专利名称：用于治疗甲状腺癌的Raf抑制剂的制作方法
用于治疗甲状腺癌的Raf抑制剂 发明领域
本发明涉及Raf抑制剂在制备用于治疗甲状腺癌、特别是曱状腺乳头 状癌(PTC)的药物组合物中的应用；Raf抑制剂在治疗甲状腺癌、特别是 PTC中的应用；治疗患有甲状腺癌、特别是PTC的包括哺乳动物的温血 动物、尤其是人类的方法，该方法通过向需要该治疗的所述动物施用对所 述疾病有效剂量的Raf抑制剂来进行。本发明还涉及Raf抑制剂与铂化合 物联合用于治疗甲状腺癌、特别是甲状腺乳头状癌的应用。
背景技术：
甲状腺癌是相对罕见的疾病，占每年所有新的癌症诊断的大约1%(在 美国每年26,000例)。最普遍的亚型是PTC，占所有曱状腺癌的大约80%。 虽然这些患者的大多数通过外科手术，接着辅以1311-放射性碘来治愈，但 这对一些患者无效，并且对于这些患者来i兌4艮少有治疗选择。
PTC的基因特征显示有机会对该疾病采取靶向治疗，且令人特别感兴 趣的是Ras/Raf/MAPK通路内的粑点。多至70%的PTC表达B-Raf的突 变型(B-Raf鋼E)(Chiloeches, 2006 #270; Cohen， 2003 #287}。 B-Raf—般通 过Ras活化，且通过MEK的磷酸化和活化在该通路中起作用，以自细胞 表面受体传递增殖和存活信号。然而，B-RafV^E不需要通过Ras活化， 并組成性激活该通路，从而促进增殖失调并抑制凋亡。
多至30%的这类肺瘤表达由基因重排引起并导致组成性活化受体酪 氨酸激酶活性和MAPK通路的活化(Viglietto， 1995 #288}的受体的突变型， 这一观察进一步mi了该通路在PTC中的重要性。因而，绝大多数PTC 肿瘤显示通过B-Raf或RET突变来活化MAPK通路，且靶向于RET或B-Raf的物质有潜在的治疗利益。因此有需要研究新的治疗方法。
发明概述
现已惊奇地发现Raf抑制剂 能治疗PTC。因jlt本发明涉及Raf抑制剂 在制备用于治疗PTC的药物中的应用。本发明还涉及Raf抑制剂在PTC 的治疗中的应用。本发明涉及治疗患有PTC的包括哺乳动物的温血动物、 尤其是人类的方法，该治疗通过向需要该治疗的所述动物施用对所述疾病 有效剂量的Raf抑制剂或其可药用盐来进行。
发明详述
Raf抑制剂是具有式(I)的被取代的苯并咪唑类化合物或其互变异构 体、立体异构体、多晶型物、g旨、代谢物或前体药物或所述化合物、互变 异构体、立体异构体、多晶型物、S旨、代谢物或前体药物的可药用盐
(I)<formula>formula see original document page 6</formula>
其中
各R'独立地选自羟基、闺素、C,—6烷基、C6烷氧基、(C,—6烷基)硫烷
基、(C"烷基)磺酰基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基； R2是d.6烷基或闺代(Cw烷基)； 各W独立地选自卤素、CL6烷基和CL6烷氧基；
各W独立地选自羟基、Cw烷基、Cw烷氧基、卣素、杂环烷基羰基、 羧基、(CL6烷lL^)羰基、氨羰基、C^烷基氨羰基、氰基、环烷基、杂环 烷基、苯基和杂芳基；
其中R1、 R2、 W和W可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取 代基所取代羟基、卤素、Cw烷基、卤代(Cw烷基)、C^烷氧基和卤代 (d—6烷氧基)；a是l、 2、 3、 4或5; b是0、 1、 2或3;且 c是l或2。
在其他的实施方案中，提供了新的被取代的式(II)的苯并咪唑类化合物 或其互变异构体、立体异构体、多晶型物、酯、代谢物或前体药物或所述 化合物、互变异构体、立体异构体、多晶型物、酯、代谢物或前体药物的 可药用盐
00
/
其中
各R'独立地选自Cw烷基、C"6烷氧基、羟基、卣素、(Cw烷基)硫 烷基、(C，—6烷基)磺酰基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基； 各W独立地选自卣素、Cj—6烷基和d-6烷氧基；
各R4独立地选自羟基、C,-6烷基、d—6烷氧基、卤素、M、 (d—6烷 氧基)羰基、氨装基、氰基、环烷基、杂环烷基、杂环烷基羰基、苯基和杂
芳基；
其中R1、 R2、 113和R"可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取 代基所取代羟基、卤素、d-6烷基和Cw烷氧基； a是l、 2、 3、 4或5; b是0、 1、 2或3;且 c是l或2。
在其他的实施方案中，提供了新的被取代的式(IH)的苯并咪唑类化合 物或其互变异构体、立体异构体、多晶型物、酯、代谢物或前体药物或所 述化合物、互变异构体、立体异构体、多晶型物、西旨、代谢物或前体药物 的可药用盐
