专利名称：：用作抵抗空肠弯曲菌的免疫原的荚膜组合物的制作方法
技术领域：
：本发明的主题涉及一种免疫原组合物，该免疫原组合物能够赋予蛋白质对抗由空肠弯曲菌(Campylobacterjejuni)弓丨起的腹泻。本发明还提供了诱导针对所述组合物的免疫应答的方法。
背景技术：
：空肠弯曲菌是全球腹泻疾病的主要原因，也是有文件备案的对美国军人的威胁(泰勒，1992(Taylor,1992)；陶克斯，1992(Tauxe,1992))。弯曲菌肠炎的症状包括腹泻、腹痛以及发烧，并通常伴随有呕吐。粪便中通常含有粘液、粪便白细胞和血液，然而也观察到了水性腹泻(卡弗和巴索，1999(CoverandBlaser1999))。尽管这种有机体对人类疾病具有重大意义，但目前仍没有得到许可的针对空肠弯曲菌的疫苗。鉴于空肠弯曲菌在医疗上的重要性，已经做出了大量的研究以期了解这种病原体。尽管已经做出了努力，但是对于空肠弯曲菌如何引起人类疾病仍然知之甚少。其中一种菌株NCTC11168(帕克希尔等人，2000(Parkhill，etal.,2000))的基因组揭露了有关空肠弯曲菌在生物学上的多个不寻常的方面。一种显著的特征即是存在超乎想象的大量基因，这些基因对假定参与了糖和/或多糖合成的酶进行编码(帕克希尔等人，2000(Parkhill，etal.，2000))。基因序列以及由于序列可利用性而极大地促使进行的研究揭露了这些基因分为四种主要的官能集群(functionalclusters)，它们强调了某些罕有的碳水化合物结构对空肠弯曲菌的生物学所具有的重要性。这些集群包括脂寡糖(LOS)合成、对鞭毛蛋白糖基化的基因控制、对N连接的糖基化的基因控制、以及对生物合成和荚膜聚集进行控制。由于多株空肠弯曲菌的脂寡糖(LOS)核心与人类神经节苷脂之间的分子拟态性，针对空肠弯曲菌的疫苗法受到了极大的限制(莫兰等人，1996(Moran，etal.，1996))。这种拟态性被认为是空肠杆菌感染与格林巴利综合症(GBS)之间存在强关联性的主要因素，格林巴利综合症是一种感染后多发性神经病(阿罗斯，1997(Alios，1997))。因此，针对LOS核心产生的抗体会引起对人类神经组织的自身免疫应答。据估计，约有1/3000的弯曲菌肠炎病例导致了GBS。所以，患上GBS的可能性可能与任何针对包括了神经节苷脂拟态的空肠弯曲菌的全细胞疫苗有关。弯曲菌属中的LOS合成由多个基因控制，包括编码对唾液酸进行生物合成以融入LOS的酶的基因。因此，空肠弯曲菌是少数的能内源性地合成唾液酸的细菌之一，它还是发现于许多哺乳动物细胞内的9碳糖。这与观察到的LOS和人类神经节苷脂的分子拟态性相一致(阿斯皮诺尔等人，1993，1994(a和b)(Aspinalletal.，1993，1994(aandb))，夏洛威等人，1996(Sallowayetal.，1996))。虽然一度认为蛋白质的糖基化作用是属于真核生物的特性，但目前发现到越来越多的原核生物的糖基化(鲍尔和詹宁斯，2003(PowerandJennings,2003))0弯曲菌鞭毛蛋白是目前表征最好且糖基化最普遍的细菌蛋白。来源于81-176菌株的鞭毛蛋白在第19个丝氨酸或苏氨酸的位置被0-键糖基化为假甲酸(pseudaminicacid)或假甲酸的衍生物(蒂博等人，2001(Thibaultetal.，2001))。假甲酸是一种与唾液酸相似的罕见的9碳糖，但与唾液酸不同的是，它具有高度的免疫原性。此外，不能对鞭毛进行糖基化的突变无法使鞭毛丝发生集合(古恩等人，2003(Goonetal，2003))。由于鞭毛是空肠弯曲菌必不可少的毒力决定因子，因此，糖基化也是重要决定因子。空肠弯曲菌最不寻常的方面之一就是存在对多种蛋白质进行N-连接糖基化的通用系统(舍曼斯基等人，1999(Szymanskietal.，1999)；舍曼斯基等人回顾，2003(reviewedinSzymanskietal.，2003))。