专利名称：奥硝唑与右旋糖酐的药物组合物及制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及奥硝唑与右旋糖酐的药物组合物及制备方 法。
背景技术：
奥硝唑为硝基咪唑类衍生物，是继甲硝唑后第三代硝基咪唑类衍生物，是一种强 力抗厌氧菌及抗原虫感染的药物，疗效更高，疗程更短，耐受性更好，体内分布更广。奥硝唑 的抗微生物作用是通过其分子中的硝基在无氧环境中还原成氨基，或通过自由基的形成与 细胞成分相互作用，从而导致微生物的死亡。可广泛用于治疗由厌氧菌、阿米巴原虫、贾滴 虫、毛滴虫等感染引起的各种疾病。厌氧菌及抗原虫感染是临床常见病，发病率高、分布范 围广，包括腹部感染、盆腔感染、口腔感染、外科感染、脑部感染、败血症、菌血证、阿米巴痢 疾、阿米巴肝脓肿等。奥硝唑(a _(氯甲基)_2_甲基-5-硝基咪唑乙醇)为白色或微黄色结晶
性粉末，无臭，味苦，遇光色渐变黄，在乙醇中易溶，在水中略溶，易受光、热、碱性条件的影
响发生水解，生成环氧化物，再进一步生成二醇，在临床使用过程中存在安全隐患。中国专
利 200410092247、200510068419、200510094489、200610086416 等公开了奥硝唑的注射剂，
200510102377公开了奥硝唑的粉针剂，有的还加入抗氧剂或者金属络合剂来增强奥硝唑的
稳定性，但是没有从根本上解决问题。所以，急需一种稳定性好的奥硝唑注射液。 no2
d h2 OH H2J^N—C2-^—C2—CI 奥硝唑
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发明内容
本发明的目的在于提供一种性质稳定、安全、可控的奥硝唑与右旋糖酐的药物组 合物。本发明的奥硝唑与右旋糖酐的药物组合物，其特征在于，二者的重量比为 1 0. 05 0.3，优选 1 0.1 0.2。右旋糖酐(Dextran)系蔗糖经肠膜状明串珠菌L. M-1226 (Leuconostoc mesenteroides)发酵后生产的葡萄糖聚合物精致而成。由于聚合的葡萄糖分子数目不同， 产生不同聚合度的产品，分为高分子右旋糖酐、中分子右旋糖酐、低分子右旋糖酐和小分子 右旋糖酐，如右旋糖酐5 (分子量为4500-5500)、右旋糖酐10 (分子量为9000-1100)、右旋 糖酐20 (分子量为16000-24000)、右旋糖酐40 (分子量为32000-42000)、右旋糖酐70 (分 子量为64000-76000)、右旋糖酐100 (分子量为90000-110000)，且分子量和特性粘度随着
聚合度的增加而增加。 本发明药物组合物中将奥硝唑与右旋糖酐联合应用，具有以下作用奥硝唑分子结构中含有羟基，在储存或者使用过程中，易受光、热、碱性条件的影 响发生水解，生成环氧化物，再进一步生成二醇，在临床使用过程中存在安全隐患。右旋糖 酐为高分子葡萄糖聚合物，分子结构中含有大量的羟基，与奥硝唑联合应用，右旋糖酐与奥 硝唑分子结构中的羟基之间会以氢键交联形成稳定体系，可有效的防止在储存过程中由于 光、热等因素导致的降解，且右旋糖酐的聚合度越大，交联作用越明显，制剂稳定性越好；右 旋糖酐高分子聚合物在水溶液中相互交织连接形成网架结构，奥硝唑分布在这种网状结构 中，避免了分子间的聚合作用，增强了药物的安全性，提高了贮藏稳定性。本发明的奥硝唑与右旋糖酐的药物组合物，还含有附加剂，包括有机溶媒、抗氧剂 和pH调节剂。所述的有机溶媒选自丙二醇、乙醇、聚乙二醇、甘油中的一种或几种，优选丙二醇， 更优选1，2-丙二醇。所述的抗氧剂选自枸橼酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、乙二胺四乙酸二钠、焦亚硫 酸钠中的一种或几种，优选乙二胺四乙酸二钠。