专利名称：伏立康唑与包合稳定复合物的药物组合物及制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及伏立康唑与包合稳定复合物的药物组合物及 制备方法。
背景技术：
真菌感染是一种常见病和多发病，在人体可分为三大类表面、皮下和全身感染， 最严重的可危及生命的真菌感染是全身感染，免疫缺陷病人可由真菌(主要为念珠菌属和 曲霉菌属)造成全身感染，存在高发病率和死亡率，要求及时的攻击性治疗。伏立康唑是一种最新型的第二代三唑类抗真菌药物，是为进一步提高和改进氟康 唑的抗真菌谱和功效而研究的三唑类抗真菌新药，是氟康唑的衍生物，作为新型的抗真菌 药，它具有抗菌谱广、抗菌效力强的特点。目前，该药已被许多国家较多的应用于临床，并取 得满意的疗效。伏立康唑((2R，3S)-2- (2，4- 二氟苯基)_3_ (5_ 氟-4-嘧啶)(1H-1，2，4_ 三 唑-1-基)_2_ 丁醇，结构式如下)在水中的溶解度较低，约0. 2mg/mL, pH为3，且性质 不稳定，易水解，不利于临床用药量的掌握，存在安全隐患。中国专利200510095595、 200610085363等公开了伏立康唑的注射液，中国专利200410098736、200510068033公开了 伏立康唑的冻干粉针制剂，大都采用增溶剂来增大伏立康唑的溶解度，但是稳定性却没有 改进，所以一种性质稳定、安全可控的新的注射用伏立康唑成为临床急需。
发明内容
本发明的目的在于提供一种性质稳定、安全、可控的伏立康唑与包合稳定复合物 的药物组合物。本发明伏立康唑与包合稳定复合物的药物组合物，伏立康唑与包合稳定复合物的 重量比为1 10 40，优选1 10 30，更优选1 10 20。所述的包合稳定复合物包括羟丙基环糊精-右旋糖酐复合物，羟丙 基_ 0 _环糊精-聚乙烯吡咯烷酮复合物，羟丙基_ 0 _环糊精_聚乙二醇复合物，羟丙 基_ 0 _环糊精_羟乙基淀粉复合物，优选羟丙基_ 0 -环糊精-右旋糖酐复合物，其中羟丙 基环糊精与右旋糖酐的重量比为1 0. 1 0.5，优选1 0.2 0.3。所述的右旋糖酐选自右旋糖酐5 (分子量为4500-5500)、右旋糖酐10 (分子量为 9000-1100)、右旋糖酐20 (分子量为16000-24000)、右旋糖酐40 (分子量为32000-42000)、右旋糖酐70 (分子量为64000-76000)、右旋糖酐100 (分子量为90000-110000)，优选右旋
糖酐20、右旋糖酐40、右旋糖酐70。本发明伏立康唑与包合稳定复合物的药物组合物，还可以含有酸或碱作为pH调 节剂。所述的酸为盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、醋酸、乳酸、酒石酸、甲磺酸、枸橼酸、硼酸、苹 果酸或马来酸中的一种或几种，优选盐酸、酒石酸或枸橼酸中的一种或几种，更优选盐酸；所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠、醋酸钠或枸橼酸钠中的一种 或几种，优选氢氧化钠、碳酸钾或碳酸氢钠中的一种或几种，更优选氢氧化钠。羟丙基-环糊精具有7个葡萄糖单位，呈环状排列，内径约为7 8 A ；葡萄糖 苷基上的羟基均位于环状结构的外围，故外围呈亲水性，内部为疏水性，很多小分子有机物 可以包合在内部空隙内，形成包合物。为了解决伏立康唑溶解性小及稳定性差的问题，我们进行了大量的实验，发现在 伏立康唑中加入适量的羟丙基环糊精可以显著提高伏立康唑在水中的溶解度，且伏 立康唑的稳定性也得到很大的提高，但是，羟丙基环糊精的内径较小，伏立康唑分子 很容易从内径中脱落，脱落的伏立康唑溶解性小，稳定性差，直接影响临床用药的准确性和 安全性。本发明的包合稳定复合物，先由羟丙基环糊精将伏立康唑包合，再加入适量 配比的交联剂(如右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羟乙基淀粉)，与羟丙基环糊 精氢键缔合，将未完全包合的伏立康唑牢牢固定在羟丙基_环糊精与交联剂形成的包 合稳定复合物中，既大大提高了伏立康唑的溶解度，又大大增强了伏立康唑的稳定性。本发明药物组合物的优点在于在伏立康唑中加入适量包合稳定复合物可显著提高伏立康唑在水中的溶解度，显 著改善伏立康唑在高温或光照条件的稳定性，使临床用药更加安全有效。本发明药物组合物可以制成药学上可接受的任一剂型，优选冻干粉剂。