该系统包括与真核生物中发现的酿酒酵母(Saccharomycescerevisiae)类似的寡糖转移酶，该系统附着有聚糖，目前显示这种聚糖由一分子2，4_二乙酰胺基-2，4，6-三脱氧吡喃葡萄糖(bacillosamine)残留物(一种罕见的脱氧糖)、一分子D-葡萄糖和五分子的D-GalNAc(D-乙酰氨基半乳糖)残留物组成的庚糖(h印tasaccharide)(杨等人，2002(Youngetal.，2002))。糖基化发生于暴露在多个空肠弯曲菌内蛋白的周边和表面(杨等人，2002(Youngetal.，2002))。而罕见的聚糖表现得具有高度免疫原性且在人类感染中被识别(舍曼斯基等人，1999,2003(Szymanskietal.，1999,2003))。最近，一项与弯曲菌属基因组序列有关的有趣发现揭示了全套荚膜转运基因的存在，这与肠杆菌中观察到的II型/III型的荚膜位点相似(帕克希尔等人，2000(Parkhilletal.,2000)；卡莱舍弗等人，2000(Karlyshevetal.，2000))。随后在多个荚膜转运基因内进行位点特异性突变的基因研究说明了荚膜是彭纳血清分型法(Permerserotypingscheme)的血清决定因子(serodeterminant)(卡莱舍弗等人，2000(Karlyshevetal.，2000)；培根等人，2001(Baconetal.,2001))0彭纳法(热稳定型为HS)是弯曲菌属两种主要血清分型法之一，最开始被认为是建立在脂多糖0-侧链基础上的(莫兰和彭纳，1999(MoranandPenner,1999))。目前认为，在先描述为0-侧链的所有结构实际上是荚膜。已经测定了多个彭纳荚膜/0-侧链血清型的化学结构，如表1中所总结地，这些结构包括多种罕见的糖结构。基因组菌株NCTC11168的荚膜含有七吡喃糖(h印topyranose)作为L-糖构型，这种首次报道于自然杂志中(圣迈克尔等人，2002(St.Michaeletal.,2002))菌株类型HS23和HS36的荚膜含有比例不同的相同碳水化合物，并包括阿卓庚糖(altro-h印toses)(6-脱氧-α-D-阿卓庚糖、D-甘油-α-阿卓庚糖、6_脱氧-3-甲基-α-D阿卓庚糖和3_甲基-D-甘油-a-D-阿卓庚糖)(阿斯皮诺尔等人，1992(Aspinalletal.，1992))。表1.空肠弯曲菌株的某些荚膜多糖结构<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>存在多个高度有效的荚膜疫苗的实例。肺链球菌(S.pneumoniae)具有83种不同的荚膜类型，但是目前的肺链球菌疫苗含有23种在美国和欧洲最流行的血清型的混合物。脑膜炎奈瑟菌(N.meningiditis)具有较少的血清群，因此，可能简化对疫苗的开发，而且事实上，血清群A、血清群B和血清群C引起了90%以上的脑膜炎球菌性脑膜炎病例(詹宁斯，1990(Jennings,1990))。然而，来自血清型B的多糖在人类中的免疫原性差，这可能是由于它对人类的组织进行拟态的结果。还开发了针对流感嗜血杆菌(H.influenzae)和B族链球菌的荚膜疫苗。如上文所描述的，目前还没有经过许可的针对弯曲菌属的疫苗，这在很大程度上是由于多株空肠弯曲菌的LOS核心与人类神经节苷脂之间的分子拟态性所造成的。(莫兰等人，1996(Moran,etal.，1996))。然而，已经开发了结合有细菌荚膜的疫苗制剂来抵抗多种病原体。通常来说，荚膜疫苗在人体内具有免疫原性且无毒性(詹宁斯，1990(Jennings，1990))荚膜疫苗相关的普遍性问题之一是所有的多糖在婴儿内的免疫原性低，和多种荚膜疫苗是针对特定地威胁小儿人群的疾病的事实。建立在鼠科动物研究的基础上，认为纯多糖抗原是独立于T细胞的，且能够仅诱导IgM型应答。相反，成人还能针对多糖产生除IgM抗体和IgA抗体之外的IgG抗体。