml)、(2-巯基乙基)氨基曱酸叔丁基酯(0.25ml,1,5mmo1)。在室温下将该混合物搅拌15小时。将该反应液用乙酸乙酯(100ml)稀释，依次用饱和碳酸氬钠水溶液(50ml)洗涤2次、水(50ml)洗涤2次、饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤。将该乙酸乙酯溶液用无水疏酸钠干燥，过滤后将滤液减压浓缩。将所得的粗产物用硅胶柱色语(展开溶刑为乙酸乙酯正己烷-h2)純化，以黄色油状物质的形式得到5-[2-氨基-6-(2-叔丁氧羰基氨基乙基疏烷基)嘧啶-4-基]-2-甲氣基-4-甲基苯甲酸甲酯(M3mg)。5-[2-氨基-6-(2-叔丁氧羰基氨基乙基疏烷基)嘧啶-4-基]-2-甲氧基-4-曱基苯甲酸曱酯的理化学性状分子量448。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=449(M+H+)。'H-NMR(400MHz，二甲基亚砜d-6中)的化学位移值5:1.37(9H,s)，2.44(3H，s)，3.14(2H，t,J=6Hz)，3,21(2H,t，J=6Hz)，3,77(3H,s),3.86(3H，s)，6.64(1H,s)，6.67(2H,brs)，6.97-7.03(1H,brs),7.07(1H,s)，7.76(1H，s)。步骤2:5-{2-氨基-6-[2-(4-叔丁氧羰基氨基丁酰基氨基)乙基疏烷基]嘧啶-4-基}-2-甲氧基-4-甲基苯曱酸曱酯的制备在反应容器中将上述步骤1中得到的5-[2-氨基-6-(2-叔丁氧羰基氨基乙基硫烷基)嘧啶-4-基]-2-甲氧基-4-甲基-笨曱酸曱酯(52mg，O.llmmol)溶解在二氯甲烷(2.5ml)中。往该溶液中加入三氟乙酸(0.7ml)，一边从0。C缓慢升温到室温，一边搅拌4小时。将反应液在减压下浓缩，往所得的残渣中加入笨(1.5ml)，并在减压下浓缩。重复该操作3次后，将所得的淡黄色油状物质溶解在N，N-二甲基曱酰胺(1.5ml)中。往该溶液中加入4-叔丁氧羰基氨基丁酸(35mg,0.17mmo1)、N-羟基笨并三唑(31mg,0.23mmo1)、二异丙基乙基胺(0.5ml，2.8mmo1)，进一步加入1-乙基-3-(3'-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(66mg，0.34mmo1)。将所得的混合物在室温下搅拌2.5小时。往反应液中加入饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯(100ml)萃取。将该乙酸乙酯溶液依次用1N盐酸(50ml)、水(50ml)、饱和碳酸氬钠水溶液(50ml)、水(50ml)、饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤。洗涤过的乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠(10g)干燥，过滤后将滤液减压浓缩。将所得的粗产物用硅胶柱色谱(展开溶剂为从乙酸乙酯到乙酸乙酯甲醇=25:l)纯化，以无色糖浆状物质的形式得到5-{2-氨基-6-[2-(4-叔丁氧羰基氨基丁酰基氨基)乙基硫烷基]嘧啶-4-基}-2-甲氧基-4-甲基笨曱酸甲酯(49mg)。5-{2-氨基-6-[2-(4-叔丁氧羰基氨基丁酰基氨基)乙基硫烷基]嘧啶-4-基}-2-甲氧基-4-甲基笨曱酸甲酯的理化学性状分子量533。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=534(M+H+)。'H-NMR(400MHz,二甲基亚砜d-6中)的化学位移值S:1.37(9H,s),1.55-1.63(2H,m)，2.05(2H，t，J=8Hz)，2.44(3H,s),2.90(2H，142(2H，t，J=8Hz)，3.77(3H，s),3.86(3H,s),6,64(1H,s)，6.68(2H，brs)，6.72-6.77(1H，m)，7.07(1H,s),7.72(1H,s),7.76(1H，s)，8.02(1H，t,J-6Hz)。步骤3:4-氨基-18-曱氣基-20-曱基-7-硫杂-3，5，10,15-四氮杂三环[5.3丄12'6〗二十二烷.1(20)，2(22)，3，5，7(2),18-六烯-11，16-二酮(化合物9)的制备往上述步骤2中得到的5-{2-氨基-6-[2-(4-叔丁氣羰基氨基丁酰基氨基)乙基硫烷基]嘧啶-4-基}-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯(45mg，0.08mmol)的二氯甲烷(2,0ml)溶液加入三氟乙酸(0.5ml)。将该反应溶液一边从0。C緩慢升温到室温，一边搅拌3.5小时。将反应液在减压下浓缩，往所得的残渣中加入苯(1.5ml),并在减压下浓缩。重复该橾作3次后，将所得的无色糖浆状物质溶解在四氢呋喃(0.7ml)、甲醇(0.7ml)、水(0.5ml)中,加入氩氧化锂(18mg，0.43mmo1)。将该混合物在室温下搅拌24小时。往该反应溶液中加入4N氯化氬乙酸乙酯溶液(0.95ml)调成酸性，在减压下蒸馏除去溶剂。往所得的白色固体中加入N,N-二甲基甲酰胺(10ml)、四氢呋喃(33ml)并使其溶解。依次往该溶液中加入N-羟基苯并三峻(58mg、0.43mmo1)、二异丙基乙基胺(0.15ml,0.9mmol)、1-乙基-3-(3'-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(165mg,0.9mmo1)。使所得的混合物在室温下反应2.5小时。将反应液在减压下浓缩，将所得的残渣用乙酸乙酯(100ml)稀释后，用水(50ml)洗涤2次，然后依次用饱和碳酸氪钠水溶液(50ml)、水(50ml)、饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤。洗涤过的乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠(10g)千燥，过滤后将滤液减压浓缩。将所得的粗产物用硅胶柱色语(二醇硅胶，展开溶剂为从乙酸乙酯到乙酸乙酯甲醇=15:l)和(氨基硅胶，展开溶剂为从乙酸乙酯到乙酸乙酯曱醇=15:l)纯化，以白色固体物质的形式得到4-氨基-18-甲氧基-20-甲基-7-疏杂-3，5，10，15-四氮杂三环[15.3丄2'6〗二十二烷-1(20)，2(22),3,5，17(2)，18-六烯-1，6-二酮(化合物9)(4mg)。4-氨基-18-甲氧基-20-甲基-7-硫杂-3，5,10,15-四氮杂三环[15.3丄12，6]二十二烷-l(20),2(22)，3，5,17(21),18-六烯-ll，16-二酮的理化学性状分子量401。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=402(M+)。'H-NMR(400MHz，二曱基亚砜d-6中)的化学位移值S:1.72-1.80(2H,m),2.36-2.42(2H,m),2.64(3H，s),3.08-3.15(2H,m),3.20-3.27(2H,m)，3.33-3.40(2H，m),3.79(3H,s)，6.57(2H,brs)，6.93(1H,s),7.27(1H,s),7.81(1H,s)，8.42(1H,t，J-5.4Hz)，8.65(1H,t，J-4.9Hz)。[实施例3-2〗4-氨基-18-甲氧基-15,20-二甲基-7-硫杂-3,5,10,15-四氪杂三环〖15.3丄12'61二十二垸-1(70).2(22).3,5.17(21),18-六烯-11.16曙二酮(化合物IO)的制备步骤1:5-(2-氨基-6-{2-[4-(叔丁氧羰基甲基氨基)丁酰基氨基]乙基硫烷基}嗜啶-4-基)-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯的制备在反应容器中将实施例3-l步骤l中得到的5-[2-氨基-6-(2-叔丁氣羰基氨基乙基硫烷基)嘧啶-4-基]-2-甲氣基-4-甲基苯甲酸甲酯(88mg，0.20mmol)溶解在二氯甲烷(2.5ml)中，冷却到0。C。往该溶液中加入三氟乙酸(0.7ml),—边从0。C緩慢升温到室温，一边搅拌2.5小时。将反应液在减压下浓缩，往所得的残渣中加入苯(1.5ml),并在减压下浓缩。重复该橾作3次后，将所得的淡黄色油状物质溶解在N,N-二甲基甲酰胺(3.0ml)中。加入4-叔丁氣羰基甲基氨基丁酸(65mg，0.3mmo1)、N-轻基笨并三唑(54mg，0.4mmo1)。往该溶液中加入二异丙基乙基胺(0.5ml,2.8mmol)，进一步加入1-乙基-3-(3'-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(115mg，0.6mmo1)。将所得的混合物在室温下搅拌13小时。往反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯(100ml)萃取。将该乙酸乙酯溶液依次用〗N盐酸(50ml)、水(50ml)、饱和碳酸氩钠水溶液(50ml)、水(50ml)、饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤。洗涤过的乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠(10g)干燥，过滤后将滤液减压浓缩。将所得的粗产物用硅胶柱色语(展开溶剂为从乙酸乙酯到乙酸乙酯甲醇=25:l)纯化，以无色糖浆状物质的形式得到5-(2-氨基-6-{2-[4-(叔丁氧羰基甲基氨基)丁酰基氨基]乙基疏烷基)嘧啶-4-基)-2-甲氣基-4-甲基苯甲酸甲酯(99mg)。5-(2-氨基-6-{2-[4-(叔丁氧羰基甲基氨基)丁酰基氨基]乙基疏烷基}嘧啶-4-基)-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸曱酯的理化学性状分子量547。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=548(M+H')。'H-NMR(400MHz，二甲基亚砜d-6中)的化学位移值S:1.37(9H，145s),1.62-1.70(2H，m),2.03(2H，t，J-8Hz)，2.44(3H,s),2.74(3H，s),3.12(2H,t,J=8Hz)，3.18(2H,t，J=6Hz)，3.34(2H,t，J-6Hz)，3.77(3H,s),3.86(3H,s),6.65(1H,s)，6.69(2H,brs)，7.08(1H,s)，7.76(1H,s)，8.05(1H,t,J-4Hz)。步骤2:4-氨基-18-甲氧基-15，20-二甲基-7-硫杂-3，5,10，I5-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-1(20)，2(22),3,5，17(21),18-六烯-11，16-二酮(化合物IO)的制备往上述步骤1中得到的5-(2-氨基-6-{2-[4-(叔丁氧羰基曱基氨基)丁酰基氨基]乙基硫烷基}嘧啶-4-基)-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯(95mg，0.17mmol)的二氯甲烷(3.0ml)溶液中加入三氟乙酸(l.Oml)。将该反应溶液一边从0。C緩慢升温到室温，一边搅拌3小时。将反应液在减压下浓缩，往所得的残渣中加入苯(1.5ml),并在减压下浓缩。重复该操作3次后将所得的无色糖浆状物质溶解在四氢呋喃(1.5ml)、甲醇(1.5ml)、水(l.Oml)中,加入氢氧化锂(74mg，1.75隨o1)。将该反应溶液在室温下搅拌12小时。往该反应溶液中加入4N氯化氢乙酸乙酯溶液(1.32ml),使反应液为酸性，在减压下蒸馏除去溶剂。往所得的白色固体中加入N，N-二甲基曱酰胺(44ml)、四氢呋喃(44ml)。往该混合液中依次加入N-羟基苯并三唑(118mg，0.87mmo1)、二异丙基乙基胺(0.38ml,1.7mmol)、1-乙基-3-(3'-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(335mg，1.7mmo1)。将所得的反应液在室温下搅拌2.5小时。将反应液在减压下浓缩，将所得的残渣用乙酸乙酯(100ml)稀释后，用水(50ml)洗涤2次，然后依次用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)、水(50ml)、饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤。洗涤过的乙酸乙酯溶液用无水疏酸钠(10g)干燥，过滤后将滤液减压浓缩。将所得的粗产物用硅胶柱色谱(二醇硅胶，展开溶剂为从乙酸乙酯到乙酸乙酯甲醇-15:l)和(氨基硅胶，展开溶剂为从乙酸乙酯到乙酸乙酯甲醇=15:l)纯化，以白色固体物质的形式得到4-氨基-18-甲氧基-15，20-二甲基-7-硫杂-3,5,10,15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-1(20),2(22)，3，5，17(21)，18-六烯-ll，16-二酮(化合物10)(7mg)。4-氨基-18-甲氧基-15，20-二甲基-7-疏杂-3,5,10,15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-1(20),2(22)，3,5,17(21)，18-六晞-11，16-二酮的理化学性状分子量415。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=416(M+H+)。!H-NMR(500MHz，140°C,二甲基亚砜d-6中)的化学位移值5:1.74-1.81(2H，m),2.09-2.17(2H,m)，2.48(3H,s),2.89(3H,s)，3.05(2H,t,J=6Hz),3.24-3.37(2H,m),3.41(2H,t,J=6Hz)，3.80(3H,s),6.00(2H,brs)，6.78(1H,s)，6.90(1H,s)，7.24(1H,s)，7.59-7.73(1H，brs)。4-氨基-18,20-二曱基-7-疏杂-3,5,10,15-四氮杂三环『15.3丄12'61二十二烷-K20).2(22).3.5.17(21),18-六烯-U,16-二酮(化合物ll)的制备步骤1:5-[2-氨基-6-(2-叔丁氧羰基氨基乙基硫烷基)嘧啶-4-基]-2,4-二甲基苯甲酸甲酯的制备B，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage147</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage148</formula>由实施例1-1中得到的5-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)-2，4-二甲基苯曱酸叔丁基酯，根据实施例3-1步骤1的方法，合成5-[2-氨基-6-(2-叔丁氧羰基氨基乙基硫烷基)嘧啶-4-基]-2，4-二曱基苯甲酸甲酯。5-[2-氨基-6-(2-叔丁氧羰基氨基乙基硫烷基)-嘧啶-4-基]-2，4-二曱基苯曱酸曱酯的理化学性状分子量432。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=433(M+H*)。'H-NMR(400MHz,d-氯仿中)的化学位移值5:1.45(9H,s),2.40(3H，s)，2.61(3H，s)，3.29(2H,t，J-6.3Hz)，3.48(2H，q,J-6.3Hz)，3.87(3H，s)'5.07(2H,brs),5.41(1H,brs),6,64(1H,s)，7.14(1H，s)，7.96(1H，s)。步骤2:5-[2-氨基-6-(2-氨基乙基疏烷基)嘧啶-4-基]-2,4-二甲基苯甲酸甲酯的制备将上迷步骤1中得到的5-[2-氨基-6-(2-叔丁氣羰基氨基乙基疏烷148基)-嗜啶-4-基]-2,4-二甲基苯甲酸甲酯(531mg，1.23mmol)溶解在二氯甲烷(3.0ml)中。往该溶液中加入三氟乙酸(1.5ml)，在室温下搅拌1小时。将反应液在减压下浓缩，将所得的残渣用乙酸乙酯稀释，加入饱和碳酸氢钠水溶液后，将有机层分离。水层用乙酸乙酯萃取后，将有机层合并，依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤。将该乙酸乙酯溶液用无水硫酸镁干燥，过滤后，将滤液减压浓缩，由此以白色固体物质的形式得到粗产物5-[2-氨基-6-(2-氨基乙基疏烷基)嘧啶-4-基]-2，4-二甲基苯甲酸甲酯(443mg)。5-[2-氨基-6-(2-氨基乙基疏烷基)嘧啶-4-基]-2，4-二甲基苯曱酸曱酯的理化学性状分子量332。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=333(M+H*)。'H-NMR(400MHz，d-氯仿中)的化学位移值S:2.39(3H，s),2.60(3H,s)，3.30-3.40(4H,m)，3.87(3H,s),5.92(2H，brs)，6.64(1H,s)，7.12(1H，s)，7.94(1H，s)。步骤3:5-{2-氨基-6-[2-(4-叔丁氧羰基氨基丁酰基氨基)乙基硫烷基]嘧啶-4-基}-2，4-二甲基苯甲酸甲酯的制备往上述步骤2中得到的5-[2-氨基-6-(2-氨基乙基疏烷基)嘧啶-4-基]_2,4-二曱基苯甲酸甲酯(225mg,0.68mmo1)、4-叔丁氧羰基氨基丁酸(165mg,0,81mmo1)、N-羟基苯并三唑(93mg，0,69mmo1)、1-乙基一3-(3'-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(262mg、1.37mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2.7ml)溶液中加入二异丙基乙基胺(0.59ml、3.39mmo1)，在室温下搅拌2.5小时。往该反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取2次。合并各有机层后，依次用水、饱和食盐水洗涤。将该乙酸乙酯溶液用无水硫酸镁干燥，过滤后将滤液减压浓缩。将所得的粗产物用硅胶柱色谱(展开溶剂为二氯甲烷甲醇=30:l)純化，以白色固体的形式得到5-{2-氨基-6-[2-(3-叔丁氧羰基氨基丁酰基氨基)乙基硫烷基]嘧啶-4-基}-2,4-二甲基苯甲酸甲酯(257mg，73%)。5-{2-氨基-6-[2-(4-叔丁氧羰基氨基丁酰基氨基)-乙基硫烷基]嘧啶-4-基}-2,4-二甲基苯甲酸曱酯的理化学性状分子量517。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=518(M+H*)。'H-NMR(400MHz，d-氯仿中)的化学位移值8:1,44(9H,s),1.78-1.85(2H，m),2,21(2H，t,J=6.8Hz)，2.41(3H，s)，2.61(3H，s)，3.15-3.23(2H，m)，3.34(2H，t、J-5.9Hz)3.60(2H，q,J=5.9Hz)，3.87(3H,s)，4.74(1H,brs),5.23(2H，brs)，6.65(1H，s)，6.93(1H,brs)，7.14(1H,s),7.96(1H，s)。步骤4:5-{2-氨基-6-[2-(4-氨基丁酰基氨基)乙基硫烷基]嘧啶-4-基卜2,4-二甲基苯甲酸甲酯的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage150</formula>将上述步骤3中得到的5-{2-氨基-6-[2-(3-叔丁氧羰基氨基丁酰基氨基)乙基硫烷基]嘧啶-4-基}-2，4-二曱基苯甲酸曱酯(255mg,0.49mmol)溶解在二氯甲烷(2.0ml)中。往该溶液中加入三氟乙酸(l.Oml),在室温下搅拌1小时。将反应液在减压下浓缩，将所得的残渣用乙酸乙酯稀释，加入饱和碳酸氯钠水溶液后，将有机层分离。水层用乙酸乙酯萃取后，将各有机层合并。将该乙酸乙酯溶液用无水硫酸镁干燥，过滤后，将滤液减压浓缩，由此以淡黄色油状物质的形式得到粗产物5-{2-氨基-6-[2-(4-氨基丁酰基氨基)乙基硫烷基]嘧啶-4-基}-2,4-二甲基苯甲酸甲酯(160mg)。5-{2-氨基-6-[2-(4-氨基丁酰基氨基)乙基硫烷基]-嘧啶-4-基}-2,4-二甲基苯曱酸曱酯的理化学性状分子量417。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=418(M+H+)。'H-NMR(400MHz,d-氯仿中)的化学位移值5:1.81-1.88(2H，m),2.33(2H,t，J=6.3Hz),2.40(3H，s),2.60(3H,s),2.86(2H,t，J=6.3Hz),3.32(2H,t,J=5.8Hz),3.58(2H,q，J-5.8Hz)，3.87(3H，s),5.38(2H，brs),6.63(1H,s),7.10-7.14(1H，m),7.14(1H，s),7.95(1H,s)。步骤5:4-氨基-18，20-二曱基-7-硫杂-3，5，10，15-四氮杂三环[15.3.1.12'6]二十二烷-1(20)，2(22),3,5,17(21)，18-六烯-11,16-二酮(化合物ll)的制备往上述步骤4中得到的5-{2-氨基-6-[2-(4-氨基丁酰基氨基)乙基硫烷基]嘧啶-4-基}-2，4-二甲基苯甲酸甲酯(153mg,0,37mmol)中加入四氢呋喃(2mL)和甲醇(2mL)、水(lmL)使其溶解，往其中加入氢氧化锂.1水合物(160mg,3.82mmo1)，在室温下搅拌8小时。将反应液冷却到0。C,加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液(2mL),在减压下蒸馏除去溶剂。