7<formula>formula see original document page 8</formula>
其中
各R'独立地选自Cw烷基、C^6烷氧基、羟基、面素、(d—6烷基)硫
烷基、(Cw烷基)磺酰基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基；
各R4独立地选自羟基、C,-6烷基、C,-6烷氧基、卤素、 、 (C,-6烷
氧基)羰基、氨羰基、氰基、环烷基、杂环烷基、杂环烷基羰基、苯基和杂
芳基；
其中W和！^可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取 代羟基、卤素、C,-6烷基和C"烷氧基； a是l、 2、 3、 4或5;且 c是1或2。
还公开了具有下式(IV)的化合物或其互变异构体、立体异构体、多晶 型物、酯、代谢物或前体药物或所述化合物、互变异构体、立体异构体、 多晶型物、西旨、代谢物或前体药物的可药用盐
<formula>formula see original document page 8</formula>(IV)
其中
各W独立地选自C,一6烷基、Cw烷氧基、羟基、卣素、(d—6烷基)硫
烷基、(Cw烷基)磺酰基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基； R2是d—6烷基或卣代(C，.6烷基)； 各RS独立地选自卣素、C，-6烷基和C,—6烷氧基； 各W独立地选自羟基、C^烷基、C^烷氧基、卣素、絲、(Cw烷氧基)羰基、氨羰基、C,-6烷基氨羰基、氰基、氰基(C,—6烷基)、环烷基、杂
环烷基、杂环烷基(d—6烷基)、杂环烷基羰基、苯基和杂芳基；
其中R1、 R2、 RJ和I^可以任选地净皮一个或多个独立地选自以下的取
代基所取代羟基、卣素、C"烷基和C,—6烷氧基； a是l、 2、 3、 4或5;且 b是0、 1、 2或3。
在其他的实施方案中，提供了新的被取代的式(I)-(IV)的苯并咪唑类化 合物，其中各R'独立地选自羟基、氯、氟、溴、甲基、乙基、丙基、丁基、
甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、三氟曱基、三氟乙基、三氟曱氧基、
三氟乙氧基、三氟甲基硫烷基、哌啶基、Cw烷基哌咬基、哌嗪基、C,_6 烷基哌溱基、四氢呋喃基、吡咬基和嘧咬基。在其他的实施方案中，提供
了新的被取代的式(I)-(IV)的苯并咪唑类化合物，其中a是l或2，且至少 一个R,是卣代(C,-6烷基)如三氟甲基。在其他的实施方案中，提供了新的 被取代的式(I)和(IV)的苯并咪唑类化合物，其中I^是d-6烷基，例如，曱 基或乙基。在另外的实施方案中，提供了新的被取代的式(I)、 (II)和(IV) 的苯并咪唑类化合物，其中b是O,因而RS不存在。在作为选择的实施方 案中，提供了新的被取代的式(I)-(IV)的苯并咪唑类化合物，其中b是l， 且RS是Cw烷氧基，例如，甲氧基。在另外的实施方案中，提供了新的被 取代的式(I)-(III)的苯并咪唑类化合物，其中e是1或2，且至少一个R4
是卤代(d—6烷基)，例如，三氟甲基。
"烷基"指不含杂原子的饱和烃基团且包括直链烷基如曱基、乙基、 丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷 基等等。烷基还包括直链烷基的支链异构体，包括但不限于所提供的下列 实例-CH(CH3)2、 -CH(CH3)(CH2CH3) 、 -CH(CH2CH3)2 、 -C(CH3)3 、 -C(CH2CH3)3、 -CH2CH(CH3)2、 -CH2CH(CH3)(CH2CH3)、 -CH2CH(CH2C H3)2、 -CH2C(CH3)3、 -CH2C(CH2CH3)3、 -CH(CH3)-CH(CH3)(CH2CH3)、 -CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH2CH3)2、 -CH2CH2C(CH3)3、 -CH2CH2C(CH2CH3)3、 -CH(CH3)CH2CH(CH3)2、 -CH
9(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2、 -CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3),以
及其他实例。由此烷基包括伯烷基、仲垸基和叔烷基。术语"Cw2烷基"