通过下列蛋白质的结合，对婴儿内对抵抗B型流感嗜血杆菌(斯奇尔松等人，I98O(Schneersonetal1980)；安德森，I983(Anderson，I983)；马尔堡，1986(Marburg,1986))、A族、B族和C族脑膜炎奈瑟菌(詹宁斯和卢果斯基，1981和1983(JenningsandLugowski,198land1983))和6A型肺炎链球菌(楚等人，1983(Chuetal.,1983))的所有应答得到了改善。本申请中定义的空肠弯曲菌荚膜是荚膜聚合物中的专业术语，它由重复多糖结构组成。所述重复结构可以为均聚物，其定义为重复的单个糖部分或重复的寡糖(即，二糖或三糖等)。已经识别了重复多糖聚合物的多种荚膜。为了阐述荚膜多糖结构的类型，表2列举了弯曲菌株的已知荚膜多糖结构。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>
发明内容本发明的一个目的是提供一种抗空肠弯曲菌的免疫原组合物，该组合物含有荚膜多糖聚合物，它能诱导针对空肠弯曲菌的重要病原菌株的免疫应答而不会并发地诱导GBS。本发明的另一目的是提供一种抗空肠弯曲菌的预防性制剂，该预防性制剂通过将空肠弯曲菌与依赖于T细胞的载体分子进行结合而增强了对细菌的重要病原体菌株的T细胞依赖免疫性。本发明的再一个目的是用与载体结合或未与载体结合的抗空肠弯曲菌荚膜多糖组合物进行给药以诱导免疫应答的方法。图1为对空肠弯曲菌菌株BH01_0142(下文中称为BH0142)的荚膜多糖的糖成分分析，显示了该荚膜多糖由D-半乳糖、6-脱氧-D-艾杜-庚糖、和L-甘油-D-艾杜庚糖的部分组成。图2中(A)为空肠弯曲菌菌株BH0142的荚膜多糖1H-NMR谱，该谱对表所述荚膜多糖进行了表征；(B)为空肠弯曲菌株BH0142的荚膜多糖的31PNMR谱，该谱显示了所述荚膜多糖含有多个0-甲基-氨基磷酸酯单元。图3为组成空肠弯曲菌菌株BH0142荚膜多糖的二糖重复部分的化学结构。图4为对活化后的(氧化后的)空肠弯曲菌菌株BH0142的荚膜多糖的糖成分分析，显示了活化的荚膜多糖由艾杜糖(在C-6处有个醛基)、6_脱氧-D-艾杜庚糖和L-甘油-D-艾杜庚糖的部分组成。图5中的(A)为反映了活化后的空肠弯曲菌菌株BH0142的荚膜多糖与载体蛋白CRM197的结合的机理，且(B)为反映了活化后的空肠弯曲菌菌株CPS8486的荚膜多糖与载体蛋白CRM197的结合的机理。非还原性的乙酰氨基葡糖(GlcNAc)端或非还原性的6d_艾杜-庚糖端被氧化。图6为来自用CG8486结合的疫苗进行免疫后，用CG8486(也被称为CPS8486)经鼻激发小鼠的保护。具体实施例方式空肠弯曲菌荚膜部分在血清测定中很重要。然而，虽然已经识别了60种彭纳血清型(Permerserotypes)，大多数的弯曲菌腹泻疾病由少数血清型空肠弯曲菌引起。鉴于荚膜结构在血清测定中的重要性，假设它们是具有高度免疫原性的结构。此外，它们也不可能表现出不期望的自体免疫性诱导，通过脂寡糖观察发现该自体性免疫诱导由免疫拟态引起。因此，荚膜或荚膜组成在抗空肠弯曲菌的疫苗中将会非常有效。空肠弯曲菌荚膜由重复的多糖结构组成。该重复结构可以为均聚物，被定义为重复的单个糖部分或重复的寡糖，例如二糖或三糖。通过首先使空肠弯曲菌生长，然后利用水-苯酚萃取、超离心和凝胶渗透色谱来对荚膜进行分离和提纯，从而分析空肠弯曲菌荚膜的化学组成。通过结合了气相色谱(GLC)和GLC-质谱以及快速原子轰击-质谱(FAB-MS)的化学操作来测定特定的碳水化合物结构。通过核磁共振(NMR)谱法来测定糖的异头物构型(anomericconfiguration)0基于图1所示的糖类分析，空肠弯曲菌菌株BH0142(H3血清型络合物的典型代表)的荚膜由D-半乳糖和6-脱氧-D-艾杜-庚糖，以及较少量的L-甘油-D-艾杜-庚糖组成。在该分析中还观察到了6-缩水-L-甘油-D-艾杜-庚糖，它是在水解的步骤1过程中由L-甘油-D-艾杜庚糖环化作用而产生的产物。糖键类型分析显示存在的主要单糖单元为4位被取代的D-半乳糖和3位被取代的6-脱氧-D-艾杜庚糖，还存在较少量的3位被取代的L-甘油-D-艾杜-庚糖。