用于治疗膀胱癌的含戊柔比星的膀胱内剂型组合物的制作方法

专利名称：用于治疗膀胱癌的含戊柔比星的膀胱内剂型组合物的制作方法
技术领域：
本发明总体上涉及癌症治疗领域。具体而言，本发明提供在患者中空体结构内形 成的癌症的疗法，所述中空体结构例如，膀胱、结肠、口腔和胃。
背景技术：
本发明提供以下描述以帮助读者理解。所提供的信息或引用的参考文献不被认作 是本发明的现有技术。膀胱肿瘤通常起始为癌前病变并可发展为扩散性癌症。一些将继续转移生长。最 常见的膀胱肿瘤是上皮来源的移形细胞癌。患有浅表性膀胱恶性肿瘤的患者预后良好，但 是底层肌肉组织的深度侵入使五年生存率降低至约50%。手术是主要的治疗方法。手术范围取决于疾病的病理阶段。早期的疾病通常通过 膀胱内化疗和经尿道切除术来治疗。局部侵袭性疾病通常可仅通过根治性膀胱切除术和尿 流改道术来处理。手术通常与化疗药剂或免疫疗法药剂的辅助性膀胱内灌注相结合以降低 膀胱壁上相同位置或另一位置的癌症复发的发生率和严重性。根治性(治愈性)放疗通常 留作用于不适于手术的膀胱癌患者。对于浅表性低恶性度疾病而言，以膀胱内方式(直接 灌注入膀胱)使用化疗以将药物集中在肿瘤位置并消除切除术之后任何残留的肿瘤块。全 身化疗也可用于控制晚期膀胱癌。用于膀胱癌的一种这样的化疗药剂是Val star 。Val star 是乙醇中的戊柔比星 (valrubicin)制剂，该制剂被灌注入膀胱以治疗膀胱癌。该制剂也可被用于替代膀胱的经 尿道切除术以靶定癌细胞或在膀胱的经尿道切除术之后靶定癌细胞。然而，已知这种制剂 对一些患者有刺激性并且所述制剂在达到充分起效之前从膀胱排出。因此，需要用于戊柔 比星给药的载体以降低刺激性并且增加治疗功效。

发明内容
在一个方面，用于治疗膀胱癌的组合物和方法包括肿瘤药剂的膀胱内剂型。在另 一方面，本发明提供包括膀胱内剂型的有效量的肿瘤药剂和二甲亚砜的药物组合物。在一 些实施方式中，戊柔比星的有效量为约5mg/mL至约100mg/mL、约10mg/mL至约90mg/mL、 约 15mg/mL 至约 80mg/mL、约 20mg/mL 至约 70mg/mL、约 25mg/mL 至约 70mg/mL、约 30mg/mL 至约60mg/mL、约35mg/mL至约50mg/mL或约35mg/mL至约45mg/mL。在一些实施方式中， 所述药物组合物包括一种或一种以上附加的化学促渗剂，所述化学促渗剂选自乙醇、异丙 醇、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、癸甲基亚砜、2-吡咯烷酮、N-乙基-2-吡咯烷酮、癸酸、亚 油酸、尿素、十二烷基硫酸钠、月桂基硫酸钠以及它们任何两种或两种以上的混合物。在其他实施方式中，戊柔比星和二甲亚砜的所述有效量足以治疗膀胱癌。在一些实施方式中，所述药物组合物包括连接开放剂(junction opener) 0在一 些实施方式中，所述连接开放剂可以是三甲基_壳聚糖、单-N-羧甲基-壳聚糖、N- 二乙 基甲基壳聚糖、癸酸钠、细胞松弛素B、IL-1、聚卡波非、卡波普934P、N-硫酸-N，0-羧甲基 壳聚糖、封闭带毒素(Zounla occludens toxin)、1-棕榈酰基-2-戊二酰基-sn-丙三氧 基-3-憐酸胆喊(l-palmitoyl-2-glutaryl-sn-glycero-3-phosphocholine)或它们任 可 两种或两种以上的混合物。所述连接开放剂可以约至约15%存在于制剂中(按剂型的 重量/体积计)。在一些实施方式中，所述药物组合物包括聚乙氧基蓖麻油。根据其他实施方式，所 述聚乙氧基蓖麻油可以是克列莫佛(Cremophor)。在一些实施方式中，所述克列莫佛和二甲 亚砜等量提供。在一些实施方式中，所述药物组合物包括连接开放剂。所述连接开放剂可 以是三甲基_壳聚糖、单-N-羧甲基壳聚糖、N- 二乙基甲基壳聚糖、癸酸钠、细胞松弛素B、 IL-1、聚卡波非、卡波普934Ρ、Ν-硫酸-Ν，0-羧甲基壳聚糖、封闭带毒素、1-棕榈酰基-2-戊 二酰基-sn-丙三氧基-3-磷酸胆碱或它们任何两种或两种以上的混合物。在一些实施方式中，所述药物组合物包括降解粘蛋白的化合物。在一些实施方式 中，所述降解粘蛋白的化合物选自胰蛋白酶、透明质酸酶、硫酸鱼精蛋白和去甲肾上腺素。在一些实施方式中，所述药物组合物包括生物粘附剂或粘膜粘附剂。在一些实施 方式中，所述粘膜粘附剂是聚丙烯酸。在一些实施方式中，所述药物组合物进一步包括离子 型表面活性剂或非离子型表面活性剂、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸盐、聚丙烯酸或它们任何两 种或两种以上的混合物。示例性的离子型表面活性剂和非离子型表面活性剂包括聚氧乙烯 蓖麻油衍生物、环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物、山梨糖醇酐脂肪酸酯或它们任何两种 或两种以上的混合物。示例性的聚丙烯酸包括卡波姆934P、卡波姆940、卡波姆941、卡波 姆974P、卡波姆980、卡波姆1342、聚卡波非、聚卡波非钙或它们任何两种或两种以上的混 合物。在另一方面，本发明提供包括膀胱内剂型的有效量的戊柔比星和2-羟基-丙 基_ β _环糊精的药物组合物。