所述的pH调节剂选自枸橼酸、酒石酸、马来酸、苹果酸、琥珀酸、甲磺酸、乳酸、醋 酸、碳酸氢钠、碳酸钠、氨水、氢氧化钠、盐酸、硫酸、磷酸中的一种或几种，优选盐酸或氢氧 化钠。本发明药物组合物可以制成药学上可接受的任一剂型，优选注射液。本发明还要求保护本发明药物组合物注射液的制备方法1)量取注射用水加入盐酸搅拌均勻，加入奥硝唑搅拌使溶解，吸入浓配罐；2)将丙二醇加入浓配罐，然后加入右旋糖酐，搅拌溶解，加热使主药完全溶解；3)用适量注射用水溶解乙二胺四乙酸二钠，加入浓配罐，搅勻；4)加入针用活性炭，加热，搅拌均勻，吸附，用微孔滤膜趁热加压过滤脱炭到稀释 罐，搅拌均勻，调节PH值，补加注射用水至全量；5)检验中间体颜色、pH值、含量等，合格后，用微孔滤膜精滤；6)灌封、流通蒸汽灭菌；7)灯检、质量全检合格后，包装、入库。本发明药物组合物的优点在于1)右旋糖酐与奥硝唑分子结构上的羟基之间会以氢键交联形成稳定体系，使奥硝 唑注射液在存储和使用过程中性质稳定，用药准确，使临床用药更加安全有效；2)制备工艺简单、成本低廉。以下通过实验例进一步说明本发明的有益效果，但不应理解为对本发明的限制。实验例1右旋糖酐的筛选供试品奥硝唑与不同聚合度的右旋糖酐(包括右旋糖酐5、右旋糖酐10、右旋糖酐 20、右旋糖酐40、右旋糖酐70和右旋糖酐100)制成的注射液，配比1 0.1，制备方法参见实施例。实验方法将供试品分别置于光照实验箱(光照强度4500LX)和恒温箱(40°C恒 温)内，放置10天，在第5天和第10天取样检测。考察项目有效成分奥硝唑的含量、有关物质的含量。有关物质取供试品适量，加流动相稀释成每lmL中含500y g的供试品溶液与 每lmL中含5 y g的对照溶液，照含量测定项下的色谱条件进行测定。取对照溶液20 y L注 入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10 20% ；再取供 试品溶液及对照溶液各20 y L，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2 倍，供试品溶液的色谱图中如显杂质峰，量取各杂质峰面积的和，不得大于对照溶液的主峰 面积(1.0% )含量测定照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VID)测定。色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-水-冰 醋酸(30 70 0.2)为流动相，流速为l.OmL/min，检测波长为310nm，理论塔板数按奥硝 唑峰计算不低于2500，奥硝唑与主杂质峰的分离度应不小于3。测定法精密量取供试品lmL，置lOOmL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇勻，精密量 取lmL，置10mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇勻，取20 y L注入液相色谱仪，记录色谱图， 量取峰面积；另取经60°C真空减压干燥至恒重的奥硝唑对照品适量，精密称定，加流动相 溶解并定量稀释成lmL中含50y g的溶液，同法测定，计算，即得。实验结果见表1和表2。表1光照实验结果 表2热稳定实验结果 由表1、表2实验结果可见，在光照强度4500LX或高温40°C条件下放置5天和10 天，奥硝唑与右旋糖酐5、右旋糖酐10制成的注射液的含量明显下降，奥硝唑与右旋糖酐 20、右旋糖酐40、右旋糖酐70或右旋糖酐100制成的注射液的含量下降不大，说明右旋糖酐 可显著改善奥硝唑的稳定性，且与右旋糖酐的聚合度有关，聚合度越大，交联作用越好，稳 定性越强。考虑到生产成本和制剂的可行性，选择右旋糖酐20、右旋糖酐40或右旋糖酐70 与奥硝唑制成的注射液，稳定性最好。实验例2奥硝哔与右旋糖酐的配比筛选供试品奥硝唑与右旋糖酐40不同配比制成的注射液，制备方法参见实施例。实验方法将供试品分别置于光照实验箱(光照强度4500LX)和恒温箱(40°C恒 温)内，放置10天，在第5天和第10天取样检测。考察项目有效成分奥硝唑的含量、有关物质的含量，测定方法同实验例1。实验结果见表3和表4。表3光照实验结果