1H-NMR谱揭露了全部单元含有α异头物构型(图2Α)，而二维的1H-13CHSQC实验也在3-羟基丙酰基单元(7)的非氧化亚甲基所特有的δΗ2.71和δο37.20处产生共振，这揭露了在空肠弯曲菌菌株ΒΗ0142的荚膜多糖内存在3-羟基丙酰基(CH2OH-CH2-CO-)部分。该荚膜多糖还含有部分的0-甲基氨基磷酸酯单元(图2Β)，该0-甲基氨基磷酸酯单元的浓度可变。键分析数据显示了3，4-双取代半乳糖、2，3-双取代6-脱氧-D-艾杜-庚糖、3，7-双取代6-脱氧-D-艾杜-庚糖和2，3-双取代L-甘油-D-艾杜_庚糖，这说明0-甲基氨基磷酸酯单元存在于半乳糖的0-3位、6-脱氧-α-D-艾杜-庚糖的0-2位和/或0-7位、以及L-甘油-D-艾杜-庚糖的0-3位。此外，键型分析反映了0-甲基-氨基磷酸酯主要存在于半乳糖的0-3位以及6-脱氧-α-D-艾杜-庚糖的0-2位。总体上来说，数据反映了空肠弯曲菌菌株ΒΗ0142荚膜多糖(图3)由二糖重复单元组成，所述二糖重复单元包括4位被取代的α-D-半乳糖和3位被取代的6-脱氧-α-D-艾杜-庚糖。某些二糖重复单元(约20%)含有3位被取代的L-甘油-a-D-艾杜-庚糖取代了3位被取代的6-脱氧-α-D-艾杜-庚糖。因此，空肠弯曲菌菌株ΒΗ0142荚膜多糖的二糖重复单元的基本结构为(图3)—4)-[P—3]-α-D-半乳糖-(1—3)-[P—2/7]-6_d-α-D-艾杜-庚糖-(1—或—4)-[P—3]-a-D-半乳糖-(1—3)-[P—2]-L-甘油-α-D-艾杜-庚糖-ρ-α—其中，P表示0-甲基-氨基磷酸酯，且存在有非化学计量的量。在一些二糖中也可以存在3-羟基丙酰基。因此，本发明的一方面是提供一种含有分离的荚膜多糖的免疫原性制剂，所述荚膜多糖由重复的二糖组成，各个二糖具有以下基本结构—4)-[P—3]-α-D-半乳糖-(1—3)-[P—2/7]-6d_α-D-艾杜-庚糖-(1—，或—4)-[P—3]-a-D-半乳糖-(1—3)-[P—2]-L-甘油-α-D-艾杜-庚糖-ρ-α—其中，P表示0-甲基-氨基磷酸酯，且存在有非化学计量的量。可选择地，该制剂可以由含有二糖结构的混合物的荚膜多糖组成。MALDI-T0F-MS(基质辅助激光解析电离化_飞行时间_质谱)分析揭露了在此分析的ΒΗ0142CPS的重均分子量约为8300Da。类似地，对菌株CG8486的荚膜多糖进行分析，并且显示出由类似的结构组成，不同的是重复的二糖表示为以下公式—3)-6-脱氧-β-D-艾杜-庚糖-(1—4)_β-D-GlcNAc-(1—其中0-甲基氨基磷酸酯单元以非化学计量的量存在于6-脱氧-β-D-艾杜-庚糖的0-2位和/或0-7位。MALDI-T0F-MS分析揭露了CG8486在此由CPS分析的平均分子量在6400至6700道尔顿(Da)之间。实施例1对荚膜的免疫性_可以通过与载体分子的结合而提高由于IgG应答主要作为非T细胞依赖免疫应答(t-cellind印endentantigen)而被观察到。因此，在面对多糖抗原时，儿童通常仅能使IgM应答增加，而成人能够产生IgG、IgA和IgM应答。为了潜在进一步地改进对荚膜部分的应答，空肠弯曲菌荚膜的免疫原性可以与依赖于T细胞的载体蛋白进行结合。空肠弯曲菌菌株BH0142荚膜多糖与载体蛋白(例如交叉反应物质197(CRM197))的结合可以通过用高碘酸盐选择性地对存在于各个荚膜多糖中的一个或多个L-甘油-D-艾杜-庚糖单元的外环甘油部分进行氧化而完成。对活化后的(氧化后的)空肠弯曲菌菌株BH0142荚膜多糖的分析(图4)揭露了L-甘油-D-艾杜-庚糖确实能选择性地氧化为在C-6位上含有醛基的艾杜糖单元(idoseunit)，同时保持其余的荚膜多糖不受影响。这种活化后的荚膜多糖可以通过还原胺化作用机制而被直接结合到载体蛋白上(图5A)，从而产生由空肠弯曲菌菌株BH0142荚膜多糖和载体蛋白构成的复合糖(glycoconjugate)。通过还原胺化作用使CG8486CPS与CRM197发生共价结合，以合成CPS8486-CRM197复合糖(图5B)。在此使用的CG8486CPS对CRM197的重量比为21。