在一些实施方式中，2-羟基-丙基-β -环糊精的量为按剂 型的重量/体积计的约至约5%。在一些实施方式中，所述药物组合物还包括紧密连 接开放剂。在一些实施方式中，所述连接开放剂是三甲基_壳聚糖、单-N-羧甲基-壳聚 糖、N- 二乙基甲基壳聚糖、癸酸钠、细胞松弛素B、IL-1、聚卡波非、卡波普934P、N-硫酸-N， 0-羧甲基壳聚糖、封闭带毒素、1-棕榈酰基-2-戊二酰基-sn-丙三氧基-3-磷酸胆碱或它 们任何两种或两种以上的混合物。在一些实施方式中，所述药物组合物还包括生物粘附剂 或粘膜粘附剂。在一些实施方式中，所述粘膜粘附剂是聚丙烯酸。在另一方面，本发明提供包括脂质体剂型的药物组合物，所述脂质体剂型包括有 效量的脂质体包埋的戊柔比星，其中，所述脂质体包括至少一种脂质体成型材料，所述脂质 体成型材料选自磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺。在一些实施方式中，所述脂质体成型材料 含有按重量计的约4%至约8%的磷脂酰胆碱。在其他实施方式中，所述药物组合物包括按 重量计约0.5%至约2%的胆固醇。在一些实施方式中，所述药物组合物包括按重量计的约 1 %至约6 %的一种或一种以上的神经鞘脂，所述神经鞘脂是D-葡糖基-β 1-1’神经酰胺 (C8)、D-葡糖基-β 1-1，神经酰胺(Cl2)、D-葡糖基-β 1，1，N-棕榈酰基-D-赤型-神经鞘氨醇、D-半乳糖基- β 1-1，神经酰胺(C8)、D-半乳糖基- β 1-1，神经酰胺(C12)、D-半 乳糖基-β 1-1，-N-神经苷脂基-D-赤型-神经鞘氨醇、D-半乳糖-β 1-1，神经酰胺(C8) 和D-半乳糖- β 1-1’神经酰胺(C12)。在一些实施方式中，所述脂质体成型材料包括按重 量计的约2%至约8%的磷脂酰乙醇胺。在其他实施方式中，所述药物组合物包括按重量 计的约至约5%的磷脂酰肌醇。在其他实施方式中，所述药物组合物包括按重量计的约 0. 5%至约的油酸。在其他实施方式中，所述药物组合物包括按重量计的约0. 5%至约 2%的胆固醇。在其他实施方式中，所述药物组合物包括按重量计的约3%至约4%的甘油 二酯-琥珀酸盐。在一些实施方式中，所述药物组合物包括油。这些油可包括，但不限于红 花、三醋精和棉籽。在一些实施方式中，所述药物组合物包括促渗剂。在其他实施方式中， 所述促渗剂包括油酸、癸酸、亚油酸、尿素、十二烷基硫酸钠、月桂基硫酸钠或它们任何两种 或两种以上的混合物。在另一方面，本发明提供包括有效量的乳液包埋的戊柔比星的药物组合物；其中， 所述乳液包括至少一种乳液成型材料，所述乳液成型材料选自磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺 和油。在一些实施方式中，所述油选自红花、三醋精和棉籽。在其他实施方式中，所述药物 组合物还包括促渗剂。在一些实施方式中，所述促渗剂是二甲亚砜、油酸、癸酸、亚油酸、尿 素、十二烷基硫酸钠、月桂基硫酸钠或它们任何两种或两种以上的混合物。在另一方面，本发明提供治疗膀胱癌的方法，所述方法包括服用含有有效量的戊 柔比星和二甲亚砜的组合物。在一些实施方式中，在膀胱的经尿道切除术之后，以膀胱内的 形式施用所述组合物。在另一方面，本发明提供治疗膀胱癌的方法，所述方法包括施用含有有效量的脂 质体包埋的戊柔比星的脂质体剂型，其中，所述脂质体包括至少一种脂质体成型材料，所述 脂质体成型材料选自磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺。在另一方面，本发明提供治疗膀胱癌的方法，所述方法包括施用包括有效量的乳 液包埋的戊柔比星的乳液剂型；其中所述乳液包括至少一种乳液成型材料，所述乳液成型 材料选自磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和油。在一些实施方式中，所述油选自红花、三醋精 和棉籽。在其他实施方式中，所述剂型还包括促渗剂。在一些实施方式中，所述促渗剂是二 甲亚砜、油酸、癸酸、亚油酸、尿素、十二烷基硫酸钠、月桂基硫酸钠或它们任何两种或两种 以上的混合物。


图1是根据一种实施方式，比较阴性对照盐水制剂、阳性对照Valstar制剂和戊柔 比星/DMSO制剂的平均炎症分数的图。图2是根据一些实施方式，比较Valstar制剂、戊柔比星/DMSO制剂和戊柔比星/ 脂质体制剂的平均炎症分数的图。图3是根据一些实施方式，比较制剂4、9、11和12的平均炎症分数的图。