指具有一至十二个碳原子的烷基。术语"cv6烷基"指具有一至六个碳原
子的烷基。
"链烯基，，指具有2-6个碳原子、优选2-4个碳原子且具有至少1个、 优选1-2个乙烯基(XXX)不饱和位点的直链或支链烃基。这类基团例如 是乙烯基、烯丙基和丁-3-烯-l-基。该术语包括顺式和反式异构体或这些异 构体的混合物。
"烷氧基，，指RO-，其中R是烷基。本文所用术语"CV6烷氧基"指 RO-，其中R是C,-6烷基。C,-6烷氧基的代表性的实例包括甲氧基、乙氧 基、叔丁氧基等。
"(。.6烷氧基)羰基"指的是酯-C(^0)-OR，其中R是C"烷基。
"脒基"指-C(-NH)NH2基团。"脒"指含有这类基团的化合物。 本文的"氨羰基"指-C(0)-NH2基团。
"d—6烷基氨基羰基"指-C(O)-NRR'基团，其中R是C，-6烷基且R'
选自氢和Cw烷基。
"羰基"指二价基团-C(O)-。
"絲"指-C(二O)-OH。
"氰基"、"甲腈"或"腈"指-CN。
"氰基(C，-6烷基)"指被-CN取代的Cw烷基。
"环烷基，，指单-或多环的烷基取代基。通常的环烷基具有3-8个碳环 原子。代表性的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和 环辛基。
"卣素"或"面代"指氯、溴、氟和碘基团。
"面代(d—6烷基)"指被一个或多个卤素原子、优选l-5个卣素原子取 代的Cw烷基。更优选的卣代(C"烷基)是三氟曱基。
"卣代(C^烷基)苯基"指被卣代(C,—6烷基)取代的苯基。 "卣代(C,-6烷氧基)"指被一个或多个卤素原子、优选l-5个卤素原子取代的烷氧基。更优选的卣代(Cw烷氧基)是三氟甲氧基。
"闺代(d-6烷基)磺酰基"和"卣代(Q.6烷基)疏烷基"指被卣代(C,-6
烷基)取代的磺酰基和硫烷基，其中磺酰基和硫烷基如本文所定义。
"杂芳基"指在芳环中具有1-4个杂原子作为环原子且剩余的环原子
是碳原子的芳族基团。用于本发明化合物的合适的杂原子是氮、氧和硫，
其中氮和疏原子可以任选地被氧化。示例性的杂芳基具有5-14个环原子并
且包括例如苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噶、唑基、二氮杂萆基、呋喃基、 吡"秦基、吡唑基、吡咬基、歧嗪基、嘧咬基、吡咯甲酰、喁唑基、异噍唑 基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、会啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、
漆唑基、噢汾基和三唑基。
本文的"杂环烷基"指在环结构中具有1-5个并且通常为1-2个杂原 子的环烷基取代基。用于本发明化合物的合适的杂原子是氮、氧、和硫， 其中氮和疏原子可以任选地被氧化。代表性的杂环烷基基团包括例如吗啉 代、哌嗪基、哌咬基等等。
"(CL6烷基)杂环烷基"指被CL6烷基取代的杂环烷基。 "杂环烷基(d—6烷基)"指被杂环烷基取代的Cw烷基。
本文的"杂环烷基羰基，，指-C(0)-R"基团，其中R"是杂环烷基。 "(C，—6烷基)杂环烷基羰基"指-C(O)-R"基团，其中R"是(C,-6烷基)
杂环烷基。
"羟基"指-OH。
"羟基(C,-6烷基)"指被羟基取代的C,-6垸基。
"羟基(C^烷基M羰基)"指被羟基取代的C"6烷基氨基羰基。 "亚氨酸酯"或指-C^NH)0-基团或含有这类基团的化合物。亚氨酸 酯包括例如亚氨酸曱酯-C(-NH)OCH3。 "硝基"指-]\02。 "磺酰基"本文指-SOr基团。
"硫烷基"本文指-S-基团。"烷基磺酰基"指具有-S02R"结构的被取 代的磺酰基，其中R"是烷基。"烷基硫烷基"指具有-SR"结构的被取代
ii的硫烷基，其中R"是烷基。用于本发明化合物的烷基磺酰基和烷基硫烷 基包括(Cw烷基)磺酰基和(Cw烷基)疏烷基。因此，通常的基团包括例如 曱基磺酰基和曱基疏烷基(即其中R^是曱基)、乙基磺酰基和乙基硫烷基 (即其中R^是乙基)、丙基磺酰基和丙基疏烷基(即其中1112是丙基)等等。
"羟基保护基团"指对OH的保护基团。本文所用的该术语也指保护 酸COOH的OH的基团。适合的羟基保护基团以及用于特定官能团的保 护和脱保护的适宜条件在本领域是众所周知的。例如，在T. W.greene和 P. G. M. Wuts，尸ra&"/"g Graw/w i'" Og""/c 5y"Ae5^ (有机合成中的保护 基团)，第三版，Wiley，纽约(1999)中描述了大量的这类保护基团。这类羟 基保护基团包括C,-6烷基醚、千基醚、p-甲氧基苄基醚、硅烷基醚等。
"任选地被取代"或"被取代"指用一价或二价基团替代一个或多个 氢原子。