在此，CG8486CPS的非还原性单糖被高碘酸盐氧化，从而在非还原性端产生醛官能性，所述末端用作与CRM197进行结合的点。由于缺乏可利用的邻位羟基，且还原端被占(被脂质锚固)，因此高碘酸盐不能氧化这些CPS的内部区域或还原端。因而仅非还原性端被氧化，还保持了CGCPS的结构整体性不受破坏。用NMR、MALDI-TOF-MS和糖醇乙酸酯衍生物的气相层析色谱-质谱(GC-MS)对氧化的CG8486CPS进行分析。被氧化的CPS中的3_0_乙酰基l_[2Hj甘油单元的特征是特定目标，因为它提供了在非还原性端已经发生了氧化的证据。复合糖的MALD-T0F-MS谱产生了宽m/z离子，对于CPS8486-CRM197的平均值为70000-80000Da，这反映了每一个CRM197平均携带了最多为5个的CPS8486。也可能存在不能被MALDI-T0F-MS检测到的分子量更高的CPS8486-CRM197结合物。在MS谱和/或凝胶电泳中的观察确保了复合糖中不含有任意可检测到量的游离CPS或CRM197，这是由于对在此合成的复合糖进行的MALDI-T0F-MS或SDS-PAGE(十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳)分析中均没有检测到游离的CPS或CRM197。实施例2:CG8486荚膜结合疫苗(CPS8486-CRM197)的免疫原性用得自CG8486的荚膜结合物以1微克、5微克和25微克三种剂量之一按四周为间隔对小鼠进行皮下免疫。每次即将接种前以及第三次接种后的第四周、第八周、第十二周和第十四周采集血样。通过ELISA(酶联免疫吸附测定)检测CPS8486WlgG滴度。动物获得的PBS反映了CPS8486-特异性IgG滴度的基线水平(几何图形终点滴度为3.4士0.40)。经过免疫的动物的滴度列于表2中。用1μg的CG8486荚膜结合疫苗进行的免疫不能诱导CPS8486-特异性IgG。相反，用5μg和25μg的疫苗进行免疫的动物在两次服用后具有接近的抗原特异性血清IgG高水平。第三次服用5μg疫苗进一步地提高了IgG水平，而使用25μg疫苗的第三次接种则没有发生提高。接受了5μg和25μg的CG8486荚膜结合疫苗中的IgG滴度的峰值水平明显地高于接受1μg的疫苗或PBS的情况，但是这二者之间不能明显地彼此区分开来。完成免疫系列后，接受了较高剂量的两组中有大于等于90%的动物满足了应答者的定义。在第三次服用后的至少十四周后，CPS8486-特异性IgG水平保持提尚ο表2.用CPS8486-CRM197进行两次接种后的CPS8486-特异性血清IgG的动力学<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>*应答者指的是终点滴度大于等于1IOOdoge彡4.6；相当于平均值+3SD的PBS接受者)的动物。1微克剂量在任何时间都没有使基线发生显著改变(P>0.05)，对于5μg剂量来说，第二次服用后发生了显著的增加(P<0.001)，它在第三次服用后进一步增加(P>0.001)；对于25yg剂量来说，第二次服用后发生了显著的增加(ρ<0.001)，它在第三次服用后没有进一步增加(P<0.05)。5μg和25μg的剂量滴度在第一次服用后均显著地保持为较高(P<0.001)。在任何时间没有观察到5μg和25μg剂量的IgG水平之间的显著差异(P>0.05)。棚列3哪，.，#_術龍麵_/丨、鼠篇神_牛户髓果为了检测CG8486荚膜结合疫苗在小鼠经鼻感染模型中不受到同源性的攻击的能力(图6)，对以四周为间隔用5μg或25μg的CG8486荚膜结合疫苗或PBS进行免疫的动物用空肠弯曲菌株CG8486进行经鼻激发。按照图注中的描述计算疾病指数。接种后的动物没有达到对照组动物中观察到的相同水平的疾病严重度。在进行激发后1天和1.5天后，用25μg进行免疫的动物表现出比对照组或5μg接受者要低得多的疾病程度(P<0.05)，虽然其疾病严重程度在第三天才发生上升。用5yg或25yg剂量的疫苗进行免疫的动物在激发第三天后表现出比对照组要低得多的疾病指数(P=0.05)。