具体实施例方式在描述本发明的组合物和方法之前，应理解本发明的组合物和方法不限定于所描 述的特定过程、组合物或方法，这是由于本发明的组合物和方法可改变。还应被理解的是在说明书中使用的术语仅用于描述具体形式或实施方式，但无意限定。除非另有说明，本文所 使用的所有的技术术语和科学术语具有的含义与本领域普通技术人员通常理解的含义相 同。本说明书所涉及的所有出版物、专利申请、授权专利和其他文件在此通过引用并入本 文，如同每一个单独的出版物、专利申请、授权专利或其他文件被具体地并单独地指明其全 部内容通过引用并入本文。排除通过引用并入的文本中与本公开内容相矛盾的定义。本文 没有任何内容被解释为承认本发明无权先于现有发明的这种公开。本文描述的化合物可含有非对称中心，因此所述化合物可作为对映异构体存在。 当所述化合物具有两个或两个以上非对称中心时，所述化合物又可作为非对映异构体存 在。所述化合物包括所有这些可能的立体异构体，例如基本上纯的拆分的对映异构体及其 外消旋混合物以及非对映异构体的混合物。所显示的分子式在某些位置没有确定的立体化 学结构(stereochemistry)。所述化合物包括这些分子式的所有立体异构体和它们药学上 可接受的盐。对映异构体的非对映异构体对可通过例如从合适溶剂中分步结晶来分离，因 此获得的对映异构体对可通过常规手段被分离为单独的立体异构体，所述常规手段例如通 过使用光学活性酸或碱作为拆分剂来分离或在手性HPLC柱上分离。此外，使用光学上纯的 起始材料或已知结构的试剂通过立体特异性合成可获得所述通式的化合物的任何对映异 构体或非对映异构体。在下面的说明书中，广泛地使用了大量术语。在此提供定义以利于理解各种实施 方式。以下定义的术语通过参考说明书整体得以更加全面地限定。单位、前缀和符号可以 它们接受的国际单位制(Si)形式来表示。本文使用的术语“约”意指使用的数字的数值的正负10%。当与治疗剂结合使用时，本文使用的术语“给药”或“施用，，是指将治疗剂直接地 施加于靶组织之内或之上，或者是指将治疗剂施用于患者从而使所述治疗剂积极地影响被 靶定的组织。因此，当与肿瘤药剂结合使用时，本文使用的术语“给药”可包括，但不限于， 向靶组织之内或之上提供肿瘤药剂，或者通过例如膀胱内给药的方式向受治者提供肿瘤药 剂。本文使用的术语“控制释放”是指旨在持续地释放预定的、治疗有效量的药物或其 他活性剂(例如肿瘤药剂)一段延长的时间并使得达到所期望的疗效所必需的治疗次数 减少的制剂或设备。就此而言，控制释放制剂将降低达到在治疗癌症或阻止癌症复发方面 的期望效果所必需的治疗次数。所述控制释放制剂在受治者体内达到期望的药代动力学特 性，优选地在置入递送环境之后基本上立即开始释放活性剂，随后持续、不间断地释放所述 活性剂(优选地零级释放或接近零级释放)。控制释放包括以一定速度预定的、持续的释放 剂量制剂中的活性剂，这样所述活性剂的治疗有益水平维持约一天至约一周、一周至约一 个月或约一个月至约两个月的延长的时间。术语“抑制”包括服用化合物以阻止症状发作、减轻症状或消除疾病、病症或失调。术语“患者”和“受治者”意指包括人类在内的所有动物。患者或受治者的例子包 括人类、奶牛、狗、猫、山羊、绵羊和猪。“药学上可接受的”意指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其他成分相容并且对 它们的接受者无害。本文使用的术语“药学上可接受的盐、酯、酰胺和前药”是指化合物的羧酸盐、氨基酸加成盐、酯、酰胺和前药，所述化合物的羧酸盐、氨基酸加成盐、酯、酰胺和前药在合理的 医学判断范围内适用于与患者组织接触而无不适的毒性、刺激、过敏反应等，与合理的成效 /风险比例相称，并且对于它们的预期用途是有效的。本文使用的术语“药学上可接受的盐、 酯、酰胺和前药”也可能是所述化合物的两性离子形式。术语“前药”是指在体内迅速转化为产生上述分子式的母体化合物的化合物，例 如通过血液中的水解转化。在 “T. Higuchi 和 V. Stella，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems, "the A. C. S. Symposium Series 的第 14 卷，禾口 Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche 编辑，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987”中提供详细的讨论，这两个文献通过引用并入本文。此外，所述化合物可与药学上可接受的溶剂(例如水、乙醇等)以非溶剂化形式或 溶剂化形式存在。一般而言，所述溶剂化形式被认为等同于所述非溶剂化形式。术语“盐”是指化合物的相对无毒的、无机酸和有机酸加成盐。这些盐可在最终 分离和化合物纯化的过程中原位制备，或通过纯化的化合物以它的游离碱形式与合适的有 机酸或无机酸独立反应并且分离由此所形成的盐来制备。代表性的盐包括醋酸盐、氢溴酸 盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、醋酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸 盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、延胡索 酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘二酸盐(naphthylate)、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖醛酸盐和 月桂基磺酸盐等。这些盐可包括基于碱金属和碱土金属(例如钠、锂、钾、钙、镁等)的阳离 子以及无毒的铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。