专利名称：一种含有左旋氨氯地平与辛伐他汀的药用组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含有左旋氨氯地平与辛伐他汀的药用组合物。属于医药技术领域。
背景技术：
随着人类生活水平的不断提高和人类环境的不断恶化，患有高血压、高血脂、高胆固醇内的心血管病人也在不断增加。据有关资料报道我国高血压患者已达1.5亿人，并以每年500多万人的速度增加，而高血脂患者远远超过此数，我国心血管系统疾病死亡率已占因病死亡人口总数的50％以上。因此，需要研制既能调节血脂又能调节血压的优秀药物。
苯磺酸氨氯地平是二氢吡啶类钙拮抗剂(钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂)。心肌和平滑肌的收缩依赖于细胞外钙离子通过特异性离子通道进入细胞。本品选择性抑制钙离子跨膜进入平滑肌细胞和心肌细胞，对平滑肌的作用大于心肌。其与钙通道的相互作用决定于它和受体位点结合和解离的渐进性速率，因此药理作用逐渐产生。本品是外周动脉扩张剂，直接作用于血管平滑肌，降低外周血管阻力，从而降低血压。治疗剂量下，体外实验可观察到负性肌力作用，但在整体动物实验中未见。本品不影响血浆钙浓度。15项随机双盲、安慰剂对照的临床试验证实了本品的抗高血压作用。轻中度高血压患者每日服药一次，可以24小时降低卧位和立位血压，长期使用不引起心率或血浆儿茶酚胺显著改变。降压效果平稳，峰谷值差别不大。降压效果和剂量相关，降压幅度与治疗前血压相关，中度高血压者(舒张压105-114mmHg)的疗效比轻度高血压者(舒张压90-104mmHg)高，血压正常者服药后没有明显作用。本品降低舒张压的作用在老年人和年轻人中相似，降低收缩压的作用对老年人更强。本品缓解心绞痛的准确机制尚不明确，但可能在运动时，本品通过降低外周阻力(后负荷)减少心脏做功和速率血压乘积，减少心肌氧需治疗劳力型心绞痛；通过抑制钙离子、肾上腺素、5-羟色胺和血栓素A2引起的冠状动脉和小动脉收缩，恢复缺血区血供治疗自发性心绞痛。8项临床试验中5项显示，本品显著延长运动诱发劳力型心绞痛的时间；部分研究显示本品延长ST段改变1mm的时间，并降低心绞痛发作频率。该作用具有持续性，并且不显著影响血压和心率。在一项50例自发性心绞痛患者中进行临床试验显示，本品每周可以减少4次心绞痛发作(安慰剂每周减少1次)。本品与氨氯地平相比，去掉了无生物活性的右旋氨氯地平，治疗效果更好，不良反应更少。
他汀类药物具有显著降低血浆胆固醇(CH)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的作用。一般可使血总胆固醇(CH)下降30％-40％，LDL-C下降35％-45％，三酰甘油(TG)下降10％-20％，使高密度脂蛋白(HDL)升高5％-10％。他汀类药物通过抑制羟戊二酰辅酶A(HMACoA)还原酶，而阻碍肝内胆固醇合成。由于他汀类药物的侧链部分与HMGCoA有相似的结构，可与HMGCoA还原酶产生竞争性结合而抑制其活性。他汀类药物是新型降血脂药物，可以降低患者的总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇，适用于高胆固醇血症、高甘油酯血症及动脉粥样硬化的治疗。
辛伐他汀是美国默克公司研发的一种HMGCoA还原酶抑制剂，抑制内源性胆固醇的合成，为血脂调节剂。文献资料表明，有降低高脂血症家兔血清、肝脏、主动脉中胆固醇(TC)的含量，降低极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平的作用。辛伐他汀经口服后对肝脏有高度的选择性，其在肝脏中的浓度明显高于其他非靶性组织，辛伐他汀的大部分经肝组织吸收，主要作用在肝脏发挥，随后从胆汁中排泄。对冠心病患者，辛伐他汀用于(1)减少死亡的危险性。(2)减少冠心病死亡及非致死性心肌梗死的危险性。(3)减少脑卒中和短暂性脑缺血的危险性。(4)减少心肌血管再通手术(冠状动脉搭桥术及经皮气囊冠状动脉成形术)的危险性。(5)延缓动脉粥样硬化的进展，包括新病灶及全堵塞的发生。