到第4.5天(25μg)或第5.5天(5yg)将平均疾病指数回归至标准值。相反，50%的对照组动物在6天观察期内保持疾病状态。t施彻丨4:#用BH0142苹腊多糖(CPS)在人类中i秀导产牛对苹腊的免,疮件的予页言件实施例本发明的一个方面是一个或多个发现于空肠弯曲菌荚膜的相关的被分离的二糖聚合物诱导人体内有力而有效的免疫应答，同时不会引起禁忌的格林巴利综合症(GuillainBarreSyndrome)的能力。对于含有来自单个空肠弯曲菌菌株或它们的混合物的荚膜的疫苗制剂而言，需要进行有限次的实验来确定最佳有效剂量的范围。然而，诱导抗空肠弯曲菌介导的腹泻保护性免疫的预言性方法包括以下步骤a.通过给用含有分离的空肠弯曲菌荚膜多糖的免疫原性制剂进行引发，所述空肠弯曲菌荚膜多糖具有下列基本公式的二糖重复组成—4)-[P—3]-α-D-半乳糖-(1—3)-[P—2/7]-6d_α-D-艾杜-庚糖-(1—或—4)-[P—3]-α-D-半乳糖-(1—3)-[P—2]-L-甘油-α-D-艾杜-庚糖-(1—其中，P表示非化学计量的0-甲基氨基磷酸酯。可选择地，该免疫原性制剂可以含有上述两种二糖结构的混合物。在一种优选的实施方式中，被分离的二糖与载体分子结合。所述免疫原性制剂可以经口给药、经鼻给药、皮下给药、皮内给药、经皮给药、经皮肌内给药或经直肠给药。根据给药路径，可以使疫苗制剂中含有或不含有多种佐剂进行给药，所述佐剂包括但不限于LTR192G、氢氧化铝、RC529E、QS21、Ε294、寡脱氧核苷酸(ODN)、含有CpG的寡脱氧核苷酸、磷酸铝、MPL(葛兰素史克公司，米德尔塞克斯郡，英国(GlaxoSmithKline,Middlesex,UK))或这些物质或其他可能佐剂的组合。免疫原的单位剂量范围为在一系列的缓冲溶液中含有0.1μg至IOmg的免疫原。b.致敏剂量之后，还可以在一系列的缓冲水溶液中含有0.1μg至IOmg的免疫原(含有或不含有佐剂)的单位剂量进行1-4次的加强剂量给药。实施例5使用CPS8486荚膜多糖在人体内诱导对荚膜免疫件的预言件实施例类似的用CPS8486荚膜多糖来诱导由抗空肠弯曲菌介导的腹泻免疫的预言性方法包括以下步骤(a)通过给用含有分离的空肠弯曲菌荚膜多糖的免疫原性制剂进行引发，所述空肠弯曲菌荚膜多糖具有下列基本公式的二糖重复组成—3)-6-d-β-D-艾杜-庚糖-(1—4)-β-D-GlcNAc-(1—0-甲基-氨基磷酸酯单元以非化学计量的量存在于6-脱氧-β-D-艾杜-庚糖的0-2位和/或0-7位。在一种优选的实施方式中，被分离出来的二糖与载体分子结合。免疫原性制剂可以经口给药、经鼻给药、皮下给药、皮内给药、经皮给药、经皮肌内给药或经直肠给药。根据给药路径，可以使疫苗制剂中含有或不含有多种佐剂进行给药，所述佐剂包括但不限于LTR192G、氢氧化铝、RC529E、QS21、E294、寡脱氧核苷酸(ODN)、含有CpG的寡脱氧核苷酸、磷酸铝、MPL(葛兰素史克公司，米德尔塞克斯郡，英国(GlaxoSmithKline，Middlesex,UK))或这些物质或其他可能佐剂的组合。免疫原的单位剂量为在一系列的缓冲溶液中含有0.1μg至IOmg的免疫原。(b)致敏剂量之后，还可以在一系列的缓冲水溶液中含有0.1μg至IOmg的免疫原(含有或不含有佐剂)的单位剂量进行1-4次的加强剂量给药。显而易见的是，可以根据上述教导做出对本发明做出的多种修改或改变。因而应该理解的是，在随附权利要求的范围内，可以以上述特定描述之外的方式实施本发明。参考文献1.阿罗斯，B.M.1997.弯曲菌属感染和格林巴利综合症之间的联系.传染病杂志·176(增干Ij2):S125-128(Alios,B.Μ.1997.AssociationbetweenCampylobacterinfectionandGuillainBarreSyndrome.J.Infect.Dis.176(Suppl2)。2.安德森，P.W.1983.B型荚膜寡糖与无毒蛋白质CRM197的共轭物诱导对B型流感嗜血杆菌与白喉毒素的抗体应答.