6 表4热稳定实验结果 由表3、表4实验结果可见，在光照强度4500Lx或高温40°C条件下放置5天和10 天，奥硝唑右旋糖酐1 0.01、1 0.4组，奥硝唑含量下降较大，杂质含量升高较大；奥 硝唑右旋糖酐为 1 0. 05,1 0.1、1 0. 15,1 0. 2,1 0. 25,1 0.3 组，奥硝唑含 量和杂质含量变化较小，对光和热的稳定性均较好，尤其是奥硝唑右旋糖酐为1 0.1、 1 0.15,1 0.2组对光和热的稳定性更好，说明右旋糖酐对增强奥硝唑的稳定性具有重 大作用。实验例3本发明注射液的稳定性研究供试品上市奥硝唑注射液，市购，5mL/0. 25g，山西普德药业有限公司；实验方法将供试品，于温度为40 士 2°C、相对湿度为75 士 5 %的条件下放置6个月， 分别于第0、3、6个月末取样测定。考察项目有效成分奥硝唑的含量、有关物质的含量，测定方法同实验例1。实验结果见表5。表5稳定性实验考察 由表5可见，在温度为40 士 2 °C、相对湿度为75 士 5 %的条件下放置6个月，本发明 实施例处方1、处方2和处方3注射液的有效成分含量有所下降；上市奥硝唑注射液放置3 个月和6个月有效成分的含量均显著下降。本发明实施例处方1、处方2和处方3注射液与 上市奥硝唑注射液相比，稳定性明显提高。由实验例1-3的实验结果可见，本发明注射液的光稳定性、热稳定性和6个月的加 速稳定性较上市奥硝唑注射液均有显著提高，药品质量更易控制，临床应用安全性更高。
具体实施例方式以下通过实施例形式的具体实施方式
，对本发明的上述内容作进一步的详细说 明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。实施例
处方1
奥硝唑250g
右旋糖酐4025g
1，2_丙二醇2500mL
0. 1M盐酸溶液约 40mL
EDTA-2Nalg
活性炭5g
注射用水加至5000mL
共制备成1000 支
处方2:
奥硝唑500g
右旋糖酐4050g
1，2_丙二醇5000mL
0. 1M盐酸溶液约 80mL
EDTA-2Na2g
活性炭10g
注射用水加至 lOOOOmL
共制备成1000 支
处方3 :
奥硝唑250g
右旋糖酐4012. 5g
1，2_丙二醇2500mL
0. 1M盐酸溶液约 40mL
EDTA-2Nalg
活性炭5g
注射用水加至5000mL
共制备成1000 支
处方4 :
奥硝唑500g
右旋糖酐4025g
1，2_丙二醇5000mL
0. 1M盐酸溶液约 80mL
EDTA-2Na2g
活性炭10g
注射用水加至 lOOOOmL
共制备成1000 支
处方5 :
奥硝唑250g
右旋糖酐4050g
1，2_丙二醇2500mL
0. 1M盐酸溶液约 40mL
EDTA-2Nalg
活性炭5g
注射用水加至5000mL
共制备成1000 支
处方6 :
奥硝唑500g
右旋糖酐40lOOg
1，2_丙二醇5000mL
0. 1M盐酸溶液约 80mL
EDTA-2Na2g
活性炭10g
注射用水加至 lOOOOmL
共制备成1000 支
处方7 :
奥硝唑250g
右旋糖酐4037. 5g
1，2_丙二醇2500mL
0. 1M盐酸溶液约 40mL
EDTA-2Nalg
活性炭5g
注射用水加至5000mL共制备成1000 支
处方8
奥硝唑500 g
右旋糖酐4075g
1，2_丙二醇5000mL
0. 1M盐酸溶液约 80mL
EDTA-2Na2g
活性炭10g