将所得的残渣溶解在二甲基甲酰胺(255mL)中，往其中加入(3-二甲基151氨基丙基)乙基碳二亚胺盐酸盐(736mg，3.84mmol)、N-羟基笨并三唑(519mg，3.84mmol)、二异丙基乙基胺(2.67mL,15.32mmoI),在室温下搅拌14小时。在减压下蒸馏除去反应液，往所得的残留物中加入水，用乙酸乙酯萃取3次。将各有机层合并后，将有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。滤除无水疏酸镁后，用乙酸乙酯洗涤。将滤液和洗涤液合并，在减压下蒸馏除去乙酸乙酯，将所得的残留物用硅胶柱色谱(展开溶剂为二氯甲烷曱醇=20:l)纯化，得到4-氨基-18，20-二甲基-7-硫杂-3，5，10,15-四氮杂三环[15.3丄12'勺二十二烷-l(20),2(22),3,5，17(21),18-六烯-U,16-二酮(化合物11)(65mg,46%)。4曙氨基-18,20-二甲基-7-硫杂-3,5，10,15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-l(20),2(22),3，5，17(21),18-六烯-U，16-二酮的理化学性状分子量385。ESI(LC/MS正离子模式)m/z-386(M+H*)。'H-NMR(400MHz，二甲基亚砜d-6中)的化学位移值5:1.78-1.81(2H，m),2.41(3H，s),2.41-2.45(2H,m)，2.59(3H，s)，3.12-3.18(2H,m),3.24-3.28(2H,m),3.34-3.42(2H,m),6.62(2H,brs)，7.14(1H，s),7,42(1H,s),7.89(1H,s),8.52(1H,t，J-5.4),8.97(1H,t，J-4.6Hz)。4-氨基-17，19-二甲基-7-疏杂-3.5.10,14-四氮杂三环『14.3丄12'61二十一烷-1(19)，2(21)丄5.16(20).17-六烯-11.15-二酮(化合物12)的制备步骤1:5-{2-氨基-6-[2-(3-叔丁氧羰基氨基丙酰基氨基)乙基硫烷基]嘧啶-4-基}-2，4-二甲基苯甲酸甲酯的制备由实施例3-3步骤2中得到的5-[2-氨基-6-(2-氨基乙基硫烷基)嘧啶-4-基]-2，4-二曱基笨曱酸甲酯，根据实施例3-3步骤3的方法合成5-{2-氨基-6-[2-(3-叔丁氧羰基氨基丙酰基氨基)乙基硫烷基]嘧啶-4-基}-2,4-二曱基苯甲酸曱酯。5-{2-氨基-6-[2-(3-叔丁氧羰基氨基丙酰基氨基)乙基疏烷基]嘧啶_4-基}-2，4-二甲基苯甲酸甲酯的理化学性状分子量503。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=504(M+H+)'H-NMR(400MHz,d-氯仿中)的化学位移值5:1.44(9H，s)，2.41(3H，s),2.42-2.46(2H，m),2,61(3H，s),3.31(2H，t，J-6.3Hz)，3.41(2H,q，J=6.3Hz)，3.61(2H，q，J-5.7Hz)，3.87(3H，s),5.10(1H,brs),5.35(2H,brs),6.65(1H,s)，7.09(1H，brs)，7.14(1H，s)，7.96(1H，s)。步骤2:5-{2-氨基-6-[2-(3-氨基-丙酰基氨基)乙基硫烷基]嘧啶-4-基}-2，4-二甲基笨甲酸甲酯的制备153N入N由上述步骤1中得到的5-{2-氨基-6-[2-(3-叔丁氧羰基氨基丙酰基氨基)乙基硫烷基]嘧啶-4-基}-2,4-二甲基苯曱酸甲酯，根据实施例3-3步骤4的方法合成5-{2-氨基-6-[2-(3-氨基-丙酰基氨基)乙基疏烷基]嘧啶-4-基}-2,4-二曱基苯甲酸曱酯。5-{2-氨基-6-[2-(3-氨基-丙酰基氨基)乙基硫烷基]嘧啶-4-基}-2,4-二甲基苯甲酸甲酯的理化学性状分子量403。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=404(M+H')'H-NMR(400MHz,d-氯仿中)的化学位移值S:2.33(3H,s)，2.55(3H,s),2.63-2.83(2H,m),3.17-3.30(4H，m),3,45-3.56(2H，m)，3.82(3H,s),5.80(2H，brs)，6.53(1H,s),7.07(1H,s),7.89(1H,s)，7.96(1H,rs)。步骤3:4-氨基-17，19-二甲基-7-硫杂-3，5，10，14-四氮杂三环[14.3丄12'6]二十一烷-1(19)，2(21)，3，5，16(20)，17-六烯-11，15-二酮(化合物12)的制备由上述步骤2中得到的5-{2-氨基-6-[2-(3-氨基-丙酰基氨基)乙基疏烷基]嘧啶-4-基}-2，4-二甲基苯甲酸甲@旨，根据实施例3-3步骤5的方法合成4-氨基-17，19-二甲基-7-硫杂-3，5,10,14-四氮杂三环[14.3丄12'6]二十一烷-1(19),2(21),3,5,16(20),17-六烯-11，15-二酮(化合物12)。4-氨基-17,19-二甲基-7-硫杂-3,5,10,14-四氮杂三环[14.3丄12'6]二十一烷-1(19),2(21)，3,5，16(20)，17-六烯-11,15-二酮的理化学性状:ESI(LC/MS正离子模式)m/z=372(M+H+)。'H-NMR(400MHz,二曱基亚砜d-6中)的化学位移值S:2.32-2.37(2H，m),2.37(3H，s),2.60(3H,s)，3.18-3.23(2H，m)，3.35-3.46(4H，m),6.71(2H,brs)，6.77(1H，s)，7.13(H,s)，7.46(1H,s),8.01-8.06(2H,m)。4-氨基-15.18.20-三甲基-7-硫杂-3,5,10,15-四氮杂三环门5.3丄12'61二十二烷-l(20),2(22).3.5.17(2).18-六烯-11.16-二酮(化合物3)的制备步骤1:5-(2-氨基-6-{2-[4-(叔丁氧羰基甲基氨基)丁酰基氨基]乙基硫烷基}嘧啶-4-基)-2，4-二甲基笨甲酸甲酯的制备155<formula>formulaseeoriginaldocumentpage156</formula>由实施例3-3步骤2中得到的5-[2-氨基-6-(2-氨基乙基疏烷基)嘧啶-4-基]-2,4-二曱基苯甲酸甲酯,根椐实施例3-3步骤3的方法合成5-(2-氨基-6-{2-[4-(叔丁氧羰基曱基氨基)-丁酰基氨基]乙基硫烷基}嘧啶_4-基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯。5-(2-氨基-6-{2-[4-(叔丁氣羰基曱基氨基)-丁酰基氨基]乙基硫烷基}嘧啶-4-基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯的理化学性状分子量531。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=532(M+H+)。'H-NMR(400MHz,d-氯仿中)的化学位移值S:1.46(9H，s),1.82-1.89(2H,m),2.16(2H，t,J=6.8Hz),2.41(3H，s),2.59(3H,s)，2.81(3H,s),3.22-3,36(2H,m),3.33(2H，t，J-6.8Hz)，3.60(2H,q，J=6,3Hz)，3.87(3H,s)，5.31(2H,brs),6.64(1H，s),7.14(1H,s),7.38(1H,brs),7.96(1H,s)。步骤2:5-{2-氨基-6-[2-(4-甲基氨基丁酰基氨基)乙基硫烷基]嘧啶_4-基}_2,4-二甲基笨甲酸甲酯的制备由上迷步骤1中得到的5-(2-氨基-6-{2-[4-(叔丁氧羰基甲基氨基)-丁酰基氨基]乙基硫烷基}嘧啶-4-基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯，根据实施例3-3步骤4的方法合成5-{2-氨基-6-[2-(4-甲基氨基丁酰基氨基)乙基硫烷基]嘧啶-4-基}-2，4-二甲基苯甲酸甲酯。5-{2-氨基-6-[2-(4-甲基氨基丁酰基氨基)乙基硫烷基]嘧啶-4-基}_2,4-二甲基苯曱酸曱酯的理化学性状分子量431。ESI(LC/MS正离子模式)m/z-432(M+H*)。'H-NMR(400MHz,d-氯仿中)的化学位移值5:2.01-2.07(2H，m)，2.40(3H,s),2.44(2H,t,J-6.3Hz)，2.60(3H,s),2.68(3H,s),3.05(2H,t，卜5.9Hz)，3.31(2H,t，J-6.3Hz)，3.57(2H，t,J=5.9Hz),3.87(3H，s),5.43(2H,brs),6,62(1H，s)，7.14(1H，s)，7.51-7.55(1H，m),7.94(1H,s)。步骤3:4-氨基-15，18,20-三甲基-7-硫杂-3,5，10，15-四氮杂三环[15.3丄2'6]二十二烷-1(20),2(22),3，5，17(21)，18-六烯-11，16-二酮(化合物13)的制备由上迷步骤2中得到的、5-{2-氨基-6-[2-(4-曱基氨基丁酰基氨基)乙基疏烷基]嗜啶-4-基卜2，4-二曱基苯甲酸甲酯，根据实施例3-3步骤5的方法合成4-氨基-15，18,20-三曱基-7-硫杂-3，5,10,15-四氮杂三环[15.3.1.12'6]二十二烷-1(20),2(22),3，5,17(21)，18-六烯-11，16-二酮(化合物13)。1574-氨基-15,18,20-三曱基-7-疏杂-3，5，10，15-四氮杂三环[15.3丄2，6]二十二烷-l(20)，2(22)，3，5，7(21)，18-六烯-lU6-二酮的理化学性状分子量399。ESI(LC/MS正离子模式)m/z-400(M+H+)。'H-NMR(500MHz，二曱基亚砜d-6中，140。C)的化学位移值5:1.80-1.85(2H,m),2.15-2.18(2H，s),2.19(3H,s),2.43(3H,s)，2.92(3H,s),3.06(2H，t,J=6.9Hz)，3.26-3.31(2H,m),3.41(2H,q,J-6.9Hz)，6.03(2H,brs),6.80(1H，s),7.10(1H，s),7.24(1H,s).4-氨基-20,22-二曱基-7-硫杂-3、5,10.17-四氮杂三环「17.3丄12'61二十四烷-K22),2(24),3,5,19(23),20-六烯-11.18-二酮(化合物M)的制备步骤1:5-{2-氨基-6-[2-(6-叔丁氧羰基氨基己酰氨基)乙基硫烷基]嘧啶-4-基}-2,4-二甲基笨甲酸甲酯的制备由实施例3-3步骤2中得到的5-[2-氨基-6-(2-氨基乙基硫烷基)嘧啶_4-基]-2，4-二曱基笨甲酸甲酯，根据实施例3-3步骤3的方法合成1585-{2-氨基-6-[2-(6-叔丁氣羰基氨基己酰氨基)乙基硫烷基]嘧啶-4-基}-2,4-二甲基笨甲酸甲酯。5-{2-氨基-6-[2-(6-叔丁氧羰基氨基己酰氨基)乙基硫烷基]嘧啶-4-基卜2，4-二甲基苯曱酸甲酯的理化学性状分子量545。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=546(M+H+)。'H-NMR(400MHz，d-氯仿中)的化学位移值5:1.32-1.36(2H，m)，1.43(9H,s),1.44-1.51(2H,m)，1.59-1,66(2H，m),2.17(2H，t，J-7.3Hz),2.41(3H,s),2.61(3H,s),3.09(2H,q，J-6.8Hz),3.34(2H,t，J-6.3Hz),3.61(2H,q，J=6.3Hz),3.88(3H，s)，4.56(1H，brs),5.11(2H，brs)，6.28(1H,brs),6.65(1H，s),7,14(1H,s),7.96(1H，s).步骤2:5-{2-氨基-6-[2-(6-氨基己酰氨基)乙基疏烷基]嘧啶-4-基卜2，4-二甲基苯甲酸曱酯的制备由上述步骤1中得到的5-{2-氨基-6-[2-(6-叔丁氧羰基氨基己酰氨基)乙基疏烷基]嘧啶-4-基}-2,4-二甲基苯甲酸甲酯，根据实施例3-3步骤4的方法合成5-{2-氨基-6-[2-(6-氨基己酰氛基)乙基硫烷基]嘧咬-4-基}_2,4-二甲基苯甲酸甲酯。5-{2-氨基-6-[2-(6-氨基己酰氨基)乙基疏烷基]嘧啶-4-基卜2，4-二曱基笨甲酸曱酯的理化学性状分子量445。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=446(M+H+)。'H-NMR(400MHz,d-氯仿中)的化学位移值5:1,31-1.39(2H，m)，1.57-1.64(4H,m),2.16(2H,t，J=7,3Hz)，2.38(3H，s)，2.59(3H,s),2.83(2H，t,J=7.3Hz)，3.32(2H,t，J=6.1Hz)，3.56(2H，q，J=6.1Hz)，3.87(3H，s),5.56(2H,brs),6.60(1H，s)，6.91(1H，brt,J=4.9Hz)。7.14(1H,s),7.91(1H,s)。步骤3:4-氨基-20,22-二甲基-7-疏杂-3,5,10，17-四氮杂三环[17.3丄12'6]二十四烷-1(22)，2(24),3，5,19(23),20-六烯-11,18-二酮(化合物14)的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage160</formula>由上述步骤2中得到的5-{2-氨基-6-[2-(6-氨基己酰氨基)乙基硫烷基]嗜啶-4-基}-2,4-二甲基笨甲酸甲酯，根据实施例3-3步骤5的方法合成4-氨基-20,22-二甲基-7-疏杂-3，5，10,17-四氮杂三环[17.3丄12'6]二十四烷-l(22),2(24),3,5,19(23),20-六烯-U,18-二酮(化合物14)。4-氨基-20，22-二甲基-7-硫杂-3,5,10，17-四氮杂三环[17.3丄12勺二十四烷-l(22)，2(24),3,5,19(23),20-六烯-ll,18-二酮的理化学性状分子量413。ESI(LC/MS正离子模式)m/z-414(M+H+)。'H-NMR(400MHz，二甲基亚砜d-6中)的化学位移值S:1.40-1.47(2H,m),1.47-1.55(4H，m)，2.13-2.14(2H,m),2.36(3H,s),2.50(3H,s),3.01-3.03(2H,m),3.26-3.31(4H,m),6,62(2H,brs),7.14(1H,s),7.30(1H,s),7.70(1H,s)，8.07(1H，t，J-5.1Hz)，8.27(1H,t，J=5.4Hz)。[实施例3-7]4-氨基-18,20-二氯-7-硫杂-3.5.10.15-四氮杂三环门5.3丄12'61二十二烷-K20U(22).3,5.17(21U8-六烯-lU6-二酮(化合物15)的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage161</formula>步骤1:[2-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基硫烷基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage161</formula>在反应容器中将市售的2-氨基-4，6-二氯嘧啶(428mg，2.61mmo1)、碳酸钾(361mg，2.61mmo1)、N,N-二甲基甲酰胺(5.0ml)、(2-巯基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(356mg，2.0mmol)的混合物在室温下搅拌3小时。往反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层分离后，依次用饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水洗涤。在无水硫酸钠上千燥，过滤后将滤液减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色语(展开溶剂为正己烷乙酸乙酯=5:1~2:l)纯化，得到[2-(2-氨基-6-氯-嗜啶-4-基硫烷基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(548mg)。2-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基硫烷基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯的理化学性状分子量304。ESI(LC/MS正离子模式)m/z-305,307(M+H+)。'H-NMR:(400MHz，氖代氯仿中)的化学位移值5:1.44(9H，s),3.23(2H，t,J-5.9Hz),341-3.45(2H,m),5.20(3H，brs),6.57(1H，s)。步骤2:5-[2-氨基-6-(2-叔丁氧羰基氨基乙基疏烷基)嘧啶-4-基]-2，4-二氯苯甲酸甲酯的制备在8(TC下将实施例2-8步骤3中得到的2，4-二氯-5-(4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氣杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯的粗产物(320mg)、上迷步骤1中得到的{2-(2-氨基-6-氣嘧啶-4-基硫烷基)乙基}氨基甲酸叔丁基酯(177mg，O.58mmol)、醋酸钯(5mg,0.02mmo1)、三苯基膦(19mg，0.07mmo1)、1N-碳酸氬钠水溶液(725一)、二甲氣基乙烷(4.4ml)的混合溶液搅拌2小时。将反应液冷却到室温后，加入水，用乙酸乙酯萃取。将该有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤后将滤液减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谦(展开溶刑为正己烷乙酸乙酯=3:1~1:l)纯化，得到5-[2-氨基-6-(2-叔丁氧羰基氨基乙基硫烷基)嘧啶-4-基]-2,4-二氯苯甲酸甲酯(96mg)。5-[2-氨基-6-(2-叔丁氧羰基氨基乙基疏烷基)嘧啶-4-基]-2,4-二氯笨曱酸甲酯的理化学性状分子量473。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=473，475(M+H*)。'H-NMR(400MHz，氖代氯仿中)的化学位移值S:1.36(9H，s)，3.15-3.23(2H,m),3.33-3.42(2H,m)，3.85(3H，s),5.38(3H，brs)，1626.73(1H,s),7,51(1H，s),8.00(1H,s)。步骤3:4-氨基-18，20-二氯-7-硫杂-3，5,10，15-四氮杂三环[15,3.1.12'6]二十二烷-l(20)，2(22)，3，5,17(21),18-六烯-ll,16-二酮(化合物15)的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage163</formula>由上述步骤2中得到的5-[2-氨基-6-(2-叔丁氧羰基氨基乙基硫烷基)嘧啶-4-基]-2,4-二氯笨甲酸甲酯,根据实施例3-1步骤2、3的方法合成4-氨基-18，20-二氯-7-硫杂-3，5，10，15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-1(20)，2(22),3,5，17(21)，18備六烯-11，16-二酮(化合物15)。4-氨基-18,20-二氯-7-硫杂-3,5,10，15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-l(20),2(22)，3，5，17(21),18-六烯-ll,16-二酮的理化学性状分子量426。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=426,428(M+H+)。'H-NMR(400MHz,二甲基亚砜d-6中)的化学位移值8:1.75-1.83(2H，m)，2.35-2.41(2H,m),3.10-3.16(2H,m)，3.24-3.32(2H,m),3.33-3.41(2H,m),6.82(2H，brs)，7.23(1H,s)，7.74(1H，s)，8.12(1H,s),8.39(1H,brt)，8.88(1H，brt)。4.12-二氨基-18.20-二甲基-7-硫杂-3.5.10.15-四氮杂三环『15.3丄12'61二十二烷-K20),2(22),3,5,17(71).18-六烯-11.16-二酮(化合物73)的制备步骤l:5-[2-氨基-6-(2-氨基乙基硫烷基)嘧啶-4-基]-2，4-二甲基苯甲酸叔丁基酯的制备将实施例1-1中得到的5-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)-2,4-二甲基苯甲酸叔丁基酯(化合物-l)(5.0g,15.0mmol)溶解在N,N-二甲基曱酰胺(125mL)中，然后在室温下加入碳酸铯(11.5g，150.0mmol)和2-氨基乙硫醇(48.8g,150.0mmo1)。将所得的混合物在室温下搅拌3小时后，用乙酸乙酯(500mL)稀释。将该溶液依次用水(500mL、3次)和饱和氯化钠水溶液(500mL)洗涤。洗涤过的有才几层用无水石危酸钠干燥，过滤后，将滤液在减压下浓缩。在加热下将所得的粗产物溶解在乙酸乙酯(20mL)中，然后加入正己烷(60mL)并在室温下搅拌1小时。将所析出的晶体过滤，用正己烷(60mL)洗涤后，在减压下千燥，以无色晶体的形式得到5-[2-氨基-6-(2-氨基乙基硫烷基)嘧啶-4-基]-2,4-二甲基笨曱酸叔丁基酯(4.4g)。5-[2-氨基-6-(2-氨基乙基硫烷基)嘧啶斗基]-2,4-二甲基苯甲酸叔丁基酯的理化学性状分子量374。ESI(LC/MS正离子模式)375(M+H*)。'H-NMR(300MHz，二甲基亚砜d-6中)的化学位移值S:1.53(9H,s)，2.34(3H,s)，2.48(3H，s)，2.78(2H，t，J-6.7Hz)，3.11(2H，t,J=6,7Hz)，6.56(1H，s)，6.72(2H，brs)，7.20(1H，s)，7.71(1H，s)。