(参见，例如 S. M. Berge等人，"Pharmaceutical Salts, "J. Pharm. Sci. , 1977,66 :1_19，其中的内容通过 引用并入本文。)本文使用的术语“治疗剂”意指用于治疗、抗击、缓解、预防或改善患者不期望的病 症或疾病的药剂。部分地，实施方式涉及膀胱癌的治疗或与没有服用治疗剂的受治者相比 降低膀胱癌的复发。组合物的“治疗有效量”或“有效量”是为了达到期望的效果估算的预定量，所述 期望的效果即减轻或预防膀胱癌或膀胱癌的复发。预期的活性视情形包括医学治疗性和/ 或预防性治疗。为了获得治疗性效果和/或预防性效果而服用的化合物的特定剂量当然将 由围绕病例的具体情况来确定，所述具体情况包括，例如，所服用的化合物、给药途径、待治 疗的病症。然而，应理解所服用的有效量将根据包括待治疗的病症、所选择的待服用的化合 物以及所选择的给药途径在内的相关情况由医师来确定，因此上述剂量范围无意以任何方 式限定范围。典型地，化合物的治疗有效量是当以生理学上可耐受的赋形剂组合物的形式 服用所述化合物时，所述化合物足以达到有效全身浓度或组织中局部浓度的量。本文使用的术语“治疗(treat，treated或treating) ”是指治疗方法和预防或 预防性的方法，其中目的是阻止或减慢(减轻)不期望的生理学上的病症、失调或疾病，或 获得有益的或期望的临床结果。有益的或期望的临床结果包括，但不限于症状的缓解；病 症、失调或疾病范围的缩小；病症、失调或疾病状态的稳定(即，不恶化)；病症、失调或疾病 的发展减慢或发作延迟；病症、失调或疾病的缓解；以及病症、失调或疾病的减轻(无论部 分或全部)、或好转(enhancement)或改善(无论可检测或不可检测)。治疗包括诱发临床 上的显著反应而没有过高水平的副作用。治疗还包括与预期的存活(如果未接受治疗)相比延长存活时间。组合物和方法本发明提供作为抗癌药剂的具有活性的药物组合物并且本发明提供用于治疗患 者膀胱癌的方法。在一方面，药物组合物包括肿瘤药剂(NA)和促渗剂。在一种实施方式中， 组合物包括有效量的戊柔比星和促渗剂二甲亚砜(DMSO)。在其他的实施方式中，所述组合 物包括有效量的戊柔比星、促渗剂DMSO以及添加剂。本发明还提供克服阻止肿瘤药剂有效递送至膀胱壁的一系列障碍的方法。具体而 言，有效递送的障碍包括(a)围绕膀胱壁的粘蛋白层，(b)所述肿瘤药剂能够停留与所述壁 接触的短时间间隔，以及(c)所述肿瘤药剂通过膀胱壁的渗透。所述组合物和方法适合治 疗可能已经侵入底层肌肉组织的癌细胞。在各种实施方式中，所述肿瘤药剂或化疗药剂包括抗增殖药剂丝裂霉素C、戊柔比 星和链霉素、紫杉醇以及BCG。在优选的实施方式中，所述肿瘤药剂是戊柔比星。戊柔比星 (N-三氟乙酰阿霉素-14-戊酸酯，Valstar )是用于治疗膀胱癌的化疗药物。戊柔比星 是蒽环类抗生素多柔比星的半合成类似物，并且它是通过直接灌注入膀胱内的方式进行给 药。在一种实施方式中，所述药物组合物包括肿瘤药剂和可接受的化学皮肤促渗剂。 化学促渗剂破坏了细胞间脂质双层(亲脂通路)的有序结构和细胞内环境(亲水通路)的 有序结构。化学促进剂的许多族包括醇类(乙醇、异丙醇)、胺类和酰胺类(二甲基乙酰胺、 二甲基甲酰胺)、亚砜类(癸甲基亚砜、二甲亚砜(DMSO))、吡咯烷酮类(2-吡咯烷酮、N-乙 基-2-批咯烷酮)、脂肪酸(癸酸、亚油酸)、尿素类和不饱和环状尿素类、表面活性剂(十二 烷基硫酸钠、月桂基硫酸钠)以及其他(参见Percutaneous PermeationEnhancers, CRC Press,1995)。在具体的实施方式中，化学促渗剂与戊柔比星相容。在特定的实施方式中，DMSO是 可接受的化学皮肤促渗剂。DMSO是优选的皮肤促渗剂，因为(a)它已被批准用于灌注入膀 胱(Rimso 50，PDR，第58版，2004，第1215页)，和(b)它可降低当前可提供的制剂中与乙 醇迅速挥发有关的不适。此外，DMSO会携带一些戊柔比星进入底层肌肉组织而不影响达到 体循环的量。由于膀胱组织的亲水本质，戊柔比星与膀胱接触之后会沉淀。因此，预期含有 戊柔比星和DMSO的制剂杀灭已侵入底层肌肉的癌细胞。如上所述，所述组合物还可含有除戊柔比星和DMSO之外的添加剂。在一些实施方 式中，这些添加剂包括离子型表面活性剂和非离子型表面活性剂，例如聚氧乙烯蓖麻油衍 生物、环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物、山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸 盐和聚丙烯酸。聚氧乙烯蓖麻油衍生物包括，但不限于，聚氧乙烯三蓖麻醇酸甘油酯或 聚氧乙烯35蓖麻油(Cremophor EL, BASF Corp.)、聚氧乙烯羟基硬脂酸甘油酯 (polyoxyethyleneglycerol oxystearate) (Cremophor φ RH 40 (聚乙 二酉享 40 氧化蓖麻 油)和Cremophor RH 60 (聚乙二醇60氢化蓖麻油)，BASF Corp.)。