高血压通常与高脂血症共存，它们二者都被认为是发展成心血管系统疾病并导致其发作的主要危险因素，所以对于高血压病人，在降压治疗的同时也需重视对血症的控制。左旋氨氯地平与辛伐他汀的联合应用降有效解决这一问题，二者可发挥加成与协同作用，有效的控制高血压病人的病情。
本
发明内容
本发明的目的是提供一种含有左旋氨氯地平与辛伐他汀的药物组合物，它是以左旋氨氯地平或其药用盐与辛伐他汀或其药用盐为活性成分，与药学上可接受的辅料混合形成的药用组合物，以降低毒副作用，提高临床疗效。
本发明提供一种含有左旋氨氯地平与辛伐他汀的药物组合物，用于治疗患有心绞痛、动脉粥样硬化、合并高血压和高脂血的患者及心脏危险症状的患者。
本发明是这样实现的 在所述的药用组合物中，左旋氨氯地平的单位制剂含量为1.0mg—30mg，优选为2.5mg—15mg。辛伐他汀的单位制剂含量为1mg-40mg，优选为5mg—20mg。左旋氨氯地平与辛伐他汀的重量比为1∶1—1∶20，优选为1∶1.2—1∶8。
所述的药用组合物，可制成口服制剂。包括片剂、胶囊、咀嚼片、口崩片、分散片、口含片、颗粒剂、软胶囊剂。
本发明所述的药用组合物，具有制备工艺简单、适合于大规模生产等特点，可用于治疗各种类型高血压。特别适用于血脂高、胆固醇高的高血压病人，并且根据病情选择不同单位剂量的药用组合物。
具体实施例方式 通过以下实施例来对本发明的左旋氨氯地平与辛伐他汀或这两种药物药学上可接受的盐(以下用量均以左旋氨氯地平和辛伐他汀计)的制剂做进一步具体说明，但并不仅限于以下实例。
实施例一 复方左旋苯磺酸氨氯地平辛伐他汀片剂的制备。规格为左旋氨氯地平2.5毫克/辛伐他汀10毫克，压制成1000片的配比为左旋氨氯地平2.5克；辛伐他汀10克；微晶纤维素40克；预胶化淀粉20克；乳糖40克，羧甲基淀粉钠2克；5％聚维酮K30溶液适量和硬脂酸镁1克。
其制备过程是将原辅料分别粉碎，过60—100目筛，将左旋氨氯地平、微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖混合均匀后，用5％聚维酮K30溶液制成软材，20目筛制粒，颗粒热风干燥，整粒，以等量递加法加入处方量的辛伐他汀，混合均匀，再加入处方量的羧甲基淀粉钠及硬脂酸镁，混合均匀，检测中间体含量，计算每片片重，压片，即得本产品。
实施例二 复方左旋氨氯地平辛伐他汀胶囊剂的制备。规格为左旋氨氯地平5毫克/辛伐他汀10毫克，制成1000粒的配比为左旋氨氯地平5克；辛伐他汀10克；微晶纤维素20克；预胶化淀粉40克；乳糖40克；5％聚维酮K30溶液适量和硬脂酸镁1克。
其制备过程是将原辅料分别粉碎，过60—100目筛，将左旋氨氯地平、微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖混合均匀后，用5％聚维酮K30溶液制成软材，20目筛制粒，颗粒热风干燥，整粒，以等量递加法加入处方量的辛伐他汀，混合均匀，再加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，检测中间体含量，计算每粒装量、填充，即得本产品。
实施例三 复方左旋氨氯地平辛伐他汀咀嚼片的制备。规格为左旋氨氯地平2.5毫克/辛伐他汀20毫克，制成1000片的配比为左旋氨氯地平2.5克；辛伐他汀20克；甘露醇180克；微晶纤维素40克；阿斯巴甜6克桔子香精6克；5％聚维酮K30溶液适量和硬脂酸镁1克。