步骤2:5-{2-氨基-6-[2-(2,4-二叔丁氧羰基氨基丁酰基氨基)乙基硫烷基]嘧啶-4-基卜2,4-二曱基苯甲酸叔丁基酯的制备.x将上迷步骤1中得到的5-[2-氨基-6-(2-氨基乙基疏烷基)嘧啶-4-基]-2,4-二甲基苯曱酸叔丁基酉旨(1.9g,5.1Ommo1)、DL-2，4-二((叔丁氣羰基)氨基)丁酸(可以由市售的DL-2,4-二氨基丁酸.二盐酸盐，通过JournaloflnorganicBiochemistry(2004),98(11),1933-1946,中记栽的方法制备)(4.9g，15.3mmol)和1-羟基苯并三唑(2.1g，15.3画ol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中。往该溶液中加入1-乙基-3-(3，-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(2.9g,15.3mmol)和二异丙基乙基胺(3.6mL,20.4mmo1),在室温下搅拌一晚。将反应溶液用乙酸乙酯(400mL)稀释后，依次用饱和碳酸氮钠水溶液(300mL)、水(300mL,3次)、饱和食盐水(300mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠(50g)千燥后，滤除无机盐，用乙酸乙酯洗涤。将滤液和洗涤液合并，在减压下浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色语(展开溶刑为二氯甲烷甲醇=40:l)纯化，以白色固体物质的形式得到5-{2-氨基-6-[2-(2，4-二叔丁氧羰基氨基丁酰基氨基)乙基疏烷基]嘧啶-4-基}-2,4-二曱基笨甲酸叔丁基酯(3.2g)。1655-{2-氨基-6-[2-(2，4-二叔丁氧羰基氨基丁酰基氨基)乙基硫烷基]嘧啶-4-基}-2,4-二甲基苯甲酸叔丁基酯的理化学性状分子量674。ESI(LC/MS正离子模式)675(M+H+)。1H-NMR(300MHz,二甲基亚砜d-6中)的化学位移值5:1.36(18H,s)，1.53(9H，s)，2.35(3H,s)，2.49(3H，s)，1.56-3.42(8H,m)，3.87(1H，t,J=5.6Hz)，6.62(1H，s),6.68(1H,brs)，6.75(2H,brs)，6.86(1H,d,J=7.9Hz)，7.21(1H,s)，7.72(1H，s),8.03(1H,t，J=6,lHz)。步骤35-{2-氨基-6-[2-(2,4-二氨基丁酰基氨基乙基疏烷基)嘧啶-4-基]-2,4-二甲基笨甲酸，三(三氟乙酸)盐的制备将上迷步骤2中得到的5-{2-氨基-6-[2-(2,4-二叔丁氧羰基氨基丁酰基氨基)乙基疏烷基]嘧啶-4-基}-2，4-二甲基笨甲酸叔丁基酯溶解在二氯甲烷(37mL)中。将该溶液冷却到0。C后，加入三氟乙酸(13mL)。使反应液緩慢升温到室温后，在室温下搅拌6小时。在减压下蒸馏除去溶剂后，往残渣中加入二氯甲烷(10mL)，再次在减压下浓缩。将所得的残渣悬浮在乙酸乙酯(60mL)中，在室温下搅拌2小时后，滤取不溶物。将所得的固体在减压下干燥，以白色固体物质的形式得到5-{2-氨基-6-[2-(2,4-二氨基丁酰基氨基)乙基疏烷基]嘧啶-4-基}-2，4-二曱基苯甲酸叔丁基酯.三(三氟乙酸)盐(3.6g)。5-{2-氨基-6-[2-(2，4-二氨基丁酰基氨基)乙基硫烷基]嘧啶-4-基}_2，4-二甲基苯甲酸.三(三氟乙酸)盐的理化学性状分子量760(三(三氟乙酸)盐)。ESI(LC/MS正离子模式)419(M+H"。'H-NMR(300MHz，二甲基亚砜d-6中)的化学位移值8:2.01(2H,m),2.39(3H，s),2.54(3H,s)，2.86(2H，m)，3.25(2H，m)，3.50(2H,m),3.85(1H，m),6.66(1H，s)，6.83(2H，brs),7.25(1H,s),7.85(2H,brs),7.88(1H,s)，8,29(2H,brs),8.80(1H，t，J-5.3Hz)。步骤4:4,12-二氨基-18，20-二甲基-7-硫杂-3，5，10,15-四氮杂三环[15.3丄12'6〗二十二烷-1(20)，2(22)，3,5，17(21),18-六烯-11,16-二酮(化合物73)的制备将1-羟基苯并三唑(888mg，6.57mmo1)、1-乙基-3-(3，-二曱基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(2.5g,13.15mmol)和二异丙基乙基胺(U.5mL,65.74mmol)溶解在四氢呋喃(500mL)中。用30分钟往该溶液中滴加上述步骤3中得到的5-{2-氨基-6-[2-(2，4-二氨基丁酰基氨基)乙基硫烷基]嘧啶-4-基}-2,4-二甲基-笨曱酸.三(三氟乙酸)盐(l.Og,1.31mmol)的四氢呋喃(160mL)溶液。将所得的混合物搅拌4小时。将反应溶液用乙酸乙酯(2L)稀释后，依次用饱和碳酸氮钠水溶液(100mL)、饱和食盐水(100mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥后，将无机盐过滤，用乙酸乙酯洗涤。将滤液和洗涂液合并，在减压下浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色语(展开溶液为二氯甲貌甲醇=10:l)純化，以白色固体物质的形式得到4，12-二氨基-18，20-二甲基-7-疏杂-3,5，10，15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-1(20),2(22)，3,5,17(21),18-六烯-U,16-二酮(化合物73)(119mg)。4,12-二氨基-18，20-二甲基-7-疏杂-3,5，10，15-四氮杂三环[15.3丄12勺二十二烷-l(20)，2(22),3，5,17(21)，18-六烯-ll,16-二酮的理化学性状167分子量400。ESI(LC/MS正离子模式)401(M+H+)。'H-NMR(300MHz,二甲基亚砜d-6中)的化学位移值S:1.81(2H，m)，2.03(2H,brs),2.40(3H,s)，2.58(3H,s),3.10-3.59(7H，m)，6.63(2H，brs),7.13(1H，s)，7.53(1H，s)，7.81(1H，s)，8,57(1H,brs),8.86(1H,t，J-4.8Hz)。N-(4-氨基-18,20-二甲基-10.16-二氯代-7-硫杂-3.5.1(U5-四氮杂三环门5.3.1.12'61二十二烷-1(20),2(22),3.5.17(21).18-六烯-12-基)乙酰胺(化合物74)的制备将实施例3-8中得到的4,12-二氨基-18，20-二曱基-7-疏杂-3,5，10,15-四氮杂三环[15.3丄l2'6]二十二烷-l(20),2(22),3，5,17(21)，18-六烯-ll,16-二酮(10mg，0.025mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(200pL)中。在室温下往该溶液中加入乙酰氯(1.9L,0,027mmol)和三乙胺(10.4L，0.075mmo1),并在室温下搅拌3小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释后，依次用水、饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥后，滤除无机盐，用乙酸乙酯洗涂。将滤液和洗涂液合并，在减压下浓缩。将所得的残渣用制备硅胶薄层色谦(展开溶液为二氯曱烷曱醇=10:l)纯化，以白色固体物质的形式得到N-(4-氨基-18,20-二甲基、10,16-二氧代-7-硫杂-3,5,10,15-四氮杂三环[15.3丄12'6二十二烷-1(20),2(22)，3，5,17(21)，18-六烯-12-基)乙酰胺(化合物74)(5.6mg)。N-(4-氨基-18，20-二甲基-10,16-二氧代-7-硫杂-3,5，10，15-四氮杂三环[15.3.1.12勺二十二烷-1(20),2(22)，3，5，17(21)，18-六烯-12-基)乙酰胺的理化学性状分子量442。ESI(LC/MS正离子模式)443(M+H，)。!H-NMR(300MHz,二曱基亚砜d-6中)的化学位移值5:1.88(3H，s)，2.40(3H，s),2.58(3H，s),1.75-3.40(8H,m),4.48(1H，m),6.65(2H，brs)，7.14(1H,s),7.42(1H,s)，7.81(1H，s),8.23(1H,d，J=7.7Hz)，8.52(1H，brs)，8.60(1H,brs)。嘧啶-4-基}-2，4-二甲基笨甲酸.三(三氟乙酸)盐(60mg，0.079mmol)和1-轻基笨并三唑(43mg，0.316mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(46mL)中。往该溶液中加入1-乙基-3-(3，-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(61mg,0.316mmo!)和二异丙基乙基胺(8.3^L，0.473mmo1)，在室温下搅拌一晚。将反应溶液用乙酸乙酯稀释后，依次用饱和碳酸氩钠水溶液、水(3次)、饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥后，滤除无机盐，用乙酸乙酯洗涂。将滤液和洗涂液合并，在减压下浓缩。将所得的残渣用制备硅胶薄层色i脊(展开溶刑为二氯曱烷曱醇HO:l)纯化，以白色固体物质的形式得到N-(4-氨基-18，20-二曱基-11，16-二氣代-7-疏杂-3,5,10,15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-l(20),2(22),3,5,17(21),18-六烯-12-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(化合物75)(12mg)。N-(4-氨基-18，20-二甲基-ll,16-二氧代-7-疏杂-3,5,10，15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-1(20)，2(22),3，5,17(21),18-六烯-12-基)-2，2,2-三氟乙酰胺的理化学性状分子量496。ESI(LC/MS正离子模式)497(M+H+)。'H-NMR(300MHz，二甲基亚砜d-6中)的化学位移值5:1.88(1H，m),2.12(1H，m)，2.39(3H,s),2.59(3H，s),3.14-3.49(7H,m)，4.57(1H,m),6,65(2H，brs),7.14(1H,s)，7.27(1H，s),7.88(1H,s),8.45(1H,brs),8.67(1H,t，J=5.3Hz),9.66(1H,brs)。(RV2-氨基-N-(4-氨基-18,20-二甲基-11.16-二氧代-7-疏杂-3,5,10,15-四氮杂三环『15.3丄12'61二十二烷-1(20).2。2).3、5,17(71),18-六烯-12-基V3-曱基丁基酰胺(化合物76)的制备步骤1:[(R)-l-(4-氨基-18，20-二甲基-ll，16-二氧代-7-疏杂-3，5,10,15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-1(20),2(22)，3，5,17(21),18-六烯-12-基氨基甲酰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁基酯的制备将实施例3-8步骤4中得到的4，12-二氨基-18,20-二甲基-7-硫杂-3，5,10，15-四氮杂三环[15.3丄12'6〗二十二烷-1(20),2(22)，3，5,7(21)，18-六烯-ll，16-二酮(10mg,0.025,ol)、(R)-2-叔丁氣羰基氨基-3-曱基丁酸(16mg，0.075mmol)和1-羟基苯并三唑(10mg，0,075mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(200pL)中。往该溶液中加入1-乙基-3-(3，-二曱基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(14mg，0.075mmol)和二异丙基乙基胺(17fiL，O.lOOmmol),在室温下搅拌一晚。将反应溶液用乙酸乙酯稀释后，依次用饱和碳酸氬钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥后，将无机盐过滤，用乙酸乙酯洗涤。将滤液和洗涤液合并，在减压下浓缩。将所得的残渣用制备硅胶薄层色谱(展开溶液为二氯甲烷甲醇-10:l)纯化，得到[(R)-l-(4-氨基-l8，20-二曱基-1，16-二氧代-7-硫杂-3，5,10,15-四氮杂三环[15.3..12'6]二十二烷-1(20)，2(22),3，5,17(21)，18-六烯-12-基氨基甲酰基)-2-甲基丙基]氨基曱酸叔丁基酯的2个非对映异构体(非对映异构体A:6.5mg，非对映异构体B:6.1mg)。二十二烷-1(20)，2(22)，3,5,17(21)，18-六烯-12-基氨基甲酰基)-2-曱基丙基]氨基甲酸叔丁基酯(非对映异构体A)的理化学性状分子量599。ESI(LC/MS正离子模式)600(M+H*)。Rf值0.45(硅胶薄层色镨，展开溶液为二氯甲烷甲醇-10:1)二十二烷-1(20),2(22),3,5，17(21)，18-六烯-12-基氨基甲酰基)-2-曱基丙基]氨基甲酸叔丁基酯(非对映异构体B)的理化学性状分子量599。ESI(LC/MS正离子模式)600(M+H+)。Rf值0.52(硅胶薄层色语，展开溶液为二氯甲烷甲醇=10:1)步骤2-A:(R)-2-氨基-N.(4-氨基-18，20-二曱基-11，16-二氧代-7-硫杂-3，5，10，15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-1(20)，2(22),3，5，17(21),18-六烯-12-基)-3-甲基丁基酰胺(化合物76)(非对映异构体A)的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage172</formula>将上述步骤1中得到的[(R)-l-(4-氨基-18，20-二曱基-U,16-二氣代-7-硫杂-3,5,10,15-四氮杂三环[15.3.1.12'6]二十二烷-1(20),2(22)，3，5，17(21),18-六烯-12-基氨基甲酰基)-2-甲基丙基]氨基曱酸叔丁基酯(非对映异构体A,6,5mg)溶解在二氯曱烷(150pL)中。往该溶液中加入三氟乙酸(5(VL)，在室温下搅拌3小时。用饱和碳酸氩钠水溶液将反应溶液的pH调至约8后，用二氯甲烷-甲醇混合溶液(10:1)萃取3次。将有机层合并，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠千燥。滤除无机盐，用乙酸乙酯洗涤。将滤液和洗涤液合并，在减压下浓缩。将所得的残渣用制备硅胶薄层色语(展开溶液为二氯甲烷曱醇=10:l)纯化，以白色固体物质的形式得到(R)-2-氨基-N.(4-氨基-18，20-二甲基-11，16-二氣代-7-疏杂-3，5，10，15-四氮杂三环[15.3.1.12'6]二十二烷-l(20),2(22)，3,5,17(21),18-六烯-12-基)-3-曱基丁基酰胺(化合物76)(非对映异构体A，5.1mg)。(R)-2-氨基-N.(4-氨基-18,20-二甲基-ll,16-二氧代-7-硫杂-3,5,10,15-四氮杂三环[15.3.1.12'6]二十二烷-1(20),2(22)，3，5,17(21),18-六烯-12-基)-3-曱基丁基酰胺(非对映异构体A)的理化学性状分子量499。ESI(LC/MS正离子模式)500(M+H+)。'H-NMR(300MHz,二甲基亚砜d-6中)的化学位移值S:0.79(3H,d，风9Hz)'0,88(3H，d,J=6.9Hz)，2.39(3H,s),2.58(3H，s)，3.06(1H，d,J=4.6Hz),1.88-3,50(9H，m),4.53(1H，m),6.65(2H,brs)，7.13(1H,s)，7.35(1H，s),7.82(1H,s),8.20(1H,brs)，8.40(1H,t,J=5.2Hz)，8.50(m，t,J=5.3Hz)。步骤2-B:(R)-2-氨基-N-(4-氨基-18，20-二曱基-11,16-二氧代-7-疏杂-3,5，10，15-四氮杂三环[15.3.1.12'6]二十二烷-1(20)，2(22)，3，5，17(21)，18-六烯-12-基)-3-曱基丁基酰胺(化合物76)(非对映异构体B)的制备由上述步骤1中得到的[(R)-l-(4-氨基-18，20-二甲基-〗l,16-二氧代-7-硫杂-3,5,10，15-四氮杂三环[15.3.1.12'6]二十二烷-1(20)，2(22),3,5，17(21),18-六烯-12-基氨基甲酰基)-2-曱基丙基]氨基曱酸叔丁基酯(非对映异构体B，6.1mg)，根据实施例3-10步骤2的方173法，以白色固体物质的形式得到(R)-2-氨基-N.(4-氨基-18,20-二甲基-11,16-二氧代-7-硫杂-3，5，10，15-四氮杂三环[15.3.1.12'6]二十二烷-1(20)，2(22)，3，5，17(21),18-六晞-12-基)-3-甲基丁基酰胺(化合物76)(非对映异构体B，5.0mg)。(R)-2-氨基-N-(4-氨基-18,20-二曱基-1，16-二氧代-7-硫杂-3,5，10，15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-1(20),2(22),3，5，17(21)，18-六烯-12-基)-3-甲基丁基酰胺(非对映异构体B)的理化学性状分子量499。ESI(LC/MS正离子模式)500(M+H*)。'H-NMR(300MHz，二甲基亚砜d-6中)的化学位移值5:0.78(3H,d,J=6.8Hz),0.86(3H,d，J-6.4Hz)，2.39(3H，s),2.58(3H,s)，3.03(1H，d，J-5.4Hz),1.15-3.50(9H，m)，4.54(1H，m),6.66(2H，brs),7.14(1H，s)，7.40(1H,s),7.82(1H，s),8.20(1H，brs),8.44(1H，t，J=5.0Hz),8.57(1H,t，J-5.3Hz)。(R)-2-氨基-N.(4-氨基-18.20-二甲基-HJ6-二氯代-7-硫杂-3,5.10,15-四氮杂三环门5.3丄12'61二十二烷-1(20).2(72).3.5.17(21),18-六烯-12-基)-3-(4-羟基笨基)丙酰胺(化合物77)的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage174</formula>步骤1:[(R)-l-(4-氨基-18，20-二甲基-ll,16-二氧代-7-硫杂-3,5,10,15-四氮杂三环[15.3.1.12'6〗二十二烷-1(20)，2(22),3，5，17(21),18-六烯-12-基氨基甲酰基)-2-(4-幾基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯的制备由实施例3-8步骤4中得到的4，12-二氨基-18，20-二甲基-7-硫杂-3，5,10，15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-1(20),2(22)，3，5,17(21),18-六烯-l，6-二酮(10mg，0.025mmol)和(尺)-2-叔丁氣羰基氨基-3-(4-羟基笨基)丙酸(21mg，0.075mmo1)，根椐3-ll的方法，以白色固体物质的形式得到[(R)-l-(4-氨基-18,20-二甲基-11,16-二氣代-7-硫杂-3，5,10,15-四氮杂三环[15.3丄12'6二十二烷-1(20)，2(22),3,5，17(21)，18-六烯-12-基氨基甲酰基)-2-(4-轻基笨基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯的2个非对映异构体(非对映异构体A:3.5mg,非对映异构体B:4.1mg)。二十二烷-1(20)，2(22)，3,5，17(21),18-六烯-12-基氨基甲酰基)-2-(4-羟基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(非对映异构体A)的理化学性状分子量663。ESI(LC/MS正离子模式)664(M+H+)。Rf值0.50(硅胶薄层色谗，展开溶液为二氯甲烷甲醇=10:1)二十二烷-1(20)，2(22)，3，5,17(21)，18-六烯-12-基氨基甲酰基)-2-(4-羟基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(非对映异构体B)的理化学性状分子量663。ESI(LC/MS正离子模式)664(M+H*)。Rf值0.56(硅胶薄层色谙，展开溶液为二氯曱烷甲醇-10:1)步骤2-A:(R)-2-氨基-N.(4-氨基-18，20-二甲基-11，16-二氧代-7-硫杂-3,5,0，15-四氮杂三环[5.3丄12'6]二十二烷-1(20),2(22),3,5,17(21),18曙六烯-12-基)-3-(4-羟基苯基)丙酰胺(化合物77)(非对映异构体A)的制备由上迷步骤1中得到的[(R)--(4-氨基-8,20-二甲基-H，16-二氧代-7-硫杂-3,5,10，15-四氮杂三环[15.3.1.12'6]二十二烷-1(20),2(22)，3，5,17(21),18-六烯-12-基氨基甲酰基)-2-(4-烃基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(非对映异构体A,3.5mg)，根据实施例3-11步骤2的方法，以白色固体物质的形式得到(R)-2-氨基-N-(4-氨基-18，20-二曱基-11,16-二氧代-7-硫杂-3，5，10，5-四氮杂三环[l5.3.1.12'6]二十二烷-1(20)，2(22)，3，5，17(21),18-六烯-2-基)-3-(4-羟基苯基)丙酰胺(化合物77)(非对映异构体A，3.3mg)。