环氧乙烷和环氧 丙烷的嵌段共聚物包括，但不限于，聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物或聚氧乙烯聚丙二醇，例 如 Poloxamer 124、Poloxamer 188、Poloxamer 237、Poloxamer ⑧ 388、Poloxamer ⑧ 407 (BASF Wyandotte Corp.)等。山梨糖醇酐脂肪酸酯包括，但不限于，聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐的单脂肪酸酯，例如，聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单油酸酯(Tween 80，也称为 Polysorbate 80)、聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单硬脂酸酯(Tween 60)、聚氧乙烯(20) 山梨糖醇酐单棕榈酸酯(Tween 40)、聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单月桂酸酯(Tween 20) 等。可选地，聚丙烯酸可以是已知的卡波姆934 、940、941、974 、980、1342、聚卡波非和聚卡 波非钙(BF Goodrich)。DMSO已用于促进药剂渗入膀胱壁，然而，本申请之前本领域的情况是人们相信 DMSO给药导致细胞死亡或细胞固定，这可降低通过DMSO所施用的任何化疗的治疗功效。例 如，Borzelleca 等人(Investigative Urology 6 (1)，43-52 (1968))描述了使用 DMSO 向家 兔的膀胱施用水杨酸钠。然而，Borzelleca揭示了膀胱的上皮甚至对于5%的DMSO水溶液 敏感，伴随诸如在20% DMSO水溶液中上皮细胞损失之类的严重反应。同上，在100% DMSO 中细胞(虽然表现正常)被固定，就像将组织学上的固定剂应用于细胞。同上，因此，这时 预期DMSO会产生与那些期望的效果相反的效果。在一种实施方式中，所述药物组合物包括肿瘤药剂和降解覆盖膀胱壁的粘蛋白层 的酶或化合物。所述覆盖膀胱壁的粘蛋白层由在膀胱癌患者体内升高的粘多糖、透明质酸 和硫酸软骨素组成。虽然不希望受限于任何特定的机理，但是预见到如果除去粘蛋白层，化 疗药剂可到达膀胱壁的内腔层并且在治疗疾病方面变得更有效。酶和其他化合物可降解粘 蛋白层。其例子包括胰蛋白酶以及动物源性透明质酸酶和重组的透明质酸酶。硫酸鱼精蛋 白和去甲肾上腺素是也可被使用的其他化合物。在一种实施方式中，所述药物组合物包括肿瘤药剂和生物粘附剂或粘膜粘附剂， 所述生物粘附剂或粘膜粘附剂将在膀胱壁上形成至少单分子层制剂一段延长的时间。生 物粘附剂用于提高剂型停留时间以及改善与各种吸收性膜的接触亲密性，所述吸收性膜例 如膀胱壁的粘膜组织。除了作为控制释放的平台，生物粘附剂聚合物其自身可对药物释放 速率和量进行一些控制，因此生物粘附剂聚合物有助于这些系统的治疗优势(Bioadhesive Drug DeliverySystems,CRC Press，第66页(1990))。代表性的天然聚合物包括诸如玉米 蛋白、改性玉米蛋白、酪蛋白、明胶、谷蛋白、血清白蛋白和胶原蛋白之类的蛋白质，诸如纤 维素、葡聚糖以及透明质酸(polyhyaluronic acid)之类的多糖。代表性的合成聚合物包 括聚磷腈、聚(乙烯醇)、聚酰胺、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯、聚烯烃、聚丙烯酰胺、聚亚烷基二 醇、聚环氧烷(polyalkyleneoxide)、聚对苯二甲酸亚烷基、聚乙烯醚、聚乙烯酯、聚乙烯卤 化物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙交酯、聚硅氧烷、聚氨酯以及它们的共聚物。合适的聚丙烯酸酯 的例子包括聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲 基丙烯酸异丁酯)、聚(甲基丙烯酸己酯)、聚(甲基丙烯酸异癸酯)、聚(甲基丙烯酸月桂 酸酯)、聚(甲基丙烯酸苯酯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸异丙酯)、聚(丙烯酸异丁 酯)和聚(丙烯酸十八烷基酯)。上述聚合物可单独地表征为可生物降解聚合物、非可生物降解聚合物以及生物粘 附剂聚合物，下面予以更详细地讨论。代表性的合成的可降解聚合物包括诸如聚交酯、聚乙 交酯以及它们的共聚物之类的多羟基酸、聚(对苯二甲酸乙二酯)、聚(丁酸)、聚(戊酸)、 聚(乳酸-co-己内酯)、聚酐类、聚原酸酯以及它们的混合物和共聚物。代表性的天然可生 物降解聚合物包括诸如海藻酸盐、葡聚糖、纤维素、胶原蛋白以及它们的化学衍生物(羟基 化，氧化，化学基团(例如烷基、烯基)取代、加成，以及由本领域技术人员通常所做的其他修饰)之类的多糖和诸如白蛋白、玉米蛋白之类的蛋白质以及它们的共聚物和混合物，单 独或与合成的聚合物结合。一般而言，这些材料通过酶水解或在体内暴露于水以表面腐蚀 或本体腐蚀的方式被降解。非可生物降解聚合物的例子包括乙烯醋酸乙烯酯、聚(甲基) 丙烯酸、聚酰胺、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚乙烯苯酚以及它们的共聚物和混 合物。