传染与免疫.39:233-238(Anderson，P.W.1983.AntibodyresponsestoHaemophilusinfluenzaetypebanddiptheriatoxininducedbyconjugatesofoligosaccharidesofthetypebcapsulewiththenontoxicproteinCRMi97.Infect.Immun.39:233_238)。3.阿斯皮诺尔，G.O.，S.藤本，A.G.麦克唐纳，H.庞，L.Α.克瑞让克扎伊克和J.L.彭纳.1994a.患有格林巴利综合症患者的空肠弯曲菌的脂多糖对人类神经节苷脂在结构上的拟态.传染与免疫.62=2122-2125(Aspinall,G.0.，S.Fujimoto,A.G.MacDonald,H.Pang,L.A.KuryjanczykandJ.L.Penner.1994a.LipopolysaccharidesfromCampylobacterjejuniassociatedwithGuillainBarreSyndromepatientsmimichumangangliosidesinstructure.Infect.Immun.62-.2122-2125.)4.阿斯皮诺尔，G.0.，麦克唐纳，A.G.，和庞，H.1992.来源于空肠弯曲菌血清型O23和O26的脂多糖的O链结构，碳水化合物研究·231:13_20(Aspinall，G.0.，McDonald，A.G.,andPang,H.1992.StructuresoftheOchainfromlipopolysaccharidesofCampylobacterjejuniserotypes0:23andO:36.Carbohyr.Res.231:13_20)。5.阿斯皮诺尔，G.0.，A.G.麦克唐纳，H.庞g，L.Α.克瑞让克扎伊克，和J.L.彭纳.1994b.空肠弯曲菌血清型O:19的脂多糖来自分离自格林巴利综合症的血清型菌株和两种细菌的中央寡糖区域.生物化学.33241-249(Aspinall,G.0.，A.G.MacDonald,H.Pang,L.A.Kurjanczyk,andJ.L.Penner.1994b.LipopolysaccharidesofCampylobacterjejuniserotypeO:19structuresofcoreoligosaccharideregionsfromtheserostrainandtwobacterialisolatesfrompatientswithGuillainBarreSyndrome.Biochem.33:241_249)。6.阿斯皮诺尔，G.O.，A.G.麦克唐纳，T.S.拉具，H.庞，L.A.克瑞让克扎伊克，J.L.彭纳和A.P.莫兰.1993.空肠弯曲菌血清型0:2脂多糖的中央区域的化学结构·欧洲生物化学杂志.2131029-1037(Aspinall,G.0.，A.G.MacDonald,T.S.Raju,H.Pang,L.A.Kurjanczyk,J.L.PennerandA.P.Moran.1993.ChemicalstructureofthecoreregionofCampylobacterjejuniserotypeO:21ipopolysaccharide.Eur.J.Biochem.2131029-1037)。7.阿斯皮诺尔，G.0.，C.Μ.林奇，H.庞，R.Τ.夏弗尔，Α.P.莫兰·1995.空肠弯曲菌血清型0:3脂多糖的中央区域的化学结构及有关的多糖.欧洲生物化学杂志.231(3)570-578(Aspinall,G.0.，C.M.Lynch,H.Pang,R.Τ.Shaver,Α.P.Moran.1995.ChemicalstructuresofthecoreregionofCampylobacterjejuniO3lipopolysaccharideandanassociatedpolysaccharide.Eur.J.Biochem.231(3):570_578)。