(R)-2-氨基-N-(4-氨基-18,20-二甲基-U，16-二氧代-7-疏杂-3，5，10,15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-1(20),2(22)，3,5,17(21)，18曙六烯-12-基)-3-(4-羟基苯基)丙酰胺(非对映异构体A)的理化学性状分子量563。ESI(LC/MS正离子模式)564(M+H*)。'H-NMR(300MHz，二曱基亚砜d-6中)的化学位移值S:0.82-3.50(13H，m),2,39(3H,s)，2.57(3H，s),4.49(1H，m),6.65(2H,brs)，1766.67(2H，d,J=6,5Hz)，6.98(2H，d，J=7.5Hz)，7.13(1H,s),7.32(1H,s)，7.81(1H,s),8.16(1H，brs)，8.25(1H，brs),8.38(1H，brs)，9.18(1H，brs)。步骤2-B:(R)-2-氨基-N-(4-氨基-8，20-二甲基-11,16-二氧代-7-硫杂-3,5,10,15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-1(20),2(22)，3，5，17(21),18-六烯-12-基)-3-(4-羟基笨基)丙酰胺(化合物77)(非对映异构体B)的制备由上述步骤l中得到的([(R)-卜(4-氨基-18,20-二甲基-ll,16-二氧代-7-硫杂-3,5,10,15-四氮杂三环[15.3.U2'6]二十二烷-1(20),2(22),3,5，17(21),18-六烯-12-基氨基甲酰基)-2-(4-羟基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(非对映异构体B,4.1mg)，根据实施例3-11步骤2的方法，以白色固体物质的形式得到(R)-2-氨基-N-(4-氨基-18，20-二甲基-ll,16-二氧代-7-疏杂-3，5，10，15-四氮杂三环[15,3丄12'6]二十二烷-1(20)，2(22)，3，5，17(21),18-六烯-12-基)-3-(4-轻基苯基)丙酰胺(化合物77)(非对映异构体B,3.9mg)。(R)-2-氨基-N-(4-氨基-18,20-二曱基-ll,16-二氧代-7-疏杂-3,5,10,15-四氮杂三环[15,3丄12'6]二十二烷-1(20),2(22),3，5，17(21),18-六歸-12-基)-3-(4-幾基苯基)丙酰胺(非对映异构体B)的理化学性状分子量563。ESI(LC/MS正离子模式)564(M+H')。'H-NMR(300MHz，二曱基亚砜d-6中)的化学位移值S:0,82-3.50(13H，m)，2.39(3H，s)，2.58(3H,s)，4.48(1H，m)，6.65(2H,brs),m6.66(2H,d，J=6.0Hz)，6,68(2H,d,J=8.4Hz),7.13(1H,s)，7.37(1H,s),7.80(1H,s),8.14(1H，brs),8.25(1H,brs),8.40(1H，brs)，9.17(1H,brs)。4-氨基-2-二甲基氨基-8,20-二甲基-7-硫杂-3,5,10,15-四氮杂三环『15.3.1.12'61二十二烷-1(20)、2(22).3,5、17(21),18-六烯-11.16-二酮(化合物78)的制备将实施例3-8中得到的4,12-二氨基-18,20-二甲基-7-疏杂-3，5,10,15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-1(20)，2(22)，3,5,17(21),18-六烯-11,16-二酮(30mg,0.075mmol)溶解在甲醇(300nL)和醋酸(15pL)的混合溶剂中'，加入20%甲醛水溶液(17|iiL,0.U2mmo1)。将该溶液在室温下搅拌15分钟后，加入氰基硼氢化钠(10mg,0.150mmo1),将所得的溶液在室温下搅拌一晚。将反应溶液用乙酸乙酯稀释后，依次用饱和碳酸氬钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠千燥后、滤除无机盐，在减压下浓缩。将所得的残渣用制备硅胶薄层色镨(展开溶液为二氯甲烷甲醇=10:l)纯化，以白色固体物质的形式得到4-氨基-12-二甲基氨基-18，20-二甲基-7-疏杂-3，5,10，15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-1(20)，2(22)，3，5,17(21),18-六烯-11，16-二酮(化合物78)(15mg)。4-氨基-12-二甲基氨基-18，20-二甲基-7-疏杂-3，5，10,15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-1(20),2(22)，3,5,17(21),18-六烯-11，16-二酮的理化学性状分子量428。ESI(LC/MS正离子模式)429(M+H*)。'H-NMR(300MHz，二甲基亚砜d-6中)的化学位移值S:1.84(2H,m),2.16(6H，s)，2.40(3H，s),2.58(3H,s)，3.00(2H，m)，3.19(3H，m)，3.55(2H,m)，6.63(2H，brs),7.13(1H，s),7.42(1H，s)，7.94(1H,s),8.60(1H,d,J-6.2Hz),8.93(1H,t，J=4.4Hz)。4-氨基-10-(2-羟基乙基V18,20-二甲基-7-疏杂-3.5.10,15-四氮杂三环门5,3丄12'61二十二烷-1〖20).2(22)丄5.17(21).18-六烯-11.16-二酮(化合物79)的制备步骤1:5-(2-氨基-6-{2-[(4-叔丁氧羰基氨基丁酰基)(2-羟基乙基)氨基]乙基硫烷基}嘧啶-4-基)-2,4-二甲基苯甲酸叔丁基酯的制备将胱胺(100mg,0.444mmol)溶解在N,N-二曱基甲酰胺(lmL)后，加入2-氯乙醇(63pL,0.933mmol)和三乙胺(309^L,1.332mmo1)。将所得的溶液在80°C下搅拌3小时。将反应溶液冷却到室温后，加入N,N-二曱基甲酰胺(1mL)、4-叔丁氧羰基氨基丁酸(270mg,1.332mmo1)、1791-乙基-3-(3'-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(255mg，1.332mmo1)和二异丙基乙基胺(387pL,2.220mmo1),在室温下搅拌一晚。将反应溶液用乙酸乙酯稀释后，依次用饱和碳酸氪钠水溶液、水(3次)、饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥后、滤除无机盐，在减压下浓缩，由此以黄色油状物质的形式得到{3-[(2-{2-[(4-叔丁氧羰基氨基丁酰基)(2-羟基乙基)氨基]乙基二硫烷基}乙基)(2-羟基乙基)氨基甲酰基]丙基}氨基甲酸叔丁基酯(285mg,0.467mmo1)。将所得的{3-[(2-{2-[(4-叔丁氧羰基氨基丁酰基)(2-轻基乙基)氨基]乙基二疏烷基}乙基)(2-羟基乙基)氨基甲酰基]丙基}氨基曱酸叔丁基酯溶解在DMF(3mL)和水(0,3mL)的混合溶刑中后，加入三正丁基膦(U6^L,0.467mmo1)，在室温下搅拌2小时。将该溶液加入到实施例1-1中得到的5-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)-2，4-二曱基苯甲酸叔丁基酯(156mg，0.467mmo1)、碳酸铯(456mg,1.401mmol)的N,N-二曱基曱酰胺(3mL)溶液中后，在80。C下搅拌一晚。将反应溶液用乙酸乙酯稀释后，依次用O.IN硫酸氢钾水溶液、水(2次)、饱和氯化钠水溶液洗涂。将有机层用无水硫酸钠干燥后、滤除无机盐，在减压下浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色傳(展开溶剂为二氯甲烷甲醇=40:1到20:1)纯化，由此以白色无定形物的形式得到5-(2-氨基-6-{2-[(4-叔丁氧羰基氨基丁酰基)(2-羟基乙基)氨基]乙基硫烷基}嘧啶-4-基)-2，4-二甲基苯甲酸叔丁基酯(57mg)。5-(2-氨基-6-{2-[(4-叔丁氧羰基氨基丁酰基)(2-羟基乙基)氨基]乙基硫烷基}嘧啶-4-基)-2,4-二甲基苯甲酸叔丁基酯的理化学性状分子量603。ESI(LC/MS正离子模式):604(M+H)步骤2:4-氨基-10-(2-羟基乙基)-18，20-二甲基-7-硫杂-3，5,10,15-四氮杂三环[15.3.1.12'6]二十二烷-1(20)，2(22),3，5,17(21)，18-六烯-11,16-二酮(化合物79)的制备由上述步骤1中得到的5-(2-氨基-6-{2-[(4-叔丁氧羰基氨基丁酰基)(2-羟基乙基)氨基]乙基硫烷基}嘧啶-4-基)-2，4-二曱基苯曱酸叔丁基酯(57mg)，根据实施例3-8步骤2的方法，以白色固体物质的形式得到4-氨基-10-(2-羟基乙基)-18，20-二甲基-7-硫杂-3,5，10,15-四氮杂三环[15.3.1.12'6]二十二烷-1(20)，2(22),3,5，17(21)，18-六烯-11,16-二酮(化合物79)(5mg)。4-氨基-10-(2-羟基乙基)-18，20-二甲基-7-疏杂-3，5,10,15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-1(20)，2(22),3，5,17(21)，18-六烯-11，16-二酮的理化学性状分子量429。ESI(LC/MS正离子模式)430(M十H，)。'H-NMR(300MHz，二甲基亚砜d-6中)的化学位移值5:1.80(2H，m)，2.43(3H，s),2.58(3H，s),2.73(2H,m),3.22-3.59(IOH，m),4.88(1H,t，J=4.7Hz)，6.62(2H,brs),7.14(1H,s),7.48(1H，s),8,01(1H,s),9.06(1H，t,J=4.2Hz)。4-氨基-10-(2-甲氣基乙基)-18,20-二甲基-7-疏杂-3,5,10,15-四氮杂三环『15.3丄12'61二十二烷-1〖20).2(22).3,5,17〖21).18-六烯-11.16-二酮(化合物80)的制备步骤1:5-(2-氨基-6-{2-[(4-叔丁氧羰基氨基丁酰基)(2-甲氧基乙基)氨基]乙基硫烷基}嘧啶-4-基)-2,4-二甲基苯甲酸叔丁基酯的制备根据实施例3-14步骤1的方法，使用l-溴-2-甲氧基乙烷代替2-氯乙醇进行制备，以淡黄色油状物质的形式得到5-(2-氨基-6-{2-[(4-叔丁氧羰基氨基丁酰基)(2-甲氧基乙基)氨基]乙基硫烷基}嘧啶-4-基)-2,4-二甲基苯甲酸叔丁基酯(125mg)。5-(2-氨基-6-{2-[(4-叔丁氧羰基氨基丁酰基)(2-甲氧基乙基)氨基]乙基硫烷基}嘧啶-4-基)-2，4-二甲基苯甲酸叔丁基酯的理化学性状分子量617。ESI(LC/MS正离子模式)617(M+H+)。步骤2:4-氨基-10-(2-甲氧基乙基)-18,20-二甲基-7-硫杂-3，5,10,15-四氮杂三环[15,3丄12'6]二十二烷-1(20)，2(22),3，5,17(21),18-六烯-11,16-二酮(化合物80)的制备182由上述步骤1中得到的5-(2-氨基-6-{2-[(4-叔丁氣羰基氨基丁酰基)(2-甲氧基乙基)氨基]乙基疏烷基}嘧啶-4-基)-2，4-二甲基苯甲酸叔丁基酯(125mg)，根据实施例3-8步骤2的方法，以白色固体物质的形式得到4-氨基-10-(2-甲氧基乙基)-18，20-二甲基-7-硫杂-3,5，10，5-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-l(20),2(22)，3，5，17(21)，18-六烯-ll,16-二酮(化合物80)(30mg)。4-氨基-10-(2-曱氧基乙基)-18,20-二甲基-7-疏杂-3，5，10，15-四氮杂三环[15.3.1.12'6]二十二烷-1(20),2(22),3,5，17(21),18-六烯-11,16-二酮的理化学性状分子量443。ESI(LC/MS正离子模式)444(M+H，)。'H-NMR(300MHz,二甲基亚砜d-6中)的化学位移值5:1,81(2H，s)，2.42(3H,s)，2.58(3H,s),2.70(2H，m),3.19-3.62(13H,m),6.62(2H，brs)，7.14(1H,s)，7,46(1H，s)，8.00(1H，s),9.02(1H，t，J-4.2Hz)。[实施例3-16]4-氨基-10-(2-吗啉-4-基乙基V18.20-二甲基-7-硫杂-3.5.10.15-四氮杂三环『15.3丄12'61二十二烷-1(20、.2(72、.3.5.17(21).18-六烯-11.16-二酮(化合物81)的制备183<formula>formulaseeoriginaldocumentpage184</formula>步骤1:5-(2-氨基-6-{2-[(4-叔丁氧羰基氨基丁酰基)(2-吗啉-4-基乙基)氨基]乙基硫烷基}嘧啶-4-基)-2，4-二甲基苯甲酸叔丁基酯的制备根据实施例3-14步骤1的方法，使用4-(2-氯乙基)吗啉代替2-氯乙醇进行制备，以淡黄色油状物质的形式得到5-(2-氨基-6-{2-[(4-叔丁氧羰基氨基丁酰基)(2-吗啉-4-基乙基)氨基]乙基硫烷基}嘧啶-4-基)-2,4-二甲基苯甲酸叔丁基酯(25mg)。5-(2-氨基-6-{2-[(4-叔丁氧羰基氨基丁酰基)(2-吗啉-4-基乙基)氨基]乙基硫烷基}嘧啶-4-基)-2，4-二甲基苯甲酸叔丁基酯的理化学性状分子量672。ESI(LC/MS正离子模式)673(M+H')。步骤2:4-氨基-10-(2-吗啉-4-基乙基)-18,20-二甲基-7-疏杂-3，5，10,15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-1(20),2(22),3,5,17(2),18-六沐-ll,16-二酮(化合物8)的制备由上迷步骤1中得到的5-(2-氨基-6-{2-[(4-叔丁氧羰基氨基丁酰基)(2-吗啉-4-基乙基)氨基]乙基硫烷基}嘧啶-4-基)-2，4-二甲基苯甲酸叔丁基酯(25mg),根据实施例3-8步骤2的方法，以白色固体物质的形式得到4-氨基-10-(2-吗啉-4-基乙基)-18,20-二甲基-7-硫杂-3,5,10,15-四氮杂三环[15.3.1.12'6]二十二烷-1(20)，2(22),3，5,17(21),18-六烯-11,16-二酮(化合物81)(7mg)。4-氨基-10-(2-吗啉-4-基乙基)-18，20-二曱基-7-疏杂-3,5,10，15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-1(20)，2(22),3，5,17(21)，18-六烯-11,16-二酮的理化学性状分子量498。ESI(LC/MS正离子模式)499(M+H*)。'H-NMR(300MHz，二甲基亚砜d-6中)的化学位移值5:1.82(2H，s),2.39(4H,m)，2.42(3H，s),2.58(3H,s)，2.71(2H,m),3.22-3.62(14H，m)，6.62(2H，brs),7.14(1H,s),7,46(1H，s),8.01(1H,s)，9.05(1H,t,J=4.2Hz)。[实施例3-17]4-氨基-10.18.20-三曱基-7-硫杂-3.5,10.15-四氮杂三环n5.3.1.12，61二十二烷-K20U〖22).3.5.17(21),18-六烯-11.16-二酮(化合物82)的制备2-[(4-叔丁氧羰基氨基丁酰基)甲基氨基]乙基疏烷基}嘧啶-4-基)-2,4-二甲基苯甲酸叔丁基酯的制备根据实施例3-14步骤1的方法，使用碘甲烷代替2-氯乙醇，以无色油状物质的形式得到5-(2-氨基-6-{2-[(4-叔丁氧羰基氨基丁酰基)曱基氨基]乙基硫烷基}嘧啶-4-基)-2,4-二甲基苯甲酸叔丁基酯(490mg)。5-(2-氨基-6-{2-[(4-叔丁氧羰基氨基丁酰基)甲基氨基]乙基硫烷基}嘧啶-4-基)-2，4-二甲基苯曱酸叔丁基酯的理化学性状分子量573。ESI(LC/MS正离子模式)574(M+H+)。步骤2:4-氨基-10，18,20-三甲基-7-硫杂-3,5,10，15-四氮杂三环[15.3.1.12'6]二十二烷-1(20),2(22),3，5，17(21)，18-六烯-11，16-二酮(化合物82)的制备由上迷步骤1中得到的5-(2-氨基-6-{2-[(4-叔丁氧羰基氨基丁酰基)甲基氨基]乙基硫烷基}嘧啶斗基)-2，4-二甲基苯甲酸叔丁基酯(63mg)，根据实施例3-8步骤2的方法，以白色固体物质的形式得到4-氨基-10，18，20-三甲基-7-硫杂-3，5，10，15-四氮杂三环[15.3丄2'勺二十二烷-l(20)，2(22)，3，5，17(21)，18-六烯-ll，16-二酮(化合物82)(9mg)。4-氨基-10，18,20-三甲基-7-硫杂-3,5,10,15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-l(20),2(22)，3，5，17(21)，18-六烯-ll,16-二酮的理化学性状分子量399。ESI(LC/MS正离子模式)400(M+H*)。'H-NMR(300MHz,二曱基亚砜d-6中)的化学位移值S:1.81(2H,m),2.41(3H,s)，2.58(3H,s),2,61(2H，m)，3.02(3H,s),3.18-3.28(4H,m),3.62(2H，m),6.63(2H，brs)，7.13(1H，s),7.26(1H,s)，8.00(1H,s)，8.84(1H，t，J=4.6Hz)。[实施例3-18〗4-氨基-20,22-二氯-7-硫杂-3,5,10,17-四氮杂三环〖17,3丄12'61二十四烷-K22),2(24U丄19(23),20-六烯-ll,18-二酮〖化合物28)的制备187由实施例3-7步骤2中得到的5-[2-氨基-6-(2-叔丁氧羰基氨基乙基疏烷基)嘧啶-4-基]-2，4-二氯苯甲酸曱酯，根椐实施例3-1步骤2、3的方法，用6-叔丁氧羰基氨基己酸(40mg)代替4-叔丁氧羰基氨基丁酸，以白色固体物质的形式得到4-氨基-20,22-二氯-7-硫杂-3,5，10，7-四氮杂三环[17.3丄12'6]二十四烷-1(22)，2(24)，3，5，19(23),20-六烯-11，18-二酮(化合物28)(7mg)。4-氨基-20,22-二氯-7-硫杂-3,5,10,17-四氮杂三环[17.3丄12'6]二十四烷-l(22),2(24)，3,5,19(23)，20-六烯-U，18-二酮的理化学性状分子量454。ESI(LC/MS正离子模式)454,456。'H-NMR(400MHz、二甲基亚砜d-6中)的化学位移值5:1.41-1.63(4H，m)，211-2.21(2H，m),2.89-3.05(2H,m),3.17-3.40(6H，m),6.80(2H,brs),7.32(1H,s),7.76(1H，s),7.93(1H，s),8.29(1H,t，J=5.5Hz),8.34(1H,t，J=5.5Hz)。4-氨基-20-曱氧基-22-甲基-13-氧杂-7-硫杂-3,5,17-三氮杂三环[17.3.1.12'6.18'121二十五烷-l(72).2(24U、5.8(25).9.11.19(23、.20-九烯-18-酮(化合物16)的制备步骤1:5-[2-氨基-6-(3-羟基-笨基硫烷基)-嘧啶-4-基]2-甲氧基-4-甲基-苯甲酸甲酯的制备188取实施例1-2中得到的5-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基)-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸曱酯(154mg,0,5mmo1)、3-鞋基苯疏醇(0.25ml,2.5m勤I)到反应容器中，进一步加入N,N-二甲基甲酰胺(l.Oml)和三乙胺(0.35ml，2,5mmo1)。将该溶液在室温搅拌24小时。将该反应液用乙酸乙酯(100ml)稀释，依次用水(50ml)洗涤2次、用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)洗涤2次、饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤。洗涤过的乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠干燥，过滤后，将滤液在减压下浓缩。将所得的粗产物用硅胶柱色谱(展开溶剂为乙酸乙酯)纯化，以黄色固体物质的形式得到5-[2-氨基-6-(3-羟基-笨基硫烷基)嘧啶-4-基]-2-曱氧基-4-甲基笨甲酸甲酯(nomg)。5-[2-氨基-6-(3-羟基-笨基硫烷基)-嘧啶-4-基]-2-甲氣基-4-甲基苯曱酸曱酯的理化学性状分子量397。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=398(M+H')。'H-NMR(400MHz，二曱基亚砜d-6中)的化学位移值S:2.23(3H,s),3.75，(3H，s),3.83(3H，s),5.95(1H，s)，6.79(2H,brs)，6.90(1H，dd，J=4Hz，8Hz)，6.97-7,08(3H,m),7.30(1H，dd，J=8Hz,8Hz),7.71(1H,s)，9.88-9.98(1H,m)。步骤2:5-{2-氨基-6-[3-(3-叔丁氧羰基氨基丙氧基)-苯基疏烷基]嘧啶-4-基}-2-甲氧基-4-甲基-苯甲酸甲酯的制备189往反应容器中加入上述步骤1中得到的5-[2-氨基-6-(3-羟基苯基硫烷基)嘧啶-4-基]-2-曱氧基-4-甲基苯曱酸甲酯(80mg，0.2mmo1)、碳酸铯(124mg，0.38mmo1)、N，N-二甲基曱酰胺(l.Oml)。