亲水聚合物和水凝胶倾向于具有生物粘附性质。含有羧基(例如聚[丙烯酸])的 亲水聚合物倾向于表现最佳的生物粘附性质。当期望软组织上的生物粘附性时，优选羧基 浓度最高的聚合物。诸如海藻酸钠、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素和甲基纤维素之类的各种 纤维素衍生物也具有生物粘附性质。这些生物粘附剂材料中的一些是水溶的，而其他是水 凝胶。诸如醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、乙酸苯三酸纤维素(CAT)、邻苯二甲酸 乙酸纤维素(CAP)、邻苯二甲酸乙酸轻丙基纤维素(HPCAP)、邻苯二甲酸乙酸羟丙基甲基纤 维素(HPMCAP)和邻苯二甲酸乙酸甲基纤维素(MCAP)之类的聚合物可被用于提高与这些聚 合物复合的药物的生物利用度。诸如聚(交酯-co-乙交酯)、聚酐类和聚原酸酯之类的快 速可生物腐蚀聚合物也可用作递送肿瘤药剂的生物粘附剂，当这些聚合物的平滑表面受到 腐蚀时，这些聚合物的羧基暴露于外表面。在一种实施方式中，所述药物组合物包括肿瘤药剂和一种或一种以上让所述肿瘤 药剂渗入底层肌肉组织的打开紧密连接的化合物。打开紧密连接的化合物调节旁细胞药 物运输，在上皮组织中提供短暂、快速并且可逆的紧密连接渗透性。所述改性剂的一个例 子是1-棕榈酰基-2-戊二酰基-sy-丙三氧基-3-磷酸胆碱(Nastech Pharmaceutical)。 胃ftk的 歹舌 N-二乙■甲■冑胃|| (International Journal of Pharmaceutics 293 83，2005)、癸酸钠和细胞松弛素 B (Digestive Diseases and Sciences 43:1547,1998)、 IL-I (J. Immunologyl78 =4641, 2007)、聚卡波非、卡波普934P、卡波姆和三甲基壳聚糖 (Biomaterials23(l) 153，2002 和 Pharm. Res 18(11) 1638，2001)、单羧酸化壳聚糖(Adv. Drug Delivery Reviews 52 (2) :117，2001)、N-硫酸-N，0_ 羧甲基壳聚糖(美国专利第 7,265，097 号)以及封闭带毒素和片段(Adv. Drug Delivery Reviews 58:15,2006)。因 此，在一些实施方式中，影响上述三个障碍的、与化学促进剂和其他赋形剂结合的紧密连接 调节剂也被包括在内。在一种实施方式中，所述药物组合物包括肿瘤药剂，所述肿瘤药剂与脂质体复合 以稳定并溶解所述肿瘤药剂并让所述肿瘤药剂渗入膀胱壁。脂质体是已被设计为药物载体 系统的磷脂载体以实现位点特异性的药理作用或药物的控制释放，因此提高功效并减小不 良副作用。虽然不希望受理论限制，脂质体可以是用于递送肿瘤药剂的合适载体，因为(a) 它们可包埋并控制释放所述肿瘤药剂，(b)它们可保护肿瘤药剂不受生物环境影响直至所 述肿瘤药剂释放，(c)它们提供减小肿瘤药剂毒性直至所述肿瘤药剂释放的方法以及(d) 基于所使用的脂质，它们具有靶定特定细胞的能力。脂质体可由许多两亲性的脂质和脂质混合物来制备，例如磷脂、胆固醇、神经鞘脂 以及脂肪酸甘油三酯。例如，合适的脂质体制剂包括伴有胆固醇、油酸或琥珀酸甘油二酯之 一的磷脂酰乙醇胺和磷脂酰肌醇的组合。另外的脂质体制剂包括伴有下列神经鞘脂中任 一个的磷脂酰胆碱和胆固醇的组合，所述神经鞘脂是D_葡糖基1-1’神经酰胺(C8)、 D-葡糖基-β 1-1，神经酰胺(C12)、D-葡糖基-β 1，1，N-棕榈酰基-D-赤型-神经鞘氨 醇、D-半乳糖基- β 1-1，神经酰胺(C8)、D-半乳糖基- β 1-1，神经酰胺(12)、D-半乳糖
11基- β 1-1’ -N-神经苷脂基-D-赤型-神经鞘氨醇或D-半乳糖- β 1-1’神经酰胺(C8)、 D-半乳糖- β 1-1，神经酰胺(C12)。水合作用之后，磷脂混合物将形成单片或多片双层结构。然而，包含伴有油酸或琥 珀酸甘油二酯之一的磷脂酰乙醇胺的混合物将在中性PH下形成这些结构。在酸性ρΗ下，这 些结构将形成使膜融合的非双层结构。(Progress in Lipid Research 39(2000)409-460)。 由神经鞘脂构成的片状结构将含有碳水化合物的表面层，预期所述碳水化合物表面层与膀 胱的粘多糖层或粘蛋白层强烈地相互作用并且所述碳水化合物表面层粘合至膀胱的粘多 糖层或粘蛋白层。这些脂质体与粘蛋白层的粘合将让戊柔比星靶向地、不间断地释放。虽 然那些由磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇和油酸或琥珀酸甘油二酯之一构成的磷脂将粘合至粘 蛋白层(由于磷脂酰肌醇的戊羟基环己基部分)，但是可预见到随着膀胱的PH的降低，戊柔 比星的释放更快。通过服用本文所包含的肿瘤药剂制剂在受治者体内可实现疾病或病症的治疗。基 于例如接受者的生理状态和本领域技术人员公知的其他因素，所述组合物的服用可以是连 续的或间断的。所述制剂的服用可基本上持续一段预选的时间段或可以是一系列间隔的剂量。