具有组合的SERT、5-HT₃和5-HT_1A活性的化合物的治疗用途的制作方法

专利名称：具有组合的SERT、5-HT₃和5-HT_1A活性的化合物的治疗用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有组合的SERT、5-HT3和5-HT1A活性的化合物的治疗用途。
背景技术：
选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)多年来受到医师喜爱用于治疗许多中枢神 经系统疾病，例如抑郁和焦虑，因为它们是有效的并且具有与上一代中枢神经系统药物 即所谓的三环抗抑郁药相比良好的安全性。然而，选择性5-羟色胺再吸收抑制剂仍受限 于显著部分的非应答者，即对治疗不应答或者不能完全应答的患者。此外，典型地直至 治疗几周后SSRI才开始显示效果。最后，虽然典型地SSRI与三环抗抑郁药相比引起更 少的不良作用，给予SSRI经常会带来不良作用，例如性方面的副作用和睡眠问题。这些 不良作用对许多患者来说是难以忍受的并且导致接受SSRI治疗的显著部分的患者中途退 出ο已知联合使用抑制5-羟色胺转运体(SERT)和激活一种或多种5-羟色胺受体是 有用的。已经报道联合使用吲哚洛尔(一种5-HT1A部分激动剂)和5-羟色胺再吸收抑 制剂引起快速起效[Psych.Res.，125，81-86，2004]。这意味着在临床中增加的5-羟色 胺水平的更短起效和5-羟色胺再吸收抑制剂治疗效果的增大或增强。中枢神经系统相关疾病，例如举例抑郁、焦虑和精神分裂经常与其他疾病或 功能紊乱例如认知缺陷或认知障碍合并发病[Scand.J.Psych.，43，239-251，2002 ； Am.J.Psych., 158，1722-1725，2001]。数种神经递质被假定牵涉到调节认知的神经元事件中。特别地，胆碱能系统 在认知中显示了显著作用，因此影响胆碱能系统的化合物对认知障碍的治疗有潜在的益 处。影响5-HT1A受体和/或5-1^3受体的化合物已知影响胆碱能系统，并且它们在认知 障碍的治疗中可以同样有用。因此，发挥5-HT1A受体和/或5-HT3受体活性的化合物被期望在认知障碍的治 疗中是有用的。在也患有将从5-羟色胺水平(更快)增加获益的疾病的患者中，另外还 发挥SERT活性的化合物对认知障碍的治疗将特别有用。公开为WO 03/029232的国际申请记载了系列化合物，包括1_[2_(2，4_ 二甲基 苯基硫烷基)苯基]哌嗪(实施例Ie)，具有5-羟色胺再吸收抑制活性。国际申请WO 2007/144005，其在本申请的优先权日之后公开，记载了 1-[2_(2，4- 二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪也是5-HT3拮抗剂和5-HT1A部分激动剂。发明概述本发明人出人意料的地发现，1-[2_(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪发挥 SERT抑制、5-HT3拮抗和5-HT1A激动的联合作用。因此，本发明提供了用于治疗疾病 的方法，所述方法包括向需要治疗的患者给药治疗有效量的1_[2-(2，4-二甲基苯基硫烷 基)苯基]哌嗪或其药学上可接受的盐。在一个实施方式中，本发明涉及1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪或其药学上可接受的盐在制备治疗疾病的药物中的用途。在一个实施方式中，本发明提供了 1-[2_(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪 或其药学上可接受的盐用于疾病的治疗。附1:晶体碱的XRPD图2 α型氢溴酸盐的XRPD图3 β型氢溴酸盐的XRPD图4 γ型氢溴酸盐的XRPD图5 氢溴酸盐半水合物的XRPD图6 安慰剂组、5mg和IOmg化合物I (HBr盐)组经过6周的HAM-D评价项 目4 (入睡困难(Insomnia Early))的变化。每组有约100名患者图7 安慰剂组、5mg和IOmg化合物I (HBr盐)组经过6周的HAM-D评价项 目5 (睡眠不深(Insomnia Middle))的变化。每组有约100名患者 图8 安慰剂组、5mg和IOmg化合物I (HBr盐)组经过6周的HAM-D评价项 目6 (早醒(Insomnia Late))的变化。