其制备过程是将原辅料分别粉碎，过60—100目筛，将左旋氨氯地平、甘露醇、微晶纤维素、混合均匀后，用5％聚维酮K30溶液制成软材，18目筛制粒，颗粒热风干燥，整粒，以等量递加法加入处方量的辛伐他汀，混合均匀，再加入处方量的阿斯巴甜、桔子香精及硬脂酸镁，混合均匀，检测中间体含量，计算每片片重，压片，即得本产品。
实施例四 复方左旋氨氯地平辛伐他汀口崩片的制备。规格为左旋氨氯地平5毫克/辛伐他汀30毫克，制成1000片的配比为其中左旋氨氯地平5克；辛伐他汀30克；微晶纤维素60克；羧甲基淀粉钠10克；低取代羟丙基纤维素8克；甘露醇50克；柠檬香精2.5克；75％乙醇溶液适量和硬脂酸镁1克。
其制备过程是将原辅料分别粉碎，过60—100目筛，将左旋氨氯地平、甘露醇、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀后，用75％乙醇溶液制成软材，18目筛制粒，颗粒热风干燥，整粒，以等量递加法加入处方量的辛伐他汀，混合均匀，再加入处方量的低取代羟丙基纤维素、阿斯巴甜、柠檬香精及硬脂酸镁，混合均匀，检测中间体含量，计算每片片重，压片，即得本产品。
实施例五 复方左旋氨氯地平辛伐他汀口含片的制备。规格为左旋氨氯地平2.5毫克/辛伐他汀12.5毫克，制成1000片的配比为其中左旋氨氯地平2.5克；辛伐他汀12.5克；蔗糖160克；木糖醇40克；乳糖30克；阿斯巴甜6克；柠檬香精2.5克；薄荷脑3克；5％聚维酮K30溶液适量和硬脂酸镁1克 其制备过程是将原辅料分别粉碎，过60—100目筛，将左旋氨氯地平、蔗糖、木糖醇、乳糖混合均匀后，用5％聚维酮K30溶液制成软材，18目筛制粒，颗粒热风干燥，整粒，以等量递加法加入处方量的辛伐他汀，混合均匀，再加入处方量的阿斯巴甜、柠檬香精、薄荷脑及硬脂酸镁，混合均匀，检测中间体含量，计算每片片重，压片，即得本产品。
实施例六 复方左旋氨氯地平辛伐他汀分散片的制备。规格为左旋氨氯地平2.5毫克/辛伐他汀20毫克，制成1000片的配比为其中左旋氨氯地平2.5克；辛伐他汀20克；微晶纤维素；60克；羧甲基淀粉钠10克；低取代羟丙基纤维素8克；乳糖30克；柠檬香精2.5克；75％乙醇溶液适量和硬脂酸镁1.5克。
其制备过程是将原辅料分别粉碎，过60—100目筛，将左旋氨氯地平、甘露醇、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、乳糖混合均匀后，用75％乙醇溶液制成软材，18目筛制粒，颗粒热风干燥，整粒，以等量递加法加入处方量的辛伐他汀，混合均匀，再加入处方量的低取代羟丙基纤维素、阿斯巴甜、柠檬香精及硬脂酸镁，混合均匀，检测中间体含量，计算每片片重，压片，即得本产品。
实施例七 复方左旋氨氯地平辛伐他汀颗粒剂的制备。规格为左旋氨氯地平15毫克/辛伐他汀18毫克，制成1000袋的配比为其中左旋氨氯地平15克；辛伐他汀18克；乳糖300克；甘露醇150克；甜菊甙15克；阿斯巴甜6克；柠檬香精2.5克；薄荷脑3克；5％聚维酮K30溶液适量和硬脂酸镁3克 其制备过程是将原辅料分别粉碎，过60—100目筛，将左旋氨氯地平、蔗糖乳糖、甘露醇、甜菊甙、阿斯巴甜混合均匀后，用5％聚维酮K30溶液适量制成软材，18目筛制粒，颗粒热风干燥，整粒，以等量递加法加入处方量的辛伐他汀，混合均匀，再加入处方量的柠檬香精、薄荷脑及硬脂酸镁，混合均匀，检测中间体含量，计算每袋含量，灌装，即得本产品。
实施例八 复方左旋氨氯地平辛伐他汀软胶囊剂的制备。规格为左旋氨氯地平5毫克/辛伐他汀10毫克，制成1000粒的配比为左旋氨氯地平5克；辛伐他汀10克；PEG400170克；丙二醇15克；吐温-805克； 其制备过程是将80％PEG400加热至40-60度，加入左旋氨氯地平、辛伐他汀、搅拌使溶解，再加入处方量的丙二醇、吐温-80，搅拌均匀后，续加余量的PEG400，得到澄明溶液；检测中间体含量，计算每粒含量，压制，即得本产品。