往该混合物中加入3-溴丙基氨基甲酸叔丁基酯(100mg，0.42mmo1)。将该混合液在室温下搅拌37小时。将反应液用乙酸乙酯(100ml)稀释，依次用饱和氯化铵水溶液(50ml)洗涤2次、水(50ml)洗涤2次、饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涂。洗涤过的乙酸乙酯溶液用无水疏酸钠干燥，过滤后，将滤液在减压下浓缩。将所得的粗产物用硅胶柱色语(展开溶剂为乙酸乙酯)純化，得到5-{2-氨基-6-[3-(3-叔丁氧锬基氨基丙氧基)苯基硫烷基]嗜啶-4-基}-2-曱氧基-4-甲基笨甲酸甲酯(103mg)。5-{2-氨基-6-[3-(3-叔丁氧羰基氨基丙氣基)笨基硫烷基]嘧啶-4-基卜2-甲氧基-4-甲基苯曱酸甲酯的理化学性状分子量554。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=555(M+H*)。'H-NMR(400MHz，二曱基亚砜d-6中)的化学位移值5:1.34(9H,s)，1.77-1.85(2H，m)，2.23(3H，s),3.07(2H，dt,J=4Hz，6Hz),3.75(3H,s),3.82(3H，s)，3.99(2H，t，J=6Hz),5.94(1H,s)，6.80(2H,brs)，6.85(1H，brs)，7.01(1H,s)，7,07(1H,dd，J=4Hz，8Hz)，7.5-7.23(2H，m)，7.42(1H，dd，J=8Hz，8Hz)，7.71(1H，s)。步骤3:4-氨基-20-甲氧基-22-甲基-13-氧杂-7-疏杂-3，5,7-三氮杂三环[17.3.1.12'6.18'12]二十五烷-1(22),2(24)，3,5，8(25)，9，11，19(23)，20-九烯-18-酮(化合物16)的制备往反应容器加入上述步骤2中得到的5-{2-氨基-6-[3-(3-叔丁氧羰基氨基丙氧基)苯基硫烷基]嘧啶-4-基}-2-甲氧基-4-甲基苯曱酸甲酯(99mg,0.18mmo1),溶解在二氯甲烷(2.5ml)中，冷却到(TC。往该溶液中加入三氟乙酸(l.Oml),在0。C下搅拌0.5小时。将反应液在减压下浓缩，往所得的残渣中加入苯(1.5ml)，在减压下浓缩。重复进行该操作3次，将所得的淡黄色油状物质溶解在四氢呋喃(1.5ml)、曱醇(1.5ml)、水(l,Oml)中，然后加入氢氧化锂(42mg,l,Om脂l)。将该混合物在室温下搅拌14小时。往该反应溶液中加入4N-氯化氢乙酸乙酯溶液(0.75ml)，将反应液调成酸性，在减压下蒸馏除去溶剂。往所得的淡黄色固体中加入N，N-二甲基甲酰胺(4.5ml)和四氯呋喃(13.5ml)。依次往该溶液中加入N-羟基苯并三唑(122mg，0.9mmo1)、二异丙基胺(0.31ml,1.8mmol)、1-乙基-3-(3'-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(345mg，1.8mmo1)。使所得的混合物在室温下反应5.5小时。将反应液在减压下浓缩，将所得的残渣用乙酸乙酯(100ml)稀释，用水(50ml)洗涤2次后，依次用饱和碳酸氩钠水溶液(50ml)、水(50ml)、饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤。洗涤过的乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠(10g)干燥，过滤后将滤液减压浓缩。将所得的粗产物用硅胶柱色i普(氨基硅胶，展开溶剂为从乙酸乙酯到乙酸乙酯甲醇=25:l)純化，以白色固体物质的形式得到4-氨基-20-曱氧基-22-甲基-13-氧杂-7-硫杂-3,5,17-三氮杂三环[17.3.1.12'6.18'12]二十五烷-1(22)，2(24),3,5,8(25),9,11,19(23),20-九烯-18-酮(化合物16)(7.2mg)。4-氨基-20-甲氧基-22-甲基-13-氧杂-7-硫杂-3,5,17-三氮杂三环[17.3.1.12'6.18'12〗二十五烷-1(22),2(24),3,5,8(25)，9,11，19(23)，20-九烯-18-酮的理化学性状分子量422。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=423(M+H+)。'H-NMR(400MHz，二甲基亚砜d-6中)的化学位移值5:1.93-2.03(2H,m)，2.58(3H,s),3.28-3.35(2H，m),3.77(3H，s),4,18(2H，t,J=6Hz),6.39(1H，s),6.74(2H，brs),6.91(1H,s),7.05(1H,dd，J=4Hz,8Hz)，7,18(1H,dd，J=4Hz,8Hz),7.28(1H,s)，7,32-7.35(1H,m),7.38(1H，dd，J=8Hz,8Hz)，8.18(1H，t,J=6Hz)。4-氨基-20-乙氣基-22-甲基-13-氣杂-7-硫杂-3.5,17-三氮杂三环门7.3.1.12'6.18'121二十五烷-1(22),2(74),3,5.8(25).9.11,19(23).20-九烯-18-酮(化合物17)的制备步骤1:5-[2-氨基-6-(3-羟基-笨基疏烷基)嘧啶-4-基]2-乙氧基-4-曱基苯甲酸曱酯的制备取实施例1-2中得到的5-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)-2-甲氧基-4-曱基192苯甲酸甲酯(96.5mg，0.3mmol)、3-羟基苯疏醇(0.15ml,1.5顏o1)到反应容器中，进一步加入N,N-二甲基甲酰胺(0.6ml)和三乙胺(0.2ml，1.5mmo1)。将该溶液在室温下搅拌20小时。将该反应溶液用乙酸乙酯(100ml)稀释，然后依次用水(50ml)洗涤2次、饱和碳酸氪钠水溶液(50ml)洗涤2次、饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤。洗涤过的乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶刑。将所得的粗产物用硅胶柱色谱(展开溶剂为正己烷乙酸乙酯-l:1~1:2)纯化，以白色固体物质的形式得到5-[2-氨基-6-(3-羟基苯基疏烷基)嘧啶-4-基]2-乙氣基-4-甲基苯甲酸甲酯(110mg)。5-[2-氨基-6-(3-羟基苯基硫烷基)嘧啶-4-基]2-乙氧基-4-甲基苯甲酸曱酯的理化学性状分子量411。ESI(LC/MS正离子模式)m/z-412(M+H+)。'H-NMR(400MHz,二甲基亚砜d-6中)的化学位移值S:1.32(3H，t，J-8Hz)，2.22(3H，s)，3.75，(3H，s),4.10(2H，q，J=8Hz)，5.95(1H，s)，6.79(2H,brs),6.90(1H,dd，J=4Hz，8Hz),6.96-702(2H,m),7.05(1H,dd,J=4Hz，8Hz),7.31(1H，dd，J=8Hz，8Hz),7.69(1H，s),9.82(1H,s)。步骤2:5-{2-氨基-6-[3-(3-叔丁氧羰基氨基丙氧基)笨基疏烷基]嘧啶-4-基}-2-乙氣基-4-甲基苯甲酸甲酯的制备往反应容器中加入上述步骤1中得到的5-[2-氨基-6-(3-羟基笨基硫烷基)嘧啶-4-基]2-乙氧基-4-甲基苯甲酸甲酯(10mg,0.27mmo1)、碳酸铯(133mg,0.41mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(1.2ml)，进一步加入3-溴丙基氨基甲酸叔丁基酯(97mg，0.41mmo1)。将该混合物在室温下搅拌4小时。将反应液用乙酸乙酯(100ml)稀释，依次用饱和氯化铵水溶液(50ml)洗涂2次、水(50ml)洗涂2次、饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤。洗涂过的乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠干燥，过滤后，将滤液在减压下浓缩。将所得的粗产物用硅胶柱色语(展开溶剂为正己烷乙酸乙酯=2:3)纯化，得到5-{2-氨基-6-[3-(3-叔丁氧羰基氨基丙氧基)苯基硫烷基]嘧啶-4-基}-2-乙氣基-4-曱基笨甲酸曱酯(145mg)。5-{2-氨基-6-[3-(3-叔丁氧羰基氨基丙氧基)苯基硫烷基]嘧啶-4-基}-2-乙氧基-4-甲基笨甲酸甲酯的理化学性状分子量568。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=569(M+FT)。'H-NMR(400MHz,二甲基亚砜d-6中)的化学位移值5:1.32(3H,t，J=8Hz)，1.34(9H，s),1.78-1,86(2H,m),2.22(3H，s),3.07(2H,td,J=6Hz,8Hz)，4.00(2H,t，J=6Hz),4.08(2H，q，J=8Hz)，5.94(1H,s),6.80(2H,brs)，6,84(1H,brs),6.99(1H,s),7.07(1H，dd,J=4Hz，8Hz)，7.15-7.22(2H,m)，7.42(1H,dd，J-8Hz，8Hz)，7.70(1H，s)。步骤3:4-氨基-20-乙氧基-22-甲基-13-氣杂-7-硫杂-3,5,17-三氮杂三环[7.3丄12'6.18'12]二十五烷-1(22)，2(24),3，5,8(25),9,11，19(23)，20-九烯-18-酮(化合物17)的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage194</formula>取上迷步骤2中得到的5-{2-氨基-6-[3-(3-叔丁氧羰基氨基丙氧基)笨基硫烷基]嘧啶-4-基}-2-乙氧基-4-曱基苯曱酸甲酯(143mg，0.25mmol)到反应容器中，溶解在二氯甲烷(3.5ml)中，冷却到0°C。往该溶液中加入三氟乙酸(1.2ml)，一边从0。C緩慢升温到室温一边搅拌3小时。将反应液在减压下浓缩，往所得的残渣中加入苯(1.5ml)，在减压下浓缩。重复进行该操作3次，将所得的淡黄色油状物质溶解在四氢呋喃(2.0ml)、甲醇(2.0ml)、水(1.5ml)中，然后加入氢氧化锂(73mg,1.75mmo1)。将该混合物在室温下搅拌19小时。往该反应液中加入4N-氯化氬乙酸乙酯溶液(1.4m)，将反应液调成酸性，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得的淡黄色固体溶解在N,N-二甲基甲酰胺(12.5ml)和四氢呋喃(12.5ml)中。依次往该溶液中加入N-羟基苯并三唑(170mg,1.3mmol)和二异丙基乙基胺(0.44ml，2.5mmo1)、1-乙基-3-(3'-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(483mg,2.5mmo1)。将所得的混合物在室温下搅拌18小时。将反应液在减压下浓缩，所得的残渣用乙酸乙酯(100ml)稀释，用水(50ml)洗涤2次后，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)、水(50ml)、饱和氣化钠水溶液(50ml)洗涤。洗涤过的乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠(10g)干燥，过滤后将滤液减压浓缩。将所得的粗产物用硅胶柱色语(氨基硅胶，展开溶剂为乙酸乙酯)纯化，以白色固体物质的形式得到4-氨基-20-乙氣基-22-甲基-13-氧杂-7-硫杂-3,5,17-三氮杂三环[17.3.1.12'6.18'12]二十五烷-1(22)，2(24),3,5,8(25),9，11，19(23),20-九紼-18-酮(化合物17)(32mg)。4-氨基-20-乙氣基-22-甲基-13-氣杂-7-疏杂-3,5，17-三氮杂三环[17.3.1.12'6.18'|2]二十五烷-1(22),2(24)，3，5，8(25),9，11,19(23)，20-九烯-18-酮的理化学性状分子量436。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=437(M+H"。'H-NMR(400MHz，二甲基亚砜d-6中)的化学位移值5:1.28(3H,t,JN8Hz)，1.93-2.02(2H,m)，2.56(3H，s),3.28-3.35(2H,m)，4.05(2H,q，J=8Hz),4.18(2H,t,J=6Hz),6.39(1H，s)，6.74(2H，brs),6.90(1H,s),7.05(1H，dd,J=4Hz，8Hz),7.18(1H,dd，J=4Hz,8Hz)，7.28(1H，s)，7.32-7.35(1H，m)，7.38(1H,dd，J=8Hz，8Hz)，8.15(1H,t，J=6Hz)。[实施例4-3]4-氨基-20,22-二甲基-13-氣杂-7-硫杂-3.5.17-三氮杂三环『17.3.1.12'6.18'121二十五烷-1〖22),2(24),3.5.8(25),9.11.19〖23).20-九烯腸18-酮(化合物18)的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage196</formula>步骤1:5-[2-氨基-6-(3-羟基苯基硫烷基)嘧啶-4-基]2，4-二甲基苯甲酸甲酯的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage196</formula>由实施例卜4中得到的5-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)-2,4-二曱基苯甲酸甲酯(463mg)，根据实施例4-l步骤1的方法，以白色固体物质的形式得到5-[2-氨基-6-(3-羟基苯基硫烷基)嘧啶-4-基]2,4-二甲基苯曱酸甲酯(688mg)。5-[2-氨基-6-(3-羟基笨基疏烷基)嘧啶-4-基]2,4-二甲基苯曱酸甲酯的理化学性状分子量381。ESI(LC/MS正离子模式)m/z-382(M+H*)。'H-NMR(270MHz,二曱基亚砜d-6中)的化学位移值S:2.20(3H,s),2.50(3H，s),3.80，(3H,s),5.95(1H，s)，6.89-6.93(3H、m),6.99-7.07(2H，m)，7.21(1H，s),7.31(1H,dd,J=7.8Hz，J=7.8Hz)9.88(1H，s)。步骤2:5-{2-氨基-6-[3-(3-叔丁氧羰基氨基丙氧基)苯基硫烷基]嘧啶-4-基}-2，4-二甲基苯甲酸甲酯的制备由上述步骤1中得到的5-[2-氨基-6-(3-羟基苯基硫烷基)嘧啶-4-基]2，4-二甲基苯甲酸甲酯(50mg),根椐实施例4-2步骤2的方法，得到5-{2-氨基-6-[3-(3-叔丁氧羰基氛基丙氧基)苯基硫烷基]嘧啶-4-基卜2，4-二甲基苯甲酸曱酯(65mg)。5-{2-氨基-6-[3-(3-叔丁氧羰基氨基丙氧基)苯基疏烷基]嘧啶-4-基}-2,4-二曱基笨曱酸甲酯的理化学性状分子量538。ESI(LC/MS正离子模式)m/z-539(M+H+)。'H-画R(270MHz，氮代氯仿中)的化学位移值S:1.42(9H,s)，1.92-2.16(2H,m)，2.25(3H，s),2.57(3H，s),3.28-3.35(2H,m),3.86(3H,s)，4.02(2H,t，J=6Hz),5.10(2H,brs)，6.18(1H，s)，6.87-6.99(1H,m),7.08(1H,s)，7.13-7.37(3H,m)，7.92(1H,s)。步骤3:4-氨基-20，22-二甲基-13-氧杂-7-硫杂-3，5，17-三氮杂三环[17.3.1.12'6.1812]二十五烷-l(22),2(24),3，5,8(25),9，n,19(23)，20-九烯-18-酮(化合物18)的制备197由上迷步骤2中得到的5-{2-氨基-6-[3-(3-叔丁氧羰基氨基丙氧基)苯基硫烷基]嘧啶-4-基卜2,4-二甲基苯甲酸甲酯(61mg),根椐实施例4-2步骤3的方法，以白色固体物质的形式得到4-氨基-20，22-二甲基-13-氧杂-7-硫杂-3,5,17-三氮杂三环[17.3.1.12，6.18，12]二十五烷-1(22)，2(24)，3，5，8(25),9,11，19(23)，20-九烯-18-酮(化合物18)(14.2mg)。4-氨基-20,22-二甲基-13-氧杂-7-硫杂-3,5,17-三氮杂三环[17.3.1.12'6.18'12]二十五烷-1(22)，2(24)，3，5,8(25),9，11,19(23)，20-九烯-18-酮的理化学性状分子量406。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=407(M+H*)。'H-NMR(270MHz,二曱基亚砜d-6中)的化学位移值5:1.86-2.05(2H，m)，2.33(3H,s),2.51(3H，s),3,28-3.35(2H，m)，4,21(2H，t,J=5.4Hz)，6.42(1H，s)，6.84(2H,brs)，7.05(1H,dd，J=1.4Hz,8.6Hz)7.U(1H,s)，7.18(1H,d,J=7.8Hz)，7.33-7.41(3H，m)，8.29(1H,t，J=5.7Hz)。4-氨基-21,23-二曱基-13-氡杂-7-硫杂-3,5,18-三氮杂三环『18.3.1.12'6.18'|21二十六烷-1(23),2(25).3,5.8(26).9.11.20(24).21-九烯-19-酮(化合物19〗的制备198步骤1:5-{2-氨基-6-[3-(4-叔丁氧锬基氨基丁氣基)-苯基硫烷基]-嘧啶-4-基}-2,4-二甲基苯甲酸甲酯的制备由实施例4-3步骤1中得到的5-[2-氨基-6-(3-羟基苯基硫烷基)嘧啶-4-基]2,4-二甲基笨甲酸甲酯(50mg)和4-溴丁基氨基甲酸叔丁基酯(47mg)，根据实施例4-2步骤2的方法，得到5-{2-氨基-6-[3-(4-叔丁氧羰基氨基丁氧基)苯基疏烷基]嘧啶-4-基}-2，4-二甲基-苯甲酸甲酯(60mg)。5-{2-氨基-6-[3-(4-叔丁氧羰基氨基丁氧基)苯基疏烷基]嘧啶-4-基}-2,4-二甲基苯甲酸曱酯的理化学性状分子量552。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=539(M+H*)。'H-NMR(270MHz,氖代氯仿中)的化学位移值5:1.44(9H,s),1.54-1.86(4H,m)，2.24(3H，s),2.57(3H，s),3.13-3,25(2H,m)，3.85(3H,s),3.97(2H，t,J-5.9Hz),5.05(2H,brs)，6.18(1H,s)，6.95-6.98(1H，m),7.08(1H,s),7.13-7.37(3H,m)，7.91(1H，s)。步骤2:4-氨基-21，23-二甲基-13-氧杂-7-疏杂-3,5,18-三氮杂三环[18.3.1.12'6.18'12]二十六烷-1(23),2(25),3，5,8(26)，9，11,20(24)，21-九烯-19-酮(化合物19)的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage200</formula>由上述步骤1中得到的5-{2-氨基-6-[3-(4-叔丁氧羰基氨基丁氧基)笨基硫烷基]嘧啶-4-基}-2,4-二曱基笨甲酸甲酯(60mg),根椐实施例4-2步骤3的方法，以白色固体物质的形式得到4-氨基-21，23-二甲基-13-氧杂-7-硫杂-3,5,18-三氮杂三环[18.3丄12，6.18.12]二十六烷-1(23),2(25),3,5，8(26)，9，11,20(24)，21-九烯-19-酮(化合物19)(11.7mg)。4-氨基-21,23-二甲基-13-氧杂-7-硫杂-3,5,18-三氮杂三环[18.3丄12'6.18'12]二十六烷-1(23),2(25)，3，5,8(26)，9,11，20(24),21-九烯-19-酮的理化学性状分子量420。ESI(LC/MS正离子模式)m/z-421(M+H+)。'H-NMR(270MHz，二甲基亚砜d-6中)的化学位移值S:1.57-1.82(4H,m),2.30(3H,s),2.45(3H,s)，3.22-3.35(2H,m)，4.26(2H,t,J=5Hz)，6.01(1H，s),6.84(2H，brs),7.07-7.23(4H，m)7.30-7.43(2H,m),8.26(1H,t,J=6Hz)。4-氨基-22.24-二甲基-13-氡杂-7-硫杂-3.5,19-三氮杂三环『19.3.1.12'6.18'121二十七烷-K24).2〖26).3,5.8〖27),9.11.2K25).22-九烯-20-酮(化合物20)的制备步骤1:5-{2-氨基-6-[3-(5-叔丁氧羰基氨基戊基氧基)笨基疏烷基]嘧啶-4-基}-2，4-二甲基苯曱酸曱酯的制备由实施例4-3步骤1中得到的5-[2-氨基-6-(3-羟基苯基硫烷基)嘧啶-4-基]2,4-二甲基笨甲酸甲酯(50mg)和5-溴戊基氨基甲酸叔丁基酯(47mg),根据实施例4-2步骤2的方法，得到5-{2-氨基-6-[3-(5-叔丁氧羰基氨基戊基氧基)笨基硫烷基]嘧啶-4-基}-2，4-二甲基-苯甲酸甲酯(62mg)。5-{2-氨基-6-[3-(5-叔丁氧羰基氨基戊基氣基)苯基硫烷基]嘧啶-4-基}-2，4-二甲基苯甲酸甲酯的理化学性状分子量566。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=567(M+FT)。'H-NMR(270MHz，氖代氯仿中)的化学位移值5:1.44(9H，s),1.44-1.58(4H,m)，1.75-1.86(2H，m),2.24(3H,s),2.57(3H,s)，3.07-3.21(2H，m),3.85(3H，s)，3.95(2H，t,J-6Hz)，5.06(2H,brs),6.17(1H,s),6.94-6.98(1H，m)，7.08(1H,s)，7.13-7.37(3H,m)，7.91(1H，s)。