专利名称：一种药物涂层材料及制备方法
技术领域：
本发明涉及血管组织工程领域，具体为一种以中国传统中药当归的有效提取物阿 魏酸及其衍生物为药物、以生物可降解聚合物为药物载体的药物涂层材料及其制备方法。
背景技术：
经皮冠状动脉介入术(PCI)是目前治疗冠心病的主要方法之一，术后再狭窄严重 限制了其中远期效果，是困扰冠心病介入治疗的主要难题。再狭窄的机制主要包括血管弹 性回缩、血栓形成、新生内膜增生和血管重塑。冠状动脉内支架辅以有效的新型抗血小板药 物在很大程度上解决了弹性回缩、血管重塑和血栓问题，但新生内膜增生成为支架内再狭 窄的主要原因。为了预防支架内再狭窄的发生，人们曾尝试应用口服药物、血管内放射以及基因 治疗等手段，但效果均不满意。应用支架载药抑制再狭窄的以雷帕霉素和紫杉醇为代表的 药物洗脱支架(DES)应运而生。雷帕霉素洗脱支架(CYPHER)和紫杉醇洗脱支架(TAXUS)已 经通过美国食品与药物管理局(FDA)批准，用于冠心病的治疗。临床试验表明，目前CYPHER 和TAXUS支架使再狭窄率降低到10%以内。DES的出现被称为PCI技术的“第三次革命”， DES也迅速成为当前本领域的研究热点。目前，在DES方面的研究工作主要集中于抑制增殖药物的选择，但大量的动物实 验和临床研究结果已经证明，以雷帕霉素和紫杉醇为代表的抗增殖药物在抑制新生内膜的 效果方面表现出良好的临床治疗效果。近年来，已有越来越多的研究表明，内皮化延迟和潜 在的继发性支架内血栓问题已经成为现有药物支架不容忽视的临床问题。因此，促进损伤 冠脉内皮的早期修复和增强支架局部抗栓作用具有重要的临床意义。无论是CYPHER支架采用的雷帕霉素，还是TAXUS支架使用的紫杉醇，都对内皮细胞强 烈抑制，必然会对支架术后血管的再内皮化过程起着抑制作用。已有研究表明，采用不同方法 减少内皮损伤、补充内皮产物、加速内皮细胞再生可减少新生内膜增厚，促进血管愈合过程的 方法是防止再狭窄的最为天然的途径。因此，加速再内皮化是目前药物洗脱支架的发展方向。
发明内容
本发明的目的是提供一种可应用于血管组织工程和介入支架的药物涂层材料及 制备方法，解决现有技术中存在的支架术后血管的再内皮化过程受抑制等问题，该涂层材 料具有可降解性、促进内皮细胞生长和抑制血小板粘附的作用。为实现上述目的，本发明的技术方案如下一种可应用于血管组织工程和介入支架的药物涂层材料，该药物涂层材料由药物 和药物载体组成，按重量份计，药物10份，药物载体67-2000份(优选为100-200份)；其 中，所述的药物包括中国传统中药当归的有效提取物阿魏酸或其衍生物，所述的药物载体 为生物可降解的聚合物。所述的衍生物为阿魏酸钠或阿魏酸乙酯。
所述的药物载体为羟基丁酸酯和羟基己酸酯的共聚物(PHBHHx)、聚左旋乳酸 (PLLA)或聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA)等生物相容性较好的聚合物材料。所述羟基丁酸酯和羟基己酸酯的共聚物(PHBHHx)的分子量为80000-400000，羟 基丁酸酯和羟基己酸酯的共聚物(PHBHHx)中的HHx含量5-20mol %。上述可应用于血管组织工程领域中的药物涂层材料的制备方法，具体步骤如下(1)将药物及药物载体在溶剂中溶解，经超声、溶解均勻后，得到药物涂层材料溶 液；(2)药物涂层材料采用溶液浇注法制备，将溶解均勻后的药物涂层材料溶液浇注 在玻璃器皿中，20-25°C、真空条件下挥发溶剂24小时成膜，之后继续加温至30-35°C，彻底 挥发溶剂48小时，灭菌消毒后备用。