实施例九 大鼠的降压实验。
方法取6月龄自发性高血压大鼠，测定基础血压后，随机分为6组。分别为左旋氨氯地平+辛伐他汀组A(配比为5mg10mg)，左旋氨氯地平组B(5mg)；辛伐他汀组C(10mg)；及生理盐水组D。各组均灌胃给以相应药物，药物均以生理盐水配制，灌胃容积为1ml/100g体重，每日一次，连续4周，每周末给药后2小时测定大鼠血压、血脂等指标，观察各组大鼠的血压及血脂变化情况。
结果各组大鼠血压变化情况见表1，A，B组血压教对照组比较均有显著下降，C，D两组血压无明显变化。血脂变化情况见表2、表3，与对照组相比各治疗组均有降脂的作用，含有辛伐他汀组降脂效果教明显，实验期间大鼠未见不良反应。
表1 各组大鼠血压变化情况(X±S)KPa 表2 各组大鼠低密度脂蛋白变化情况(X±S)mmol/L 表3 各组大鼠总胆固醇变化情况(X±S)mmol/L 由实验结果可以看出复方左旋氨氯地平辛伐他汀可有效降低血压、血脂、胆固醇，不良反应小，可用于高血压患者。
以上对本发明所提供的左旋氨氯地平与辛伐他汀的药物组合物进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式
及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。
权利要求
1、一种含有左旋氨氯地平与辛伐他汀的药用组合物，其特征在于它是以左旋氨氯地平或其药用盐与辛伐他汀或其药用盐为活性成分，与药学上可接受的辅料混合形成的药用组合物。
2、根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于所述的左旋氨氯地平的单位制剂含量为1.0mg—30mg。
3、根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于所述的辛伐他汀的单位制剂含量为1mg—40mg。
4、根据权利要求2所述的药用组合物，其特征在于所述的左旋氨氯地平的单位制剂含量为2.5mg---15mg。
5、根据权利要求3所述的药用组合物，其特征在于所述的辛伐他汀的单位制剂含量为5mg—20mg。
6、根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于所述的左旋氨氯地平与辛伐他汀的重量比为1∶1—1∶20。
7、根据权利要求6所述的药用组合物，其特征在于所述的左旋氨氯地平与辛伐他汀的重量比为1∶1.2—1∶8。
8、根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于所述的药物组合物为口服制剂。
9、根据权利要求8所述的药用组合物，其特征在于所述的药物组合物为片剂、胶囊、咀嚼片、口崩片、分散片、口含片、颗粒剂或软胶囊剂。
10、权利要求1—5所述的任意一种药用组合物在制备治疗高血压、高血脂、高胆固醇疾病药物中的应用。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，具体公开了一种含有左旋氨氯地平与辛伐他汀的药用组合物，它是以左旋氨氯地平与辛伐他汀或这两种药物药学上可接受的盐为药用活性成分，与药学上可接受的辅料混合形成的药用组合物。该药用组合可制备开发形成片剂、胶囊、咀嚼片、口崩片、口含片、颗粒剂、软胶囊剂等口服剂型。本发明的药用组合物可用于治疗各种类型高血压与高血脂、高胆固醇症。
文档编号A61K31/4422GK101474180SQ20091000107
公开日2009年7月8日 申请日期2009年1月21日 优先权日2009年1月21日
发明者邓盛齐, 王俊雄 申请人:邓盛齐, 王俊雄