当被取代的取代基包括直链基团时，取代可以在链内(例如2-羟基丙 基、2-氨基丁基等等)或链的末端(例如2-羟基乙基、3-氰基丙基等等)发生。 被取代的取代基可以是直链、支链或环状排列的共价连接的碳原子或杂原 子。
应当了解，上述定义不包括不允许的取代型式(例如，4皮五个氟取代的 曱基或被另 一个卣素原子取代的卣素原子)。这类不可能的取代型式对本领 域的技术人员而言是公知的。
对于本领域的技术人员而言显而易见地是本发明的化合物，包括式
(i)、 (ii)、 (ni)或(iv)的化合物或它们的立体异构体和多晶型物，以及它们 任意一个的可药用盐、酯、代谢产物和前体药物，可以发生互变异构化并 因此可以以多种互变异构的形式存在，其中分子中一个原子上的质子转移
到另 一个原子上并且分子中原子间的化学键因此重排。参见，例如，March ， /4^/v朋cecf OrgflwZc Ote附/s外/ e "/ows， AfecAflw/sms 5^w"wes (高等 有机化学反应、机理和结构)，第四版，John Wiley & Sons, 69-74页(1992)。 本文所用的术语"可药用的盐"指(I)、 (11)、 (ni)或(iv)的化合物、互 变异构体、立体异构体、多晶型物、酯、代谢物或前体药物的无毒的酸或碱土金属盐。这些盐可以在最终分离和纯化式(I)、 (11)、 (III)或(IV)的化合物过程中在原位来制备或者单独地将酸或碱官能团各自与合适的有机或无机酸或碱反应而制备。代表性的盐非限制性地包括以下的盐醋酸盐、己 二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯曱酸盐、恭璜酸盐、疏酸氬 盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二 烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半疏酸盐、庚酸盐、 己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碟酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳 酸盐、马来酸盐、曱磺酸盐、烟酸盐、2-M酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、 果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥 珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对曱笨璜酸盐和十一酸盐。而且， 含氮的碱性基团可以被以下物质季铵化，如低级烷基卣化物，例如甲基、 乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷^5克酸酯如二曱基、二 乙基、二丁基和二戊基硫酸酯，长链卣化物例如癸基、十二烷基、十四烷 基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物，苯基烷基卣化物如千基和苯乙基 溴化物，以及其他物质。由此得到水溶性或油溶性的或可M的产物。可应用于生成可药用的酸加成盐的酸的实例包括无机酸如盐酸、硫酸 及磷酸和有机酸如草酸、马来酸、甲磺酸、琥珀酸和柠檬酸。碱加成盐可 以在最终分离和純化式(I)化合物期间在原位制备，或者单独地通过将羧酸 部分与合适的碱如可药用的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐， 或者与氨或有机的伯、仲、叔胺反应来制备。可药用的盐包括但不限于， 基于碱金属和碱土金属的阳离子如钠、锂、钾、钙、镁、铝盐等等，以及 无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、 二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等等。用于生成碱加成盐的其他代表性有 机胺包括二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、派溱等等。在一个实施方案中，Raf抑制剂是具有以下化学式的1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1//-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基1-1好-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲基 苯基)-胺或其可药用盐13<formula>formula see original document page 14</formula>在一个实施方案中，Raf抑制剂与铂化合物、特别是顺铂联合用于治 疗PTC。 