每组有约100名患者图9:化合物I在真皮福尔马林试验中的作用。X轴显示给药化合物的量；Y轴 显示舔爪所花费的时间(秒)。图9a :在0-5分钟期间的响应；图9b :在20-30分钟期 间的响应。图IOa 在给药1-[2_(2，4- 二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪HBr盐时，自由运 动大鼠的前额叶皮层中细胞外乙酰胆碱的水平图IOb 在给药1-[2_(2，4- 二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪HBr盐时，自由运 动大鼠的腹侧海马中细胞外乙酰胆碱的水平。

图11:当在获得(acquisition)前60分钟给药时，1_[2_(2，4-二甲基苯基硫 烷基)苯基]哌嗪HBr盐对Sprague-Dawley大鼠的关联性条件化恐惧(contextual fear conditioning)的影响。在足部电击US之前的58秒适应时间(电击前获得)对僵直行为进 行评分(白色柱)。在训练后24h测量僵直行为(保持试验(retention test))(黑色柱)。图12 当在保持试验前1小时给药时，1-[2_(2，4_ 二甲基苯基硫烷基)苯基] 哌嗪HBr盐对Sprague-Dawley大鼠的关联性条件化恐惧的影响。在足部电击US之前 (获得)的58秒期间对僵直行为进行评分(白色柱)。在训练后24h测量僵直行为(保 持试验)(黑色柱)。图13:当在获得后立即给药时，1-[2_(2，4_ 二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪 HBr盐对Sprague-Dawley大鼠的关联性条件化恐惧的影响。在足部电击US之前的58秒 期间(电击前获得)对僵直行为进行评分(白色柱)。在训练后24h测量僵直行为(保持 试验)(黑色柱)。发明详述本发明涉及化合物I即1-[2_(2，4- 二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪及其药学上 可接受的盐的用途，所述化合物的结构是
权利要求
1.一种治疗疾病的方法，所述疾病选自昼夜节律障碍；入睡困难；夜间觉醒；早 醒；睡眠障碍呼吸；呼吸不足综合征；严重抑郁；心境恶劣障碍；循环性精神病；完 全抑郁；非典型抑郁；伴随有一般医学障碍的心境障碍；物质诱导的心境障碍；复发性 抑郁；单次发作抑郁；儿童抑郁；中风后抑郁；围_、前-或后-绝经期烦躁障碍；季 节性情感障碍(SAD)；痴呆或阿尔茨海默病中的攻击和激动；ADHD、孤独症或阿斯博 格综合征中的强迫性和注意力谱障碍；脑白质疏松；小血管病；伴随有滥用、易激惹、 敌意、睡眠障碍、疲劳、亨延顿舞蹈病、多发性硬化症、焦虑(焦虑性抑郁)、疼痛、 胃肠道疼痛或肠应激综合征(IBS)的抑郁；伴随有疼痛的一般焦虑障碍；冲动控制疾 病；间歇性爆发性障碍；偷窃癖；放火癖；病态嗜赌；拔毛狂；精神分裂症的阴性症 状;轻微认知障碍；血管性痴呆；伴随有唐氏综合征、tph基因突变、ADHD、癫痫、 外伤性脑损伤或阿斯博格综合征的认知障碍；在痴呆和阿尔茨海默病中的攻击和激动； 慢性疲劳综合征；应激相关障碍；急性应激；应激；精疲力尽；伴随有HPA轴活动过 度的胰岛素抗性；肥胖症；过食症；厌食症；神经性贪食症；行为紊乱；行为障碍； 伴随有痴呆的行为障碍；老年行为障碍；飞行恐惧；电梯恐惧；小空间恐惧；弱视； 性快感缺失；射精延缓；勃起功能障碍；性欲降低；性高潮异常；性欲丧失；或性高 潮的感觉降低，所述方法包括给予有需要的患者治疗有效量的化合物I，所述化合物I是 1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪和其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的方法，其中给予所述患者1_[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基] 哌嗪的氢溴酸盐。
3.根据权利要求2的方法，其中所述盐是晶体。
4.根据权利要求3的方法，其中所述盐的特征在于具有在6.89、9.73、13.78和 14.62 2Θ)、全部士 0.1(° 2 Θ)的主要 XRDP 峰。
5.根据权利要求4的方法，其中所述盐的特征在于具有如图3描述的XRDP。