本发明还要求保护本发明药物组合物冻干粉针剂的制备方法1)称取注射用水，加入羟丙基环糊精，搅拌至完全溶解；2)将伏立康唑加入到溶解好的羟丙基_ 0 _环糊精水溶液中，边加边搅拌，使伏立 康唑尽可能包合完全；3)加入交联剂，搅拌使溶解；4)调节溶液pH为5. 5左右，加注射用水至全量；5)加入活性炭，加热，过滤脱炭，微孔滤膜精滤；6)半成品检验、分装、冻干、成品全检、包装、入库。以下通过实验例进一步说明本发明的有益效果，但不应理解为对本发明的限制。实验例1本发明组合物的光照和高温实验考察供试品本发明组合物注射液不同重量比组，伏立康唑羟丙基环糊精-右旋 糖酐 40 为 1 8、1 10、1 12、1 15、1 18、1 20、1 25、1 30、1 40、1 50， 且羟丙基环糊精右旋糖酐40为1 0.25。制备方法参见制备实施例。实验方法强光照射取供试品适量，分别置表面皿中，在照度为4500LX的光照箱内放置10 天，于5、10天取样测定。
高温条件取供试品适量，分别置于表面皿中，置60°C恒温器中放置10天，于5、10 天取样测定。考察项目有关物质及主药含量。含量测定照高效液相色谱法(中国药典2005版二部附录VID)测定。色谱条件与系统适用性实验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.04mol/ L磷酸二氢铵溶液_乙腈(60 40)(用三乙胺调节pH值至6. 0)为流动相；检测波长为 255nm。理论板数按伏立康唑峰计不低于3000。测定法精密称取供试品适量(约相当于伏立康唑25mg)，用流动相溶解并制成每 lmL中含有伏立康唑0. lmg的溶液作为供试品溶液。另精密称取伏立康唑对照品适量，用流 动相溶解并制成每lmL中含伏立康唑0. lmg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液各 20 u 1，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。有关物质的测定取供试品适量，加流动相制成每lmL中含0.3mg的溶液，作为供 试品溶液；精密量取供试品溶液适量，加流动相稀释成每lmL中含伏立康唑3 y g的溶液，作 为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件试验，取对照溶液20 yl，注入液相色谱仪，调节仪 器检测灵敏度，使主成分色谱峰峰高约为记录仪满量程的10% 20%。再取上述两种溶液 各20 yl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰面积之和，不得大于对照溶液主峰 面积(1.0% )。实验结果见表1、表2。表1本发明组合物的光照实验考察
10 天0.7897.2 表2本发明组合物的高温实验考察 由表1、表2结果可以看出，在相同的光照和高温条件下，本发明组合物1 8组 放置10天后，有关物质升高幅度较大，主药含量下降较大；本发明组合物1 10、1 12、 1 15、1 18、1 20,1 25、1 30,1 40,1 50组的有关物质和主药含量基本不 变或者变化很小；说明，伏立康唑与包合稳定复合物配伍使用，有效的改善了伏立康唑的稳 定性，且包合稳定复合物的用量越大，效果越好，但是考虑到制剂可行性和节约成本，优选 伏立康唑与包合稳定复合物的重量比为1 10 40，优选1 10 30，更优选1 10 20。实验例2本发明药物组合物冻干粉针剂加速试验考察
供试品本发明冻干粉针剂，处方1-8，制备方法见实施例；市售伏立康唑冻干粉 针剂，规格200mg/支，市购。实验方法将供试品在温度为40士2°C、相对湿度为75士5%的条件下放置6个月， 分别于3和6月取样测定。考察项目有关物质及主药含量，测定方法见实验例1。实验结果见表3。表3加速试验结果 表3结果表明，经加速试验考察6个月，本发明伏立康唑冻干粉针剂的含量和有关 物质变化幅度很小，而市售伏立康唑冻干粉针剂的含量降低幅度较大，有关物质有明显增 加。所以与市售的伏立康唑冻干粉针剂相比，本发明伏立康唑冻干粉针剂在加速试验条件 下具有很好的稳定性。具体实施例方式
以下通过实施例形式的具体实施方式
，对本发明的上述内容作进-明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。