Raf抑制剂的一个非限制性实例是具有以下化学式的1-甲基 -5-[2-(5-三氟甲基-1好-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-1好-苯并咪唑-2-基}-(4-三 氟甲基苯基)-胺或其可药用盐本文所用的"Raf抑制剂"是指显示对Raf激酶活性的ICso不超过大 约100 nM、并且更典型地不超过大约50 nM的化合物，其按照下文概述 的Raf/Mek滤过实验进行测定。本发明化合物显示可抑制的Raf激酶优选 的亚型包括A-Raf、 B-Raf和C-Raf(Raf-l)。 "ICV，是使酶(例如，Raf激 酶)活性减至最大水平一半的抑制剂浓度。已发现本发明代表性的化合物对 Raf显示出抑制活性。本发明化合物对Raf显示出的ICso优选地不超过大 约10jiM、更优选地不超过大约5 ^M、甚至更优选地不超过大约1 nM， 且最优选地不超过大约200 nM,其按照本文所述的Raf激酶试验进行测 定。本发明化合物可以以包含所需要的常规无毒可药用载体、辅助剂和介 质的单位剂量形式的制剂，经口服、经胃肠外、经舌下、通过气雾化或吸 入喷雾、经直肠或局部地施用。局部施用还可以包括透皮施用的应用，如 透皮贴剂或离子电泳装置。本文所使用的术语"胃肠外的"包括皮下注射、静脉内、肌肉内、胸骨内注射或输注技术。有关领域的技术人员完全能够选择相关试验模型以证明本文所提及的对PTC的有益作用。所述化合物的药理学活性可以例如通过下文所述的实 施例的方法、通过体外试验和体内试验或通过适合的临床研究来证明。适 合的临床研究是例如对PTC患者的开放标记、非随机、剂量渐增研究。在 这些研究中测定该治疗的效用，例如通过每四周与安慰剂对照组相比评价 肿瘤尺寸。实施例1对体外MAPK信号传导的作用研究Raf抑制剂对体外MAPK信号传导的作用。测试了 10种细胞系 5种具有BRAF突变和5种具有RET/PTC突变，以检测通过抑制MAPK 磷酸酶来抵抗的潜能。1) 对生长、细胞周期和细胞凋亡的作用。2) 对异种移植瘤的作用通过管饲法给药50、 30和10mg/kg/天。3) 研究RAF265与顺铂联合在体外和在异种移植物中的作用。实施例2测试RAF265对4种曱状腺乳头状癌细胞系的抗增殖活性，所有的细 胞系都表达萤光素酶转基因BHP5-16、 BHP14-9、 BHP17-10和NPA87。 将细胞接种于384孔板中并加入系列稀释的RAF265 (例如，0.0002-4 yiM)。 将板在37°C孵育2天。通过Bright-Glo (P romega)测量安光素酵的表达以 测定细胞增殖。在体外测试了 RAF265对BHP17-10异种移植物模型的抗肿瘤活性。 将BHP17-10细胞皮下植入免疫低下的小鼠，且当肿瘤一旦达到大约70 mm3的平均体积，就开始用RAF265以100、 30和10 mg/kg q3dx5处理。 每周使用测径器测量肺瘤体积2-3次。与介质处理的对照组对比确定 RAF265的抗肿瘤作用。
权利要求
1.Raf抑制剂在制备用于治疗甲状腺乳头状癌的药物中的应用。
2. 依据权利要求1的应用，其中Raf抑制剂是式(III)的化合物或其互 变异构体、立体异构体、多晶型物、酯、代谢物或前体药物或所述化合物、 互变异构体、立体异构体、多晶型物、酯、代谢物或前体药物的可药用盐<formula>formula see original document page 2</formula>其中各R'独立地选自6烷基、Ci6烷氧基、羟基、卣素、(Cw烷基)硫烷基、(Cw烷基)磺酰基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基；各R"独立地选自羟基、d—6烷基、CL6烷氧基、卣素、■、 (Cw烷氧基)羰基、氨羰基、氰基、环烷基、杂环烷基、杂环烷基羰基、苯基和杂 芳基；其中R'和1^4可以任选地#皮一个或多个独立地选自以下的取代基所取 代羟基、卣素、C"烷基和d-6烷氧基； a是l、 2、 3、 4或5;且 c是l或2。
3. 依据权利要求2的化合物，其中各R1独立地选自羟基、氯、 溴、曱基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、三 曱基、三氟乙基、三氟曱氧基、三氟乙氧基、哌咬基、d-6烷基哌咬基、 旅漆基、Q-6烷基哌溱基、四氢呋喃基、吡咬基和嘧^!^基。