上述可应用于血管支架表面可降解药物涂层的制备方法，可以是(1)将药物及药物载体在溶剂中溶解，经超声、溶解均勻后，得到药物涂层材料溶 液；(2)采用浸提或者超声喷涂的方法，将药物涂层材料均勻地涂覆在支架表面，然后 在20-25°C、真空条件下挥发溶剂24小时成膜，之后继续加温至30-35°C，彻底挥发溶剂48 小时，灭菌消毒后备用。所述的药物涂层材料溶液的浓度范围(重量分数)在0. 5wt% -15wt%。所述的药物涂层材料溶液的最佳浓度范围(重量分数)在5wt% -10wt%。所述的溶剂为乙酸乙酯或丙酮。本发明的药物涂层材料中的药物释放周期为一个月到二个月。本发明的优点及有益效果如下1、中国传统中药当归具有多种生理功能，其有效提取物可拮抗内皮素引起的血管 收缩、升高血压及血管平滑肌细胞增殖，增加NO的合成，松弛血管平滑肌，抑制血小板聚 集、抗凝血，抑制胆固醇合成，降低血脂，清除自由基，防治脂质过氧化损伤，抗炎及抗细胞 凋亡等作用。血管内皮细胞位于血液和组织之间，直接和血液接触，很容易受到血液中病理 生理变化的影响，具有易损伤的功能性界面，凡接受损伤刺激和心血管危险因素，均首先作 用于血管内皮，导致内皮细胞功能障碍。内皮细胞功能障碍主要表现为舒张和收缩因子、促 凝和抗凝物质、生长抑制和生长促进物质的生成释放不平衡，引起生理系统多方面的变化， 是多种血管性疾病的关键环节。研究表明，吸烟、缺乏运动、年龄增加、雌激素减少、动脉硬 化、高血压、糖尿病、血脂异常、冠心病、心力衰竭、血管外科与介入治疗等多种因素，均可造 成内皮细胞损伤。而这种提取物在保护血管内皮细胞、防治和减轻疾病发生发展过程中所 造成的内皮细胞损伤有明显效果。2、本发明采用的载药涂层可以使药物在局部以“洗脱”方式缓慢释放，既可增加局 部药物浓度，又减少全身副作用，从而达到有效治疗血管疾病的目的。3、本发明涂层材料具有抑制血小板粘附和促进内皮细胞生长的作用，可应用于血 管组织工程领域中。
图1为不同含药量载药涂层的体外血小板粘附试验结果。其中，(a)未载药(0. 5小时)；(b)载药(3小时)；(c)药物及药物载体重量比1 20(0. 5小时)；(d)药物及药 物载体重量比1 20 (3小时)；(e)药物及药物载体重量比1 10 (0.5小时)；(f)药物及 药物载体重量比1 10(3小时)。图2为不同含药量载药涂层的内皮细胞粘附试验结果。其中，(a)未载药(8小时； (b)载药(12小时)；(c)药物及药物载体重量比1 20(8小时)；(d)药物及药物载体重 量比1 20(12小时)；(e)药物及药物载体重量比1 10(8小时)；(f)药物及药物载体 重量比1 10(12小时)。图3为不同含药量载药涂层的内皮细胞MTT(噻唑蓝)试验结果。
具体实施例方式实施例1 药物是阿魏酸，药物载体为羟基丁酸酯和羟基己酸酯的共聚物(分子量200000 ； 羟基己酸酯摩尔百分含量为12%)，其重量比为1 20。本实施例中，药物涂层材料的制备方法具体步骤如下(1)将药物及药物载体在乙酸乙酯中溶解，经超声、溶解均勻后，得到药物涂层材 料溶液，药物涂层材料溶液的浓度为5wt% ；(2)药物涂层材料采用溶液浇注法制备，将溶解均勻后的药物涂层材料溶液浇注 在玻璃器皿中，25°C、真空条件下挥发溶剂24小时成膜，之后继续加温至35°C，彻底挥发溶 剂48小时，灭菌消毒后备用。实施例2 药物是阿魏酸，药物载体为羟基丁酸酯和羟基己酸酯的共聚物(分子量200000 ； 羟基己酸酯摩尔百分含量为12%)，其重量比为1 10。