8.盖尔，S.，布尔茹瓦，A.L.，艾波碧，LΑ.，穆哈德，Α.S.，克莱诺斯基，Μ.Τ.，穆罕，Ζ.，和J.R.墨菲.1996.用于研究弯曲菌属病原体和免疫性的鼠类经鼻激发模型.传染与免疫·644933-4939(Baqar,S.，Bourgeois,A.L.，Applebee,LA.，Mourad,Α.S.，Kleinosky,Μ.Τ.,Mohran,Ζ.,andJ.R.Murphy.1996.MurineintranasalchallengemodelforthestudyofCampylobacterpathogenesisandimmunity.Infect.Immun.644933-4939)。9.楚，C，斯奇尔松，R.，罗宾斯，J.B.和拉斯托吉，S.C.1983.对B型流感嗜血杆菌和6A型肺炎球菌多糖蛋白共轭物的免疫选型的进一步研究.传染与免疫.40245-256(Chu，C，Schneerson，R.，Robbins，J.B.andRastogi，S.C.1983.FurtherstudiesontheimmunogenicityofHaemophilusinfluenzaetypebandpneumoccocaltype6Apolysaccharide-proteinconjugates.Infect.Immun.40245~256)。10.卡弗，T.L.和Μ.J.巴索.1999.人类弯曲菌属感染的病理学.医学年度综述.40269~185(Cover,Τ.LandΜ.J.Blaser.1999.ThepathobiologyofCampylobacterinfectionsinhumans.Ann.Rev.Med.40:269_185)。11，古恩，S.，J.F.凯利，S.M.罗甘，C.P.依文，P.格里.2003.通过Cjl293基因合成作为弯曲菌属鞭毛蛋白的主要修饰物的假甲酸.分子微生物学.50(2):659-671(Goon,S.,J.F.Kelly,S.Μ.Logan,C.P.Ewing,P.Guerry.2003.Pseudaminicacid,themajormodificationofCampylobacterflagellin,issynthesizedviatheCj1293gene.Mol.Microbiol.50(2):659_671)。12.汉尼费，0.Μ.，Α.S.沙什科夫，Α.P.莫兰，Μ.Μ.普林德戈斯特，S.N.申城科瓦，Y.Α.科尼瑞尔，和Α.V.萨维奇.1999.仅含有呋喃糖的空肠弯曲菌176.83(血清型041)中的多糖的化学结构.碳水化合物研究.319124-132(Hanniffy,0.Μ.，Α.S.Shashkov,Α.P.Moran,Μ.Μ.Prendergast,S.N.Senchenkova,Y.Α.Knirel,andΑ.V.Savage.1999.ChemicalstructureofapolysaccharidefromCampylobacterjejuni176.83(serotype0:41)containingonlyfuranosesugars.Carbohydr.Res.319124-132)。13.詹宁斯，H.J.作为候选疫苗的荚膜多糖.1990.微生物学与免疫学的当前课题.150:97_127(Jennings，H.J.Capsularpolysaccharidesasvaccinecandidates.1990.Curr.Top.Microbiol.Immunol.150:97_127)。14.詹宁斯，H.J.和卢果维什，C.1981.A族、B族和C族脑膜炎球菌多糖-破伤风类毒素共轭物的免疫化学.免疫学杂志·127:1011-1018(Jennings，H.J.mdLugowshi,C.1981.ImmunochemistryofgroupsA，B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