步骤2:4-氨基-22，24-二曱基-13-氧杂-7-硫杂-3，5,19-三氮杂三环[19.3.1.12'6.8'12]二十七烷-l(24)，2(26),3,5，8(27),9,U，2(25)，22-九烯-20-酮(化合物20)的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage202</formula>由上迷步骤1中得到的5-{2-氨基-6-[3-(5-叔丁氧羰基氨基戊基氧基)苯基硫烷基]嘧啶-4-基卜2,4-二甲基笨曱酸甲酯(60mg),根据实施例4-2步骤3的方法，以白色固体物质的形式得到4-氨基-22,24-二甲基-13-氧杂-7-硫杂-3,5,19-三氮杂三环[19.3丄12，6.18，12]二十七烷-1(24),2(26)，3,5,8(27),9,1,21(25),22-九烯-20-酮(化合物20)(16mg)。4-氨基-22，24-二甲基-13-氧杂-7-疏杂-3,5,19-三氮杂三环[19.3.1.12'6.18'12]二十七烷-1(24)，2(26),3,5，8(27)，9，11，21(25),22-九烯-20-酮的理化学性状分子量434。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=435(M+H+)。)H-NMR(270MHz，二甲基亚砜d-6中)的化学位移值5:1.43-1.51(4H，m),1,66-1.80(2H,m)，2.27(3H，s),2.39(3H，s)，3.18-3.27(2H，m),4.07-4.16(2H,m)，5.99(1H,s)，6.85(2H,brs)，7.00(1H，s),7.11-7.19(4H,m)7.40(lH,dd、J=8Hz,8Hz),8.26(1H，t,J=6Hz)。-5，5-二甲基[1，3,2]二氧杂环己硼烷的合成在氮气氛围下制备上述步骤1中得到的叔丁基(2,4-二氯-5-碘苯氧基)二曱基硅烷(857mg)的四氢呋喃(lmL)和甲苯(4mL)溶液，并冷却到-78。C(干冰-丙酮)。加入三异丙基硼酸酯(0.6mL)后，用5分钟滴加正丁基锂(1.6N,正己烷溶液，1.62mL)。在相同温度下搅拌30分钟后撤去冷却浴进行升温，在内部温度达到0。C的时刻加入2，2-二甲基丙烷-1,3-二醇(0.27g)并进一步升温至室温。在室温下搅拌8小时后，加入水(20mL),并用乙酸乙酯(20mL)萃取。依次用半饱和氯化铵水溶液(15mL)、水(lSmL)、饱和食盐水(lOmL)洗涤后，在无水硫酸钠上进行预干燥。过滤，蒸馏除去溶剂，将所得的残渣用硅胶柱色谦(展开溶剂为正己烷乙酸乙酯=20:1~9:l)純化，得到淡黄色油状的2-[5-(叔丁基二甲基硅烷氣基)-2，4-二氯笨基]-5，5-二甲基-[l,3，2]二氧杂环己硼烷(547mg)。2-[5-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-2,4-二氯苯基]-5，5-二甲基-[1,3，2〗二氧杂环己硼烷的理化学性状分子量388。EI:m/z=388(M*)。'H-NMR(270MHz,氖代氯仿中)的化学位移值5:0.21(6H,s),1.02(9H，s)，1.05(6H，s),3.78(4H，s),7.14(1H，s),7.33(1H，s)。步骤3:5-[2-氨基-6-(3-羟基苯基硫烷基)嘧啶-4-基]-2,4-二氯苯酚的制备由上述步骤2中得到的2-[5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2,4-二氯苯基]-5,5-二甲基[l,3,2]二氧杂环己硼烷和市售的2-氨基-4，6-二氯嘧啶、以及根据实施例2-8步骤2的方法制备的5-(2-氨基-6-氯嗜啶-4-基)-2,4-二氯笨酚(107mg)，根据实施例4-2步骤1的方法，得到5-[2-氨基-6-(3-羟基苯基硫烷基)嘧啶-4-基]-2,4-二氯苯酚(126.7mg)。反应是在80。C加热下进行。5-[2-氨基-6-(3-羟基苯基硫烷基)嘧啶-4-基]-2，4-二氯笨酚的理化学性状分子量380。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=380，382(M+H+)。^-NMR(270MHz,二甲基亚砜d-6中)的化学位移值8:6.13(1H，s)，6,77-7.04(5H，m),7.12(1H，s),7.31(1H,dd,J=8Hz，J=8Hz),7.50(1H,s),9.86(1H，brs)，10.71(1H，brs)。步骤4:4-氨基-20，22-二氯-13，18-二氧杂-7-硫杂-3，5-二氮杂三环[17.3.1.12'6.18'12]-二十五烷-1(23),2，4,6(24)，8，10,12(25)，19，21-九烯(化合物21)的制备205量取上述步骤3中得到的5-[2-氨基-6-(3-羟基苯基硫烷基)嘧啶-4-基〗-2,4-二氯苯酚(30mg)和碳酸铯(26mg)到反应容器中，加入N,N-二甲基甲酰胺(lml)后，在IO(TC下搅拌30分钟。往所得的混合物中加入1，4-二溴丁烷(17mg)的N,N-二曱基甲酰胺(0.5ml)溶液，进一步继续在相同温度下加热搅拌整夜。冷却到室温后，将混合物用乙酸乙酯稀释，将其用水洗涤2次后，在无水疏酸钠上干燥，过滤后将滤液减压浓缩。将所得的粗产物用硅胶薄层色傳(展开溶剂正己烷、乙酸乙酯的混合溶剂中)纯化，将所得的洗脱物再次用硅胶薄层色语(展开溶剂二氯甲烷、甲醇的混合溶剂中)纯化，以白色固体物质的形式得到4-氨基-20,22-二氯-13,8-二氧杂-7-硫杂-3,5-二氮杂三环[17.3丄12，6.18，12]二十五烷-l(23),2,4,6(24)，8，10，12(25)，19,21-九烯(化合物21)(9.3mg)。4-氨基-20,22-二氯-13，18-二氧杂-7-疏杂-3,5-二氮杂三环[17.3丄12'6.18'12]二十五烷-1(23)，2,4,6(24),8,10，12(25),19,21-九烯的理化学性状分子量434。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=434，436(M+H十)。)H-NMR(270MHz，氖代氯仿中)的化学位移值5:1.89-2.11(4H,m),4.07-4.24(4H,m),5.20(2H，brs),6.31(1H，s)，6.83(1H，s),6.93(1H，dd,J=2Hz,J=8Hz),7.17-7.39(3H，m),7.42(1H,s)。-2,4-二氯苯酚(30mg)和1，5-二溴戊烷(18.1mg),根据实施例5-1步骤2的方法，以白色固体物质的形式得到4-氨基-21,23-二氯-3,9-二氧杂-7曙硫杂-3，5-二氮杂三环[18.3丄12'6.18'12〗二十六烷-1(24)，2，4，6(24)，8,10,12(26),20,22-九烯(化合物22)(13.5mg)。4-氨基-21，23-二氯-13,19-二氧杂-7-硫杂-3,5-二氮杂三环[18.3丄12'6.18'12]二十六烷-1(24)，2,4,6(24),8，10,12(26),20，22-九烯的理化学性状分子量448。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=448，450(M+H*)。'H-NMR(270MHz,氘代氯仿中)的化学位移值S:1.54-1.79(4H，m),1.82-1.96(2H，m)，4.10(2H，t,J-6Hz)，4.18(2H，t,J=7Hz)，5.22(2H,brs)，5.97(1H,s),6.65(1H,s),6,99(1H，ddd,J=lHz,2Hz,8Hz),7.17-7.26(2H,m)，7.36(1H，dd,J=8Hz,8Hz)，7.41(1H，s)。21,23-二氯-13.16.19-三氯杂-7-硫杂-3.5-二氮杂三环[18.3丄12，6.18，121二十六烷-l(23),2(25).3.5,8(26),9.11.20(24).21-九烯-4-基胺(化合物23)的制备由实施例5-1步骤1中得到的5-[2-氨基-6-(3-羟基苯基硫烷基)嘧啶_4-基]-2,4-二氯笨酚(30mg)和2-溴乙基醚(18.3mg),根椐实施例5-1步骤2的方法，以白色固体物质的形式得到21，23-二氯-13,16，19-三氧杂-7-硫杂-3,5-二氮杂三环[18.3丄12，6.18，12]二十六烷-1(23)，2(25)，3,5,8(26),9,11，20(24),21-九烯-4-基胺(化合物23)(9.1mg)。21，23-二氯-13，16，19-三氧杂-7-硫杂-3,5-二氮杂三环[18.3.1.12'6I8'12]二十六烷-l(23)，2(25)，3，5,8(26),9，ll，20(24),21-九晞-4-基胺的理化学性状分子量450。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=450，452(M+H+)。'H-NMR(270MHz,氖代氯仿中)的化学位移值5:3.71-3.89(4H,m),4.21-4.39(4H,m),5.23(2H,brs),6.06(1H,s)，6.94(1H,s),6.98(1H,dd，J=2Hz,8Hz)，7.21(1H，d，J=8Hz)，7.29(1H，dd,J=2Hz,2Hz)，7.36(1H,dd，J-8Hz,8Hz),7,40(1H,s)。4-氨基-22-曱基-13,18-二氧杂-7-疏杂-3,5-二氮杂三环『17.3丄12'6.18'121二十五烷-1(23).2(24),3.5,8(25).9.11.19,21-九烯(化合物24)的制备208人步骤1:3-{2-氨基-6-[5-(叔丁基二甲基硅烷氣基)-2-甲基苯基]嘧啶-4-基硫烷基}苯酚的制备由实施例1-5中得到的4-[5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-甲基苯基]-6-氯嗜啶-2-基胺，根据实施例4-1步骤1的方法，合成3-{2-氨基-6-[5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-甲基苯基]嘧啶-4-基硫烷基}苯酚。3-{2-氨基-6-[5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-甲基苯基]嘧啶-4-基硫烷基)苯酚的理化学性状分子量439。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=440(M+H')。'H-NMR(270MHz,二甲基亚砜d-6中)的化学位移值S:0.11(6H,s),0.91(9H，s)，2.3(3H，s)，5.87(1H,s)，6.67(1H,d，J=2.3Hz)，6.77(1H，dd,J=2.3Hz,8.6Hz),6.82(2H，brs),6.88-6.91(1H,m)，7.01(1H,s),7.05-7.09(2H，m),7.30(1H，t，J=7.9Hz),9.85(1H,s)。209步骤2:4-氨基-22-曱基-13,18-二氧杂-7-疏杂-3,5-二氮杂三环二十五烷-1(23)，2(24)，3,5，8(25)，9，11,19，2卜九烯(化合物24)的制备取上述步骤1中得到的3-{2-氨基-6-[5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-甲基苯基]嘧啶-4-基硫烷基}笨酚(化合物l-I)(2.80g,6.37mmo1)到反应容器中，加入N，N-二曱基甲酰胺(100ml)，依次往该混合物中加入1，4-二溴丁烷(0.91ml,8.46mmol)、碳酸铯(2'76g，8,47mmol)，在U(TC下搅拌5小时。将反应液冷却到室温后，用乙酸乙酯(800ml)稀释，依次用水(400ml)、饱和食盐水(400ml)洗涤。洗涤过的乙酸乙酯溶液用无水硫酸镁千燥，过滤后将滤液减压浓缩。将所得的粗产物用硅胶柱色语(展开溶剂为二氯甲烷乙酸乙酯-9:l)纯化，得到4-氨基-22-曱基-13,18-二氣杂-7-硫杂-3,5-二氮杂三环[17.3丄12'6.18'12]二十五烷-l(23)'2(24),3,5,8(25),9，ll，19,21-九烯(化合物24)(587.2mg，22%)。4-氨基-22-曱基-13,18-二氧杂-7-硫杂-3,5-二氮杂三环[17.3.1.12'6.18'|2]二十五烷-1(23)，2(24),3，5，8(25),9,11,19，21-九烯的理化学性状分子量379。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=380(M+H*)。'H-NMR(400MHz，氘代氯仿中)的化学位移值S:1.95-2.00(4H,m)，2.43(3H,s)，4.04(2H,t,J-8.3Hz),4.15(2H,dd，J-4,4Hz，8.3Hz)，5.08(2H，brs)，6.41(1H，s)，6.75(1H，s),6.83(1H,m),2106.92(1H,m),7.09(1H,d,J-8.3Hz)，7.17-7.20(1H，d,J=8.3Hz)，7.32-7.34(2H,m)。4-氨基-23-甲基-13,19-二氣杂-7-疏杂-3,5-二氮杂三环『18.3.1.12'6.18'121-二十六烷-1(24),2(25)丄5.8(26).9.U.20.22-九烯(化合物25)的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage211</formula>由实施例5-4步骤1中得到的3-{2-氨基-6-[5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-甲基笨基嘧啶-4-基疏烷基}苯酚(89.5mg)和1，5-二溴戊烷,根椐实施例5-4步骤2的方法，得到4-氨基-23-甲基-13，19-二氧杂-7-硫杂-3，5-二氮杂三环[18.3.1.l2'6.18'12]二十六烷-1(24),2(25)，3，5,8(26),9,11，20,22-九彿(化合物25)(32.8mg,41%)。4-氨基-23-甲基-13,19-二氧杂-7-硫杂-3,5-二氮杂三环二十六烷-1(24)，2(25),3，5,8(26),9,11，20，22-九烯的理化学性状分子量393。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=394(M+H*)。[实施例5-6]20,22-二氯-13.18-二氣杂-7-疏杂-3,5,24-三氮杂三环『17.3.1.12'6.18'121二十五烷-l(22U(74).3.5.8(25),9.1U9(23U0-九烯-4-基胺(化合物26)的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage212</formula>步骤1:4-节基硫烷基-6-氯-4-[l,3,5]三溱-2-基胺的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage212</formula>将根椐日本特开昭60-208968号公报中记栽的制备方法合成的4,6-二氯-[l，3,5]三。秦-2-基胺(10g)的N，N-二甲基甲酰胺(120mL)溶液用水浴冷却到0°C。加入三乙胺(1mL),用5分钟滴加节硫醇(6.4mL)。接着升温到室温，搅拌8小时后加入水(400mL),用乙酸乙酯(400mL)萃取。依次用水(400mL)洗涤2次、饱和食盐水(200mL)洗涤1次。在无水硫酸钠上预千燥后，过滤，蒸馏除去溶剂，将所得的残渣用二氯甲烷重结晶，由此得到4-苄基硫烷基-6-氯-4-[l,3,5]三嗪-2-基胺(5.27g)，为白色固体。4-千基疏烷基-6-氯-4-[l，3,5]三溱-2-基胺的理化学性状分子量253。ESI(LC/MS正离子模式)m/z-253，255(M+H"。)H-NMR(270MHz，DMSO-d6中)的化学位移值S:4.34(2H，s)，7.24-7.34(3H,m),7.42-7.44(2H,m)，8.12(2H，s),步骤2:5-(4-氨基-6-千基疏烷基[l,3,5]三嗪-2-基)-2,4-二氯苯酚的制备将实施例5-1步骤2中得到的2-[5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2，4-二氯苯基]-5,5-二曱基[l,3，2]二氧杂环己硼烷(0.5g)和上迷步骤1中得到的4-节基硫烷基-6-氯-4-n,3，5三。泰-2-基胺(0,32g)溶解在1,2-二甲氧基乙烷(15.5mL)中，依次加入碳酸氢钠水溶液(1N,2.57mL)、四(三笨基膦)合钯(0.3g)。用真空泵进行三次氮置换后，在油浴中在80°C下搅拌4小时。放冷到室温后，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(70mL)萃取。用饱和氯化铵水溶液(50mL)洗涤，在无水疏酸钠上干燥。过滤，蒸馏除去溶剂，将所得的残渣用硅胶柱色语(展开溶剂为正己烷乙酸乙酯=7:3)纯化，由此以淡黄色固体的形式得到5-(4-氨基-6-千基疏烷基-[l,3,5]三嗪-2-基)-2,4-二氯苯酚(379mg)。5-(4-氨基-6-千基硫烷基-[l，3，5]三嗪-2-基)-2，4-二氟苯酚的理化学性状分子量379。ESI(LC/MS正离子模式)m/z-379，381(M+H*)。'H-NMR(270MHz,CDCl3)的化学位移值5:4.43(2H，s),5.41(2H,brs),7.22-7.49(7H，m)。步骤3:5-[4-氨基-6-(3-羟基-苯基疏烷基)-[l,3,5]三嗪-2-基]-2,4-二氯-苯酚的制备取上迷步骤2中得到的5-(4-氨基-6-苄基硫烷基[1，3,5]三嗪-2-基)-2,4-二氯苯盼(150mg)到反应容器中，加入二氯曱烷(lOml)和曱醇(2ml)并搅拌。在室温下往所得的悬浮液中加入间-氯过苯甲酸(210mg)并搅拌30分钟。将所得的混合物在减压下浓缩。往其中加入N,N-二甲基甲酰胺(4.5ml)、三乙胺(0.19ml)、3-巯基笨酚(0,12ml),在室温下搅拌4小时。反应液用乙酸乙酯稀释后，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水洗涤。将该乙酸乙酯溶液在无水硫酸钠上干燥，过滤后将滤液减压浓缩。将所得的粗产物用硅胶柱色谱(展开溶剂为正己烷、乙酸乙酯的混合溶剂)纯化，以黄色固体的形式得到5-[4-氨基-6-(3-轻基苯基硫烷基)[l,3,5]三嗪-2-基]-2,4-二氯-苯酚(54mg)。5-[4-氨基-6-(3-羟基苯基硫烷基)[l,3，5]三嗪-2-基]-2，4-二氯笨酚的理化学性状分子量381。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=381，383(M+H"。'H-NMR(270MHz，甲醇d-4中)的化学位移值5:6.86(1H，ddd、J-lHz,3Hz,8Hz)，7.04-7.19(2H,m),7.22(1H，s)，7.25(1H，dd,J=8Hz，8Hz)，7.41(1H,s)。步骤4:20，22-二氯-13，18-二氧杂-7-硫杂-3，5，24-三氮杂三环[17.3.1.12'6,18'12]二十五烷-1(22)，2(24)，3,5,8(25),9,11，19(23),20-九烯-4-基胺(化合物26)的制备214由步骤1中得到的5-[4-氨基-6-(3-羟基苯基疏烷基)[1，3，5]三嗪-2-基〗-2,4-二氯-笨盼(27mg)和1，4-二溴丁烷(15.3mg),根椐实施例5-1步骤2的方法，以白色固体物质的形式得到20，22-二氯-13,18-二氧杂-7-硫杂-3，5，24-三氮杂三环[17.3丄12'6.18'12]二十五烷-1(22),2(24),3,5，8(25),9，11,19(23)，20-九烯-4-基胺(化合物26)(7.7mg)。20.22-二氯-13，18-二氧杂-7-硫杂-3，5，24-三氮杂三环[17.3丄12，6.18，12]二十五烷-l(22)，2(24),3,5,8(25),9,ll,19(23),20-九烯-4-基胺的理化学性状分子量435。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=435，437(M+H*)。、H-NMR(270MHz,二甲基亚砜d-6中)的化学位移值S:1,82-2.02(4H,m)，4.04-4,23(4H，m)，7.01-7.08(2H，m)，7.34(1H，dd，J=8Hz,8Hz)，7.50(1H，dd，J=2Hz，2Hz)，7.63(1H,s),7.71(1H，s)，7.80(m，brs),7.85(1H,brs)。21.23-二氯-13.16,19-三氣杂-7-硫杂-3,5,25-三氮杂三环H8.3.1.12'618，121二十六烷-1(23).2(25).3.5,8(25),9,11,20(24、.21-九烯-4-基胺(化合物27〗的制备由实施例5-6步骤1中得到的5-[4-氨基-6-(3-羟基苯基硫烷基)[l,3，5]三口秦-2-基卜2,4-二氯-苯酚(27mg)和2-溴乙基醚(16.4mg),根椐实施例5-1步骤2的方法，以白色固体物质的形式得到21,23-二氯-13,16,19-三氧杂-7-硫杂-3，5,25-三氮杂三环[18.3丄12'6.18'12]二十六烷-1(23)，2(25)，3,5,8(25),9，11，20(24),21-九烯-4-基胺(化合物27)(7.1mg)。21,23-二氯-13,16,19-三氧杂-7-硫杂-3,5,25-三氮杂三环[18.3.1.l26.1812]二十六烷-1(23)，2(25),3，5，8(25)，9，11，20(24),21-九烯-4-基胺的理化学性状分子量451。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=451，453(M+H+)。)