在一些实施方式中，所述药物组合物联合一种或一种以上的治疗药剂可用于治疗 癌症。在一种实施方式中，所述药物组合物与使用卡介苗(BCG)的免疫疗法结合。BCG激活 导致肿瘤坏死的局部1型(Thl)DTH样免疫反应。在一种实施方式中，将所述肿瘤药剂制剂直接施用于受治者以达到期望的反应。 基于各种因素，所施用的量将不同，所述因素包括但不限于所选择的组合物、具体的疾病、 受治者的重量、健康状态、年龄以及实现预防还是治疗。这些因素可由临床医师使用动物模 型或本领域熟知的其他测试系统来容易地确定。典型地，足以达到治疗或预防效果的组合物的有效量的范围为每次经膀胱内给药 约Img至每次经膀胱内给药约1，OOOmgo优选地，剂量范围为每次经膀胱内给药约50mg至 每次经膀胱内给药约500mg。本文所述的肿瘤药剂制剂的有效量(例如剂量)将提供治疗成效而不引起对受 治者的显著毒性。本文所述的肿瘤药剂制剂的毒性可根据细胞培养物或实验动物中的标 准药物规程来确定，例如，通过确定LD5CI(导致群体50%致死的剂量)或LD1(KI(导致群体 100%致死的剂量)。毒性和疗效之间的剂量比值是治疗指数。从这些细胞培养检测和动 物研究获得的数据可用于配制剂量范围，所述剂量范围在人体内使用是无毒的。确切的制 剂、给药途径和剂量可由每个医师根据受治者的病症来选择。参见，例如，Fingl等，In =The Pharmacological Basis of Therapeutics，第 1 章(1975)0当制备用于给药的药物组合物时，所述药物组合物优选地与药学上可接受的载 体、稀释剂或赋形剂组合以形成药物制剂或单位剂型。在这些制剂中总的活性成分为0. 1% 至99. 9% (按制剂的重量计)。用于给药的活性成分以粉末或颗粒、溶液、悬浮液或乳液的 形式存在。含有所述肿瘤药剂的药物制剂可由本领域公知的步骤使用熟知并易于获得的成 分来制备。可配制所述肿瘤药剂为适于肠胃外给药的溶液，例如通过肌肉内、皮下或静脉途 径给药。所述肿瘤药剂的药物制剂也可采用水溶液或无水溶液或分散体的形式，或可选地，采用乳液或悬浮液的形式。所述活性成分可采用如油性介质或水性介质中的悬浮液、溶液或乳液这些形式， 并且可含有诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂之类的配方剂。可选地，所述活性成分可以是 粉末形式，所述粉末形式通过无菌固体的无菌分离获得或者通过从溶液冷冻干燥来获得， 所述粉末形式在使用前以合适的载体(例如无菌无热原水)溶解。所述药物制剂可包括作为任选的成分的药学上可接受的载体、稀释剂、增溶剂或 乳化剂以及本领域熟知的类型的盐。具体而言，在药物制剂中有用的载体和/或稀释剂的 非限定性的例子包括水和生理学上可接受的缓冲盐水溶液，例如磷酸盐缓冲盐水溶液，其 pH 为 7.0 至 8.0。用于注射液的合适的载体包括水、合适的油、盐水、葡萄糖水溶液、相关糖溶液和/ 或诸如丙二醇或聚乙二醇之类的二醇类。用于肠胃外给药的溶液含有活性成分、合适的稳 定剂和缓冲物质(如果需要的话)。诸如硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸(单独或组合)之 类的抗氧化剂是合适的稳定剂。还使用柠檬酸及其盐和乙二胺四乙酸钠(EDTA)。此外，注 射液可含有诸如氯化苯甲烃铵、甲基_对羟基苯甲酸酯或丙基_对羟基苯甲酸酯和氯代丁 醇之类的防腐剂。合适药物载体在这个领域标准参考文献Remington，s Pharmaceutical Sciences中有描述。此外，可使用标准制药方法控制作用的持续时间。标准制药方法是本领域熟知的 且包括控制释放制剂并且可包括合适的大分子，例如聚合物、聚酯、聚氨基酸、聚乙烯吡咯 烷酮、乙烯醋酸乙烯酯、甲基纤维素、羧甲基纤维素或硫酸鱼精蛋白。大分子的浓度以及掺 入大分子的方法可被调节以控制释放。此外，药剂可被掺入聚合物材料的颗粒，所述聚合物 材料例如聚酯、聚氨基酸、水凝胶、聚(乳酸)或乙烯醋酸乙烯酯共聚物。这些药剂除了被 掺入之外，还可用于在微胶囊中截留化合物。因此，所述药物组合物可经过各种途径递送并且可被递送至哺乳动物体内的各个 位置以达到特定的效果。本领域技术人员会意识到，虽然可使用一种以上的途径给药，但是 特定途径比另外的途径可提供更直接并且更有效的反应。局部或全身递送可通过给药来完 成，所述给药包括将所述制剂应用于或灌注入体腔、通过喷雾剂吸入或吹入所述制剂或者 通过肠胃外引入所述制剂(包括肌肉内、静脉、腹膜、皮下、皮内)以及外部用药。在优选的 实施方式中，以膀胱内(即，灌注入膀胱)形式向受治者提供所述制剂。这些载体或稀释剂的例子包括，但不限于，水、盐水、林格氏溶液、葡萄糖溶液以及 5%人血清白蛋白。如上所述，也可使用脂质体和诸如不挥发性油之类的非水相载体。将这 些介质和化合物用于药学上活性物质是本领域熟知的。除非常规介质或化合物与所述肿瘤 药剂不相容，那么在组合物中它们的使用是预期的。也可将附加的活性化合物掺入所述组 合物。因此，总体上描述的本发明的实施方式参考下列实施例将更易于理解，所述实施 例以示例性的方式提供并无意以任何方式限定本发明的技术。实施例下列表格进一步说明了各种实施方式并且不应以任何方式将其解释为限定本发 明。表格是戊柔比星制剂的列表。表1.含有DMSO的戊柔比星制剂