本实施例中，药物涂层材料的制备方法具体步骤如下(1)将药物及药物载体在乙酸乙酯中溶解，经超声、溶解均勻后，得到药物涂层材 料溶液，药物涂层材料溶液的浓度为10wt% ；(2)药物涂层材料采用溶液浇注法制备，将溶解均勻后的药物涂层材料溶液浇注 在玻璃器皿中，25°C、真空条件下挥发溶剂24小时成膜，之后继续加温至35°C，彻底挥发溶 剂48小时，灭菌消毒后备用。实施例3 按实施例1制备出载药涂层进行体外血小板粘附试验。如图1所示，试验结果证 明载药涂层和未载药涂层在与血浆接触0.5小时后，表面粘附的血小板数量都比较少。与 血浆接触3小时后，表面粘附的血小板数量都有所增加。但是，与未载药涂层相比，载药涂 层表面粘附的血小板数量以及血小板聚集、变形的程度都较小，说明了载药涂层可以有效 的抑制血小板在涂层上的粘附和激活。实施例4:按实施例2制备出载药涂层进行体外血小板粘附试验。如图1所示，试验结果证 明载药涂层和未载药涂层在与血浆接触0. 5小时后，表面粘附的血小板数量都比较少。与 血浆接触3小时后，表面粘附的血小板数量都有所增加。但是，与未载药涂层相比，载药涂 层表面粘附的血小板数量以及血小板聚集、变形的程度都较小，说明了载药涂层可以有效的抑制血小板在涂层上的粘附和激活。另外，对比图1 (c)、(d)、(e)、(f)发现，随着载药量 的增加，载药涂层抑制血小板粘附和激活的效果也有明显加强。实施例5 按实施例1制备出载药涂层进行内皮细胞粘附试验。如图2所示，试验结果证明， 未载药羟基丁酸酯和羟基己酸酯的共聚物涂层表面的细胞经培养8小时后部分细胞已经 开始贴壁生长，但数量较少。随着培养时间延长到12小时，表面粘附的细胞数量有所增加， 部分细胞已经开始融合。与之相比，载药涂层表面的细胞无论从细胞数量上还是细胞融合 程度上都有较为明显的提高，表明了所载药物可以有效的促进内皮细胞在载药涂层上的粘 附和生长。实施例6 按实施例2制备出载药涂层进行内皮细胞粘附试验。如图2所示，试验结果证明， 未载药羟基丁酸酯和羟基己酸酯的共聚物涂层表面的细胞经培养8小时后部分细胞已经 开始贴壁生长，但数量较少。随着培养时间延长到12小时，表面粘附的细胞数量有所增加， 部分细胞已经开始融合。与之相比，载药涂层表面的细胞无论从细胞数量上还是细胞融合 程度上都有较为明显的提高，表明了所载药物可以有效的促进内皮细胞在载药涂层上的粘 附和生长。另外，对比图2(c)、(d)、(e)、(f)发现，随着载药量的增加，载药涂层促进内皮 细胞粘附和生长的效果也有明显加强。实施例7 按实施例1制备出载药涂层进行内皮细胞MTT (噻唑蓝)试验。如图3所示，试验 结果证明，与未载药羟基丁酸酯和羟基己酸酯的共聚物涂层相比，载药涂层可以有效的促 进内皮细胞在载药涂层上的增殖。实施例8 按实施例2制备出载药涂层进行内皮细胞MTT(噻唑蓝)试验。如图3所示，试验 结果证明，与未载药羟基丁酸酯和羟基己酸酯的共聚物涂层相比，载药涂层可以有效的促 进内皮细胞在载药涂层上的增殖。另外，随着载药量的增加，载药涂层表面内皮细胞的增殖 效果也有明显加强。实施例9:药物是阿魏酸钠，药物载体为聚左旋乳酸，其重量比为1 8。本实施例中，药物涂层材料的制备方法具体步骤如下(1)将药物及药物载体在丙酮中溶解，经超声、溶解均勻后，得到药物涂层材料溶 液，药物涂层材料溶液的浓度为12wt% ；(2)药物涂层材料采用溶液浇注法制备，将溶解均勻后的药物涂层材料溶液浇注 在玻璃器皿中，20°C、真空条件下挥发溶剂24小时成膜，之后继续加温至30°C，彻底挥发溶 剂48小时，灭菌消毒后备用。实验结果表明，本实施例涂层材料具有抑制血小板粘附和促进内皮细胞生长的作 用，可应用于血管组织工程领域中。实施例10 药物是阿魏酸乙酯，药物载体为聚乳酸/乙醇酸共聚物，其重量比为1 10。本实施例中，药物涂层材料的制备方法具体步骤如下