H-NMR(270MHz,二曱基亚砜d-6中)的化学位移值S:3.82-3.91(4H，m),4.14-4.29(4H,m),7.05-7.11(2H,m),7.33(1H，dd，J=8Hz，8Hz),7.47-7.49(2H，m)，7.64(1H,s),7.83(1H，brs)，7.86(1H，brs)。4-氨基-18,20-二甲基-13-氧杂环丁烷-3-基-7-疏杂-3,5、ll,15-四氮杂三环[15.3丄12'61二十二烷-K20),2(72)、3,5、17(21)、18-六烯-10,16-二酮(化合物72)的制备216步骤1:(3-氨基甲基氧杂环丁烷-3-基甲基)三笨甲基胺的制备将根据文献(丄Org.Chem.，(1985),50(17)，3211.和公开特许公报(A)日召61-69784)中记载的方法制备的C-(3-氨基甲基氧杂环丁烷-3-基)曱基胺(4Umg,3.54mmol)的二氯甲烷混悬液(3.0mL)冷却到(TC，加入三苯基甲基氯(246mg，0.88mmol)的二氯甲烷溶液(3.0mL)。在0°C下搅拌30分钟后、在室温下搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(l,OmL)、水(15mL),用二氯甲垸(20mL)萃取3次。将该有机层合并，用无水疏酸钠干燥。将无机盐过滤后，将滤液在减压下浓缩。所得的粗产物用硅胶柱色语(展幵溶剂为二氯曱烷甲醇=20:l)纯化，以白色无定形物的形式得到(3-氨基甲基氧杂环丁烷-3-基曱基)三苯甲基胺(162mg)。(3-氨基甲基氧杂环丁烷-3-基甲基)三苯甲基胺的理化学性状分子量358。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=359(M+H+)。'H-NMR(400MHz,二甲基亚砜d-6中)的化学位移值5:1.33(2H，brs)，2,31(2H,s),2.77(1H,brs)，2,89(2H，s),4.17(2H，d，Hz)，4.25(2H，d,J-6.0Hz)，7.19(3H，t,J=7.3Hz),7.30(6H，t，217J=7.8Hz),7.43(6H,d,J-7.3Hz)步骤2:5-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)-2，4-二甲基-N-(3-[(三苯曱基氨基)甲基]氧杂环丁烷-3-基甲基}笨甲酰胺的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage218</formula>往实施例1-1步骤4中得到的5-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)-2，4-二甲基笨甲酸叔丁基酯(100mg,0.33mmol)的二氯曱烷(2.0mL)溶液中加入三氟乙酸(0.67mL)。在室温下搅拌4小时后，减压浓缩。将所得的白色固体物质溶解在N，N-二甲基甲酰胺(l.OmL)中，加入二异丙基乙基胺(0.105mL，0.603mmol)N-羟基琥珀酰亚胺(38mg,0,333mmol)、1-乙基-3-(3，-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(64mg,0.335mmo1)。将其在室温下搅拌5.5小时后，加入上迷步骤l中得到的(3-氨基甲基氧杂环丁坑-3-基甲基)三笨甲基胺(160mg，0.446mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)溶液。将所得的反应溶液在室温下搅拌17小时。往反应液中加入饱和食盐水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL)萃取3次。依次用饱和碳酸氬钠水溶液(30mL)洗涤3次、饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涂3次。洗涂过的乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠干燥，过滤后，将滤液在减压下浓缩。将所得的粗产物用硅胶柱色语(展开溶剂为二氯甲烷曱醇=30:l)纯化，以白色固体物质的形式得到5-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)-2,4-二甲基-N-(3-[(三苯甲基氨基)甲基]氧杂环丁烷-3-基曱基}苯甲酰胺(169mg)。5-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)-2,4-二甲基-N-(3-[(三苯甲基氨基)甲基]氧杂环丁烷-3-基甲基}苯甲酰胺的理化学性状分子量617。ESI(LC/MS正离子模式)m/z-618,620(M+H+)'H-NMR(400MHz,二甲基亚砜d-6中)的化学位移值S:2,18(3H，s)，2.28(2H,d,J=8.2Hz)，2,36(3H,s),3,02(1H,t,J-8.2Hz)，3,70(2H,d，J=6.0Hz)，4.25(2H，d，J=6.0Hz)，4.37(2H，d,J=6.0Hz)，6,75(1H,s)，7.10-7.16(5H,m),7.23(6H,d,J=7.8Hz)，7.26(2H，s)，7.37-7.46(5H，m),7.95(1H，s)，8.36(1H，t,J-6.0Hz)。步骤3:3-{2-氨基-6-[2，4-二曱基-5-({3-[(三笨甲基氨基)曱基]氧杂环丁烷-3-基甲基}氨基甲酰基)苯基]嘧啶-4-基硫烷基}丙酸的制备往上述步骤2中得到的5-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)-2,4-二甲基-N-{3-[(三苯甲基氨基)甲基]氣杂环丁烷-3-基曱基}苯甲酰胺(119mg,0.192mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(l.OmL)溶液中加入3-巯基丙酸(84pL,0.937mmo1)、碳酸铯(36mg,0.970mmo1)。将所得的混合物在80。C下搅拌1.5小时。用1N盐酸将反应液调至弱酸性，滤取所析出的固体。将滤取的固体水洗后，在减压下干燥。将所得的粗产物用硅胶柱色谱(展开溶剂为二氯曱烷甲醇=15:l)純化，以白色固体物质的形式得到3-{2-氨基-6-[2，4-二甲基-5-({3-[(三苯甲基氨基)曱基]氧杂环丁烷-3-基甲基}氨基甲酰基)苯基]嘧啶-4-基硫烷基}丙酸(77mg)。3-{2-氨基-6-[2，4-二甲基-5-({3-[(三苯甲基氨基)甲基]氧杂环丁烷-3-基甲基}氨基曱酰基)苯基]嘧啶-4-基疏烷基}丙酸的理化学性状分子量687。ESI(LC/MS正离子模式)m/z=688(M+H*)'H-NMR(400MHz,二甲基亚砜d-6中)的化学位移值S:2.17(3H,s)，2.28(2H,d,J-8.2Hz)，2.33(3H，s)，2.63-2.69(2H，m),3.01(IH，t,J=8.2Hz),3.25-3.32(2H，m),3.69(2H，d,J=5.5Hz),4.23(2H,d,风OHz),4.37(2H，d，J-6.0Hz)，6.52(1H,s),6,74(2H，s),7.07(1H,s)，7.08-7.13(3H,m),7.14(IH，m),7.18-7.27(6H,m)，7.35-7.45(6H,m)，8.33(1H,d,J-6.4Hz)。步骤4:4-氨基-18,20-二甲基-13-氧杂环丁烷-3-基-7-疏杂-3，5，11，15-四氮杂三环[15.31.12'6]二十二烷-l(20),2(22),3,5，17(21)，18-六烯-10,16-二酮(化合物72)的制备往上述步骤3中得到的3-{2-氨基-6-[2,4-二甲基-5-({3-[(三苯甲基氨基)甲基]氧杂环丁烷-3-基甲基}氨基甲酰基)苯基]嘧啶-4-基疏烷基}丙酸(36mg，0.059mmol)中滴力口水(40pL)和10%三氟乙酸的二氯甲烷溶液(0.5mL)。确认溶液由无色透明变为黄色溶液后，加入二异丙基乙基胺(0.30mL)。将该反应溶液用N，N-二甲基甲酰胺(24.0mL)稀释，滴加到O-(7-氮杂笨并三唑-l-基)-N，N，N，，N，-四甲基脲六氟磷酸盐(28mg，0.070mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(5.0mL)中。将该反应溶液在室温下搅拌18小时。加入水(5mL)终止反应，减压蒸馏除去溶剂。往其中加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL),用乙酸乙酯(20mL)进行三次萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤。洗涤的有机层用无水疏酸钠干燥，过滤后，将滤液在减压下浓缩。将所得的粗产物用硅胶薄层色傳(展开溶剂为乙酸乙酯甲醇-15:l)纯化，以白色固体物质的形式得到4-氨基-18，20-二甲基-13-氧杂环丁烷-3-220基-7-硫杂-3，5，1，15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-1(20),2(22),3,5,17(21)，18-六烯-10,16-二酮(化合物72)(3mg)。4-氨基-18，20-二甲基-13-氧杂环丁烷-3-基-7-硫杂-3，5,U，15-四氮杂三环[15.3丄l2'6]二十二烷-l(20)，2(22)，3,5,17(21)，18-六烯-10,16-二酮的理化学性状分子量427。ESI(LC/MS正离子模式)m/z-428(M+H+)'H-NMR(400MHz,二甲基亚砜d-6中)的化学位移值5:2.43(3H，s),2.55-2.65(5H，m),3.15-3.25(2H，m)，3.58(2H，d,J-5.5Hz)，3,70(2H，d，J=5.5.Hz)，4.30-4.40(4H,m),6,67(2H,s),6.97(1H，s),7.16(1H，s)，7.70(1H，s)，8.04(1H,t,J=5.5Hz)，8.17(1H，t，J=5.5Hz)。下述表1-1到表1-6的化合物33、35、37~45、47、49~61,也按照与上述一般的合成方法和实施例的方法同样的方法合成。表1-1化合物编号结构式化合物名称33，0人"广yo4-氨基-ll,19,21-三甲基-7-疏杂-3,5,11,16-四氮杂三环[16.3二十三烷-1(21),2(23),3,5,18(22),19-六烯-10,17-二酮35l一ffo广y，o4-氨基-11-(2-羟基乙基)-19，21-二甲基-7-硫杂-3,5，ll,16-四氮杂三环[6.3..1"]二十三烷-1(21),2(23),3,5,18(22),19-六烯-10,17-二酮表1-2374-氨基-19,21-二曱基-11-(2-吗啉-4-基乙基)-7-硫杂-3,5,11,16-四氮杂三环[16.3.1.12'6]二十三烷-1(21),2(23),3，5,18(22),19-六烯-10,17-二百同381《、4-氨基-18,20-二甲基-11-[2-(4-曱基哌嗪-1-基)乙基1-7-硫杂_3,5,1,15-四氮杂三环[15.3.1.12'6]二十二烷-1(20),2(22),3,5,17(21)'18-六烯-10,16-二e同39广24:口4-氨基-19,21-二甲基-11-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7-硫杂-3,5,11,16-四氮杂三环[16.3丄12'6]二十三烷-1(21),2(23),3'5,18(22),19-六烯-10'17-二9同40《1。4,9-二氨基-18,20-二曱基-7-硫杂-3,5,11,15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-1(20),2(22)'3,5，17(21),18-六烯-10,16-二酮414,9-二氨基-19,2卜二甲基-7-硫杂-3,5,11,16-四氮杂三环[16.3丄12'6]二十三烷-1(21),2(23),3，5，18(22),19-六烯曙10,17-二酮222<table>tableseeoriginaldocumentpage223</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage224</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage225</column></row><table>表1-658A4-氨基-18,20-二甲基-10-氧杂-7-硫杂-3,5,12,15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-1(20),2(22),3'5,17(21),18-六烯-11,16-二酮594-氨基-19,21-二曱基-U-氣杂-7-疏杂-3,5，13,16-四氮杂三环[16.3..12'6]二十三烷-1(21),2(23),3,5,18(22),19-六烯-12，7-二酮60NHj4-氨基-12-轻基甲基-18,20-二甲基-7-硫杂-3，5,n,15-四氮杂三环[15.3丄2'6]二十二烷-1(20),2(22),3,5,17(21),18-六烯-10，16-二酮61ifP，、4-氨基-12-二甲基氨基曱基-18,20-二曱基-7-硫杂-3,5,11，15-四氮杂三环[15.3.1.12'6]二十二烷-1(20),2(22),3,5,17(21)，18-六烯-0，6-二酮〔试验例1〕HSP90酶抑制活性的测定对于式(l)所示的本发明化合物，根椐下述方法测定HSP90酶抑制活性。l)純化酶溶液的制备方法将人HSP90alpha基因(GenBank登记号XI5183,NucleicAcidsRes.1989September12;17(17):7108)插入pET栽体中(雨agen)，由此构建表达质粒pETHuHSP90a。将pETHuHSP90a导入到大肠杆菌(BL21codonplus,Stratagene)中后，在0.lmMIPTG的存在下进行0/N培养，将回收的大肠杆菌在Lysis緩沖液(50mMTris-HCl(pH8.0),10mMMgCl2,0.1%TritonX-100,Proteaseinhibitorcocktailtablets(RocheDiag))中进行超声波破坏。将破坏了的细胞溶液进行离心分离(lOOOOrpm^O分钟)，将离心后的上清作为粗提取液。将该粗提取液用HisPrepFF柱、HiTrapQ柱(Amersham公司生产)进行分级后，制备純化酶溶液。2)酶分析法将純化酶溶液用Assay緩沖液(50mMTrisHC1pH7,6，20mMKCl，5mMMgCl2)稀释后，作为分析用酶溶液。将分析用酶溶液分注到96孔平板(Falcon)中，作为阴性对照孔，制作不含纯化酶溶液而仅加入Assay緩沖液80^1的孔。往各孔中加入各种浓度的受检物质(10%DMSO溶液)10pl，阳性对照孔中加入10%DMSOlOpl。阴性对照孔中也加入10%DMSO1。所有的孔中都加入ImMATPlOpl，在37。C下进行2小时反应。加入孔雀绿溶液(0.03%孔雀绿，0.2%钼酸铵，5%TritonX100,0.7NHCl)lOOnl,在室温下反应10分钟后，测定OD655(BioRADMicroplatereader,型号3550-UV)。以阴性对照孔的值作为基准(background),从全部孔的测定值减去该值，以阳性对照孔的值作为抑制0%，算出药物的50%抑制浓度(IC50)。3)结果人HSP90alpha酶的抑制活性测定结果如表2-1到表2-9所示。如表2-1到表2-9所示，本发明化合物均表现出良好的HSP90酶抑制活性。〔试鸟t例2〕细胞增值抑制的测定对于式(l)所示的本发明化合物，通过下述方法测定细胞增值抑制活性。l)方法使用从ATCC购买的HCT116抹(CCL-247,结肠癌细胞株)、NCI-H460林(HTB-177,肺癌细胞抹)、DU145林(HTB-81，前列腺癌细胞抹)、NCI-N87林(CRL-5822,胃癌细胞抹)进行评价。细胞的维持在各细胞林的供给来源的推荐条件下进行。往包含各种浓度的受检物质的溶液中加入悬浮在培养基中的细胞，在37'C、5%C02培养箱中进行培养。4天后，添加细胞计数试刑盒-8，根据试剂盒随带的说明书测定吸光度。将不含有受检物质时的测定值作为0%抑制、不包含受检物质和细胞时的测定值作为100%抑制，算出50%抑制浓度(IC50)。2)结果作为结果的一例，使用HCT116抹时的细胞增殖抑制活性的结果如表2-l到表2-9所示。如表2-1到表2-9所示，本发明化合物均表现出良好的细胞增殖抑制活性。表2-l<table>tableseeoriginaldocumentpage228</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage229</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage230</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage231</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage232</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage233</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage234</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage235</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage236</column></row><table>权利要求1.式(1)所示的化合物或其可药用盐〔式中，X表示CH或N；R1表示氢原子、卤原子、氰基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基；R2表示氢原子、卤原子、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，或者R2和R3一起形成环；R3表示氢原子、卤原子、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6烷氧基，或者R2和R3一起形成环；R4表示氢原子、卤原子、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；R5、R6、R7各自独立地表示可以具有取代基的C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C3-10环亚烷基、C3-10环亚烯基、C6-12亚芳基、-3～12元单环杂环-；L1、L2、L3各自独立地表示单键、-CONR8-、-NR8CO-、-NR8-、-O-、-SO2NR8-、-NR8SO2-、-COO-、-NR8CONR8′-、-NR8COO-、或-OCONR8-；R8、R8′各自独立地表示氢原子或可以具有取代基的C1-6烷基〕。2.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中W为卣原子、氰基、C,，6烷基、Cm卣代烷基或Cw炔基。3.权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐，其中R'为氯原子、氰基、曱基、乙炔基。4.权利要求1~3中任意一項所迷的化合物或其可药用盐，其中R'为氯原子或甲基。5.权利要求1~4中任意一项所述的化合物或其可药用盐，其中W为氢原子。6.权利要求1~5中任意一项所迷的化合物或其可药用盐，其中R"为氢原子、闺原子、CM烷基或C,-4烷氧基。7.权利要求1~6中任意一项所述的化合物或其可药用盐，其中R3为甲基。8.权利要求1~6中任意一项所迷的化合物或其可药用盐，其中Rs为氯原子。9.权利要求1~6中任意一项所述的化合物或其可药用盐，其中W为曱氧基或乙氧基。10.权利要求1~9中任意一项所述的化合物或其可药用盐，其中W为氢原子。11.权利要求1~10中任意一项所迷的化合物或其可药用盐，其中R5、R6、R各自立地为可以具有选自下述A組的取代基的C,-6亚烷基、亚苯基、或-3~12元单环杂环-;A组可以具有取代基的Cw烷基(取代基为烃基或二甲基氨基)、卤原子、羟基、氰基、-NR9R1G〔R9、R"各自独立地表示氢原子、Cw烷基、-C(=0)CH3、-C(=0)CF3、-C(=0)CH(NH2)CH(CH3)2或-C(=0)CH(NH2)(4-OH)Ph所示的基团〕所示的基团、-C(K))NR"R12〔R11、R"各自独立地表示氢原子、可以具有取代基的Q-6烷基(取代基表示选自羟基、Cw烷氧基、d.3烷氣基d.3烷氧基、吗啉基、哌啶基和4-甲基哌啶基中的至少1种)、或者R11和R12—起形成3~12元单环杂环〕所示的基团、或-C(K))OR"〔R"表示氬原子或Cw烷基〕所示的基团。12.权利要求1~10中任意一项所迷的化合物或其可药用盐，其中R5、R6、R中的任意1个为被可以具有取代基的3~12元单环脂环式单螺环取代的d.6亚烷基、或被可以具有取代基的3~12元单环杂环单螺环取代的C"6亚烷基。13.权利要求1~12中任意一项所述的化合物或其可药用盐，其中L1、L2各自独立地为单键、-CONR8-、-NR8CO-、-NR8CONR8'-、-NR8COO-、抛8-或-0-。14.权利要求1~13中任意一项所述的化合物或其可药用盐，其中L、-CONR8-、-NR8CO-、-NR8CONR8'-、擺8。00-或-0-。15.权利要求1~14中任意一项所迷的化合物或其可药用盐，其中L2为单键、-0^\-NR8-。16.权利要求1~15中任意一项所述的化合物或其可药用盐，其中L3为-CONRS-或-O-〔式中，R8如权利要求1中所定义〕。17.权利要求1~16中任意一项所迷的化合物或其可药用盐，其中X为CH。18.