4. 依据权利要求3的化合物，其中a是l或2，且至少一个R'是卤 代(d—6烷基)。
5. 依据权利要求4的化合物，其中至少一个R"是三氟甲基。
6. 依据权利要求2的化合物，其中a是1 。
7. 依据权利要求6的化合物，其中R'是三氟甲基。
8. 依据权利要求2的化合物，其中c是1或2，且至少一个议4是卤 代(Cw烷基)。
9. 权利要求8的化合物，其中至少一个R"是三氟曱基。
10. 权利要求9的化合物，其中c是l。
11. 依据权利要求2的应用，其中式(I)化合物是l-曱基-5-[2-(5-三氟 甲基-1//-咪唑-2-基)-吡咬-4-基氧基1-17/-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲基苯基)-胺或其可药用盐。
12. 依据权利要求l的应用，其中温血动物是人类。
13. 治疗甲状腺乳头状癌的方法，其包括向有需要的温血动物施用治 疗有效量的Raf抑制剂。
14. 依据权利要求13的方法，其包括施用治疗有效量的式(III)化合 物或其互变异构体、立体异构体、多晶型物、S旨、代谢物或前体药物或所 述化合物、互变异构体、立体异构体、多晶型物、酯、代谢物或前体药物 的可药用盐<formula>formula see original document page 3</formula>其中各R'独立地选自C"烷基、Q—6烷氧基、羟基、卤素、(d-6烷基)疏 烷基、(Cw烷基)磺酰基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基；各R"独立地选自羟基、C^烷基、Ci6烷氧基、面素、絲、(d—6烷氧基)羰基、氨氟基、氰基、环烷基、杂环烷基、杂环烷基羰基、苯基和杂芳基；其中R'和W可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取 代羟基、卤素、C，-6烷基和C,-6烷氧基； a是l、 2、 3、 4或5;且c是l或2。
15.依据权利要求14的化合物，其中各Ri独立地选自羟基、氯、 溴、甲基、乙基、丙基、丁基、曱氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、 三氟曱基、三氟乙基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、哌咬基、Cw烷基哌啶 基、哌嗪基、CL6烷基哌嗓基、四氢呋喃基、吡梵基和嘧咬基。
16. 依据权利要求15的化合物 卤代(C"烷基)。
17. 依据权利要求16的化合物，
18. 依据权利要求14的化合物，
19. 依据权利要求18的化合物，
20. 依据权利要求14的化合物，卤代(d—6烷基)。
21. 依据权利要求14的化合物，
22. 依据权利要求21的化合物，
23. 依据权利要求13的方法，其中Raf抑制剂是l-曱基-5-[2-(5-三氟 甲基-1仏咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基卜1好-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲基苯基)-胺或其可药用盐。
24. 依据权利要求13的方法，其中温血动物是人类。
25. 治疗曱状腺乳头状癌的方法，其包括将治疗有效量的Raf抑制剂 与顺铂联合施用于有需要的温血动物，其中Raf抑制剂是1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1好-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基1-1//-苯并咪唑-2-基卜(4-三氟甲基 苯基)-胺或其可药用盐。其中a是l或2，且至少一个W是其中至少一个R1是三氟甲基。其中a是l。其中R"是三氟甲基。其中c是1或2,且至少一个W是其中至少一个R"是三氟甲基。 其中c是l。
全文摘要
本发明涉及Raf抑制剂在制备用于治疗甲状腺癌、特别是甲状腺乳头状癌(PTC)的药物组合物中的应用；Raf抑制剂在治疗甲状腺癌、特别是PTC中的应用；治疗患有甲状腺癌、特别是PTC的包括哺乳动物的温血动物、尤其是人类的方法，该方法通过向需要该治疗的所述动物施用对所述疾病有效剂量的Raf抑制剂来进行。本发明还涉及Raf抑制剂与铂化合物联合用于治疗甲状腺癌、特别是甲状腺乳头状癌的应用。
文档编号A61K31/4427GK101674828SQ200880014174
公开日2010年3月17日 申请日期2008年5月21日 优先权日2007年5月23日
发明者D·D·斯图尔特 申请人:诺瓦提斯公司