6.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中化合物I以大约l-50mg的单位剂量给予患者 ο
7.根据权利要求6的方法，其中患者口服给药每天在大约1到20mg之间的1-[2-(2， 4- 二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪的氢溴酸盐。
8.根据权利要求1-7中任一项的方法，其中给予所述患者治疗有效量的化合物I，条 件是，所述化合物I不是非晶体形式的1_[2-(2，4- 二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪的游 离碱。
9.根据权利要求1-8中任一项的方法，其中所述患者已预先接受了药物疗法(或仍在 接受)对所述疾病的治疗，由于睡眠或性相关不良事件，所述药物疗法被停用或减量(或 不得不被停用或减量)。
10.化合物I在制备用于治疗疾病的药物中的用途，所述化合物I是1-[2-(2，4-二 甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪和其药学上可接受的盐，所述疾病选自昼夜节律障碍；入 睡困难；夜间觉醒；早醒；睡眠障碍呼吸；呼吸不足综合征；严重抑郁；心境恶劣障 碍；循环性精神病；完全抑郁；非典型抑郁；伴随有一般医学障碍的心境障碍；物质 诱导的心境障碍；复发性抑郁；单次发作抑郁；儿童抑郁；中风后抑郁；围_、前-或 后-绝经期烦躁障碍；季节性情感障碍(SAD)；痴呆或阿尔茨海默病中的攻击和激动；ADHD、孤独症或阿斯博格综合征中的强迫性和注意力谱障碍；脑白质疏松；小血管 病；伴随有滥用、易激惹、敌意、睡眠障碍、疲劳、亨延顿舞蹈病、多发性硬化症、焦 虑(焦虑性抑郁)、疼痛、胃肠道疼痛或肠应激综合征(IBS)的抑郁；伴随有疼痛的一 般焦虑障碍；冲动控制疾病；间歇性爆发性障碍；偷窃癖；放火癖；病态嗜赌；拔毛 狂；精神分裂症的阴性症状；轻微认知障碍；血管性痴呆；伴随有唐氏综合征、tph基 因突变、ADHD、癫痫、外伤性脑损伤或阿斯博格综合征的认知障碍；在痴呆和阿尔 茨海默病中的攻击和激动；慢性疲劳综合征；应激相关障碍；急性应激；应激；精疲 力尽；伴随有HPA轴活动过度的胰岛素抗性；肥胖症；过食症；厌食症；神经性贪食 症；行为紊乱；行为障碍；伴随有痴呆的行为障碍；老年行为障碍；飞行恐惧；电梯 恐惧；小空间恐惧；弱视；性快感缺失；射精延缓；勃起功能障碍；性欲降低；性高 潮异常；性欲丧失；或性高潮的感觉降低。
11.根据权利要求10的用途，其中化合物I是1_[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基] 哌嗪的氢溴酸盐。
12.根据权利要求11的用途，其中所述盐是晶体。
13.根据权利要求12的用途，其中所述盐的特征在于具有在6.89、9.73、13.78和 14.62 2Θ)、全部士 0.1(° 2Θ)的主要 XRDP 峰。
14.根据权利要求13的方法，其中所述盐的特征在于具有如图3描述的XRDP。
15.根据权利要求10-14中任一项的用途，其中所述药物是大约l-50mg的用于 1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪和其药学上可接受的盐口服给药的单位剂 量。
16.根据权利要求15的用途，其中所述药物包含在大约1和20mg之间的1_[2_(2， 4- 二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪氢溴酸盐。
17.根据权利要求10-16中任一项的用途，条件是，所述化合物I不是非晶体形式的 1-[2-(2，4- 二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪的游离碱。
18.根据权利要求10-17中任一项的用途，其中所述药物用于已预先接受了药物疗法 (或仍在接受)对所述疾病的治疗的患者，由于睡眠或性相关不良事件，所述药物疗法被 停用或减量(或不得不被停用或减量)。