注射用水加至 lOOOOmL共制备成1000 支
处方9
奥硝唑250g
右旋糖酐402. 5g
1，2_丙二醇2500mL
0. 1M盐酸溶液约 40mL
EDTA-2Nalg
活性炭5g
注射用水加至5000mL
共制备成1000 支
处方10
奥硝唑500g
右旋糖酐405g
11CN 101849937 A说明书10/10 页
1，2_丙二画i 享 5000mL
0. 1M盐酸老斜夜 约80mL
EDTA-2Na2g
活性炭10g
注射用水加至 lOOOOmL
共制备成1000 支
制备工艺
1)量取处方量80%的注射液用水加入盐酩〖搅拌均勻，加入奥硝唑搅拌使溶解，吸
入浓配罐；2)将处方量的1，2-丙二醇加入浓配罐，然后加入右旋糖酐，搅拌溶解，加热至 82 °C使主药完全溶解；3)用适量注射用水溶解乙二胺四乙酸二钠，加入浓配罐，搅勻；4)加入配液量0. 1% (W/V)针用活性炭，搅拌均勻，82°C静置吸附约15min后，用 0. 45um微孔滤膜趁热加压过滤脱炭到稀释罐，搅拌均勻，调解pH值至2. 0，补加注射用水
至全量；5)检验中间体颜色、pH值、含量等，合格后，用0. 22 y m微孔滤膜精滤；6)灌封、115°C流通蒸汽灭菌30min(10mL:0.5g规格为115°C流通蒸汽灭菌 45min)；7)灯检、质量全检合格后，包装、入库。
1权利要求
一种奥硝唑与右旋糖酐的药物组合物，其特征在于，二者的重量比为1∶0.05～0.3。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，二者的重量比为1 0.1 0.2。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，还含有附加剂，包括有机溶媒、抗氧 剂和pH调节剂。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，有机溶媒为丙二醇。
5.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，抗氧剂为乙二胺四乙酸二钠。
6.如权利要求3所示的药物组合物，其特征在于，pH调节剂为盐酸或氢氧化钠。
7.如权利要求1 6任一权利要求所述的药物组合物，其特征在于，所述右旋糖酐为右 旋糖酐20、右旋糖酐40或右旋糖酐70。
8.如权利要求1 6任一权利要求所述的药物组合物，其特征在于，可制成药学上可接 受的任一剂型。
9.如权利要求1 6任一权利要求所述的药物组合物，其特征在于，制成注射液。
10.如权利要求9所述的注射液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤 量取注射用水加入盐酸搅拌均勻，加入奥硝唑搅拌使溶解，吸入浓配罐；将丙二醇加入浓配罐，然后加入右旋糖酐，搅拌溶解，加热使主药完全溶解； 用适量注射用水溶解乙二胺四乙酸二钠，加入浓配罐，搅勻；加入针用活性炭，加热，搅拌均勻，吸附，用微孔滤膜趁热加压过滤脱炭到稀释罐，搅拌 均勻，调节PH值，补加注射用水至全量；检验中间体颜色、PH值、含量，合格后，用微孔滤膜精滤；灌封、流通蒸汽灭菌；灯检、质量全检合格后，包装、入库。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，公开了奥硝唑与右旋糖酐的药物组合物及制备方法，该组合物奥硝唑与右旋糖酐的重量比为1∶0.05～0.3，还可以含有其他附加剂。本发明组合物性质稳定、临床用药安全有效，用于制备治疗厌氧菌及抗原虫感染的药物。
文档编号A61K31/4164GK101849937SQ20091001977
公开日2010年10月6日 申请日期2009年3月31日 优先权日2009年3月31日
发明者华荣庆, 吴建国, 吴浩山, 张在富 申请人:珠海亿邦制药有限公司