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(1)将药物及药物载体在丙酮中溶解，经超声、溶解均勻后，得到药物涂层材料溶 液，药物涂层材料溶液的浓度为10wt% ；(2)药物涂层材料采用溶液浇注法制备，将溶解均勻后的药物涂层材料溶液浇注 在玻璃器皿中，25°C、真空条件下挥发溶剂24小时成膜，之后继续加温至35°C，彻底挥发溶 剂48小时，灭菌消毒后备用。实验结果表明，本实施例涂层材料具有抑制血小板粘附和促进内皮细胞生长的作 用，可应用于血管组织工程领域中。
权利要求
一种药物涂层材料，其特征在于该药物涂层材料由药物和药物载体组成，按重量份计，药物10份，药物载体67 2000份；其中，所述的药物包括中国传统中药当归的有效提取物阿魏酸或其衍生物，所述的药物载体为生物可降解的聚合物。
2.按照权利要求1所述的药物涂层材料，其特征在于所述的衍生物为阿魏酸钠或阿魏酸乙酯。
3.按照权利要求1所述的药物涂层材料，其特征在于所述的药物载体为羟基丁酸酯 和羟基己酸酯的共聚物、聚左旋乳酸或聚乳酸/乙醇酸共聚物。
4.按照权利要求1所述的药物涂层材料，其特征在于所述羟基丁酸酯和羟基己酸酯 的共聚物的分子量为80000-400000，聚羟基丁酸酯和羟基己酸酯的共聚物中的羟基已酸酯 含量 5-20mol%。
5.一种药物涂层材料的制备方法，其特征在于，具体步骤如下(1)将药物及药物载体在溶剂中溶解，经超声、溶解均勻后，得到药物涂层材料溶液；(2)药物涂层材料采用溶液浇注法制备，将溶解均勻后的药物涂层材料溶液浇注在玻 璃器皿中，20-25°C、真空条件下挥发溶剂24小时成膜，之后继续加温至30-35°C，彻底挥发 溶剂48小时，灭菌消毒后备用。
6.按照权利要求5所述的药物涂层材料的制备方法，其特征在于，药物涂层材料溶液 的浓度范围在0. 5wt% -15wt%。
7.按照权利要求5所述的药物涂层材料的制备方法，其特征在于，药物涂层材料溶液 的最佳浓度范围在5wt% -IOwt %。
8.按照权利要求5所述的药物涂层材料的制备方法，其特征在于，溶剂为乙酸乙酯或 丙酮。
全文摘要
本发明涉及血管组织工程领域，具体为一种可应用于血管组织工程和介入支架的药物涂层材料及制备方法，该涂层材料具有可降解性、促进内皮细胞生长和抑制血小板粘附的作用。涂层材料以生物相容性较好的聚合物材料作为药物载体，以中国传统中药当归的有效提取成分阿魏酸及其衍生物为药物。制备过程药物载体与药物用溶剂充分溶解，经超声混合均匀后使用。药物涂层材料可以采用溶液浇注法制备，将溶解均匀后溶液浇注在玻璃器皿中，20-25℃、真空条件下挥发溶剂24小时成膜，之后继续加温彻底挥发溶剂48小时，灭菌消毒后备用。该涂层材料具有抑制血小板粘附和促进内皮细胞生长的作用，可应用于血管组织工程领域中和介入支架表面的可降解药物涂层。
文档编号A61L27/18GK101934093SQ20091001233
公开日2011年1月5日 申请日期2009年7月2日 优先权日2009年7月2日
发明者张二林, 申峰 申请人:中国科学院金属研究所