19.化合物I，其是用于治疗疾病的1_[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪和其 药学上可接受的盐，所述疾病选自昼夜节律障碍；入睡困难；夜间觉醒；早醒；睡眠障 碍呼吸；呼吸不足综合征；严重抑郁；心境恶劣障碍；循环性精神病；完全抑郁；非 典型抑郁；伴随有一般医学障碍的心境障碍；物质诱导的心境障碍；复发性抑郁；单次 发作抑郁；儿童抑郁；中风后抑郁；围_、前-或后-绝经期烦躁障碍；季节性情感障 碍(SAD)；痴呆或阿尔茨海默病中的攻击和激动；ADHD、孤独症或阿斯博格综合征中 的强迫性和注意力谱障碍；脑白质疏松；小血管病；伴随有滥用、易激惹、敌意、睡眠 障碍、疲劳、亨延顿舞蹈病、多发性硬化症、焦虑(焦虑性抑郁)、疼痛、胃肠道疼痛或 肠应激综合征(IBS)的抑郁；伴随有疼痛的一般焦虑障碍；冲动控制疾病；间歇性爆发 性障碍；偷窃癖；放火癖；病态嗜赌；拔毛狂；精神分裂症的阴性症状；轻微认知障 碍；血管性痴呆；伴随有唐氏综合征、tph基因突变、ADHD、癫痫、外伤性脑损伤或阿 斯博格综合征的认知障碍；在痴呆和阿尔茨海默病中的攻击和激动；慢性疲劳综合征；应激相关障碍；急性应激；应激；精疲力尽；伴随有HPA轴活动过度的胰岛素抗性； 肥胖症；过食症；厌食症；神经性贪食症；行为紊乱；行为障碍；伴随有痴呆的行为 障碍；老年行为障碍；飞行恐惧；电梯恐惧；小空间恐惧；弱视；性快感缺失；射精 延缓；勃起功能障碍；性欲降低；性高潮异常；性欲丧失；或性高潮的感觉降低。
20.根据权利要求19的化合物，其是1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪的 氢溴酸盐。
21.根据权利要求20的化合物，其中所述盐是晶体。
22.根据权利要求21的化合物，其中所述盐的特征在于具有在6.89、9.73、13.78和 14.62 2Θ)、全部士 0.1(° 2Θ)的主要 XRDP 峰。
23.根据权利要求22的化合物，其中所述盐的特征在于具有如图3描述的XRDP。
24.根据权利要求19-23中任一项的化合物，其是大约l_50mg的用于1_[2_(2，4-二 甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪和其药学上可接受的盐口服给药的单位剂量。
25.根据权利要求24的化合物，其中所述的单位剂量包含在大约1和20mg之间的 1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪氢溴酸盐。
26.根据权利要求19-25中任一项的化合物，条件是，所述化合物不是非晶体形式的 1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪的游离碱。
27.根据权利要求19-26中任一项的化合物，用于治疗患者，所述患者已预先接受了 药物疗法(或仍在接受)对所述疾病的治疗，由于睡眠或性相关不良事件，所述药物疗法 被停用或减量(或不得不被停用或减量)。
28.用于治疗选自抑郁、焦虑、滥用或慢性疼痛的疾病的方法，包括给予有需要的患 者治疗有效量的1-[2_(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪和其药学上可接受的盐，其 中所述患者已预先接受了药物疗法(或仍在接受)对所述疾病的治疗，由于睡眠或性相关 不良事件，所述药物疗法被停用或减量(或不得不被停用或减量)。
29.1-[2-(2，4- 二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪和其药学上可接受的盐在制备治疗选 自抑郁、焦虑、滥用或慢性疼痛的疾病的药物中的用途，其中所述药物被用于患者，所 述患者已预先接受了药物疗法(或仍在接受)对所述疾病的治疗，由于睡眠或性相关不良 事件，所述药物疗法被停用或减量(或不得不被停用或减量)。
30.用于在患者中治疗选自抑郁、焦虑、滥用或慢性疼痛的疾病的1-[2-(2，4-二甲 基苯基硫烷基)苯基]哌嗪和其药学上可接受的盐，所述患者已预先接受了药物疗法(或 仍在接受)对所述疾病的治疗，由于睡眠或性相关不良事件，所述药物疗法被停用或减 量(或不得不被停用或减量)。
全文摘要
提供了1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪和其药学上可接受的盐的新制药用途。
文档编号A61P25/00GK102014908SQ200880116463
公开日2011年4月13日 申请日期2008年11月12日 优先权日2007年11月13日
发明者A·巴特拉, J·郑, M·德拉盖姆, N·摩尔 申请人:H.隆德贝克有限公司, 武田制药北美公司