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，所述化合物是选自下述組中的化合物(1)4-氨基-20,22-二甲基-7-疏杂-3，5，11，17-四氮杂三环17.3丄12'6]二十四垸-l(22)，2(24)，3,5,19(23),20-六烯-10，18-二酮(2)4-氨基-18,20-二甲基-7_硫杂-3，5，11，15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-l(20),2(22),3,5，n(21)，18-己烷-10，16-二酮(3)4-氨基-15，18,20-三甲基-7-硫杂-3，5，11，15-四氮杂三环[15.3.1.12'6]二十二烷-l(20)，2(22),3,5,17(21)，18-己烷-10，16-二酮(4)4-氨基-18，20-二甲基-7-疏杂-3,5,12,15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-(20)，2(22)，3,5，17(21)，18-六烯-ll,16-二酮(5)4-氨基-20，22-二曱基-7-硫杂-3，5,12，17-四氮杂三环[17.3.1.12'6]二十四烷-l(22)，2(24)，3，5，19(23)，20-己烷國ll，18-二酮(6)4-氨基-19,21-二甲基-7-硫杂-3，5，11,16-四氮杂三环[16.3丄12'6]二十三烷-l(21),2(23)，3，5,18(22),19-六烯-10,17-二酮(7)4-氨基-9，20,22-三甲基-7-硫杂-3，5,11，17-四氮杂三环[17.3丄12'6]二十四烷-l(22),2(24)，3，5，19(23)，20-六烯-10,18-二酮(8)4-氨基-18，20-二氯-7-硫杂-3,5,11,15-四氮杂三环[15,3丄12'6]二十二烷-l(20),2(22),3,5，17(21),18-六烯-10,16-二酮(9)4-氨基-18-甲氧基-20-甲基-7-硫杂-3,5,10，15-四氮杂三环[15.3.1.12，6〗二十二烷-l(20),2(22),3，5,17(21),18-六烯-ll，16-二酮(10)4-氨基-18-甲氧基-15，20-二甲基-7-疏杂-3，5,10，15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-1(20),2(22),3,5,17(21)，18-六烯-11,16-二酮(11)4-氨基-18，20-二甲基-7-硫杂-3，5,10，15-四氮杂三环[15,3丄12'6]二十二烷-l(20),2(22),3,5,17(21),18-六烯-ll,16-二酮02)4-氨基-17，19-二甲基-7-硫杂-3，5,10，14-四氮杂三环[14.3丄12'6]二十一烷-1(19),2(21),3，5,16(20)，17-六烯-U，15-二酮03)4-氨基-15，18,20-三曱基-7-硫杂-3，5,10,15-四氮杂三环[15.3丄12'勺二十二烷-l(20)，2(22),3，5,17(21)，18-六烯-ll，6-二酮(14)4-氨基-20，22-二甲基-7-疏杂-3，5,10，17-四氮杂三环[17.3丄12'6〗二十四烷-l(22)，2(24),3，5,19(23),20-六烯-U,18-二酮(15)4-氨基-18,20-二氣-7-硫杂-3，5,10，15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-l(20)，2(22),3，5,17(21)，18-六烯-U，16-二酮(16)4-氨基-20-甲氧基-22-曱基-13-氧杂-7-硫杂-3，5,17-三氮杂三环[17.3.1.12'6.18'12〗二十五烷-1(22)，2(24)，3,5，8(25)，9，1，19(23)，20-九烯-18-酮(17)4-氨基-20-乙氣基-22-甲基-13-氣杂-7-硫杂-3,5，17-三氮杂三环[17.3.1.12'6.18'12]二十五烷-1(22),2(24)，3，5,8(25)，9，11,19(23)，20-九烯-18-酮(18)4_氨基-20，22_二甲基-13-氧杂-7-疏杂-3,5,17-三氮杂三环[7.3丄12'6.18'12]二十五烷-1(22)，2(24),3，5，8(25)，9，11，19(23)，20-九烯-18-酮(19)4-氨基-21,23-二甲基-13-氧杂-7-疏杂-3，5，18-三氮杂三环[18.3丄12'6.18'12]二十六烷-1(23),2(25)，3,5,8(26)，9,11,20(24)，21-九烯-19-酮(20)4-氨基-22，24-二甲基-13-氧杂-7-疏杂-3，5,19-三氮杂三环[19.3丄12'6.18'12]二十七烷-1(24)，2(26),3，5，8(27)，9，11，21(25)，22-九烯-20-酮(21)4-氨基-20,22-二氰-13,18-二氧杂-7-硫杂-3,5-二氮杂三环[17.3.1.12'6.18'|2]二十五烷-1(23),2,4，6(24),8，10,12(25)，19,21-九烯(22)4-氨基-21,23-二氯-13,19-二氣杂-7-硫杂-3,5-二氮杂三环[18.3.1.12'6.18'12〗二十六烷-1(24),2，4,6(24),8,10,12(26),20,22-九烯(23)21,23-二氯-13,16,19-三氣杂-7-硫杂-3,5-二氮杂三环[18.3丄12'6.18'12]二十六烷-1(23)，2(25),3，5,8(26)，9，11，20(24)，21-九烯-4-基胺(24)4-氨基-22-甲基-13,18-二氧杂-7-硫杂-3,5-二氮杂三环[17.3丄12'6.18'12]二十五烷-1(23),2(24)，3,5,8(25),9，11,19,21-九烯(25)4-氨基-23-甲基-13,19-二氧杂-7-疏杂-3,5-二氮杂三环[18.3.1.12'6.18')2]二十六烷-1(24),2(25),3，5，8(26),9,11，20,22-九烯(26)20,22-二氯-13,18-二氧杂-7-硫杂-3，5，24-三氮杂三环[17.3.1.12'6.18'12]二十五烷-1(22),2(24),3，5,8(25)，9，11，19(23)，20-九烯-4-基胺(27)21,23-二氯-13,16,19-三氧杂-7-硫杂-3,5,25-三氮杂三环[18.3丄12'6,18'12]二十六烷-1(23),2(25),3,5,8(25)，9，11,20(24),21-九烯-4-基胺(28)4-氨基-20，22-二氯-7-疏杂-3,5,10，17-四氮杂三环[17.3.1.12'6]二十四烷-l(22),2(24)，3,5,19(23)，20-六烯-n,18-二酮(29)4-氨基-20,22-二甲基-14-氧杂-7-疏杂-3，5，U,17-四氮杂三环[17.3.1.12'6]二十四烷-1(22)，2(24),3,5,19(23)，20-六烯-10，18-二酮(30)4-氨基-14，20,22-三曱基-7-硫杂-3，5，11,14,17-五氮杂三环[17.3.1.12'6]二十四烷-1(22)，2(24)，3，5，19(23)，20-六烯-10,18-二酮(31)4-氨基-13-轻基-18,20-二甲基-7-硫杂-3,5,ll,15-四氮杂三环[15.3.1.12'6]二十二烷-1(20)，2(22),3，5，17(21),18-六烯-10，16-二酮(32)4-氨基-11，18,20-三甲基-7-硫杂-3，5，11,15-四氮杂三环[15.3.1.12'6]二十二烷-l(20),2,4，6(22),17(21)，18-六烯-10,16-二酮(33)4-氨基-1，19，21-三甲基-7-硫杂-3,5，11,16-四氮杂三环[16.3丄12勺二十三烷-l(21)，2(23),3,5，18(22)，19-六烯-10,17-二酮(34)4-氨基-11-(2-羟基乙基)-18，20-二甲基-7-疏杂-3，5,ll，15-四氮杂三环[15.3.1.12'6]二十二烷-1(20),2，4,6(22),17(20,18-六烯曙10,16-二酮(35)4-氨基-11-(2-羟基乙基)-19,21-二甲基-7-疏杂-3，5，ll，16-四氮杂三环[16.3丄12'6]二十三烷-1(21),2(23)，3,5，18(22),19-六烯-10,17-二酮(36)4-氨基-18,20-二甲基-11-(2-吗啉-4-基乙基)-7-疏杂-3,5,U,15-四氮杂三环[15.3.1.12'6]二十二烷-1(20)，2，4，6(22)，17(21)，18-六烯-10，16-二酮(37)4-氨基-19，21-二甲基-11-(2-吗啉-4-基乙基)-7-疏杂-3，5,ll,16-四氮杂三环[16.3.1.12勺二十三烷-1(21),2(23)，3，5，18(22),19-六烯-10，17-二酮(38)4-氨基-18，20-二甲基-11-[2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙基]-7-疏杂-3,5，11，15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-1(20),2(22),3,5,17(21),18-六烯-10,16-二酮(39)4-氨基-19,21-二甲基-11-[2-(4-曱基哌嗪-l-基)乙基]-7-疏杂-3,5，11,16-四氮杂三环[16.3.1.12'6]二十三烷-1(21)，2(23)，3，5,18(22),19-六烯-10,17-二酮(40)4，9-二氨基-18,20-二甲基-7-疏杂-3,5,11,15-四氮杂三环[15.3丄12'6〗二十二烷-l(20),2(22)，3，5，17(21),18-六烯-10,16-二酮(41)4，9-二氨基-19,21-二曱基-7-硫杂-3,5，11，16-四氮杂三环[16.3.1.12'6]二十三烷-l(21),2(23),3，5，18(22),19-六烯-10，17-二酮(42)N-(4-氨基-18，20-二甲基-10，16-二氧代-7-硫杂-3,5,ll，15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-1(20),2(22),3，5,17(21),8-六彿-9-基)乙酰胺(43)N-(4-氨基-19,21-二甲基-10,17-二氧代-7-疏杂-3，5，ll，16-四氮杂三环[16.3.1.12'勺二十三烷-1(21),2(23),3,5，18(22)，19-六烯-9-基)乙酰胺(44)4-氨基-19，21-二甲基-10,17-二氧代-7-硫杂-3,5，U，16-四氮杂三环[16.3丄12'6]二十三烷-1(21),2(23),3,5,18(22)，19-六烯-12-甲酸酰胺(45)4-氨基-18，20-二甲基-10,16-二氧代-7-硫杂-3，5，ll,15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-1(20),2(22),3,5,17(21),18-六彿-12-甲酸酰胺(46)4-氨基-19，21-二甲基-10，17-二氧代-7-硫杂-3，5，n，16-四氮杂三环[16.3丄12'6]二十三烷-1(21),2,4，6(23),18(22),19-六烯-12-甲酸(2-羟基乙基)酰胺(47)4-氨基-18，20-二甲基-10,16-二氧代-7-疏杂-3，5，n，15-四氮杂三环[15.3.1.12'6]二十二烷-1(20),2(22)，3，5，17(21),18-六烯-12-甲酸(2-羟基乙基)酰胺(48)4-氨基-19，21-二甲基-10，17-二氧代-7-硫杂-3,5,ll，16-四氮杂三环[16.3丄12'6]二十三烷-1(21),2,4，6(23)，18(22)，19-六紼-12-甲酸(2,3-二羟基丙基)酰胺(49)4-氨基-18,20-二甲基-10，16-二氧代-7-硫杂-3，5，U，15-四氮杂三环[15.3.1.12'6]二十二烷-1(20),2(22)，3,5,17(21)，18-六烯-12-曱酸(2，3-二羟基丙基)酰胺(50)4-氨基-19，21-二甲基-10，17-二氧代-7-硫杂-3，5,ll，16-四氮杂三环[16.3.1.12'6〗二十三烷-〗(21),2(23),3,5，8(22)，19-六烯-2-甲酸〖2-(2-曱氣基乙氧基)乙基]酰胺(51)4-氨基-18，20-二甲基-10，16-二氧代-7-疏杂-3,5，ll,15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-1(20)，2(22)，3,5，17(21)，18-六烯-12-甲酸[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]酰胺(52)4-氨基-19,21-二甲基-10,17-二氧代-7-硫杂-3,5,ll，16-四氮杂三环[16.3丄12'6]二十三烷-1(21),2(23),3，5,18(22),19-六烯-12-甲酸(2-吗啉-4-基乙基)酰胺(53)4-氨基-18，20-二曱基-10,16-二氧代-7-硫杂-3，5，ll,15-四氮杂三环[15.3.1.12'6]二十二烷-1(20),2(22),3，5,17(21)，18-六烯-12-曱酸(2-吗啉-4-基乙基)酰胺(54)4-氨基-19,21-二甲基-10,17-二氧代-7-硫杂-3，5,ll,16-四氮杂三环[16.3..12'6]二十三烷-1(21)，2(23),3，5,18(22),19-六烯画12-甲酸[2-(4-甲基哌。泰-l-基)乙基]酰胺(55)4-氨基-18，20-二曱基-10，16-二氧代-7-疏杂-3,5，ll,15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-1(20),2(22),3，5，17(21),18-六烯陽12-甲酸[2-(4-甲基哌。秦-l-基)乙基]酰胺(56)4-氛基-18,20-二甲基-7-硫杂-3,5,10,12,15-五氮杂三环[15,3丄12，6]二十二烷-l(20),2(22),3，5，17(21)，I8-六烯-ll,16-二酮(57)4-氨基-19,21-二甲基-7-硫杂-3，5,10,12,16-五氮杂三环[16.3.1.12，6]二十三烷-l(21)，2(23),3，5,18(22),19-六烯-U，17-二酮(58)4-氨基-18，20-二甲基-10-氧杂-7-疏杂-3,5,12,15-四氮杂三环[15.3.1.12勺二十二烷-1(20),2(22),3,5,17(21),18-六烯-1，16-二酮(59)4-氨基-19,21-二甲基-U-氣杂-7-硫杂-3，5,13，16-四氮杂三环[16.3.1.12'6〗二十三烷-1(21)，2(23)，3，5,18(22),19-六烯-12,17-二酮(60)4-氨基-12-轻基曱基-18，20-二甲基-7-硫杂-3,5,ll,15-四氮杂三环[15.3.1.12'6]二十二烷-1(20),2(22)，3,5,17(21),18-六烯-10,16-二酮(61)4-氨基-12-二甲基氨基甲基-18,20-二甲基-7-硫杂-3,5,ll,5-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-1(20)，2(22),3,5,17(21)，18-六烯-10,16-二酮(62)(S)-4-氨基-19,21-二甲基-10，17-二氣代-7-疏杂-3,5,U,16-四氮杂三环[16.3丄12'6]二十三烷-1(21),2，4，6(23),18(22)，19-六烯-12-甲酸曱酯(63)(S)-4-氨基-18，20-二曱基-10,16-二氧代-7-疏杂-3,5,ll,15-四氮杂三环[15.3.1.12'6]二十二烷-1(20)，2(22),3,5,17(21)，18-六烯-14-甲酸甲酯(64)(S)-4-氨基-18,20-二曱基-10,16-二氧代-7-硫杂-3,5，ll，15-四氮杂三环[15.3.1.12'6〗二十二烷-1(20)，2(22),3,5,17(21),18-六烯-14-甲酸(65)(S)-4-氨基-18，20-二甲基-10，16-二氧代-7-疏杂-3，5，ll,15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-1(20)，2(22),3,5,17(21),18-六烯-14-甲酸甲基酰胺(66)(S)-4-氨基-18,20-二甲基-10，16-二氧代-7-硫杂-3,5,ll,15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-1(20)，2(22),3，5,17(21),18-六烯-14-甲酸(2-甲氧基乙基)酰胺(67)(S)-4-氨基-18，20-二甲基-10，16-二氧代-7-硫杂-3,5,U,15-四氮杂三环[15.3.1.12'6]二十二烷-1(20),2(22)，3,5，17(21)，18-六烯-14-甲酸二曱基酰胺(68)(S)-4-氨基-M-羟基甲基-18,20-二甲基-7-硫杂-3,5,ll，15-四氮杂三环〖15,3丄12'6]二十二烷-1(20),2(22),3,5,17(21),18-六烯-10，16-二酮(69)(R)-4-氨基-18，20-二甲基-10,16-二氧代-7-硫杂-3，5,ll，15-四氮杂三环[15.3.1.12'6]二十二烷-1(20)，2,4，6(22),17(21)，18-六紼-12-甲酸甲酉旨(70)(5)-4-氨基-18,20-二甲基-12-(吗啉-4-羰基)-7-硫杂-3，5,11,15-四氮杂三环[15.3.1.2'6]二十二烷-1(20)，2,4，6(22),17(21)，18-六烯-10,16-二酮(71)(S)-4-氨基-18，20-二甲基-12-吗啉-4-基曱基-7-硫杂-3，5,ll,15-四氮杂三环[15.3丄2'6]二十二烷-1(20)，2(22)，3，5，17(21)，18-六烯-10,16-二酮(72)4-氨基-18,20-二甲基-13-氧杂环丁烷-3-基-7-硫杂-3,5，11，15-四氮杂三环[15.3..2'6]二十二烷-(20)，2(22)，3,5，17(21)，18-六烯-10，16-二酮(73)4，12-二氨基-18,20-二甲基-7-硫杂-3，5，10，15-四氮杂三环[15.3丄12勺二十二烷-1(20)，2(22)，3,5，17(2)，18-六烯-11,16-二酮(74)N-(4-氨基-18,20-二甲基-10,16-二氣代-7-硫杂-3，5，0，5-四氮杂三环[15.3.1.12'6]二十二烷-1(20),2(22)，3,5，17(21),18-六烯-12-基)乙酰胺(75)N-(4-氨基-18，20-二甲基-n，16-二氧代-7-硫杂-3,5,0,15-四氮杂三环[15.3.1.12'6]二十二烷-1(20)，2(22),3,5，17(21),18-六烯-2-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(76)(R)-2-氨基-N.(4-氨基-18,20-二甲基-ll,I6-二氧代-7-硫杂-3,5,10，15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-1(20)，2(22),3，5,17(21),18-六烯-12-基)-3-甲基丁基酰胺(77)(R)-2-氨基-N-(4-氨基-18，20-二甲基-U,16-二氣代-7-疏杂-3,5，10,15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-1(20)，2(22)，3，5,17(21)，18-六烯-12-基)-3-(4-羟基苯基)丙酰胺(78)4-氨基-12-二甲基氨基-18,20-二甲基-7-硫杂-3，5,10，15-四氮杂三环[15.3.1.12'6]二十二烷-1(20)，2(22)，3，5，17(21),18-六烯-11,16-二酮(79)4-氨基-10-(2-羟基乙基)-18，20-二甲基-7-疏杂-3,5,10,15-四氮杂三环[15.3.1.12'6〗二十二烷-1(20),2(22)，3,5,17(21),18-六烯-11，16-二酮(80)4-氨基-10-(2-甲氧基乙基)-18,20-二甲基-7-硫杂-3，5，10,15-四氮杂三环[15.3丄2'6]二十二烷-1(20),2(22),3，5,17(21)，18-六烯-11,16-二酮(81)4-氨基-10-(2-吗啉-4-基乙基)-18，20-二甲基-7-硫杂-3,5，10,15-四氮杂三环[15.3丄12'6]二十二烷-1(20),2(22),3，5，17(21)，18-六烯-11,16-二酮(82)4-氨基-10,18,20-三甲基-7-疏杂-3，5，10,15-四氮杂三环[15.3丄12勺二十二烷-l(20)，2(22)，3，5,17(21)，18-六彿-ll，16-二酮(83)(S)-4-氨基-19,21-二甲基-10-氧代-7-疏杂-16-氧杂-3,5,ll，24-四氮杂四环[16,3，1，12'6,17'，0]二十四烷-1(22),2(23)，3，5,17(24),19，21-七烯-10-酮。19.药物，其以权利要求1~18中任意一項所述的化合物或其可药用盐作为有效成分。20.抗癌剂，其以权利要求1~18中任意一项所述的化合物或其可药用盐作为有效成分。21.HSP卯抑制剂，其以权利要求1~18中任意一项所述的化合物或其可药用盐作为有效成分。22.药物组合物，其含有权利要求1~18中任意一项所述的化合物或其可药用盐、和可药用载体。全文摘要本发明提供具有HSP90抑制作用、可以用作抗癌剂等的新型化合物、以及可以作为该化合物的合成中间体的化合物。本发明提供上述式(1)〔式中，X、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、L¹、L²、L³如说明书中所定义〕所示的化合物或其可药用盐。文档编号A61P17/02GK101675059SQ20088001417公开日2010年3月17日申请日期2008年2月29日优先权日2007年3月1日发明者佃拓夫,小宫山享,小谷野博司,小野尚美,山崎敏和,川崎健一,斋藤良一,新间信夫,早濑忠克,河内雅美,羽田树人,长谷川清,须田笃志申请人:中外制药株式会社