-步的详细说
氢氧化钠调节pH至5. 5
注射用水加至5000mL
共制备成1000支
处方6
伏立康唑50g羟丙基环糊精-右旋糖酐20复合物1250g(羟丙基环糊精1000g，右 旋糖酐250g)
氢氧化钠调节pH至5. 5
注射用水加至5000mL
共制备成1000支
处方7:
伏立康唑50g 羟丙基环糊精-右旋糖酐20复合物1500g(羟丙基环糊精1250g，右 旋糖酐250g)
氢氧化钠调节pH至5. 5
注射用水加至5000mL
共制备成1000支
处方8 :
伏立康唑50g羟丙基环糊精-右旋糖酐20复合物2000g(羟丙基环糊精1800g，右 旋糖酐200g)氢氧化钠调节pH至5. 5注射用水加至5000mL_共制备成1000支1)量取处方量80 %的注射液用水加处方量的羟丙基_ 0 _环糊精，搅拌使羟丙 基环糊精完全溶解；2)将处方量的伏立康唑加入到溶解好的羟丙基_环糊精水溶液中，边加边搅 拌，使伏立康唑尽可能包合完全；3)加入处方量的右旋糖酐(20、40或70)复合物，搅拌使溶解；4)用2M的氢氧化钠溶液调节溶液的pH值，使pH值调节到5. 5左右；继续加注射 用水至全量；5)加入配液量0. 的针用活性炭，保温50°C搅拌lOmin，过滤脱炭；6) 0.22um的微孔滤膜精滤；7)半成品检验；
8)分装、冻干;9)成品全检，包装、入库。冻干工艺欲冻设定冷冻干燥机导热油(搁板)温度为_45°C，开机制冷，使制品温度降 至-40°C左右，保温约lh。升华干燥保温结束，开始抽真空和搁板升温，使温度自-40°C至_25°C升温速率 每小时不高于3°C，进行升华干燥。升温干燥1 搁板逐渐升温，以每小时不高于5°C的速率升温干燥，升温至约0°C。升温干燥2 搁板快速升温，以每小时不高于10°C的速率升温干燥，自0°C升温至 40°C，在40°C左右下保温约2h。
权利要求
一种药物组合物，其特征在于，含有伏立康唑与包合稳定复合物。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，伏立康唑与包合稳定复合物的重量 比为1 10 40。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，伏立康唑与包合稳定复合物的重量 比为1 10 30。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，伏立康唑与包合稳定复合物的重量 比为1 10 20。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述包合稳定复合物包括羟丙 基-环糊精_右旋糖酐复合物，羟丙基_环糊精_聚乙烯吡咯烷酮复合物，羟丙 基-环糊精-聚乙二醇复合物，羟丙基_环糊精_羟乙基淀粉复合物。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述包合稳定复合物为羟丙 基-0 -环糊精_右旋糖酐复合物。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述羟丙基-环糊精-右旋糖酐 复合物中羟丙基环糊精与右旋糖酐的重量比为1 0.1 0.5。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述羟丙基-环糊精-右旋糖酐 复合物中羟丙基环糊精与右旋糖酐的重量比为1 0.2 0.3。
9.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述羟丙基-环糊精-右旋糖酐 复合物中的右旋糖酐选自右旋糖酐20、右旋糖酐40、右旋糖酐70。
10.如权利要求1 9任一权利要求所述的药物组合物，其特征在于，制成冻干粉针剂。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，公开了伏立康唑与包合稳定复合物的药物组合物及制备方法，该组合物伏立康唑与包合稳定复合物的重量比为1∶10～40。本发明组合物性质稳定，临床用药更加安全有效。
文档编号A61K47/36GK101849945SQ200910019770
公开日2010年10月6日 申请日期2009年3月31日 优先权日2009年3月31日
发明者华荣庆, 吴建国, 吴浩山, 张在富 申请人:珠海亿邦制药有限公司