权利要求
一种药物组合物，所述药物组合物包括膀胱内剂型的有效量的戊柔比星和二甲亚砜。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中，戊柔比星的有效量为约5mg/mL至约IOOmg/ mL、约 10mg/mL 至约 90mg/mL、约 15mg/mL 至约 80mg/mL、约 20mg/mL 至约 70mg/mL、约 25mg/ mL 至约 70mg/mL、约 30mg/mL 至约 60mg/mL、约 35mg/mL 至约 50mg/mL 或约 35mg/mL 至约 45mg/mL。
3.如权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物包括一种或一种以上附加的化 学促渗剂，所述化学促渗剂选自乙醇、异丙醇、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、癸甲基亚砜、 2-吡咯烷酮、N-乙基-2-吡咯烷酮、癸酸、亚油酸、尿素、十二烷基硫酸钠、月桂基硫酸钠以 及它们任何两种或两种以上的混合物。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其中，戊柔比星和二甲亚砜的所述有效量足以治 疗膀胱癌。
5.如权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物包括连接开放剂。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其中，所述连接开放剂选自三甲基-壳聚糖、 单-N-羧甲基壳聚糖、N-二乙基甲基壳聚糖、癸酸钠、细胞松弛素B、IL-1、聚卡波非、卡波 普934P、N-硫酸-N，0-羧甲基壳聚糖、封闭带毒素、1-棕榈酰基-2-戊二酰基-sn-丙三氧 基-3-磷酸胆碱以及它们任何两种或两种以上的混合物。
7.如权利要求5所述的药物组合物，其中，所述连接开放剂的量为按剂型的重量/体积 计的约至约15%。
8.如权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物包括聚乙氧基蓖麻油。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其中，所述聚乙氧基蓖麻油是克列莫佛。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其中，所述克列莫佛和二甲亚砜等量提供。
11.如权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物还包括降解粘蛋白的化合物。
12.如权利要求11所述的药物组合物，其中，所述降解粘蛋白的化合物选自胰蛋白 酶、透明质酸酶、硫酸鱼精蛋白和去甲肾上腺素。
13.如权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物还包括生物粘附剂或粘膜粘附剂。
14.如权利要求13所述的药物组合物，其中，所述粘膜粘附剂是聚丙烯酸。
15.如权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物还包括离子型表面活性剂或非 离子型表面活性剂、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸盐、聚丙烯酸或它们任何两种或两种以上的混 合物。
16.如权利要求15所述的药物组合物，其中，所述离子型表面活性剂和非离子型表面 活性剂是聚氧乙烯蓖麻油衍生物、环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物、山梨糖醇酐脂肪酸 酯或它们任何两种或两种以上的混合物。
17.如权利要求16所述的药物组合物，其中，所述聚丙烯酸是卡波姆934P、卡波姆940、 卡波姆941、卡波姆974P、卡波姆980、卡波姆1342、聚卡波非、聚卡波非钙或它们任何两种 或两种以上的混合物。
18.—种药物组合物，所述药物组合物包括膀胱内剂型的有效量的戊柔比星和2-羟 基-丙基-β-环糊精。
19.一种药物组合物，所述药物组合物包括含有有效量的脂质体包埋的戊柔比星的脂质体剂型；其中，所述脂质体包括至少一种脂质体成型材料，所述脂质体成型材料选自磷脂酰胆 碱和磷脂酰乙醇胺。
20.一种治疗膀胱癌的方法，所述方法包括服用权利要求1所述的药物组合物。
21.一种治疗膀胱癌的方法，所述方法包括服用权利要求18所述的药物组合物。
22.—种治疗膀胱癌的方法，所述方法包括服用权利要求19所述的药物组合物。
全文摘要
用于治疗膀胱癌的组合物和方法包括肿瘤药剂和促渗剂的膀胱内剂型。所述肿瘤药剂可以是戊柔比星。药物组合物包括脂质体复合肿瘤药剂的膀胱内剂型。紧密连接开放剂可用于有效递送所述肿瘤药剂。
文档编号A61K9/00GK101951884SQ200880125386
公开日2011年1月19日 申请日期2008年11月26日 优先权日2007年11月30日
发明者彼得·库慈玛, 约翰·沙贝, 阿吉斯·基多尼尤斯 申请人:恩德制药解决方案公司